AA-Levocarb CR : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

Aucune S.O.

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’approbation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES .............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................. 4

1.1 Enfants ...................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ....................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................... 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » .................................. 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................................. 6

4.1 Considérations posologiques .................................................................................... 6

4.2 Posologie recommandée et modification posologique ............................................. 6

4.4 Administration .......................................................................................................... 9

4.5 Dose oubliée ............................................................................................................. 9

5 SURDOSAGE ................................................................................................................... 9

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT ..................................................................................... 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .............................................................................. 10

7.1 Populations particulières ........................................................................................ 13

7.1.1 Femmes enceintes .................................................................................................. 13

7.1.2 Allaitement ............................................................................................................. 13

7.1.3 Enfants .................................................................................................................... 13

7.1.4 Personnes âgées ..................................................................................................... 13

8 EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................. 14

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................ 14

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ...................................... 14 8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques ................ 15

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ........................................ 16

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ............................................ 16

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................ 17

9.1 Interactions médicamenteuses graves .................................................................... 17

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................ 18

9.3 Interactions médicament-comportement .............................................................. 18

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................... 18

9.5 Interactions médicament-aliment .......................................................................... 20

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .......................................................... 20

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ....................................................... 21

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................................................................ 21

10.1 Mode d’action ......................................................................................................... 21

10.2 Pharmacodynamie .................................................................................................. 21

10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................. 23

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION ................................................................. 26

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ..................................................... 26

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ....................................................................... 27

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...................................................................... 27

14 ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................ 28

14.1 Essais cliniques par indication ................................................................................. 28

14.2 Études de biodisponibilité comparatives ................................................................ 28

15 MICROBIOLOGIE .......................................................................................................... 31

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ....................................................................................... 31

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ................................................................. 34

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 35

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

AA-LEVOCARB CR (lévodopa et carbidopa en comprimés à libération prolongée) est indiqué dans le traitement de la maladie de Parkinson.

AA-LEVOCARB CR n’est pas recommandé pour le traitement des réactions extrapyramidales d’origine médicamenteuse.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’AA-LEVOCARB CR n’ont pas été établies chez les enfants; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé une indication chez les enfants.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les données tirées des études cliniques et de l’expérience avec les associations de carbidopa et de lévodopa laissent entendre que l’utilisation de ces produits chez les personnes âgées n’entraîne aucune différence en matière d’innocuité ou d’efficacité (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique).

2 CONTRE-INDICATIONS

AA-LEVOCARB CR est contre-indiqué chez les patients :

• hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la préparation, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;
• qui prennent des inhibiteurs non sélectifs de la monoamine-oxydase (IMAO). Il faut interrompre l’administration de ces inhibiteurs au moins deux semaines avant d’entreprendre un traitement par AA-LEVOCARB CR. AA-LEVOCARB CR peut être administré en association avec un inhibiteur sélectif de la MAO de type B (p. ex. le chlorhydrate de sélégiline) (voir 9.4 Interactions médicament-médicament) à la dose recommandée par le fabricant, qui maintient la spécificité pour la MAO de type B;
• dont les épreuves de laboratoire ou les signes cliniques indiquent la présence d’une maladie non compensée d’origine cardiovasculaire, endocrinienne, hématologique, hépatique, pulmonaire (y compris l’asthme bronchique) ou rénale;
• atteints d’un glaucome à angle fermé;

• chez qui l’administration d’une amine sympathomimétique est contre-indiquée (p. ex.

  l’épinéphrine, la norépinéphrine, les amphétamines ou l’isoprotérénol);

• présentant des lésions cutanées suspectes et non diagnostiquées ou des antécédents de mélanome, car la lévodopa peut accélérer l’évolution d’un mélanome malin.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Endormissement soudain

  Les patients qui reçoivent un traitement par la lévodopa et la carbidopa et d’autres agents dopaminergiques ont rapporté des épisodes d’endormissement soudain pendant leurs activités quotidiennes, incluant la conduite d’une automobile, ce qui a parfois causé des accidents. Même si certains de ces patients ont signalé ressentir de la somnolence lors du traitement par lévodopa et carbidopa, d’autres n’ont présenté aucun signe avant-coureur, comme une somnolence excessive, et ils étaient convaincus d’avoir été vigilants juste avant l’épisode d’endormissement.

  Les médecins doivent mettre en garde leurs patients au sujet des cas signalés d’endormissement soudain, en se rappelant que ces épisodes ne surviennent PAS uniquement au début du traitement. On devrait aussi informer les patients que des cas d’endormissement soudain sont survenus sans signe avant-coureur et leur poser des questions précises au sujet des facteurs qui pourraient accroître le risque associé à AA-LEVOCARB CR, comme la prise concomitante d’autres médicaments ou la présence de troubles du sommeil. Étant donné les cas signalés de somnolence et d’endormissement soudain (pas nécessairement précédé de somnolence), les médecins doivent informer les patients sur les risques liés à l’utilisation de machines dangereuses (y compris la conduite de véhicules) lors du traitement par AA-LEVOCARB CR. Il faut informer les patients qu’en cas de somnolence ou d’endormissement soudain, ils doivent éviter de conduire ou de faire fonctionner des machines et communiquer immédiatement avec leur médecin.

  Même si la réduction de la dose diminue nettement le degré de somnolence, on ne dispose pas de données suffisantes pour établir que la réduction de la dose éliminera les épisodes d’endormissement pendant les activités de la vie quotidienne.

  On a rapporté des épisodes d’endormissement pendant les activités de la vie quotidienne chez des patients prenant d’autres agents dopaminergiques, par conséquent, les symptômes pourraient ne pas être soulagés si l’on substitue ces médicaments.

  La cause précise de ce type d’épisode est actuellement inconnue. On sait que de nombreux patients atteints de la maladie de Parkinson présentent des modifications de la structure de leur sommeil, ce qui entraîne une somnolence diurne excessive ou des assoupissements spontanés, et que les agents dopaminergiques entraînent également de la somnolence.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• La dose quotidienne d’AA-LEVOCARB CR doit être déterminée au moyen d’un ajustement attentif de la posologie (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Ajustement posologique).
• Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive pendant la période d’ajustement de la posologie, particulièrement en ce qui concerne l’apparition ou l’aggravation de nausées ou de mouvements involontaires anormaux, y compris la dyskinésie, la chorée et la dystonie.
• L’administration d’antiparkinsoniens standards, autres que la lévodopa seule, peut être maintenue pendant l’administration d’AA-LEVOCARB CR à condition d’en adapter la dose. Le début d’action retardé d’AA-LEVOCARB CR peut nécessiter l’ajout de comprimés classiques de lévodopa et de carbidopa à libération immédiate pour obtenir une maîtrise optimale des symptômes au cours de la matinée.
• L’administration de la lévodopa en monothérapie ou de comprimés de lévodopa et de carbidopa à libération immédiate doit être interrompue au moins huit heures avant le début du traitement par AA-LEVOCARB CR.

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

Généralités

• Les comprimés AA-LEVOCARB CR renferment de la lévodopa et de la carbidopa dans un rapport de 4:1. Chaque comprimé AA-LEVOCARB CR à 200 mg/50 mg contient 200 mg de lévodopa et 50 mg de carbidopa. Chaque comprimé AA-LEVOCARB CR à 100 mg/25 mg contient 100 mg de lévodopa et 25 mg de carbidopa.

