Alyftrek : monographie de produit

1 Indications

ALYFTREK (vanzacaftor/tézacaftor/deutivacaftor) est indiqué dans le traitement de la fibrose kystique (FK) chez les patients âgés de 6 ans et plus porteurs d’au moins une mutation F508del du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) ou d’une autre mutation du gène CFTR répondant à l’association vanzacaftor/tézacaftor/deutivacaftor [voir 10.1 Mode d’action].

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 6 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation chez les enfants âgés de moins de 6 ans n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Le nombre de patients atteints de fibrose kystique âgés de 65 ans et plus participant aux études cliniques d’ALYFTREK n’était pas suffisant pour permettre de déterminer si la réponse chez ces patients est différente de la réponse chez les patients plus jeunes.

2 Contre-indications

• ALYFTREK est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, notamment tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

Des augmentations des transaminases ont été observées chez certains patients traités par ALYFTREK. Des cas d’insuffisance hépatique nécessitant une transplantation ou d’issue fatale ont été signalés chez des patients ayant ou non des antécédents de maladie du foie, traités par l’association à dose fixe contenant de l’élexacaftor, du tézacaftor et de l’ivacaftor, qui contient le même ingrédient actif (tézacaftor) et un ingrédient actif similaire (ivacaftor) qu’ALYFTREK. L’atteinte hépatiques a été observée principalement dans les six mois suivant l’instauration du traitement par élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor [voir 7 Mises en garde et précautions].

Les paramètres hépatiques (ALT, AST, phosphatase alcaline et bilirubine) doivent être contrôlés chez tous les patients avant l’instauration du traitement par ALYFTREK, tous les trois mois pendant la première année de traitement, et une fois par an par la suite. Une surveillance plus fréquente doit être envisagés pendant les six premiers mois de traitement chez les patients n’ayant pas reçu préalablement de traitement par élexacaftor, tézacaftor et ivacaftor. Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents de maladie hépatique ou d’augmentations des paramètres hépatiques [voir 4 Posologie et administration, 7 Mises en garde et précautions, 8 Effets indésirables].

Le traitement par ALYFTREK doit être interrompu en cas d’augmentation importante des paramètres hépatiques ou de signes ou symptômes d’atteinte hépatique. L’orientation du patient vers un hépatologue doit être envisagée. Les patients doivent être étroitement suivis avec une surveillance

clinique et biologique jusqu’à la normalisation des taux. En cas de normalisation, le traitement ne doit être repris que si les bienfaits escomptés prédominent sur les risques. Une surveillance plus étroite est recommandée après la reprise du traitement par ALYFTREK [voir 7 Mises en garde et précautions].

ALYFTREK ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). ALYFTREK n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) et ne doit être envisagé qu'en cas de nécessité médicale et uniquement si les bienfaits escomptés prédominent sur les risques. En cas d’utilisation, il convient de l’utiliser avec précaution et de surveiller étroitement les patients [voir 4 Posologie et administration].

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

ALYFTREK ne doit être administré qu’aux patients atteints de fibrose kystique qui présentent au moins une mutation F508del du gène CFTR ou une autre mutation répondant à l’association vanzacaftor/tézacaftor/deutivacaftor [voir 10 Pharmacologie clinique et 14 Études cliniques]. Le traitement par ALYFTREK doit être instauré et supervisé par des professionnels de la santé expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la fibrose kystique. ALYFTREK n’est indiqué que chez les adultes et les enfants âgés de 6 ans et plus porteurs d’une mutation relevant de l’indication et ayant un diagnostic de fibrose kystique.

Si le génotype du patient est inconnu, une méthode de génotypage précise et validée doit être utilisée afin de confirmer la présence d’au moins une mutation F508del ou d’une autre mutation du gène CFTR répondant à l’association vanzacaftor/tézacaftor/deutivacaftor [voir 10 Pharmacologie clinique].

Les situations suivantes peuvent influer sur la posologie d’ALYFTREK :

• Insuffisance hépatique : insuffisance hépatique modérée ou sévère.
• Éruptions cutanées.
• Taux élevés de transaminases (ALT/AST).

• Interactions avec les médicaments :

  • Utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A
  • Utilisation concomitante d’inducteurs modérés ou puissants du CYP3A
• Insuffisance rénale : insuffisance rénale sévère ou insuffisance rénale terminale.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

La posologie chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 6 ans et plus est indiquée dans le Tableau 1.

