AA-Sucralfate : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

Aucune au moment de l’autorisation la plus récente

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS .............................................................................................................. 4

1.1 Enfants (< 18 ans) ............................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées (> 65 ans) ................................................................................ 4

2 CONTRE-INDICATIONS................................................................................................. 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................ 4

4.1 Considérations posologiques .............................................................................. 4

4.2 Posologie recommandée et modification posologique ...................................... 5

4.4 Administration .................................................................................................... 5

4.5 Dose oubliée ....................................................................................................... 5

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 5

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ............ 6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 6

7.1 Populations particulières..................................................................................... 7

7.1.1 Femmes enceintes .............................................................................................. 7

7.1.2 Allaitement ......................................................................................................... 7

7.1.3 Enfants ................................................................................................................ 8

7.1.4 Personnes âgées .................................................................................................. 8

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 8

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................ 8

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ................................. 8

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques ........... 9

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives ........................................................................................ 9

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché ..................................... 9

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................ 9

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ........................................................ 9

9.3 Interactions médicament-comportement .......................................................... 9

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................... 9

9.5 Interactions médicament-aliment .................................................................... 12

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................... 12

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ................................................. 12

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 12

10.1 Mode d’action ................................................................................................... 13

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................ 13

10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................... 14

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ............................................................... 15

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................. 15

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ............................................................................ 16

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ......................................................................... 16

14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 16

14.1 Essais cliniques par indication ........................................................................... 16

Ulcère duodénal ................................................................................................................ 16

Récidive de l’ulcère duodénal ........................................................................................... 17

Ulcère gastrique ................................................................................................................ 17

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 18

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................... 18

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN .............................................................. 20

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 21

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

AA-SUCRALFATE (sucralfate) en comprimés est indiqué pour :

• le traitement de l’ulcère duodénal et de l’ulcère gastrique non cancéreux.
• la prophylaxie de la récidive de l’ulcère duodénal.

1.1 Enfants (< 18 ans)

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

1.2 Personnes âgées (> 65 ans)

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

2 CONTRE-INDICATIONS

Le sucralfate est contre-indiqué chez :

• les patients qui présentent une hypersensibilité au sucralfate, à l’un des ingrédients de la préparation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à l’un des composants du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Il faut user de prudence lorsque ce médicament est prescrit ou administré à des femmes enceintes, à des enfants ou à des patientes aptes à procréer (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Dans les cas d’ulcère gastrique, un autre traitement doit être envisagé si aucune amélioration objective n’est observée après six (6) semaines de traitement par AA-SUCRALFATE. Cependant, une période de traitement additionnelle de six (6) semaines peut être requise chez les patients qui présentent un ulcère gastrique important et chez qui une tendance vers la cicatrisation progressive a été démontrée.

La durée du traitement continu chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique dialysés doit être déterminée par une surveillance périodique des concentrations sériques d’aluminium, étant donné le risque d’accumulation de l’aluminium chez ces patients (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Selon les renseignements largement diffusés dans la documentation scientifique, il y a lieu de rechercher attentivement tout symptôme d’intoxication par l’aluminium chez les patients dont les concentrations sériques d’aluminium avoisinent les 100 mcg/L et d’interrompre le traitement si de tels symptômes se manifestent.

Rien n’indique que les patients atteints d’insuffisance rénale chronique ne nécessitant pas de dialyse sont exposés à un risque d’intoxication par l’aluminium lorsqu’ils reçoivent les doses recommandées de sucralfate. La durée du traitement doit être laissée à la discrétion du professionnel de la santé (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

• Ulcère duodénal

La dose par voie orale recommandée chez l’adulte est d’un comprimé de 1 g, quatre (4) fois par jour.

Dans les cas d’ulcère duodénal, bien qu’AA-SUCRALFATE puisse souvent entraîner la cicatrisation en deux (2) à quatre (4) semaines, le traitement devrait se poursuivre pendant au plus huit (8) à (12) semaines, à moins que des examens radiographiques et (ou) endoscopiques aient confirmé la cicatrisation.

• Ulcère gastrique non cancéreux

La posologie recommandée chez l’adulte est d’un comprimé de 1 g, quatre (4) fois par jour, par voie orale.

• Prophylaxie de la récidive de l’ulcère duodénal

En prophylaxie de la récidive de l’ulcère duodénal, la posologie recommandée est d’un comprimé de 1 g, deux (2) fois par jour, à jeun. Le traitement peut se poursuivre pendant une période pouvant atteindre 1 an. Pour le soulagement de la douleur, des antiacides peuvent être ajoutés au traitement. Cependant, les antiacides ne doivent pas être pris moins de 30 minutes avant ou après la prise d’AA-SUCRALFATE.