Adultes

Posologie initiale et ajustement de la posologie chez les patients recevant des associations classiques de lévodopa/carbidopa :

• Modifier la posologie d’AA-LEVOCARB CR à 200 mg/50 mg de façon à obtenir de 10 % à 30 % plus de lévodopa par jour. L’intervalle entre les doses devrait être prolongé de 30 % à 50 %. Au début, les patients devraient recevoir AA-LEVOCARB CR à 200 mg/50 mg à une posologie qui fournit la même quantité de lévodopa, mais à des intervalles plus longs. On pourra augmenter la dose selon la réponse clinique. Le tableau suivant donne des directives relatives à l’instauration du traitement par AA-LEVOCARB CR à 200 mg/50 mg : Tableau 1 – Directives pour le remplacement des comprimés de lévodopa et de carbidopa à libération immédiate par AA-LEVOCARB CR à 200 mg/50 mg

* Pour les doses qui ne sont pas présentées dans le tableau, voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique.

• AA-LEVOCARB CR à 100 mg/25 mg est utilisé dans le but de faciliter l’ajustement de la posologie lorsqu’il faut majorer la dose par paliers de 100 mg, et en remplacement du demi-comprimé d’AA-LEVOCARB CR à 200 mg/50 mg.

Dose initiale chez les patients recevant la lévodopa en monothérapie :

• Il faut interrompre l’administration de la lévodopa au moins huit heures avant d’amorcer le traitement par AA-LEVOCARB CR à 200 mg/50 mg. Le traitement par AA-LEVOCARB CR doit être instauré à une dose représentant environ 25 % de la dose quotidienne antérieure de lévodopa. Chez les patients atteints d’une forme légère ou modérée de la maladie, la dose initiale est habituellement d’un comprimé d’AA-LEVOCARB CR à 200 mg/50 mg deux fois par jour.

Posologie initiale pour les patients n’ayant jamais été traités par la lévodopa :

• AA-LEVOCARB CR à 100 mg/25 mg peut être administré dès les premiers stades de la maladie aux patients qui n’ont jamais reçu la lévodopa ou pour faciliter l’ajustement de la posologie, le cas échéant, chez les patients qui reçoivent AA-LEVOCARB CR à 200 mg/50 mg. La dose initiale recommandée est d’un comprimé AA-LEVOCARB CR à 100 mg/25 mg deux fois par jour. Chez les patients qui ont besoin d’une dose plus élevée de lévodopa, une posologie quotidienne d’un à quatre comprimés AA-LEVOCARB CR à 100 mg/25 mg deux fois par jour, est généralement bien tolérée.

• Dans les cas appropriés, le traitement par la lévodopa peut aussi être amorcé avec AA-

  LEVOCARB CR à 200 mg/50 mg. La dose initiale recommandée chez les patients atteints d’une forme légère ou modérée de la maladie est d’un comprimé AA-LEVOCARB CR à 200 mg/50 mg deux fois par jour. La posologie initiale ne doit pas dépasser 600 mg/jour de lévodopa, et l’intervalle entre les doses ne doit pas être inférieur à six heures.

Ajustement posologique :

• Les doses et les intervalles posologiques doivent être adaptés aux besoins de chaque patient, en fonction de la réponse thérapeutique. Il est recommandé de respecter des intervalles d’au moins trois jours entre les ajustements de la posologie. La plupart des patients ont bien répondu au traitement par l’association de lévodopa et de carbidopa en comprimés à libération prolongée à 200 mg/50 mg par jour, à raison de deux à huit comprimés par jour, à intervalles de quatre à douze heures durant les heures d’éveil.
• Lorsque les doses d’AA-LEVOCARB CR à 200 mg/50 mg ne sont pas fractionnées également, il est recommandé d’administrer la dose la plus faible en fin de journée.

Maintien :

• Comme la maladie de Parkinson est évolutive, il est recommandé d’effectuer des évaluations cliniques à intervalles réguliers et d’ajuster la posologie d’AA-LEVOCARB CR en conséquence.

Arrêt du traitement :

• Il faut surveiller étroitement les patients lors d’une réduction rapide de la dose d’AA-

  LEVOCARB CR ou lors de l’arrêt du traitement, particulièrement s’ils prennent des neuroleptiques (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction neurologique, Syndrome malin des neuroleptiques).

• Si une anesthésie générale s’avère nécessaire, le traitement par AA-LEVOCARB CR peut être poursuivi tant qu’il est permis au patient de prendre des médicaments par voie orale. Si le traitement est interrompu temporairement, la dose habituelle doit de nouveau être administrée dès que le patient est capable de prendre des médicaments par voie orale.

Enfants (< 18 ans)

• Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants.

Personnes âgées (> 65 ans)

• Pour tous les patients, y compris les personnes âgées, la dose est personnalisée par ajustement (voir 4.1 Considérations posologiques et 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Adultes).

4.4 Administration

• AA-LEVOCARB CR à 200 mg/50 mg peut être administré sous forme de comprimés entiers ou de demi-comprimés.
• AA-LEVOCARB CR à 100 mg/25 mg doit être administré sous forme de comprimés entiers seulement.
• Pour que le comprimé conserve les propriétés du mécanisme de libération prolongée, il ne doit être ni croqué ni écrasé.

Administration concomitante d’autres antiparkinsoniens

• On peut administrer les comprimés de lévodopa et de carbidopa à libération prolongée conjointement avec des anticholinergiques, des agonistes dopaminergiques, de l’amantadine et de faibles doses d’inhibiteurs sélectifs de la MAO-B. Dans les cas où l’on a recours à plusieurs médicaments, un ajustement de la posologie peut être nécessaire.

4.5 Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, le patient doit la prendre dès que possible. S’il est presque temps d’administrer la dose suivante, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée, et la dose suivante doit être administrée selon l’horaire habituel.

5 SURDOSAGE

Le traitement du surdosage aigu avec AA-LEVOCARB CR est fondamentalement le même que le traitement du surdosage aigu avec la lévodopa. Toutefois, la pyridoxine ne s’est pas révélée efficace pour inverser l’effet d’AA-LEVOCARB CR.

Il importe de procéder à une surveillance électrocardiographique et d’observer attentivement toute manifestation d’arythmies. Si nécessaire, un traitement antiarythmique approprié doit être administré. Il ne faut pas oublier que le patient a peut-être pris d’autres médicaments en concomitance avec les comprimés de lévodopa et de carbidopa à libération prolongée. Vu qu’il n’existe pas à ce jour des données sur la dialyse comme option de traitement, l’utilité de cette méthode dans les cas de surdosage est inconnue.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 2 – Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

AA-LEVOCARB CR est une préparation à libération prolongée de lévodopa et de carbidopa, selon un rapport de 4:1. Les comprimés sont dotés d’un système de libération à base de polymères qui régularise la libération de lévodopa et de carbidopa, au fur et à mesure qu’ils se désagrègent.

AA-LEVOCARB CR à 100 mg/25 mg : Chaque comprimé rose, ovale et biconvexe, portant sur un côté l’inscription « 100 » sur « 25 », contient 100 mg de lévodopa et 25 mg d’anhydre de carbidopa. Offert en bouteilles de 100 comprimés.