Chaque dose doit être prise en totalité une fois par jour avec un repas ou une collation contenant des matières graisses, à peu près à la même heure chaque jour [voir 4.4 Administration].

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique âgée de moins de 6 ans [voir 7.1 Populations particulières et 10.3 Pharmacocinétique].

Insuffisance hépatique

• Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) : aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Les paramètres hépatiques doivent être étroitement surveillés [voir 7 Mises en garde et précautions, 8 Effets indésirables et 10.3 Pharmacocinétique].

• Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) : Utilisation non recommandée.

  L’utilisation d’ALYFTREK chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ne doit être envisagée qu’en cas de nécessité médicale absolue et uniquement si les bienfaits escomptés prédominent sur les risques. En cas d’utilisation, aucun ajustement posologique n’est nécessaire et la dose recommandée est la même que chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Les paramètres hépatiques doivent être étroitement surveillés [voir 7 Mises en garde et précautions, 8 Effets indésirables et 10.3 Pharmacocinétique].

• Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) : Ne doit pas être utilisé. ALYFTREK n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère [voir 7 Mises en garde et précautions, 8 Effets indésirables et 10.3 Pharmacocinétique].

Éruptions cutanées

L’incidence des éruptions cutanées était plus élevée chez les femmes que chez les hommes. Un rôle des contraceptifs hormonaux dans la survenue d’éruptions cutanées ne peut être exclu. Chez les patientes prenant des contraceptifs hormonaux qui développent une éruption cutanée, l’interruption du traitement par ALYFTREK et des contraceptifs hormonaux doit être envisagée. Après la disparition de l’éruption cutanée, il convient d’évaluer si la reprise d’ALYFTREK sans contraceptifs hormonaux est appropriée. Si l’éruption cutanée ne récidive pas, la reprise des contraceptifs hormonaux peut être envisagée.

Augmentation des transaminases

Un dosage des transaminases (ALT et AST), de la phosphatase alcaline et de la bilirubine totale est recommandé chez tous les patients avant l’instauration du traitement par ALYFTREK. Un bilan hépatique doit être réalisé tous les trois mois pendant la première année de traitement, et une fois par an par la suite. Une surveillance plus fréquente doit être envisagés au cours des six premiers mois de traitement chez les patients n’ayant pas reçu préalablement de traitement par élexacaftor, tézacaftor et ivacaftor. Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents de maladie hépatique ou d’augmentations des transaminases.

Le traitement par ALYFTREK doit être interrompu et un dosage des transaminases sériques et de la bilirubine totale doit être effectué rapidement si un patient présente des signes cliniques ou des symptômes évocateurs d’une atteinte hépatique (par exemple, ictère et/ou urines foncées, nausées ou vomissements inexpliqués, douleur dans le quadrant supérieur droit ou anorexie). Le traitement doit être interrompu en cas de taux d’ALT ou d’AST > 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ou de taux d’ALT ou d’AST > 3 fois la LSN avec bilirubine > 2 fois la LSN. Les paramètres hépatiques doivent être étroitement surveillés jusqu’à leur normalisation.

Après la normalisation, les bienfaits et les risques de la reprise du traitement doivent être évalués [voir 7 Mises en garde et précautions et 8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives]. En cas de reprise du traitement après une interruption, les patients doivent être étroitement surveillés.

Chez les patients présentant une maladie hépatique avancée préexistante (par exemple, cirrhose, hypertension portale), ALYFTREK doit être utilisé avec prudence et uniquement si les bienfaits escomptés prédominent sur les risques. En cas d'utilisation, les patients doivent être étroitement surveillés après l'instauration du traitement [voir 7 Mises en garde et précautions et 8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives].

Utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A

En cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés (p. ex., fluconazole, érythromycine) ou puissants (p. ex., kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole ou clarithromycine) du CYP3A, la posologie d’ALYFTREK doit être réduite comme il est indiqué dans le Tableau 2 [voir 7 Mises en garde et précautions et 9.4 Interactions médicament-médicament].

Aucun ajustement posologique n’est recommandé en cas d’utilisation concomitante de ciprofloxacine [voir 9.4 Interactions médicament-médicament].