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants. Voir 1.1 Enfants.

4.4 Administration

• Ulcère duodénal

AA-SUCRALFATE en comprimés est administré quatre (4) fois par jour, à jeun, une (1) heure avant les repas et au coucher. Pour le traitement de l’ulcère duodénal, AA-SUCRALFATE peut aussi être administré à raison de deux (2) comprimés de 1 g, deux (2) fois par jour, au lever et au coucher, à jeun.

• Ulcère gastrique non cancéreux

AA-SUCRALFATE en comprimés est administré quatre (4) fois par jour, à jeun, une (1) heure avant les repas et au coucher.

• Prophylaxie de la récidive de l’ulcère duodénal

En prophylaxie de la récidive de l’ulcère duodénal, les comprimés doivent être administrés à jeun. Si des antiacides sont ajoutés au traitement, ceux-ci ne doivent pas être pris moins de 30 minutes avant ou après la prise d’AA-SUCRALFATE.

4.5 Dose oubliée

Si le patient omet une dose, il doit prendre cette dose dès qu’il se rend compte de son omission. S’il est presque temps de prendre la prochaine dose, il doit sauter la dose omise et prendre la prochaine dose au moment prévu. Il ne doit pas prendre deux (2) doses du médicament à la fois.

5 SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n’a été observé avec l’emploi de sucralfate. Le surdosage semble peu probable étant donné qu’il a été impossible d’établir une dose mortelle malgré l’administration, chez plusieurs espèces animales, de doses atteignant 12 g/kg de poids corporel.

Il est probable que le surdosage entraîne des symptômes similaires à ceux qui sont décrits dans la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES, comme une constipation. Un traitement symptomatique est alors indiqué.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Chaque comprimé blanc, en forme de capsule, convexe d’un côté et à renfoncement plat de l’autre, avec une rainure partielle des deux côtés, porte l’inscription « APO-1g » gravée et contient 1 g de sucralfate. Offert en bouteilles de 100 et de 500 comprimés

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Il faut prendre en considération les éléments suivants avant de traiter les patients par AA-SUCRALFATE (sucralfate) :

• La récidive est possible chez des patients ayant été traités avec succès pour un ulcère gastrique ou duodénal. Bien que le traitement par le sucralfate puisse mener à une cicatrisation complète de l’ulcère, il ne faut pas s’attendre à ce que la cause sous-jacente de la maladie ulcéreuse soit modifiée en raison de la réussite du traitement par le sucralfate.
• Il est important d’établir un diagnostic approprié, étant donné que le soulagement des symptômes par le sucralfate n’exclut pas la présence d’une tumeur gastrique maligne.
• Des cas isolés d’aspiration du comprimé de sucralfate s’accompagnant de complications de nature respiratoire ont été signalés. Par conséquent, les comprimés de sucralfate doivent être utilisés avec prudence par les patients atteints d’affections ou se trouvant dans des situations connues pouvant nuire à la déglutition, telles qu’une intubation récente ou de longue durée, une trachéotomie, des antécédents d’aspiration, une dysphagie ou tout autre trouble pouvant altérer les réflexes pharyngé et tussigène ou diminuer la coordination ou la motilité oropharyngées.

Fonction rénale

Insuffisance rénale chronique

• Patients dialysés

Il faut faire preuve de prudence lorsque du sucralfate est administré à des patients atteints d’insuffisance rénale chronique. Quand du sucralfate est administré par voie orale, de petites quantités d’aluminium sont absorbées dans le tube digestif (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Patients atteints d’insuffisance rénale chronique et patients dialysés). Les données existantes montrent que l’élimination urinaire de l’aluminium est adéquate chez les patients dont la fonction rénale est normale et qui reçoivent les doses recommandées de sucralfate; l’excrétion de l’aluminium absorbé est cependant altérée chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique ou dialysés, et c’est un fait avéré que l’aluminium s’accumule dans le sérum et les tissus de ces patients. Le risque est plus grand, particulièrement chez les patients dialysés, car l’aluminium ne traverse pas les membranes des hémodialyseurs puisqu’il se lie aux protéines plasmatiques, surtout à l’albumine et à la transferrine.

