Monographie de produit - Addnutriv
1 INDICATIONS
AddnutrivMC, oligo-éléments pour injection, est indiqué comme appoint dans les solutions intraveineuses pour couvrir les besoins de base ou modérément augmentés en oligo-éléments au cours de l’alimentation parentérale, notamment en chrome, en cuivre, en iodure, en fer, en fluorure, en manganèse, en molybdène, en sélénium et en zinc. Son emploi aide à prévenir la déplétion des réserves endogènes de ces éléments et l’apparition de symptômes de carence subséquents.
1.1 Pédiatrie
Enfants :
Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada
1.2 Gériatrie
Personnes âgées (> 65 ans) : Les données issues des études cliniques et les données expérimentales semblent indiquer que Addnutriv peut être utilisé chez les personnes âgées. Voir la section Mises en garde.
2 CONTRE-INDICATIONS
Addnutriv, oligo-éléments pour injection, est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce produit ou à l’un des ingrédients de sa formulation, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir une liste complète, consulter la section Formes posologiques, concentration, composition et conditionnement.
Addnutriv est également contre-indiqué dans les cas suivants :
- Pathologies avec obstruction biliaire totale.
- Maladie de Wilson, hémochromatose.
3. POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
3.1 Considérations posologiques
- Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale ou une cholestase bénigne, la posologie devra être adaptée.
- En général, des périodes de perfusion plus longues sont souhaitables, car cela peut réduire considérablement les pertes rénales. La durée de perfusion typique pour la nutrition parentérale est de 8 heures.
3.2 Dose recommandée et ajustement de la posologie
Adultes : La posologie quotidienne recommandée d’Addnutriv chez un patient adulte pour couvrir les besoins de base ou modérément augmentés est de 10 mL (une ampoule).
Enfants : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour l’utilisation pédiatrique.
3.3 Administration
Addnutriv ne doit pas être administré non dilué. Addnutriv doit être dilué dans une solution / émulsion de nutrition parentérale avant de l’administrer en perfusion intraveineuse.
3.4 Directives pour la reconstitution et le mélange
On recommande l’addition aseptique d’Addnutriv, oligo-éléments pour injection, sous une hotte à flux laminaire à un soluté d’acides aminés ou de dextrose pour alimentation parentérale. Addnutriv ne peut être ajouté qu’aux médicaments et aux solutions de nutrition parentérale pour lesquels la compatibilité a été démontrée.
Addnutriv est utilisé comme additif destiné à l’ajout aux sacs de mélanges de nutrition parentérale pour lesquels les données nécessaires sont disponibles. Il existe des données de compatibilité concernant l’ajout de 10 mL d’Addnutriv à des produits de nutrition parentérale (c.-à-d. SmofKabivenMD, IntralipidMD 20 % et SMOFlipidMD), à du dextrose et à des électrolytes à raison des concentrations prescrites.
Directives pour le mélange
Les mélanges doivent être préparés dans des sacs adaptés à la préparation nutritionnelle parentérale selon une séquence de mélange définie.
Addnutriv ne doit jamais être ajouté directement à une émulsion lipidique en raison des effets déstabilisants des oligo-éléments. Lors de l’ajout d’Addnutriv à SmofKabivenMD, un sac à trois compartiments, il est recommandé que les macronutriments de chaque compartiment (solution d’acides aminés, solution de dextrose et émulsion lipidique) soient mélangés en premier (activation du sac), avant d’ajouter Addnutriv et tout autre additif. Avant d’ajouter tout autre produit, sa compatibilité doit avoir été préalablement évaluée par un pharmacien. Toutes les questions en matière de compatibilité peuvent être communiquées à Fresenius Kabi Canada.
Lors de la composition des mélanges, à partir de macronutriments et de micronutriments individuels, dans des sacs vides appropriés, il convient de respecter la séquence de mélange énoncée ci-dessous :
- 1. Ajouter Addnutriv et les électrolytes (sauf la solution de phosphate) à la solution d’acides aminés, en mélangeant bien entre les ajouts
- 2. Ajouter le phosphate à la solution de dextrose
- 3. Ajouter les deux solutions ci-dessus dans le sac et bien mélanger
- 4. Ajouter les vitamines à l’émulsion lipidique (SMOFlipid 20 % ou Intralipid 20 %)
- 5. Ajouter le mélange dans le sac et bien mélanger
4. SURDOSAGE
Les patients présentant une insuffisance rénale ou biliaire ont un risque accru d’accumulation des oligo-éléments dans l’organisme.