Utilisation concomitante d’inducteurs modérés ou puissants du CYP3A

L’administration concomitante avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A [p. ex., rifampicine, rifabutine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis (Hypericum perforatum) et éfavirenz n’est pas recommandée [voir 7 Mises en garde et précautions et 9.4 Interactions médicament-médicament].

Insuffisance rénale

Aucune modification posologique n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 60 à < 90 ml/min/1,73 m²) ou modérée (DFGe de 30 à < 60 ml/min/1,73 m²). La prudence est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m²) ou d’insuffisance rénale terminale [voir 7 Mises en garde et précautions et 10.3 Pharmacocinétique].

4.4 Administration

Voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers.

ALYFTREK doit être pris avec un repas ou une collation contenant des matières grasses. Les repas ou collations qui contiennent des matières grasses sont par exemple ceux qui sont préparés avec du beurre ou de l’huile ou ceux qui contiennent des œufs, du beurre d’arachides, du fromage, des noix, du lait entier ou de la viande [voir 10.3 Pharmacocinétique].

La consommation d’aliments ou de boissons contenant du pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par ALYFTREK [voir 9.5 Interactions médicament-aliment].

4.5 Dose oubliée

• S’il s’est écoulé moins de 6 heures depuis l’heure de prise de la dose oubliée, le patient doit prendre la dose le plus tôt possible et prendre la dose suivante au moment habituel le lendemain.
• S’il s’est écoulé plus de 6 heures depuis l’heure de prise de la dose oubliée, le patient ne doit pas prendre cette dose et doit prendre la dose suivante au moment habituel le lendemain.

5 Surdose

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de prise de surdosage d’ALYFTREK. Le traitement d’un surdosage consiste en mesures de soutien générales, avec une surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Description

Vanzacaftor 4 mg/tézacaftor 20 mg/deutivacaftor 50 mg

Comprimé rond de couleur mauve portant la mention « V4 » gravée en creux sur une face et uni sur l’autre face (7,35 mm de diamètre).

Vanzacaftor 10 mg/tézacaftor 50 mg/deutivacaftor 125 mg

Comprimé oblong de couleur mauve portant la mention « V10 » gravée en creux sur une face et uni sur l’autre face (15 mm × 7 mm).

Nature et contenu du contenant

Plaquette en laminé de PCTFE (polychlorotrifluoroéthylène)/PVC (polychlorure de vinyle) fermée par une pellicule en aluminium.

Format d’emballage

Boîte de 84 comprimés d’ALYFTREK (4 pochettes hebdomadaires contenant chacune 21 comprimés) :

• vanzacaftor 4 mg/tézacaftor 20 mg/deutivacaftor 50 mg comprimés pelliculés.

Boîte de 56 comprimés d’ALYFTREK (4 pochettes hebdomadaires contenant chacune 14 comprimés) :

• vanzacaftor 10 mg/tézacaftor 50 mg/deutivacaftor 125 mg comprimés pelliculés.

7 Mises en garde et précautions

Voir la section 3, « Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ».

Généralités

Patients ayant arrêté ou interrompu un traitement par des médicaments contenant le tézacaftor et/ou l’ivacaftor en raison d’effets indésirables

Il n’existe pas de données concernant l’innocuité d’ALYFTREK chez les patients qui ont précédemment arrêté ou interrompu un traitement par des médicaments contenant le tézacaftor et/ou l’ivacaftor en raison d’effets indésirables. Il convient d’évaluer les bienfaits et les risques avant d’utiliser ALYFTREK chez ces patients. En cas d’utilisation chez ces patients, une surveillance étroite en fonction du tableau clinique est requise.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Atteinte hépatique

Des cas d’insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation ont été signalés au cours des six premiers mois de traitement chez des patients présentant ou non un maladie hépatique avancée préexistante traités par un médicament contenant l’élexacaftor, le tézacaftor et l’ivacaftor, qui contient un ingrédient actif identique (tézacaftor) et un ingrédient actif similaire (ivacaftor) à ceux d'ALYFTREK [voir 3 Encadré sur la mises en garde et précautions importantes].

[voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, 8.2 Effets indésirables observés lors des études cliniques, and 10.3 Pharmacocinétique].