Des effets toxiques associés à l’aluminium (ostéopathie aluminique et encéphalopathie) ont été rapportés à la suite de l’administration de sucralfate et (ou) d’autres sources d’aluminium chez des patients atteints d’insuffisance rénale chronique dialysés. Il faut donc prendre en considération la charge quotidienne totale d’aluminium avant d’administrer du sucralfate en association avec d’autres médicaments renfermant de l’aluminium tels que des antiacides contenant de l’aluminium.

• Patients non dialysés

Dans le cadre d’une étude réalisée chez six (6) patients atteints d’insuffisance rénale chronique non dialysés dont le taux de filtration glomérulaire se situait approximativement entre 10 et 40 % des valeurs normales, l’administration de sucralfate, à raison de 1 g, quatre (4) fois par jour pendant trois (3) semaines, s’est traduite par une hausse des concentrations sériques d’aluminium qui ont atteint un plateau à environ 23 mcg/L au bout d’une semaine de traitement; les concentrations préthérapeutiques étaient de 3 mcg/L. La clairance rénale de l’aluminium a augmenté en lien avec la hausse des taux sériques et est revenue aux valeurs de départ dans les deux (2) semaines qui ont suivi l’interruption du traitement par le sucralfate, tout comme les concentrations sériques d’aluminium. Aucun effet indésirable n’a été rapporté chez ces patients.

Ces données montrent que l’administration de sucralfate à des patients atteints d’insuffisance rénale chronique non dialysés doit être laissée à la discrétion du professionnel de la santé puisque l’élimination de l’aluminium absorbé peut être altérée chez ces sujets.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Des études de tératogénicité ont été menées chez la souris, le rat et le lapin à l’aide de doses jusqu’à 50-fois la dose administrée chez l’humain; elles n’ont révélé, chez le fœtus, aucun signe d’effet nocif attribuable au sucralfate. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été réalisée chez la femme enceinte. Étant donné que les études de reproduction chez l’animal ne permettent pas toujours de se prononcer sur l’effet du traitement chez l’humain, ce médicament ne devrait être utilisé pendant la grossesse que si cela est vraiment nécessaire.

7.1.2 Allaitement

On ignore si AA-SUCRALFATE sont excrétés dans le lait maternel humain. La prudence est de mise,

car de nombreux médicaments peuvent être excrétés dans le lait maternel humain.

7.1.3 Enfants

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

7.1.4 Personnes âgées

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Des cas d’hypersensibilité ont été signalés chez des patients traités par le sucralfate, dont des réactions anaphylactiques, un bronchospasme, une dyspnée, un œdème laryngé, un gonflement des lèvres, un œdème buccal, un œdème pharyngé, un prurit, une éruption cutanée, un œdème des voies respiratoires, un gonflement du visage et une urticaire.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

• Comprimés de sucralfate

Très peu d’effets indésirables ont été rapportés à la suite de l’emploi de sucralfate. Ces effets étaient bénins et n’ont que très rarement occasionné l’arrêt du traitement.

L’effet indésirable le plus fréquent était une constipation qui a touché de 1,7 % à 3,3 % des patients.

Les autres effets indésirables rapportés comprenaient une diarrhée, des nausées, une gêne gastrique, une indigestion, une sécheresse de la bouche, des dorsalgies, des étourdissements, de la somnolence et des vertiges.

• Suspension de sucralfate

Dans le cadre d’une étude clinique comparative avec placebo réalisée chez 184 patients, la fréquence des effets indésirables observée chez les patients traités par suspension de sucralfate était similaire à celle enregistrée dans le groupe ayant reçu le placebo (suspension de sucralfate, 10,2 %; placebo, 7,4 %). L’effet indésirable le plus courant était une céphalée (3,4 %), suivie des nausées (2,3 %), des douleurs abdominales (2,3 %), de la constipation (1,1 %), de la diarrhée (1,1 %) et de l’urticaire (1,1 %). Seules la céphalée, les douleurs abdominales et les nausées étaient plus fréquentes dans le groupe traité par suspension de sucralfate que dans celui ayant reçu le placebo.

Voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Patients dialysés pour obtenir des renseignements sur le risque de toxicité liée à l’aluminium chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique dialysés.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Non disponibles.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Non disponibles.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Les effets indésirables suivants ont été observés depuis l’homologation d’AA-SUCRALFATE.

Comme ces effets ont été signalés de façon volontaire au sein d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.