AA-LEVOCARB CR à 200 mg/50 mg : Chaque comprimé pêche, ovale, biconvexe et sécable, portant sur un côté l’inscription « 200 » sur « 50 », contient 200 mg de lévodopa et 50 mg d’anhydre de carbidopa. Offert en bouteilles de 100 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

Activité physique : Les patients dont l’état de santé s’améliore durant le traitement par AA-LEVOCARB CR doivent augmenter leur niveau d’activité physique graduellement et avec prudence, en tenant compte de tout autre problème de santé qu’ils pourraient présenter, comme l’ostéoporose et la thrombophlébite.

Effets cardiovasculaires

AA-LEVOCARB CR doit être administré avec prudence aux patients qui ont subi récemment un infarctus du myocarde et qui présentent des arythmies auriculaires, nodales ou ventriculaires résiduelles. Chez ces patients, la fonction cardiaque doit être surveillée étroitement, particulièrement à l’instauration du traitement et lors de la période d’ajustement de la posologie, dans un établissement où il est possible de prodiguer des soins intensifs cardiaques.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Psychomotricité : Certains des effets secondaires signalés avec AA-LEVOCARB CR peuvent nuire à la capacité de certains patients à conduire un véhicule ou à faire fonctionner une machine.

Étant donné les cas signalés de somnolence et d’endormissement soudain (pas nécessairement précédé de somnolence), les médecins doivent informer les patients sur les risques liés à l’utilisation de machines dangereuses (y compris la conduite de véhicules) lors du traitement par AA-LEVOCARB CR. Il faut informer les patients qu’en cas de somnolence ou d’endormissement soudain, ils doivent éviter de conduire ou de faire fonctionner des machines et communiquer immédiatement avec leur médecin (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »).

Troubles gastro-intestinaux

AA-LEVOCARB CR doit être administré avec prudence aux patients qui ont des antécédents d’ulcère gastro-duodénal en raison du risque d’hémorragie au niveau du tractus gastro-intestinal supérieur.

Surveillance et essais de laboratoire

Il est recommandé de procéder à des évaluations périodiques des fonctions hépatique, hématopoïétique, cardiovasculaire et rénale lors d’un traitement prolongé par AA-LEVOCARB CR (voir 8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives).

Lorsque des bandelettes réactives sont utilisées pour le dosage de la cétonurie, AA-LEVOCARB CR peut entraîner un résultat faussement positif au test de détection des corps cétoniques dans l’urine. L’emploi d’une méthode à la glucose-oxydase pour la mesure de la glycosurie peut entraîner des résultats faussement négatifs. Il convient d’interpréter avec prudence les taux plasmatiques et urinaires de catécholamines et de leurs métabolites chez les patients qui reçoivent de la lévodopa ou l’association de lévodopa et de carbidopa (voir 9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire).

Fonction neurologique

Dyskinésie : Comme c’est le cas avec la lévodopa ou l’association de lévodopa et de carbidopa en comprimés à libération immédiate, AA-LEVOCARB CR peut occasionner des mouvements involontaires et des troubles mentaux. Ces réactions seraient dues à l’augmentation des concentrations de dopamine dans le cerveau après l’administration de lévodopa. La durée de ces effets indésirables peut être plus longue avec AA-LEVOCARB CR qu’avec les comprimés de lévodopa et de carbidopa à libération immédiate.

Crises convulsives : AA-LEVOCARB CR doit être utilisé avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions, qui présentent un état associé à des convulsions ou chez qui le seuil épileptogène est abaissé.

Syndrome malin des neuroleptiques : Un groupe de symptômes s’apparentant au syndrome malin des neuroleptiques, incluant la rigidité musculaire, la fièvre, des modifications des facultés mentales, une instabilité du système nerveux autonome et une élévation des taux sériques de créatine-phosphokinase, a été rapporté en association avec une réduction rapide de la dose, un retrait des antiparkinsoniens ou des modifications du traitement antiparkinsonien. Les patients doivent donc faire l’objet d’une surveillance étroite (particulièrement ceux sous neuroleptiques) si la posologie d’AA-LEVOCARB CR est réduite brusquement ou si le traitement est interrompu.

Ophtalmologie

Glaucome : AA-LEVOCARB CR (lévodopa et carbidopa) peut être administré avec prudence aux patients atteints d’un glaucome chronique à angle ouvert, pourvu que leur pression intraoculaire soit bien maîtrisée. De plus, une surveillance étroite doit être exercée afin de déceler tout changement dans la pression intraoculaire pendant le traitement. AA-LEVOCARB CR est contre-indiqué chez les patients atteints d’un glaucome à angle fermé (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Considérations périopératoires

Si une anesthésie générale s’avère nécessaire, le traitement par AA-LEVOCARB CR peut être poursuivi tant qu’il est permis au patient de prendre des médicaments par voie orale. Si le traitement est interrompu temporairement, la dose habituelle doit de nouveau être administrée dès que le patient est capable de prendre des médicaments par voie orale (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Arrêt du traitement).

Psychiatrie

Dépression : Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de déceler tout signe de dépression accompagnée de tendances suicidaires, plus particulièrement les patients souffrant d’une psychose ou ayant des antécédents de psychose.

Modifications du comportement : Il faut aviser les patients et les aidants de respecter les directives posologiques fournies par le médecin. Il faut surveiller régulièrement les patients pour déceler l’apparition de troubles du contrôle des impulsions. On doit informer les patients et les soignants du fait que des symptômes comportementaux liés aux troubles du contrôle des impulsions, notamment le jeu pathologique (ou compulsif), une hypersexualité, une augmentation de la libido, des achats compulsifs et une consommation immodérée ou compulsive d’aliments, ont été rapportés chez les patients traités contre la maladie de Parkinson au moyen d’agonistes dopaminergiques ou d’autres agents dopaminergiques, y compris AA-LEVOCARB CR (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). Un comportement de dépendance très rare lié au traitement de remplacement de la dopamine (chez les patients qui utilisent des doses supérieures aux doses nécessaires pour obtenir une maîtrise des symptômes moteurs) a été décrit dans les données publiées et les rapports postcommercialisation. On recommande de réévaluer le traitement en présence de tels symptômes.

Hallucinations : Les hallucinations et la confusion sont des effets secondaires connus des agents dopaminergiques, y compris la lévodopa. Les patients doivent être informés que des hallucinations (généralement visuelles) peuvent survenir.

Peau

Mélanome : Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de la maladie de Parkinson présentent un risque plus élevé (de deux à environ six fois plus élevé) de développer un mélanome que la population générale. On n’a pas clairement établi si le risque accru observé était attribuable à la maladie de Parkinson ou à d’autres facteurs, tels les médicaments utilisés pour traiter la maladie de Parkinson. Pour ces raisons, on recommande aux patients et aux professionnels de la santé de procéder fréquemment et à intervalles réguliers à un examen dermatologique afin de dépister d’éventuels mélanomes lors d’un traitement par AA-LEVOCARB CR, peu importe l’indication pour laquelle ce produit est utilisé. Idéalement, les examens périodiques de la peau doivent être effectués par des professionnels qualifiés (p. ex. un dermatologue).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Bien que les effets d’AA-LEVOCARB CR sur la grossesse et l’allaitement ne soient pas connus chez la femme, la lévodopa et les associations de carbidopa et de lévodopa ont causé des malformations viscérales et squelettiques chez le lapin (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement). C’est pourquoi chez les femmes aptes à procréer, l’utilisation d’AA-LEVOCARB CR exige l’évaluation des bienfaits attendus du médicament par rapport aux risques possibles auxquels s’exposent la mère et le fœtus.