En cas de surcharge chronique en fer, il existe un risque d’hémosidérose qui, dans de rares et sévères cas, peut être traitée par des phlébotomies.
| Pour le traitement d’une surdose soupçonnée, communiquez avec le Centre antipoison de votre région. |
|---|
5. FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations et composition
Les ingrédients actifs d’Addnutriv correspondent à :
| Élément | Concentration dans 10 mL | |
|---|---|---|
| (mcg) | (mcmol) | |
| Chrome (Cr3+) | 10 | 0,2 |
| Cuivre (Cu2+) | 380 | 6 |
| Fer (Fe3+) | 1 100 | 20 |
| Manganèse (Mn2+) | 55 | 1 |
| Iode (I-) | 130 | 1 |
| Fluorure (F-) | 950 | 50 |
| Molybdène (Mo6+) | 19 | 0,2 |
| Sélénium (Se4+) | 79 | 1 |
| Zinc (Zn2+) | 5 000 | 77 |
La teneur en sodium et en potassium dans 10 mL correspond à :
| Sodium | 1 200 mcg | 52 mcmol |
|---|---|---|
| Potassium | 39 mcg | 1 mcmol |
Osmolalité : environ 3 100 mosm/kg d’eau
pH : 2,5
| Voie d’administration | Forme posologique / concentration / composition | Ingrédients non médicinaux |
| Perfusion intraveineuse | Oligo-éléments pour injection |
| Une ampoule de 10 mL contient : | |||
|---|---|---|---|
| Chlorure de chrome hexahydraté | 53,3 mcg | ||
| Chlorure de cuivre dihydraté | 1,02 mg | ||
| Chlorure ferrique hexahydraté | 5,4 mg | ||
| Chlorure de manganèse tétrahydraté | 198 mcg | ||
| Iodure de potassium | 166 mcg | ||
| Fluorure de sodium | 2,1 mg | ||
| Molybdate de sodium dihydraté | 48,5 mcg | ||
| Sélénite de sodium | 173 mcg | ||
| Chlorure de zinc | 10,5 mg | ||
| Hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables, xylitol |
Conditionnement
Addnutriv, oligo-éléments pour injection, est présenté en ampoules de polypropylène de 10 mL conditionnées en boîtes de 20 unités.
6. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités
Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance clinique afin de détecter les signes et symptômes d’une réaction d’hypersensibilité. En cas de réaction d’hypersensibilité, la perfusion doit être immédiatement arrêtée et des mesures appropriées doivent être mises en place.
Les préparations contenant du fer ou de l’iode administrées par voie intraveineuse peuvent, dans de rares cas, provoquer des réactions d’hypersensibilité, notamment des réactions anaphylactiques graves pouvant être fatales.
Lorsqu’une supplémentation orale en fer est donnée parallèlement à l’administration d’Addnutriv, l’apport total en fer doit être pris en compte afin d’éviter une accumulation en fer.
Si le traitement se prolonge au-delà de 4 semaines, il faut vérifier les taux plasmatiques de manganèse.
Systèmes hépatique/biliaire/pancréatique
Addnutriv doit être utilisé avec prudence en cas d’altération de la fonction biliaire, car l’excrétion urinaire de certains oligo-éléments peut être significativement diminuée.
Addnutriv doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des signes biochimiques ou cliniques de dysfonctionnement hépatique (en particulier une cholestase). Un dysfonctionnement hépatique, notamment en cas d’altération de l’excrétion biliaire, est susceptible de perturber l’élimination de certains oligo-éléments et d’entraîner un risque d’accumulation.
Système rénal
Addnutriv doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale chez qui l’excrétion d’oligo-éléments peut être significativement réduite.
6.1 Populations particulières
6.1.1 Femmes enceintes
Aucune étude animale de toxicité sur la reproduction ni d’étude clinique pendant la grossesse n’a été réalisée avec Addnutriv. Cependant, les besoins en oligo-éléments sont légèrement augmentés chez la femme enceinte par rapport à une femme qui ne l’est pas.
Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation d’Addnutriv chez la femme enceinte.
Les professionnels de la santé doivent soupeser attentivement les risques et les bienfaits éventuels du traitement pour chaque patiente enceinte avant de prescrire Addnutriv.
6.1.2 Femmes qui allaitent
On ignore si Addnutriv est excrété dans le lait maternel chez l’humain. Comme de nombreux médicaments passent dans le lait maternel, la prudence est de rigueur.