Des cas d’hypersensibilité associée à la prise de sucralfate, dont des réactions anaphylactiques, un bronchospasme, une dyspnée, un œdème laryngé, un gonflement des lèvres, un œdème de la bouche, un œdème pharyngé, un prurit, une éruption cutanée, un œdème des voies respiratoires, un gonflement du visage et une urticaire, ont été rapportés après la commercialisation du produit.

La formation de bézoards a été signalée chez des patients traités par le sucralfate. La majorité de ces patients étaient atteints d’affections sous-jacentes pouvant les prédisposer à la formation de bézoards, telles qu’un retard de la vidange gastrique, ou étaient alimentés par voie entérale en concomitance.

Des effets toxiques associés à l’aluminium (ostéopathie aluminique et encéphalopathie) ont été rapportés lors de l’administration de sucralfate et (ou) d’autres sources d’aluminium chez des patients atteints d’insuffisance rénale chronique dialysés.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Des interactions avec un certain nombre de médicaments pourraient se produire. Voir 9.4 Interactions médicament-médicament.

9.3 Interactions médicament-comportement

Les interactions entre le médicament et le comportement n’ont pas été établies.

9.4 Interactions médicament-médicament

• Le professionnel de la santé doit prendre en considération les possibles répercussions cliniques de ces interactions. Il est recommandé de séparer l’administration de tout médicament de celle du sucralfate lorsqu’une potentielle altération de la biodisponibilité est soupçonnée d’influencer de façon importante l’efficacité de ce médicament.
• Sauf indication contraire, les données présentées ci-dessus reposent sur des études menées sur AA-SUCRALFATE en comprimés.

Les médicaments énumérés dans ce tableau le sont sur la base des études menées sur les interactions médicamenteuses, du signalement d’interactions médicamenteuses ou d’interactions potentielles selon l’importance et la gravité de l’interaction (dans le cas des médicaments

déterminés comme étant contre-indiqués).

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; EA = étude animale; T = théorique

L’administration de sucralfate, 30 et 60 minutes avant celle d’AAS et d’ibuprofène respectivement, n’a pas modifié la biodisponibilité de ces derniers.

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Il est connu depuis longtemps que les polysaccharides sulfatés ont une action inhibitrice sur l’activité protéolytique de la pepsine ainsi qu’un effet permettant de prévenir l’ulcère gastroduodénal dans un modèle de production expérimentale.

Le sucralfate, un disaccharide sulfaté, a des effets antipepsine et antiulcéreux marqués.

Contrairement aux saccharides plus polymérisés, le sucralfate est dénué de toute activité

anticoagulante.

De plus, il a été démontré que l’activité antiulcérogène était plus prononcée avec le sel d’aluminium du dissacharide (sucralfate).

Il a été démontré, lors d’études cliniques et d’études in vitro, que le sucralfate n’est pas un antiacide. Le sucralfate n’a aucun effet sur le système cardiovasculaire, le système nerveux central ou le système hématopoïétique, y compris sur les facteurs de coagulation.

10.1 Mode d’action

Le sucralfate exerce une action cytoprotectrice généralisée au niveau de la muqueuse gastrique en améliorant les mécanismes de défense naturels de la muqueuse. Des études réalisées chez l’animal ainsi que des essais cliniques chez l’humain ont démontré que le sucralfate pouvait protéger la muqueuse gastrique contre divers irritants comme l’alcool, l’acide acétylsalicylique (AAS), l’acide chlorhydrique, l’hydroxyde de sodium ou le taurocholate de sodium.

De plus, il a été démontré que le sucralfate possède une plus grande affinité pour la muqueuse gastrique ou duodénale ulcérée que pour la muqueuse non ulcérée.

Le sucralfate crée une barrière adhérente et cytoprotectrice au siège de l’ulcère. Cette barrière protège le siège de l’ulcère contre les effets potentiellement ulcérogènes de l’acide, de la pepsine et de la bile.

De plus, le sucralfate empêche la diffusion de l’acide à travers la barrière de protéines créée par le médicament et forme directement un complexe avec la pepsine et la bile.

10.2 Pharmacodynamie

Le sucralfate produit des changements morphologiques et fonctionnels distincts au niveau de la muqueuse gastrique normale : libération de mucus, altération du transport ionique et augmentation de la libération de prostaglandines dans la lumière gastrique.

Plusieurs études ont montré qu’il peut augmenter la synthèse et la libération de prostaglandines E₂ par la muqueuse. Ce mécanisme pourrait en partie expliquer les propriétés cytoprotectrices du médicament.