7.1.2 Allaitement

On ne sait pas si la carbidopa est excrétée dans le lait maternel chez l’humain. Lors d’une étude menée chez une femme qui allaitait atteinte de la maladie de Parkinson, la lévodopa était excrétée dans le lait maternel. Par conséquent, AA-LEVOCARB CR ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent, sauf si les avantages prévus pour la mère l’emportent sur les risques possibles pour le nourrisson.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’AA-LEVOCARB CR dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les données tirées des études cliniques et de l’expérience avec les associations de carbidopa et de lévodopa laissent entendre que l’utilisation de ces produits chez les personnes âgées n’entraîne aucune différence en matière d’innocuité ou d’efficacité (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique, Personnes âgées).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’effet indésirable le plus fréquemment signalé était la dyskinésie (12,8 %). À l’occasion, des dyskinésies prolongées, et parfois des dyskinésies graves, sont survenues en après-midi chez certains patients (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction neurologique, Dyskinésie).

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, les taux d’effets indésirables observés peuvent ne pas refléter les taux obtenus en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Lors d’études cliniques contrôlées menées auprès de 748 patients présentant des fluctuations de la motricité d’intensité modérée ou grave, l’association de lévodopa et de carbidopa en comprimés à libération prolongée n’a pas entraîné d’effets secondaires ne s’appliquant qu’à la présentation à libération prolongée.

Tableau 3 – Événements indésirables apparus en cours de traitement : incidence dans les essais cliniques contrôlés menés auprès de patients présentant des fluctuations de la motricité d’intensité modérée ou grave

* Y compris de très rares cas de somnolence diurne excessive et d’épisodes d’endormissement soudain.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables survenus peu fréquemment (incidence inférieure à 1 %) ont été les suivants :

Troubles cardiaques : palpitations (0,8 %).

Troubles gastro-intestinaux : douleurs gastro-intestinales (0,9 %), dyspepsie (0,8 %).

Troubles généraux et réactions au point d’administration : fatigue (0,9 %).

Examens diagnostiques : perte de poids (0,8 %).

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : crampes musculaires (0,9 %).

Troubles du système nerveux : paresthésie (0,9 %), désorientation (0,8 %), diminution de l’acuité mentale (0,7 %), trouble extrapyramidal (0,7 %), anomalies de la démarche (0,7 %), agitation (0,5 %), troubles de la mémoire (0,5 %).

Troubles psychiatriques : trouble anxieux (0,8 %).

Troubles vasculaires : hypotension orthostatique (0,8 %), hypotension (0,5 %).

D’autres effets indésirables ont été signalés lors d’essais cliniques ou après la mise en marché du produit, y compris (voir aussi 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché) : Troubles cardiaques : irrégularités cardiaques, infarctus du myocarde, syncope.

Troubles oculaires : vision trouble.

Troubles gastro-intestinaux : salive foncée, dysphagie, brûlures d’estomac, altération du goût.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : dorsalgie, douleur aux jambes, douleur aux épaules.

Troubles du système nerveux : tremblements accrus, syndrome malin des neuroleptiques (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction neurologique, Syndrome malin des neuroleptiques), neuropathie périphérique.

Troubles psychiatriques : nervosité, troubles du sommeil, épisodes psychotiques comprenant le délire et une idéation paranoïde.

Troubles rénaux et urinaires : urine foncée, incontinence urinaire, pollakiurie, infection des voies urinaires.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : toux, rhume, douleur pharyngée, infection des voies respiratoires supérieures.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : œdème de Quincke, urticaire, prurit, lésions bulleuses (y compris celles de type pemphigoïde), bouffées vasomotrices, alopécie, éruption cutanée, sueur foncée, mélanome malin (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau).

Troubles vasculaires : effets orthostatiques, hypertension, épisodes d’hypotension.

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Les résultats anormaux des épreuves de laboratoire qui ont été rapportés concernent les taux de phosphatase alcaline, de SGOT (aspartate aminotransférase), de SGPT (alanine aminotransférase), de lactate déshydrogénase, de bilirubine, d’urée sanguine, de créatinine et d’acide urique, et les résultats du test de Coomb.

On a rapporté une diminution du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite, une augmentation de la glycémie ainsi que la présence de leucocytes, de bactéries et de sang dans l’urine.

Une diminution du nombre de leucocytes et du taux sérique de potassium ainsi que la présence de protéines et de glucose dans l’urine ont été rapportées lors de l’administration de lévodopa seule ou sous diverses formes d’associations avec la carbidopa. Ces manifestations peuvent survenir avec AA-LEVOCARB CR.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Des cas de jeu pathologique (compulsif), d’augmentation de la libido, d’hypersexualité, de dépenses/d’achats compulsifs et de frénésies alimentaires ou de consommation compulsive d’aliments ont été signalés après la commercialisation chez des patients sous agonistes dopaminergiques ou d’autres agents dopaminergiques et, rarement, chez ceux recevant de la lévodopa, y compris les comprimés de lévodopa et de carbidopa à libération prolongée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrie).

Les effets indésirables suivants rapportés lors du traitement par la lévodopa ou par l’association de lévodopa et de carbidopa en comprimés à libération immédiate peuvent également survenir lors de l’administration d’AA-LEVOCARB CR.

Affections hématologiques et du système lymphatique : leucopénie, anémie hémolytique et non hémolytique, thrombopénie, agranulocytose.

Troubles cardiaques : arythmies.

Troubles oculaires : diplopie, dilatation des pupilles, crise oculogyre.

Troubles gastro-intestinaux : sialorrhée, bruxisme, hoquets, saignements gastro-intestinaux, flatulences, sensation de brûlure de la langue, ulcère duodénal.

Troubles généraux et réactions au point d’administration : œdème, malaise, bouffées de chaleur.

Troubles du système immunitaire : purpura d’Henoch-Schölein.

Examens diagnostiques : modifications non spécifiques à l’ECG, gain pondéral.

Troubles du système nerveux : ataxie, engourdissements, tremblements accrus des mains, contraction musculaire, blépharospasme (pouvant être interprété comme un signe précoce de surdosage; une réduction de la dose peut alors être nécessaire), trismus, déclenchement d’un syndrome de Horner latent, épisodes de bradykinésie, évanouissement, sensation de stimulation.

On a aussi signalé des convulsions; toutefois, on n’a pu établir une relation de cause à effet avec la lévodopa ou les associations de lévodopa et de carbidopa.

Troubles psychiatriques : euphorie et démence, dépression avec tendance suicidaire.

Troubles rénaux et urinaires : rétention urinaire, hématurie.

Troubles de l’appareil reproducteur ou des seins : priapisme.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : enrouement, rythme respiratoire anormal.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : sudation accrue, prurit.