Les professionnels de la santé doivent soupeser attentivement les risques et les bienfaits éventuels du traitement pour chaque patiente qui allaite avant de prescrire le produit.
6.1.3 Enfants
Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.
6.1.4 Personnes âgées
En général, le choix de la dose chez les patients âgés doit être effectué avec prudence en raison de la fréquence élevée de dysfonction hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes et de polypharmacie chez les personnes âgées.
7 EFFETS INDÉSIRABLES
7.1 Aperçu des effets indésirables
Les renseignements sur les effets indésirables proviennent des expériences observées dans le cadre de la pharmacovigilance.
7.2 Effets indésirables observés après la mise en marché
Des effets indésirables du médicament avec des oligo-éléments, administrés en association avec des produits de nutrition parentérale, ont été rapportés, mais ces effets peuvent avoir été provoqués l’un ou l’autre des autres composants de ces produits de nutrition parentérale. Ces effets indésirables ont été signalés à des fréquences beaucoup plus basses (< 0,0000001) que la fréquence jugée être « très rare » la plus basse < 1/10 000.
Tableau 2 : EI graves selon le terme privilégié signalés en rapport avec les oligo-éléments
| Classification par système organique | EI du médicament selon le terme privilégié |
|---|---|
| Troubles cardiaques | Arrêt cardiaque Arythmie Palpitations Tachycardie |
| Troubles de l’appareil digestif | Diarrhée Nausées Vomissements |
| Manifestations générales et au point d’injection | Réaction au point d’administration Douleur thoracique Gêne thoracique Frissons |
| Classification par système organique | EI du médicament selon le terme privilégié |
|---|---|
Décès Malaise (Hyper-) pyrexie Phlébite au point de perfusion Douleur au point d’injection, douleur Enflure Enflure (périphérique) Asthénie | |
| Troubles hépatobiliaires | Anomalie de la fonction hépatique Ictère (jaunisse) Insuffisance hépatique |
| Troubles du système immunitaire | Hypersensibilité Choc anaphylactique |
| Infections et infestations | Septicémie abdominale Infection à Candida Infection au site d’accès vasculaire Exacerbation pulmonaire infectieuse de la mucoviscidose Dysenterie Infection Pneumonie Septicémie Infection des voies urinaires |
| Blessures, intoxication et complications procédurales | Fracture de la hanche Erreur d’administration du produit Omission de dose du produit Exposition durant la grossesse Erreur de prescription du produit Erreur de médication Utilisation du produit dans une indication non approuvée |
| Explorations | Élévation de la tension artérielle Hausse de la température corporelle Anomalie de la condition physique générale Résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique Baisse de la saturation en oxygène Hausse du taux de potassium sanguin Résultats anormaux aux tests de la fonction rénale Baisse du débit urinaire Hyperglycémie Hypernatrémie Hyponatrémie Syndrome de réalimentation Hypovitaminose |
| Troubles locomoteurs et du tissu conjonctif | Dorsalgie |
| Classification par système organique | EI du médicament selon le terme privilégié |
|---|---|
Spasmes musculaires Myalgie Tressaillements | |
| Troubles du système nerveux | Infarctus cérébral Dysgueusie Maux de tête Paresthésie Convulsion Sommeil de piètre qualité Tremblements Perte de conscience |
| Grossesse, puerpéralité et pathologies périnatales | Avortement spontané |
| Troubles psychiatriques | Nervosité |
| Troubles rénaux et urinaires | Insuffisance rénale |
| Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | Œdème pulmonaire aigu Dyspnée Arrêt respiratoire |
| Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés | Sueur froide Érythème Prurit Éruptions cutanées (rash) Hyperhidrose Urticaire |
| Troubles vasculaires | Embolie Bouffées vasomotrices Hypotension Thrombophlébite Thrombose |
8. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
8.1 Interactions médicament-médicament
Aucune interaction médicamenteuse avec des oligo-éléments n’a été signalée, aux concentrations présentes dans Addnutriv, mis à part les suivantes :
- Le molybdène interagit avec le cuivre pour former des complexes qui augmentent l’élimination urinaire du cuivre;
- Les acides aminés, présents dans tous les mélanges pour l’alimentation intraveineuse totale, sont susceptibles de former des complexes avec le zinc et le cuivre, complexes qui peuvent être éliminés dans l’urine. Toutefois, la perte d’acides aminés dans l’urine est généralement faible;
- Des interactions entre le cuivre et l’acide ascorbique peuvent émaner d’une supplémentation en vitamines provenant d’un mélange nutritionnel parentéral.