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) ne doivent pas être traités par ALYFTREK. Le traitement chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée n'est pas recommandé et ne doit être envisagé qu'en cas de nécessité médicale absolue et uniquement si les bienfaits escomptés prédominent sur les risques. En cas d'utilisation, les paramètres hépatiques doivent être surveillés (voir le Table 2). [voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, 8 Effets indésirables, and 10.3 Pharmacocinétique].

Utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A

L’administration concomitante d’inducteurs modérés ou puissants du CYP3A devrait entraîner une diminution des expositions au vanzacaftor, au tézacaftor et au deutivacaftor, ce qui peut réduire l’efficacité d’ALYFTREK; l’administration concomitante avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A n’est donc pas recommandée [voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 9.4 Interactions médicament-médicament].

Utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP3A

L’administration concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A entraîne une augmentation des expositions au vanzacaftor, au tézacaftor et au deutivacaftor. Par conséquent, la posologie d’ALYFTREK doit être réduite en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A [voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 9.4 Interactions médicament-médicament].

Surveillance et examens de laboratoire

Augmentations des transaminases

Des augmentations des transaminases sont fréquentes chez les patients atteints de fibrose kystique et ont été observées chez certains patients traités par ALYFTREK.

Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases (ALT et AST) et de bilirubine totale chez tous les patients avant l’instauration du traitement par ALYFTREK, tous les trois mois pendant la première année de traitement, puis une fois par an. Une surveillance plus fréquente doit être envisagée pendant les six premiers mois de traitement chez les patients n’ayant pas reçu préalablement un traitement par élexacaftor, tézacaftor et ivacaftor.

Le traitement par ALYFTREK doit être interrompu et un dosage des transaminases sériques et de la bilirubine totale doit être effectué rapidement si un patient développe des signes ou symptômes cliniques évocateurs d’une atteinte hépatique (par ex., ictère et/ou urines foncées, nausées ou vomissements inexpliqués, douleur du quadrant supérieur droit ou anorexie). Le traitement doit être interrompu en cas de taux d’ALT ou d’AST > 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou de taux d’ALT ou d’AST > 3 fois la LSN avec bilirubine > 2 fois la LSN. Les paramètres hépatiques doivent être étroitement surveillés jusqu’à leur normalisation.

La décision d’une éventuelle reprise du traitement après la normalisation doit tenir compte des risques encourus par rapport aux bienfaits escomptés [voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques et 8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives]. En cas de reprise du traitement après une interruption, les patients doivent être étroitement surveillés.

Fonction visuelle

Cataracte

Des cas d’opacités du cristallin/de cataractes non congénitales sans répercussions sur la vision ont été rapportés chez des patients atteints de fibrose kystique âgés de moins de 18 ans recevant des traitements comportant l’ivacaftor. Bien que d’autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (p. ex., corticothérapie, exposition à des rayonnements), un risque possible imputable au traitement par l’ivacaftor ne peut être exclu. Le deutivacaftor étant un isotopologue deutéré de l’ivacaftor, un examen ophtalmologique initial et des examens de suivi sont recommandés chez les enfants et adolescents traités par ALYFTREK [voir 16 Toxicologie non clinique].

Santé reproductive

• Fertilité

Il n’existe pas de données concernant l’effet du vanzacaftor, du tézacaftor et du deutivacaftor sur la fertilité chez l’humain. Chez le rat mâle et femelle, le vanzacaftor et le tézacaftor n’ont pas eu d’effet sur les indices de fertilité et des performances de reproduction à des doses allant jusqu’à 12,5 mg/kg/jour de vanzacaftor chez les mâles et 10 mg/kg/jour chez les femelles (environ 19 fois et 30 fois respectivement chez les mâles et les femelles d’après l’ASC du vanzacaftor à la dose maximale recommandée chez l'humain [DMRH]) et jusqu’à 200 mg/kg/jour de tézacaftor chez les mâles (environ 3 fois la DMRH) et 100 mg/kg/jour chez les femelles (environ 3 fois la DMRH). Les effets du deutivacaftor sur la fertilité n’ont pas été étudiés; cependant, l’ivacaftor a eu un effet sur la fertilité chez les rats mâles et femelles [voir 16 Toxicologie non clinique].