Les résultats d’études in vivo et in vitro montrent que le sucralfate crée, au siège de l’ulcère, une barrière adhérente et cytoprotectrice qui résiste à la dégradation par l’acide et la pepsine.

Des études cliniques et de laboratoire indiquent que le sucralfate favorise la cicatrisation des ulcères gastriques et duodénaux par un triple mécanisme d’action :

• formation d’un complexe chimique se fixant au siège de l’ulcère pour dresser une barrière protectrice;
• inhibition directe de l’activité de la pepsine et de la bile;
• blocage de la rétrodiffusion de l’acide gastrique à travers la barrière protectrice.

La fixation du sucralfate a été démontrée chez des rats présentant des ulcères provoqués par méthode expérimentale. Après l’administration d’une dose unique de sucralfate, les organes ulcérés ont été excisés et lavés à l’aide d’un composé fluorescent s’incorporant au sucralfate. Sous lumière ultraviolette, le sucralfate a montré une affinité pour les zones d’ulcération, ce qui corrobore la fixation du sucralfate à la muqueuse.

En outre, l’affinité du sucralfate pour le siège de l’ulcère a été corroborée dans une étude menée chez des patients qui devaient subir une résection de l’estomac. Chaque patient avait reçu la même dose quotidienne de sucralfate, la dernière dose ayant été administrée de 2 à 16 heures avant l’opération. Quel que soit l’intervalle, les concentrations de sucralfate dans les cratères ulcéreux étaient de 4- à 30-fois plus élevées que celles obtenues dans les prélèvements de la muqueuse normale effectués chez ces mêmes patients.

L’activité antipepsine du sucralfate a été démontrée dans plusieurs études in vitro et in vivo.

Dans des études in vitro et dans des modèles murins d’ulcère par ligature du pylore, la présence de sucralfate inhibait l’activité de la pepsine contenue dans le suc gastrique, réduisait l’acidité totale et entraînait une élévation du pH du liquide gastrique.

Dans une étude clinique, du sucralfate a été administré à des patients présentant des ulcères, et ses effets sur l’activité de la pepsine ont été surveillés pendant 30 minutes après la prise du médicament. L’administration de doses de sucralfate de 1, 1,5, 2, 2,5 et 3 g a permis de diminuer l’activité de la pepsine de 32 %, 34 %, 44 % et 55 %, respectivement.

Il a été démontré que le sucralfate en suspension réduit la concentration de sels biliaires in vitro en les adsorbant. L’acide glycocholique dans une solution tampon a été utilisé dans ce test. La quantité maximale adsorbée a été approximativement de 112 mg par gramme de sucralfate.

La capacité du sucralfate à bloquer la diffusion de l’acide a été démontrée dans une expérience in vitro réalisée au moyen d’une cellule de diffusion. Le sucralfate était fixé à une pellicule d’albumine placée entre deux solutions d’acidité égale. Lorsqu’on augmentait l’acidité de la solution du compartiment situé du côté de la pellicule recouverte de sucralfate, la diminution du pH de l’autre compartiment était retardée. Le sucralfate a plus que doublé le temps écoulé avant l’apparition de ce changement comparativement au temps écoulé avec l’albumine utilisée seule, et a presque doublé ce temps comparativement à celui enregistré avec l’albumine associée à un antiacide.

Une étude clinique a corroboré la capacité du sucralfate à bloquer la diffusion de l’acide. La différence de potentiel transmural de l’estomac a été mesurée chez des volontaires sains après l’administration d’acide glycocholique ou après l’administration de sucralfate suivie d’acide glycocholique. La chute de différence de potentiel produite par l’administration de l’acide glycocholique était moins marquée lorsque le sucralfate était administré avant l’acide glycocholique, ce qui indique une réduction de la rétrodiffusion de l’acide.

Les fonctions physiologiques de l’appareil digestif sont demeurées pratiquement inchangées durant le traitement.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

L’action du sucralfate n’est pas systémique puisque l’absorption du médicament par le tube digestif est minime. La quantité minime de disaccharide sulfaté qui est absorbée est principalement excrétée dans l’urine.