Troubles vasculaires : phlébite.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• Ne prenez pas AA-LEVOCARB CR avec des inhibiteurs non sélectifs de la monoamine-oxydase (IMAO). Il faut cesser l’administration de ces inhibiteurs au moins deux semaines avant l’instauration du traitement par AA-LEVOCARB CR (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9.4 Interactions médicament-médicament).

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Lorsqu’AA-LEVOCARB CR est administré en concomitance avec d’autres médicaments, la prudence est de mise afin d’éviter les interactions médicamenteuses (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

9.3 Interactions médicament-comportement

Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrie, Modifications du comportement.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des rapports de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été recensés comme étant contre-indiqués).

Tableau 4 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Étant donné que la lévodopa entre en compétition avec certains acides aminés, l’absorption de la lévodopa peut être entravée chez certains patients ayant un régime alimentaire riche en protéines.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie. 9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Lorsque des bandelettes réactives sont utilisées pour le dosage de la cétonurie, AA-LEVOCARB CR peut entraîner un résultat faussement positif au test de détection des corps cétoniques dans l’urine. L’ébullition de l’échantillon urinaire ne modifie pas cette réaction. L’emploi d’une méthode à la glucose-oxydase pour la mesure de la glycosurie peut entraîner des résultats faussement négatifs.

De très rares cas de diagnostics erronés de phéochromocytome chez des patients sous lévodopa et carbidopa ont été signalés. Il convient d’interpréter avec prudence les taux plasmatiques et urinaires de catécholamines et de leurs métabolites chez les patients qui reçoivent de la lévodopa ou l’association de lévodopa et de carbidopa.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Les symptômes de la maladie de Parkinson sont associés à une déplétion de dopamine dans le corps strié du cerveau. Bien que l’administration de dopamine soit inefficace dans le traitement de la maladie de Parkinson parce que cette substance ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique, la lévodopa, qui est le précurseur métabolique de la dopamine, traverse cette barrière et est transformée en dopamine au niveau des noyaux gris centraux. C’est ce mécanisme qui entraînerait l’atténuation des symptômes de la maladie de Parkinson par la lévodopa.

La carbidopa, un inhibiteur de la décarboxylase, ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique et n’exerce pas d’effet sur le métabolisme de la lévodopa dans le système nerveux central. Étant donné que l’activité de la carbidopa sur la décarboxylase se limite à l’inhibition de cette enzyme dans les tissus périphériques, l’administration de carbidopa avec la lévodopa augmente la quantité de lévodopa pouvant être transportée vers le cerveau. Le traitement associant la lévodopa et la carbidopa réduit d’environ 75 % à 80 % la quantité de lévodopa nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique optimal, permet une réponse plus rapide au traitement et, enfin, diminue la fréquence des nausées, des vomissements et des arythmies cardiaques. Toutefois, le traitement d’association ne diminue pas les effets indésirables dus à l’action de la lévodopa sur le système nerveux central.

10.2 Pharmacodynamie

AA-LEVOCARB CR, une association de lévodopa, le précurseur métabolique de la dopamine, et de carbidopa, un inhibiteur de la décarboxylase des acides aminés aromatiques, est présenté sous forme d’un comprimé à libération prolongée à base de polymères. Les comprimés de lévodopa et de carbidopa à libération prolongée peuvent se révéler utiles pour réduire les périodes d’inefficacité thérapeutique chez les patients qui ont déjà reçu un traitement d’association standard au moyen de lévodopa et d’un inhibiteur de la décarboxylase et qui avaient présenté des dyskinésies prévisibles à la dose maximale et des fluctuations imprévisibles de la motricité.

La lévodopa est rapidement transformée en dopamine par décarboxylation dans les tissus périphériques, de sorte qu’un faible pourcentage seulement de la dose administrée est transporté sous forme inchangée jusqu’au système nerveux central (SNC). C’est pourquoi de fortes doses de lévodopa sont nécessaires pour obtenir un effet thérapeutique adéquat, même si elles peuvent souvent provoquer des nausées et d’autres effets indésirables, dont certains sont attribuables à la dopamine formée dans les tissus périphériques.

On a constaté qu’un nombre croissant de personnes atteintes de la maladie de Parkinson, traitées pendant des années par des préparations renfermant de la lévodopa, présentent des fluctuations de la motricité et des dyskinésies. Au stade avancé de la maladie, des fluctuations de la motricité (alternance dyskinésie-bradykinésie) se traduisent par une alternance imprévisible de périodes de mobilité et d’immobilité. Bien que les causes de ces fluctuations ne soient pas complètement élucidées, on a constaté que ces troubles peuvent être atténués par un traitement qui favorise des concentrations plasmatiques stables de lévodopa.

Les études cliniques ont montré que, chez les patients qui présentaient des fluctuations motrices, les périodes d’inefficacité thérapeutique étaient plus courtes s’ils prenaient les comprimés de lévodopa et de carbidopa à libération prolongée plutôt qu’à libération immédiate. L’évaluation globale, par le patient et le médecin, de l’amélioration de l’état et d’un accomplissement plus efficace des activités de la vie quotidienne pendant les fluctuations de l’effet s’est révélée légèrement plus favorable chez certains patients ayant reçu les comprimés de lévodopa et de carbidopa à libération prolongée que chez ceux ayant reçu les comprimés de lévodopa et de carbidopa à libération immédiate. Chez les patients ne présentant pas de fluctuations motrices, les comprimés de lévodopa et de carbidopa à libération prolongée ont procuré un effet thérapeutique semblable aux comprimés de lévodopa et de carbidopa à libération immédiate, mais avec des administrations moins fréquentes.

Le chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B₆), administré en doses orales de 10 mg à 25 mg, peut inverser les effets de la lévodopa en augmentant le taux de décarboxylation des acides aminés aromatiques. La carbidopa inhibe cette action de la pyridoxine.

Lévodopa : Selon des expériences pharmacologiques menées chez diverses espèces animales, la lévodopa produit une augmentation de l’activité motrice, du comportement agressif et de la vigilance reflétée par l’électroencéphalogramme. Toutefois, des cas de sédation et d’ataxie ont été signalés occasionnellement chez certaines espèces. De plus, la lévodopa inverse les effets de type parkinsonien induits par la réserpine chez l’animal. Les études cardiovasculaires menées chez le chien et le chat ont montré que la lévodopa augmente les taux de catécholamines dans le cerveau, comme en témoigne une hausse initiale suivie d’une diminution secondaire de la tension artérielle. Les changements au niveau de la tension artérielle semblent correspondre à ceux observés au niveau de la fonction rénale.