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Aucune étude adéquate et bien contrôlée sur l’emploi d’ALYFTREK chez la femme enceinte n’a été réalisée. Des études sur des animaux chez des femelles gestantes avec administration concomitante de vanzacaftor, de tézacaftor et de deutivacaftor non pas été réalisées. Des études ont été menées pour évaluer séparément la toxicité du vanzacaftor et du tézacaftor pour la reproduction et le développement chez des rates et des lapines gestantes. Le deutivacaftor est un isotopologue deutéré de l’ivacaftor, dont le profil de toxicité est similaire à celui de l’ivacaftor. Le profil d’innocuité de l’ivacaftor a été établi chez des rates et des lapines gestantes. Les études effectuées sur les animaux avec les ingrédients individuels d’ALYFTREK n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction [voir 16 Toxicologie non clinique]. Comme les études de reproduction réalisées sur des animaux ne permettent pas toujours de prédire la réponse chez l’humain, ALYFTREK ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits éventuels prédominent sur les risques éventuels.

7.1.2 Allaitement

On ignore si les ingrédients d’ALYFTREK (vanzacaftor, tézacaftor, deutivacaftor) ou leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l’humain. ALYFTREK ne doit être utilisé pendant l’allaitement que si les bienfaits éventuels prédominent sur les risques éventuels pour le nourrisson. Des précautions s’imposent, car de nombreux médicaments peuvent être excrétés dans le lait maternel chez l’humain. Le vanzacaftor et le tézacaftor sont excrétés dans le lait de rates allaitantes L’effet du deutivacaftor n’a pas été étudié; cependant, l’ivacaftor est excrété dans le lait de rates allaitantes. Les expositions dans le lait au vanzacaftor, au tézacaftor et à l’ivacaftor marqués au carbone 14 (¹⁴C) représentaient environ 0,2 fois, 3 fois et 1,5 fois respectivement les valeurs observées dans le plasma (d’après les ASC).

7.1.3. Enfants et adolescents

Enfants (< 6 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation chez les enfants âgés de moins de 6 ans n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Le nombre de patients âgés de 65 ans et plus inclus dans les études cliniques d’ALYFTREK n’était pas suffisant pour permettre de déterminer si la réponse chez ces patients est différente de la réponse chez les patients plus jeunes.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Le profil d’innocuité d’ALYFTREK est fondé sur les données de 480 patients âgés de 12 ans et plus inclus dans deux études de phase 3 à répartition aléatoire, contrôlées contre comparateur actif (élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor) (études 121-102 et 121-103) dans lesquelles la durée de traitement était de 52 semaines. Dans les deux études, tous les patients ont reçu l’association à dose fixe d’élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor (ELX/TEZ/IVA) pendant une période préliminaire de 4 semaines avant la randomisation. Les patients ayant présenté antérieurement une intolérance à l’ELX/TEZ/IVA (c.-à-d. les patients ayant arrêté ou interrompu le traitement en raison d’effets indésirables) étaient exclus des études. Les études 121-102 et 121-103 n’étaient pas conçues pour évaluer des comparaisons significatives de l’incidence des effets indésirables entre les groupes de traitement par ALYFTREK et par ELX/TEZ/IVA. Pour des renseignements supplémentaires sur les effets indésirables de l’association ELX/TEZ/IVA, consulter la monographie de produit de l’ELX/TEZ/IVA.

Dans les études 121-102 et 121-103, le pourcentage de patients atteints de fibrose kystique ayant arrêté prématurément le traitement par ALYFTREK en raison d’effets indésirables a été de 3,8 % dans le groupe de traitement par ALYFTREK et 3,7 % dans le groupe de traitement par ELX/TEZ/IVA.

Les effets indésirables graves survenus chez au moins deux patients recevant ALYFTREK (≥ 0,4 %) étaient des augmentations de l’ALT (0,4 %) et de l’AST (0,4 %).

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) chez les patients traités par ALYFTREK étaient les céphalées (15,8 %) et la diarrhée (12,1 %).

Dans les analyses en sous-groupes, le profil d’innocuité d’ALYFTREK était généralement comparable dans tous les sous-groupes de patients, incluant ceux définis en fonction de l’âge, du sexe, de la valeur initiale du volume expiratoire maximal par seconde exprimé en pourcentage de la valeur prédite (VEMS) ou de la région géographique.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour l’identification des effets indésirables et l’estimation des fréquences en situation réelle.