Chaque gramme de sucralfate contient approximativement 200 mg d’aluminium. La fraction de sucralfate renfermant l’aluminium peut s’en dissocier à faible pH, rendant possible une libération d’aluminium dans l’estomac; l’aluminium est cependant peu absorbé dans le tube digestif intact. L’administration de 1 g de sucralfate quatre (4) fois par jour à des sujets présentant une fonction

rénale normale donne lieu à une absorption et à une élimination urinaire d’approximativement 0,001 % à 0,017 % de l’aluminium contenu dans le sucralfate. Il en résulte une charge d’aluminium variant entre 0,008 et 0,136 mg après l’administration d’une dose quotidienne de 4 g. Les sujets présentant une fonction rénale normale éliminent l’aluminium absorbé et peuvent réagir à une augmentation de la charge en aluminium par une hausse de son élimination urinaire. Ces valeurs ont été déterminées chez des sujets dont la muqueuse gastro-intestinale était intacte. Les données disponibles n’indiquent pas que l’absorption de l’aluminium serait différente chez les personnes présentant une muqueuse gastro-intestinale ulcérée.

Il a été démontré de façon expérimentale que le sucralfate n’est pas un antiacide.

Populations et états pathologiques particuliers

• Patients atteints d’insuffisance rénale chronique et patients dialysés

Quand du sucralfate est administré par voie orale, de petites quantités d’aluminium sont absorbées dans le tube digestif. L’administration concomitante de sucralfate et d’autres produits contenant de l’aluminium, comme des antiacides à base d’aluminium, peut augmenter la charge corporelle totale en aluminium. L’élimination urinaire de l’aluminium est adéquate chez les patients dont la fonction rénale est normale et qui reçoivent les doses recommandées de sucralfate et d’un produit contenant de l’aluminium. L’excrétion de l’aluminium absorbé est cependant altérée chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique ou dialysés. De plus, l’aluminium ne traverse pas les membranes des hémodialyseurs parce qu’il se fixe à l’albumine et à la transferrine, deux protéines plasmatiques. L’accumulation d’aluminium et ses effets toxiques (ostéodystrophie attribuable à l’aluminium, ostéomalacie, encéphalopathie) ont été décrits chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Le sucralfate doit être utilisé avec prudence chez des patients atteints d’insuffisance rénale chronique. Voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Garder le contenant hermétiquement fermé. Conserver à la température ambiante, entre 15 °C à 25 °C, à l’abri de l’humidité.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il n’y a aucune instruction de manipulation particulière du produit.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : sucralfate

Nom chimique : complexe d’aluminium et de bêta-D-fructofuranosyl-alpha- D-glucopyranoside octakis (hydrogénosulfate)

Formule moléculaire et C₁₂H_mAl₁₆O_nS₈

masse moléculaire : 2 483 à 2 801 g/moL

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Le sucralfate est un sel d’aluminium d’un disaccharide sulfaté. Il se présente sous forme de poudre blanchâtre ou blanche, amorphe et inodore. Il est soluble dans l’acide chlorhydrique dilué et l’hydroxyde de sodium, mais est pratiquement insoluble dans l’eau, l’eau bouillante, l’éthanol ou le chloroforme.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Ulcère duodénal

Conception des essais et données démographiques des études

L’innocuité et l’efficacité de sucralfate dans le traitement de l’ulcère duodénal ont été démontrées dans des études aussi bien comparatives que non comparatives auxquelles ont participé plus de 1 000 patients. Le médicament a été comparé à un placebo ou à la cimétidine au cours d’études à double insu. Le diagnostic et les résultats cliniques ont été contrôlés à l’aide d’examens endoscopiques. La dose quotidienne moyenne utilisée était de 3 à 4 g par jour, et la durée du traitement variait entre 4 et 12 semaines.

Résultats des études

La cicatrisation complète des ulcères duodénaux a été constatée chez 83,9 % des patients traités par sucralfate, comparativement à 57,2 % des patients ayant reçu un placebo.

Lorsque l’administration de sucralfate a été comparée à celle du placebo, le taux de cicatrisation observé après 8 semaines de traitement était de 76 % chez les patients traités par suspension de sucralfate et de 53 % chez les patients ayant reçu le placebo. Dans une autre étude, les taux de cicatrisation obtenus avec la suspension de sucralfate et les comprimés de sucralfate administrés pendant 8 semaines à raison de 1 g, 4-fois par jour, ont été similaires, soit de 84 % et 85 % respectivement.

Au cours d’une étude à double insu d’une durée de 8 semaines réalisée chez 184 patients qui ont reçu 2 g de suspension de sucralfate, 2-fois par jour, ou une suspension placebo, le taux de cicatrisation de l’ulcère au bout de 8 semaines de traitement était de 74 % chez les patients traités par suspension de sucralfate comparativement à 55 % chez ceux qui ont reçu le placebo.