Carbidopa : En l’absence d’un précurseur d’amines biogènes, la carbidopa est principalement inerte sur le plan pharmacologique. La carbidopa n’exerce pas d’effet sur la tension artérielle chez le chien en bonne santé ou souffrant d’hypertension neurogène ou rénale. Elle n’exerce pas d’effet non plus sur la fréquence cardiaque. Elle n’a pas de propriétés anticholinergiques ganglionnaires, adrénergiques ou périphériques, et ne modifie pas l’excrétion rénale des électrolytes chez cette espèce. Chez la souris et le rat, la carbidopa n’exerce pas d’effet notable sur la sécrétion gastrique, pas plus que sur la motilité gastrique ou colique. Ce composé ne contrecarre pas les convulsions induites par les électrochocs ou par le pentaméthylènetétrazole chez la souris; il n’exerce pas non plus d’effet analgésique ni ne modifie le comportement de renforcement à intervalle constant et à proportion constante chez le rat. Des effets comportementaux manifestes n’ont pas été observés avec la carbidopa chez le singe rhésus, le chien, le rat, la souris ou le pigeon. Les doses de carbidopa utilisées lors de ces dernières expériences étaient supérieures aux doses nécessaires pour inhiber les décarboxylases des acides aminés aromatiques ou pour influer sur l’action de la lévodopa. Les études menées semblent indiquer que la carbidopa, administrée seule en doses suffisantes pour inhiber ces décarboxylases, n’a pas d’effets notables sur les appareils cardiovasculaire et digestif ni sur les reins ou le système nerveux central.

Lévodopa et carbidopa en association : Chez la souris, la lévodopa accroît l’activité motrice et l’irritabilité, et exerce un effet antagoniste sur l’hypothermie, la mobilité réduite et la ptose induites par la réserpine. L’administration préalable de carbidopa accroît de deux à six fois l’intensité de ces effets. Elle accroît également l’activité motrice accrue induite par la lévodopa chez le rat. Toutefois, le traitement préalable par la carbidopa entraîne une réduction significative des vomissements induits par la lévodopa chez le chien et le pigeon.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

AA-LEVOCARB CR à 200 mg/50 mg : Les comprimés de lévodopa et de carbidopa à libération prolongée à 200 mg/50 mg renferment 200 mg de lévodopa et 50 mg de carbidopa, de manière à permettre la libération des principes actifs en l’espace de quatre à six heures.

Après l’administration des comprimés de lévodopa et de carbidopa à libération prolongée à 200 mg/50 mg, l’absorption de la lévodopa est graduelle et se poursuit pendant quatre à cinq heures, bien que la plus grande partie de la dose soit absorbée en deux à trois heures. Par ailleurs, l’absorption des comprimés classiques de lévodopa et de carbidopa à libération immédiate se fait rapidement, et est pratiquement achevée en deux à trois heures. Le tableau suivant présente les paramètres pharmacocinétiques de la lévodopa obtenus après l’administration de comprimés de lévodopa et de carbidopa à libération prolongée à 200 mg/50 mg, et de comprimés classiques de lévodopa et de carbidopa à libération immédiate à des volontaires âgés en bonne santé.

Tableau 5 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques de la lévodopa chez des volontaires

âgés en bonne santé.

* Par rapport à la dose par voie intraveineuse.

En règle générale, les comprimés de lévodopa et de carbidopa à libération prolongée entraînent des pics plasmatiques de lévodopa plus bas, une biodisponibilité moindre et un délai plus long avant l’atteinte des concentrations maximales. Après une dose unique, les concentrations plasmatiques de lévodopa sont relativement identiques à celles obtenues après plusieurs doses. Toutefois, avec les comprimés de lévodopa et de carbidopa à libération prolongée, les fluctuations des concentrations plasmatiques de lévodopa sont moins prononcées; les concentrations plasmatiques maximales sont plus faibles et les concentrations en fin de dose (creux plasmatique) sont plus élevées qu’avec le traitement classique.

La biodisponibilité de deux demi-comprimés de la préparation de lévodopa et carbidopa à libération prolongée (200 mg/50 mg) est environ 20 % supérieure à celle d’un seul comprimé intact. La biodisponibilité de la lévodopa et de la carbidopa administrées en comprimés à libération prolongée est légèrement accrue lorsque les comprimés sont pris avec des aliments. Une augmentation proportionnelle à la dose a été établie pour les fourchettes posologiques obtenues avec un ou deux comprimés de lévodopa et de carbidopa à libération prolongée à 200 mg/50 mg.

AA-LEVOCARB CR à 100 mg/25 mg : On a étudié la pharmacocinétique de la lévodopa après l’administration de comprimés de lévodopa et de carbidopa à libération prolongée à 100 mg/25 mg à des patients atteints de la maladie de Parkinson. L’administration au su de comprimés de lévodopa et de carbidopa à libération prolongée à 100 mg/25 mg deux fois par jour pendant trois mois (intervalle posologique de 200 à 600 mg de lévodopa et de 50 à 150 mg de carbidopa par jour) n’a pas entraîné d’accumulation de lévodopa dans le plasma. La biodisponibilité, ajustée en fonction de la dose, d’un comprimé de lévodopa et de carbidopa à libération prolongée à 100 mg/25 mg a été équivalente à celle d’un comprimé de lévodopa et de carbidopa à libération prolongée à 200 mg/50 mg. La concentration maximale moyenne de lévodopa après l’administration d’un comprimé de lévodopa et de carbidopa à libération prolongée à 100 mg/25 mg dépassait 50 % de celle obtenue après l’administration d’un comprimé de lévodopa et de carbidopa à libération prolongée à 200 mg/50 mg. Le temps moyen nécessaire pour atteindre le pic plasmatique peut être légèrement plus court avec les comprimés de lévodopa et de carbidopa à libération prolongée à 100 mg/25 mg qu’avec les comprimés de lévodopa et de carbidopa à libération prolongée à 200 mg/50 mg. Distribution

Lévodopa et carbidopa en association : Dans les organes périphériques et dans la paroi des capillaires cérébraux, la décarboxylation limite la proportion d’une dose de lévodopa administrée qui peut atteindre les structures les plus internes du système nerveux central. L’inhibition des décarboxylases des acides aminés aromatiques périphériques augmente l’accumulation de lévodopa dans le sang et accroît la quantité disponible de cet acide aminé vers le cerveau. Si les décarboxylases cérébrales ne sont pas non plus inhibées, une accumulation importante de dopamine se produit dans le cerveau. Ce mécanisme explique l’augmentation marquée des taux de dopa et de dopamine dans le cerveau, produite par l’administration concomitante de lévodopa et de carbidopa; même à de fortes doses, la carbidopa ne pénètre pas dans les structures du système nerveux central.

Selon la distribution tissulaire de la radioactivité chez des rats sacrifiés une heure après l’administration intraveineuse d’une dose de 20 mg/kg de carbidopa marquée au ¹⁴C, la plus grande partie de la radioactivité se concentre, par ordre décroissant, dans les reins, les poumons, l’intestin grêle et le foie. Aucune trace de radioactivité n’a été mesurée dans le cerveau.

Métabolisme

Lévodopa : Des études biochimiques in vivo et in vitro ont montré que la lévodopa est décarboxylée en dopamine dans de nombreux tissus. La lévodopa traverse la barrière hémato-encéphalique et augmente la concentration de dopamine dans le cerveau. La dopamine ainsi produite peut être décomposée en acides dihydroxyphénylacétique et homovanillique, les deux principaux métabolites qu’on trouve dans l’urine. La dopamine peut aussi être transformée en noradrénaline, dont les principaux métabolites sont les acides vanillylmandélique et dihydroxymandélique.