8.2 Interactions médicament-aliment
Le produit étant administré par voie intraveineuse, il ne pourrait donc y avoir aucune interaction avec les aliments.
8.3 Interactions médicament-herbe médicinale
Aucune interaction avec des produits de phytothérapie n’a été établie.
8.4 Interactions médicament-épreuves de laboratoire
Aucune interaction des oligo-éléments avec les épreuves de laboratoire n’est connue.
8.5 Interaction médicament-mode de vie
L’influence d’Addnutriv sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines est nulle ou inexistante.
9. MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
9.1 Mode d’action
Les oligo-éléments sont des micronutriments importants qui jouent le rôle de cofacteurs dans l’activité de nombreuses enzymes et interviennent dans le métabolisme des macronutriments (protéines, lipides, dextrose). Dans la même mesure que les oligo-éléments absorbés oralement, les oligo-éléments administrés par voie intraveineuse ont la capacité de corriger les carences cliniques, de maintenir l’état des oligo-éléments et d’assurer une utilisation adéquate des substrats énergétiques et des acides aminés.
9.2 Pharmacodynamie
Addnutriv étant un mélange d’oligo-éléments en quantités similaires à celles absorbées à partir de l’alimentation orale, il ne devrait pas avoir d’effet pharmacodynamique autre que le maintien ou la restauration de l’état nutritionnel normal.
9.3 Pharmacocinétique
Absorption :
Addnutriv étant administré par voie intraveineuse, sa biodisponibilité est de 100 %.
Distribution et métabolisme :
Les oligo-éléments se répartissent individuellement, mais à divers degrés, dans les tissus de l’organisme en fonction des besoins métaboliques de chaque tissu, pour maintenir et restaurer la concentration de chacun des oligo-éléments.
Élimination :
Le cuivre et le manganèse sont normalement éliminés par voie biliaire alors que le fluorure, l’iode, le sélénium, le zinc et le chrome (en particulier chez les patients sous alimentation parentérale) sont essentiellement éliminés par voie urinaire.
L’élimination du molybdène se fait principalement par voie urinaire bien que d’infimes quantités soient excrétées par voie biliaire.
Le fer est éliminé en petites quantités par la transpiration et la desquamation des cellules de la muqueuse intestinale. Les femmes préménopausées peuvent perdre de 30 à 150 mg de fer lors des pertes sanguines mensuelles.
- 10. ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT
Durée de conservation du produit : 3 ans
Conserver à température ambiante (entre 15 °C et 30 °C). Ne pas congeler. L’ampoule intacte non ouverte ne requiert aucune précaution particulière de conservation.
Ne pas utiliser si l’ampoule est endommagée.
Addnutriv est destiné à un usage unique chez un seul et même patient. Toute portion inutilisée du produit doit être jetée.
Conservation après le mélange
La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation après dilution a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les temps et conditions de conservation avant l’utilisation sont la responsabilité de l’utilisateur et ne seraient normalement pas plus de 24 heures à une température entre 2 °C et 8 °C, à moins que le mélange n’ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Comme c’est le cas avec tous les médicaments parentéraux, avant de les administrer, il faut vérifier visuellement si la solution reconstituée et les mélanges intraveineux contiennent des particules ou des précipités, en vérifier aussi la limpidité et déceler la présence de fuite et un changement de couleur, chaque fois que la solution et le contenant le permettent. Ne pas utiliser la solution si elle trouble ou si elle présente des particules, des précipités ou une coloration anormale, ou en cas de fuite. Jeter toute portion inutilisée.
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
11 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
| Nom chimique | Formule développée | Formule et masse moléculaires | Propriétés physicochimiques |
|---|---|---|---|
| Chlorure de chrome hexahydraté | CrCl3 • 6 H2O |  |
|
| Chlorure de cuivre dihydraté | CuCl2 • 2 H2O |  |
|
| Chlorure ferrique hexahydraté | FeCl3 • 6 H2O |  |
|
| Chlorure de manganèse tétrahydraté | MnCl2 • 4 H2O |  |
|
| Iodure de potassium | KI |  |
|
| Fluorure de sodium | NaF |  |
|
| Molybdate de sodium dihydraté | Na2MoO4 • 2 H2O |  |
|
| Sélénite de sodium | Na2SeO3 |  |
|
| Chlorure de zinc | ZnCl2 |  |
|
12 ESSAIS CLINIQUES
Aspects démographiques de l’étude et méthodologie de l’essai
Une étude prospective, non contrôlée et réalisée en mode ouvert (Shenkin 4204) a été menée en phase postopératoire chez des patients relevant d’une chirurgie atteints d’une maladie gastro-intestinale et nécessitant une nutrition parentérale, afin d’évaluer l’efficacité et l’innocuité d’Addamel N *, le produit de référence homologué à l’échelle internationale. En tout, 16 patients (âgés de 26 à 77 ans; 6 femmes, 10 hommes) ont reçu par voie intraveineuse 10 mL (1 fiole) d’Addamel N, quotidiennement dans le cadre de leur schéma de nutrition parentérale pendant au moins sept jours.