Dans deux (2) études comparant le sucralfate et la cimétidine, aucune différence statistique n’a été observée au chapitre du taux de cicatrisation obtenu avec les deux (2) médicaments.

Récidive de l’ulcère duodénal

Plus de 300 patients ont participé à des essais cliniques comparatifs évaluant l’efficacité du comprimés de sucralfate pour la prévention de la récidive de l’ulcère duodénal. Une étude multicentrique et comparative avec placebo menée à double insu aux États-Unis a révélé une fréquence des récidives d’ulcères duodénaux significativement plus faible chez les patients traités par comprimés de sucralfate pendant une période maximale d’un an.

Résultats des études

Tableau 3 – Analyse du paramètre d’efficacité principal dans les essais cliniques sur la récidive de l’ulcère duodénal

Durant l’essai, certains chercheurs ont noté des symptômes qui pourraient évoquer un ulcère duodénal chez quelques patients qui recevaient un traitement prophylactique avec du sucralfate. Cependant, ces symptômes n’ont pas donné lieu à un ulcère duodénal.

Ulcère gastrique

Plan et caractéristiques démographiques de l’essai

L’effet du comprimés de sucralfate sur l’ulcère gastrique a été évalué à double insu chez environ 450 patients.

Résultats de l’étude

Le taux de cicatrisation chez les patients ayant reçu les comprimés de sucralfate a été de 74,1 %, comparativement à 53,1 % chez les patients qui ont reçu un placebo.

Une étude comparative entre le sucralfate et la cimétidine à laquelle participaient 41 patients a

révélé des taux de cicatrisation comparables dans les deux groupes de patients.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë

Il a été impossible de déterminer la dose létale médiane (DL₅₀) au cours des études de toxicité aiguë effectuées chez diverses espèces de rongeurs. Les doses utilisées dans ces études étaient aussi élevées que 12 g/kg de poids corporel administrés par voie orale chez le rat et 8 g/kg de poids corporel administrés par voie intrapéritonéale chez la souris. Des chiens ont reçu du sucralfate à des doses allant jusqu’à 5 g/kg. Aucun effet toxique ni aucune mortalité lié(e) au médicament n’a été observé(e).

Toxicité subaiguë

Deux études de toxicité subaiguë ont été menées chez le lapin et le cobaye afin de déterminer l’effet du sucralfate sur le cæcum et le gros intestin. Des doses atteignant 1 000 mg/kg/jour ont été administrées pendant 30 jours, et des examens macroscopiques et histopathologiques du tube digestif entier ont été effectués à la fin de ces études. Aucun effet indésirable n’a été observé sur aucune des parties du tube digestif à la suite de l’administration de sucralfate dans les conditions requises pour ces études, ni sur aucun autre système.

En outre, aucun effet n’a été observé sur les paramètres hématologiques ou biochimiques retenus dans l’étude chez le cobaye. La teneur du sang en aluminium a été évaluée au cours de cette étude, et aucune augmentation des taux d’aluminium n’a été observée chez les animaux traités comparativement aux animaux témoins.

Dans le cadre d’une étude de toxicité subaiguë d’une durée de 30 jours, du sucralfate a été administré à des groupes de rats à raison de 2, de 4 et de 8 g/kg/jour. Aucune toxicité n’a pu être démontrée relativement à l’état général, au comportement, aux paramètres hématologiques, à la chimie du sang ou encore au poids des organes. Une légère diminution du gain de poids a été observée chez les rats ayant reçu des doses élevées. L’examen histologique des tissus a révélé une infiltration de la sous-muqueuse et de la muqueuse de l’estomac par les neutrophiles chez 6 des 20 animaux ayant reçu la dose de 8 g/kg/jour. Une observation similaire, mais à un degré moindre, a été faite chez 3 rats ayant reçu 4 g/kg/jour. Il n’y a pas eu d’autres observations. La dose à effet nul a été établie à 2 g/kg/jour.

Cancérogénicité :

L’effet de l’administration prolongée du sucralfate a été évalué chez la souris, le rat et le chien. Dans une étude de toxicité chronique d’une durée de un (1) an et une étude de cancérogénicité d’une durée de deux (2) ans, des souris ont reçu des doses de sucralfate correspondant à 1 % et à 5 % de la nourriture ingérée. Aucun effet indésirable n’a été rapporté dans aucune de ces études, et aucun pouvoir carcinogène n’a pu être démontré. Au cours d’une deuxième étude de cancérogénicité d’une durée de 109 semaines, des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour ont été administrées à des souris. Les résultats obtenus dans cette étude ont confirmé ceux rapportés lors

des deux (2) études précédentes.