Élimination

En présence de carbidopa, la demi-vie d’élimination de la lévodopa est d’environ 1,5 heure. Après l’administration d’AA-LEVOCARB CR, la demi-vie apparente de la lévodopa pourrait être prolongée en raison de son absorption continue.

Après l’administration orale de carbidopa radiomarquée à des sujets en bonne santé et à des patients atteints de la maladie de Parkinson, des concentrations plasmatiques maximales de radioactivité ont été atteintes après deux à quatre heures chez les sujets en bonne santé, et après une heure et demie à cinq heures chez les patients. Dans les deux groupes, la quantité excrétée était à peu près égale dans l’urine et dans les fèces. D’après la comparaison des métabolites urinaires recueillis chez les sujets en bonne santé et les sujets malades, le médicament est métabolisé à parts égales chez l’un comme chez l’autre. L’excrétion urinaire du médicament sous forme inchangée était pratiquement terminée après sept heures et représentait 35 % de la radioactivité urinaire totale. Il restait uniquement des métabolites par la suite.

Chez le singe, l’administration de lévodopa par voie orale (une heure après l’administration d’une dose de carbidopa radiomarquée) n’a pas eu d’effet significatif sur l’absorption ou l’excrétion de la carbidopa. Les concentrations plasmatiques maximales de radioactivité ont été atteintes pendant la même période de temps, et ont diminué à la même vitesse que celles observées avec l’utilisation de la carbidopa seule.

La carbidopa n’est pas complètement absorbée chez le rat, le chien et le singe rhésus. Après l’administration par voie orale d’une dose marquée au ¹⁴C, le pourcentage de carbone radioactif excrété dans l’urine et les fèces étaient respectivement de 16 % et 52 % pour le rat, 66 % et 11 % pour le chien, et 40 % et 32 % pour le singe. L’urine contenait à la fois du médicament sous forme inchangée et des métabolites.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

AA-LEVOCARB CR doit être conservé à température ambiante (entre 15 à 30 °C). Garder à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Lévodopa

Nom chimique : 1) L-tyrosine,3-hydroxy-

1. 2) (-)-3-(3,4-dihydroxyphényl)-L-alanine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₉H₁₁NO₄ et 107,19 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline blanche à blanc cassé, inodore. En présence d’humidité, la lévodopa s’oxyde rapidement sous l’effet de l’oxygène présent dans l’atmosphère et prend une couleur foncée. Légèrement soluble dans l’eau; très soluble dans l’acide chlorhydrique 3N; insoluble dans l’alcool.

Nom propre : Carbidopa

Nom chimique : 1) acide benzopropanoïque,α-hydrazino-3,4-dihydroxy-α-

méthyl,monohydraté,(S)

1. 2) acide (-)-L-α-hydrazino-3,4-dihydroxy-α-méthylhydrocinnamique monohydraté.

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₀H₁₄N₂O₄.H₂O et 244,25 g/mol. (La teneur des comprimés est exprimée sous forme de carbidopa anhydre dont le poids moléculaire est de 226,3 g/mol.)

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Poudre blanche à blanc crème, inodore ou pratiquement inodore. Légèrement soluble dans l’eau; très soluble dans l’acide chlorhydrique 3N; légèrement soluble dans le méthanol; pratiquement insoluble dans l’alcool, dans l’acétone, dans le chloroforme et dans l’éther.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Les données d’essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication originale ne sont pas disponibles pour AA-LEVOCARB CR (lévodopa et carbidopa en comprimés à libération prolongée).

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Trois études de biodisponibilité comparatives ont été menées : une chez des sujets à jeun, une chez des sujets nourris, et une autre à l’état d’équilibre. Ces études à double insu, à répartition aléatoire et avec permutation ont été réalisées auprès d’hommes volontaires en bonne santé pour évaluer la biodisponibilité relative d’une dose (1 comprimé à 50 mg/200 mg) d’AA-LEVOCARB CR, fabriqué par AA Pharma Inc., et de SINEMET^® CR, fabriqué par Merck Sharp & Dohme, Canada. Les paramètres pharmacocinétiques moyens chez ces sujets sont résumés dans les tableaux suivants :

Résumé des données de biodisponibilité comparative - Étude menée chez des sujets à jeun

¹ AA-LEVOCARB CR (lévodopa et carbidopa), comprimés à 200 mg/50 mg, AA Pharma Inc. ² SINEMET CR (lévodopa et carbidopa), comprimés à 200 mg/50 mg, Merck Sharp & Dohme, Canada. ³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.

Résumé des données de biodisponibilité comparative - Étude menée chez des sujets à jeun

¹ AA-LEVOCARB CR (lévodopa et carbidopa), comprimés à 200 mg/50 mg, AA Pharma Inc. ² SINEMET CR (lévodopa et carbidopa), comprimés à 200 mg/50 mg, Merck Sharp & Dohme, Canada. ³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.

Résumé des données de biodisponibilité comparative - Étude menée chez des sujets nourris (repas riche en lipides)

¹ AA-LEVOCARB CR (lévodopa et carbidopa), comprimés à 200 mg/50 mg, AA Pharma Inc. ² SINEMET CR (lévodopa et carbidopa), comprimés à 200 mg/50 mg, Merck Sharp & Dohme, Canada. ³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.

Résumé des données de biodisponibilité comparative - Étude menée chez des sujets nourris (repas riche en lipides)

¹ AA-LEVOCARB CR (lévodopa et carbidopa), comprimés à 200 mg/50 mg, AA Pharma Inc. ² SINEMET CR (lévodopa et carbidopa), comprimés à 200 mg/50 mg, Merck Sharp & Dohme, Canada. ³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.

Résumé des données de biodisponibilité comparative - Étude de l’état d’équilibre

¹ AA-LEVOCARB CR (lévodopa et carbidopa), comprimés à 200 mg/50 mg, AA Pharma Inc. ² SINEMET CR (lévodopa et carbidopa), comprimés à 200 mg/50 mg, Merck Sharp & Dohme, Canada. ³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.

Résumé des données de biodisponibilité comparative - Étude de l’état d’équilibre

¹ AA-LEVOCARB CR (lévodopa et carbidopa), comprimés à 200 mg/50 mg, AA Pharma Inc. ² SINEMET CR (lévodopa et carbidopa), comprimés à 200 mg/50 mg, Merck Sharp & Dohme, Canada. ³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucun renseignement microbiologique n’est requis pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë : Le tableau suivant résume les données sur la toxicité aiguë de la carbidopa et de la lévodopa administrées seules et en association. Les animaux sont généralement morts en l’espace de 12 heures avec la carbidopa et en 30 minutes avec la lévodopa. Avec l’association de lévodopa et de carbidopa, les animaux sont morts entre 30 minutes et 24 heures après l’administration de doses élevées, et dans les 12 jours suivant l’administration de doses plus faibles. La toxicité n’a pas continué de diminuer avec l’administration de l’association selon un rapport supérieur à 1:3.

Tableau 6 – Sommaire des données portant sur la toxicité aiguë après administration par voie orale

* Somme des doses individuelles de lévodopa et de carbidopa.

A = Adulte; S = Sevré; N = Nourrisson.