Une étude prospective, non contrôlée et réalisée en mode ouvert (Shenkin 4854) a été menée en phase postopératoire chez des patients relevant d’une chirurgie, ainsi que chez des patients atteints d’une maladie intestinale inflammatoire nécessitant une nutrition parentérale, afin d’évaluer l’efficacité d’Addamel et la tolérance de ces sujets à l’endroit de ce produit. En tout, 28 patients (âgés de 18 à 81 ans; 12 femmes et 16 hommes) ont reçu quotidiennement 10 mL (1 fiole) d’Addamel par voie intraveineuse dans le cadre de leur schéma de nutrition parentérale pendant au moins sept jours.
Tableau 3 - Résumé des données démographiques issues des patients ayant pris part aux études sur Addamel
| N° de l’étude | Organisation de l’essai | Posologie | Voie d’administration | Durée | Sujets traités (n) | Âge (ans) | ||
| Shenkin 4854. Efficacité et tolérance | Prospectif, non contrôlé, mode ouvert | 10 mL (1 fiole) | I.V. dans le cadre de la nutrition parentale | ≥ 7 jours | 28 | ≥ 18 | ||
| Shenkin 4204. Efficacité et innocuité | Prospectif, non contrôlé, mode ouvert | 10 mL (1 fiole) | I.V. dans le cadre de la nutrition parentale | ≥ 7 jours | 16 | ≥ 26 | ||
I.V. : voie intraveineuse; n : nombre * Addnutriv représente la troisième génération de préparations d’oligo-éléments multiples, tandis que Addamel N est son prédécesseur et le produit de référence utilisé pour Addnutriv afin d’en établir l’innocuité et l’efficacité. | ||||||||
Résultats de l’étude
Dans l’étude Shenkin 4204, l’évaluation biochimique a indiqué que l’apport en oligo-éléments était adéquat chez la plupart des patients. Aucun signe clinique de carence en oligo-éléments ou de toxicité n’a été observé au cours de l’étude. La nutrition parentérale était bien tolérée chez la plupart des patients. Le schéma d’alimentation de deux patients a dû être arrêté en raison d’une septicémie à Staphylococcus aureus, alors qu’une septicémie par cathéter s’est manifestée chez 2 autres patients suivant la fin de l’étude. Aucun effet indésirable susceptible d’être lié à l’utilisation d’Addamel N n’est survenu dans cette étude. Addamel N s'est révélé sécuritaire et bien toléré.
L’évaluation biochimique de Shenkin 4854 a montré que les taux de zinc et de cuivre étaient adéquats chez la plupart des patients, que les taux de manganèse et de chrome étaient excessifs et que l’apport en sélénium était suffisant pour le maintien des taux, mais insuffisant pour corriger une déplétion préexistante. Aucun signe clinique de carence en oligo-éléments ni de toxicité n’a été observé au cours de l’étude. Trois patients sont décédés au cours de l’étude en raison de complications de maladies sous-jacentes. Les 21 autres patients ont survécu et les progrès cliniques ont été jugés satisfaisants par rapport au diagnostic. Aucun effet indésirable susceptible d’être lié à l’utilisation du produit n’est survenu dans cette étude. Addamel s’est révélé sécuritaire et bien toléré.
Les résultats d’innocuité des études Shenkin 4854 et Shenkin 4204 ainsi que l’absence d’événements indésirables signalés dans de nombreuses publications au terme des études sur les produits Addamel en combinaison avec le profil d’innocuité avéré dans le contexte de la surveillance post-commercialisation d’Addamel N et d’Addnutriv corroborent l’utilisation sécuritaire d’Addnutriv, lorsque le produit est administré en conformité à la posologie homologuée.