Du sucralfate a été administré à des doses de 0,5, de 1, de 2 et de 4 g/kg/jour par gavage dans le cadre d’une étude de toxicité chronique d’une durée de six (6) mois menée chez le rat. Aucune indication d’effet toxique relatif à l’apparence, aux paramètres hématologiques, à la chimie du sang ainsi qu’au poids des organes n’a été observée.

Les estomacs des animaux qui recevaient des doses de 2 et de 4 g/kg/jour et qui ont été sacrifiés après 90 jours présentaient une certaine infiltration de la sous-muqueuse et de la muqueuse par les neutrophiles avec une dégénérescence hydropique concurrente ou un léger épaississement de l’épithélium de la muqueuse. Ces effets étaient plus prononcés après six (6) mois. Des changements de nature dégénérative ont été également observés dans les cellules épithéliales des tubules rénaux à la dose de 4 g/kg/jour et, à un degré moindre, à la dose de 2 g/kg/jour. Les doses sans effet se situaient entre 1 et 2 g/kg/jour. Ces doses sont 15 fois celles recommandées chez l’humain.

Une étude de cancérogénicité et de toxicité chronique d’une durée de 24 mois a aussi été menée chez le rat. Des vacuoles cytoplasmiques renfermant des éosinophiles ont été observées dans les cellules épithéliales des tubules rénaux chez les rats ayant reçu des doses de 250 mg et de 1 000 mg/kg/jour. Cet effet n’a pas été constaté chez les animaux témoins ni chez ceux ayant reçu une dose de 50 mg/kg/jour. Les observations comportementales ainsi que les résultats des analyses de sang et d’urine étaient comparables dans tous les groupes, ce qui indique une fonction rénale normale. Par conséquent, les observations relatives à la fonction rénale n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives. De plus, les examens microscopiques de tous les autres tissus ont révélé des résultats similaires dans tous les groupes. L’existence d’un pouvoir carcinogène n’a donc pu être établie.

Du sucralfate a été administré à des chiens à des doses pouvant atteindre 2 g/kg/jour pendant 6 mois. Aucun effet indésirable lié au médicament n’a été signalé. Des résultats similaires ont été obtenus au cours d’une étude d’une durée d’un an menée chez des chiens qui ont reçu des doses de sucralfate de 50, de 250 et de 500 mg/kg/jour.

Cependant, des examens microscopiques suivis d’analyses au microscope électronique ont révélé la présence d’une zone renfermant des vacuoles dans quelques-unes des cellules épithéliales des tubes contournés proximaux chez certains des animaux ayant reçu des doses de 250 et de 500 mg/kg/jour. Aucune modification morphologique n’a été observée avec d’autres composés, tels que le mannitol, le dextrane, le saccharose ou la polyvidone.

Les modifications étaient de nature non évolutive puisqu’elles pouvaient être observées après 4 semaines et qu’elles étaient réversibles. En outre, aucune des analyses sanguines ou des épreuves de la fonction rénale n’a pu révéler une lésion rénale ni démontrer que la fonction normale des reins était modifiée.

Il est à noter qu’aucune modification cellulaire des tissus rénaux liée au médicament n’a été rapportée au cours des études de 28 jours chez le cobaye, de 30 jours chez le lapin ou de 109 semaines chez la souris, comme il a été mentionné précédemment.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Aucun effet tératogène ni autre anomalie du genre lié à l’emploi du sucralfate n’a pu être démontré au cours d’études de reproduction et de tératologie réalisées chez des souris et des rats ayant reçu des doses atteignant4 g/kg/jour et chez des lapins ayant reçu des doses atteignant 1 000 mg/kg/jour. Aucun effet nocif associé au médicament n’a été observé en ce qui a trait à la capacité générale de reproduction, à la fertilité ou aux effets périnataux ou postnataux. Les doses

utilisées étaient de 15 à 45 fois celles recommandées chez l’humain.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1) SULCRATE® (comprimé de 1 g et suspension orale de 1 g/ 5 mL), numéro de contrôle de la présentation 283313, MONOGRAPHIE DE PRODUIT, APTALIS PHARMA CANADA INC. (17 JUILLET 2024)