Le Tableau 4 présente l’incidence globale des effets indésirables observés dans les études contrôlées contre comparateur actif de 52 semaines (études 121-102 et 121-103) chez les patients atteints de fibrose kystiques âgés de 12 ans et plus traités par ALYFTREK.

Effets indésirables

Les données d’innocuité provenant de l’étude ci-dessous concordaient généralement avec celles observées dans les études 121-102 et 121-103 :

• étude ouverte de 24 semaines (étude 121-105, cohorte B1) menée chez 78 patients atteints de fibrose kystique âgés de 6 ans à moins de 12 ans.

Éruptions cutanées

Dans les études 121-102 et 121-103, l’incidence des éruptions cutanées (p. ex., éruption, éruption prurigineuse) était de 11,0 % chez les patients traités par ALYFTREK et 7,7 % chez les patients traités par l’ELX/TEZ/IVA. Les éruptions cutanées étaient généralement de sévérité légère à modérée. L’incidence des éruptions cutanées était plus élevée chez les femmes (13,0 %) que chez les hommes (9,4 %) traités par ALYFTREK. L'incidence des éruptions cutanées était de 7,9 % chez les femmes et de 7,6 % chez les hommes dans le groupe de traitement ELX/TEZ/IVA.

Un rôle des contraceptifs hormonaux dans la survenue d’une éruption cutanée ne peut être exclu. [voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique and 9.4 Interactions médicament-médicament].

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Le profil d’innocuité est généralement comparable chez les enfants, les adolescents et les adultes. ALYFTREK n’a pas été étudié chez les enfants âgés de moins de 6 ans.

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Élévations des taux de transaminases

L’incidence des élévations des taux transaminases était de 9,0 % chez les patients recevant ALYFTREK et 7,1 % chez les patients recevant l’association ELX/TEZ/IVA. Parmi les patients traités par ALYTREK, 1,5 % ont arrêté le traitement en raison d’élévations des transaminases. Le Tableau 5 présente l’incidence des élévations maximales des transaminases (ALT ou AST) dans les études 121-102 et 121-103.

Dans l’étude 121-105 cohorte B1 menée chez des patients atteints de fibrose kystique âgés de 6 ans à moins de 12 ans, l’incidence des élévations maximales des taux de transaminases (ALT ou AST) > 8, > 5 ou > 3 fois la LSN était respectivement de 0 %, 1,3 % et 3,8 %.

Augmentation du taux de créatine phosphokinase

Dans les études 121-102 et 121-103, l’incidence de l’augmentation maximale du taux de créatine phosphokinase > 5 fois la LSN était de 7,9 % chez les patients traités par ALYFTREK et 6,5% chez les patients traités par l’ELX/TEZ/IVA. Parmi les patients traités par ALYFTREK, 0,2 % ont arrêté le traitement en raison d’une augmentation du taux de créatine phosphokinase.

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Selon les résultats des études in vitro, le vanzacaftor, le tézacaftor et le deutivacaftor sont métabolisés principalement par le CYP3A. L’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A peut entraîner une diminution des expositions au vanzacaftor, au tézacaftor et au deutivacaftor et donc une diminution de l’efficacité. L’administration concomitante d’ALYFTREK avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A n’est pas recommandée [voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7 Mises en garde et précautions].

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A peut augmenter les expositions au vanzacaftor, au tézacaftor et au deutivacaftor. La posologie d’ALYFTREK doit être réduite en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A [voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7 Mises en garde et précautions].

L’administration concomitante d’ALYFTREK peut augmenter l’exposition aux substrats de forte affinité de la glycoprotéine P (P-gp). La prudence et une surveillance appropriée sont recommandées en cas d’administration concomitante avec des substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite.

L'utilisation concomitante d’ALYFTREK et de substrats de la BCRP peut augmenter l’exposition à ces substrats. En cas d’administration concomitante avec des substrats de la BCRP, la prudence et une surveillance appropriée sont recommandées.

Le deutivacaftor peut avoir un effet inhibiteur sur le CYP2C9. L’administration d’ALYFTREK peut augmenter l’exposition aux substrats du CYP2C9. La prudence et une surveillance appropriée sont recommandées.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les listes des médicaments figurant dans le Tableau 6 et le Tableau 7 sont fondées soit sur des interactions rapportées dans des exposés de cas ou dans des études, soit sur des interactions potentielles en raison de l’ampleur et de la gravité anticipée de l’interaction (dans le cas des médicaments identifiés comme étant contre-indiqués en administration concomitante).