Lors d’études sur les interactions médicamenteuses aiguës menées chez la souris, le traitement préalable avec des doses pharmacologiques (1 mg/kg) de mésylate de benzatropine ou de chlorhydrate de trihexyphénidyle administrées par voie orale n’a pas modifié la toxicité aiguë de la carbidopa, de la lévodopa ou d’une association de ces deux agents (rapport de 1:3).

Des doses plus élevées (24 à 184 mg/kg) ont augmenté la toxicité aiguë de la carbidopa et de l’association de lévodopa et de carbidopa, mais non celle de la lévodopa seule. Le traitement préalable par un inhibiteur de la MAO (phénelzine) a augmenté de cinq fois la toxicité aiguë de l’association et de quatre fois la toxicité de la lévodopa, mais n’a pas modifié celle de la carbidopa. Une toxicité accrue chez la souris femelle proviendrait de l’effet synergique entre l’amantadine et l’association de lévodopa et de carbidopa (rapport de 10:1). Aucune synergie n’a cependant été observée entre l’amantadine aux doses thérapeutiques et la carbidopa, la lévodopa ou une association de ces deux agents (rapport de 1:10).

Toxicité subaiguë : Dans les études sur la toxicité subaiguë lors de l’administration orale, la carbidopa s’est révélée plus toxique pour le chien que pour le singe ou le rat. Après avoir reçu des doses de 45 mg/kg/jour pendant six semaines, les chiens ont présenté une anorexie, des vomissements, des selles goudronneuses, une diarrhée, une sécheresse du museau ou des gencives, des tremblements musculaires fins, une perte de poids, une prolongation des temps de prothrombine et de coagulation, une bilirubinurie et une diminution du nombre total de leucocytes, de protéines et d’albumine, ainsi que de l’activité de la SGOT. Une toxicité accrue chez le chien serait due à un déficit en pyridoxine, car l’administration concomitante de pyridoxine a diminué la toxicité de la carbidopa. L’administration de doses allant jusqu’à 135 mg/kg/jour n’a produit aucun effet lié au médicament chez le singe et a entraîné seulement de la flaccidité chez certains rats. Quant aux animaux ayant reçu la dose la plus élevée, la formation de légères vacuoles centrolobulaires a été observée dans les hépatocytes de deux rats et la masse moyenne des reins était significativement plus élevée.

Toxicité subchronique : Des études sur la toxicité lors de l’administration orale de lévodopa (à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour pendant 13 semaines) à des singes n’ont révélé aucun effet toxique lié au traitement. Chez le rat, des modifications morphologiques associées au traitement ont été observées dans les glandes salivaires (hypertrophie des cellules acineuses) et surrénales (raréfaction cytoplasmique de la zone glomérulée) à toutes les doses, ainsi que dans les reins des rats ayant reçu des doses de 500 et 1 000 mg/kg/jour (nécrose tubulaire avec régénération et nécrose, respectivement) et dans l’estomac (nécrose focale de l’épithélium de revêtement) de certains rats ayant reçu des doses élevées. Chez les femelles de ce dernier groupe, on a observé une augmentation statistiquement significative des leucocytes et de la masse du cœur et des reins; chez les mâles, on a observé une augmentation significative de la masse du cœur et du foie, ainsi qu’une diminution de la vitesse de croissance. Les signes cliniques de toxicité comprenaient l’hypersalivation, la piloérection, l’hyperventilation avec dyspnée intermittente et une diminution de l’activité.

La lévodopa et la carbidopa ont été administrées en association à des singes pendant 14 semaines et à des rats pendant 13 semaines, en doses orales respectives de 30/30, 30/60 et 30/120 mg/kg/jour. Chez le singe, des signes de toxicité ont été associés à la dose administrée, indiquant que l’administration concomitante de ces deux médicaments avait augmenté l’activité pharmacologique de la lévodopa. Chez le rat, il semble que le degré apparent de potentialisation de la lévodopa par la carbidopa ait été moins élevé.

Toxicité chronique : Des singes et des rats ont reçu, pendant 54 semaines, une association de lévodopa et de carbidopa par voie orale en trois proportions différentes. L’administration de doses de 10/20 mg/kg/jour n’a pas provoqué d’effets physiques apparents. Toutefois, des épisodes d’hyperactivité se sont poursuivis pendant 32 semaines avec la dose la plus élevée chez les singes qui ont reçu les doses de 10/50 et 10/100 mg/kg/jour. Une incoordination et une faiblesse musculaires ont été observées jusqu’à la 22e semaine avec la dose de 10/100 mg/kg/jour. Les études pathologiques n’ont pas révélé de changements morphologiques. Les rats ayant reçu les doses de 10/50 et 10/100 mg/kg/jour ont présenté une diminution de l’activité normale et ont adopté des positions corporelles anormales. La dose la plus élevée a entraîné une salivation excessive. Une diminution du gain pondéral a été observée. Les changements morphologiques qui se sont produits étaient les mêmes que ceux observés avec l’administration de lévodopa seule.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Chez les fœtus de lapines ayant reçu des doses de 75, 125 ou 250 mg/kg/jour de lévodopa par voie orale, la fréquence des malformations du cœur et des gros vaisseaux a été de zéro cas sur 105, d’un cas sur 94 et de six cas sur 81, respectivement, ce qui indique un effet tératogène dépendant de la dose. Les anomalies observées comprenaient les malformations septales, l’étranglement ou l’absence du canal artériel, l’élargissement de la crosse aortique, la fusion de la crosse de l’aorte et de l’artère pulmonaire et la transposition des vaisseaux. L’administration de diverses combinaisons de lévodopa et de carbidopa à des lapines a entraîné le même type de malformations chez les fœtus, mais celles-ci n’ont pas été observées avec la carbidopa seule. Ces malformations, qui pourraient être liées au traitement, ont également été observées chez un fœtus de souris dont la mère avait reçu 500 mg/kg/jour de lévodopa. Aucune malformation induite par le traitement n’a été observée chez les fœtus de souris ayant reçu diverses combinaisons des deux médicaments ni chez les rejetons de rates ayant reçu de la carbidopa. La pertinence des malformations du cœur et des gros vaisseaux observées chez un fœtus rachitique de souris dont la mère avait reçu la plus petite dose de carbidopa (30 mg/kg/jour) et chez un mort-né issu d’une rate ayant reçu une dose intermédiaire de l’association de lévodopa et de carbidopa (10 mg de carbidopa/kg plus 50 mg de lévodopa/kg/jour) est discutable, car les deux rejetons présentaient également d’autres malformations externes, crâniennes et squelettiques.

Chez le lapin, les autres effets sur la reproduction associés au traitement d’association comprenaient une diminution du gain pondéral chez la mère et une diminution du poids chez le fœtus, une augmentation de la résorption et la présence de diverses anomalies du squelette, en particulier du corps vertébral et des os du crâne. Chez la souris, la seule anomalie observée avec le traitement d’association a été une diminution du poids des fœtus. Aucun de ces effets n’a été noté chez le rat; la dose maximale administrée a été de 10 mg/kg de carbidopa et de 100 mg/kg de lévodopa par jour.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1 SINEMET^® CR (lévodopa et carbidopa en comprimés à libération prolongée), numéro de contrôle de la présentation : 169999, monographie de produit, Merck Canada Inc. (6 février 2014)