Effets d’autres médicaments sur ALYFTREK

Inducteurs du CYP3A

Le vanzacaftor, le tézacaftor et le deutivacaftor sont des substrats du CYP3A. Le vanzacaftor et le deutivacaftor sont des substrats de forte affinité du CYP3A. L’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A peut entraîner une diminution des expositions et donc une diminution de l’efficacité d’ALYFTREK. L’administration concomitante d’ALYFTREK et d’inducteurs modérés ou puissants du CYP3A n’est pas recommandée [voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7 Mises en garde et précautions].

Les inducteurs modérés ou puissants du CYP3A sont par exemple : rifampicine, rifabutine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis (Hypericum perforatum) et éfavirenz.

Inhibiteurs du CYP3A

L’administration concomitante d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a entraîné une augmentation de 10,5 fois de l’ASC du vanzacaftor, de 4,0 à 4,5 fois de l’ASC du tézacaftor et de 11,1 fois de l’ASC du deutivacaftor. La posologie d’ALYFTREK doit être réduite en cas

d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A [voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7 Mises en garde et précautions].

Les inhibiteurs puissants du CYP3A sont par exemple : kétoconazole, itraconazole, posaconazole et voriconazole et clarithromycine.

Des simulations ont indiqué que l’administration concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A peut entraîner une augmentation d’environ 2,4 à 3,9 fois, 2,1 fois et 2,9 à 4,8 fois respectivement des ASC du vanzacaftor, du tézacaftor et du deutivacaftor. La posologie d’ALYFTREK doit être réduite en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A [voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7 Mises en garde et précautions].

Les inhibiteurs modérés du CYP3A sont par exemple : fluconazole, érythromycine et vérapamil.

Ciprofloxacine

L’administration concomitante de l’association vanzacaftor/tézacaftor/deutivacaftor et de ciprofloxacine n’a pas été étudiée. Cependant, la ciprofloxacine n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition au tézacaftor ou à l’ivacaftor lorsqu’il est co-administré et ne devrait pas avoir d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition au vanzacaftor ou au deutivacaftor. Par conséquent, aucune modification posologique n’est nécessaire lors de l’administration concomitante d’ALYFTREK et de ciprofloxacine [voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique].

Effets d’ALYFTREK sur d’autres médicaments

↑ ↑ = augmentation, ↓ = diminution, ↔ = pas de modification.

Légende : EC = étude clinique; T = théorique; M = modélisation; ASC = aire sous la courbe. IVA = ivacaftor; TEZ = tézacaftor.

^* Données dérivées d’une étude menée avec l’association IVA + TEZ.

^† Données dérivées d’une étude menée avec l’IVA seul.

Substrats du CYP2C9

Le deutivacaftor peut avoir un effet inhibiteur sur le CYP2C9; par conséquent, la surveillance du rapport normalisé international (RNI) est recommandée pendant l’administration concomitante d’ALYFTREK et de warfarine. Les autres médicaments auxquels l’exposition peut être augmentée par ALYFTREK comprennent le glimépiride et le glipizide; ces médicaments doivent être utilisés avec prudence.

Potentiel d’interactions avec les transporteurs

L’administration concomitante d’ALYFTREK et de substrats de la glycoprotéine P (P-gp) n’a pas été étudiée. Cependant, l’administration concomitante de l’association tézacaftor/ivacaftor avec la digoxine, un substrat de forte affinité de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois de l’ASC de la digoxine. ALYFTREK peut augmenter l’exposition systémique aux médicaments qui sont des substrats de forte affinité de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. La prudence et une surveillance appropriée sont recommandées en cas d’administration concomitante avec la digoxine ou avec d’autres substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite tels que la ciclosporine, l’évérolimus, le sirolimus et le tacrolimus.

Selon les données in vitro, le vanzacaftor, le tézacaftor et le deutivacaftor présentent un faible potentiel d’inhibition de l’OATP1B1 aux concentrations cliniquement pertinentes. In vitro, le deutivacaftor présente un potentiel d’inhibition de l’OATP1B1 comparable à celui de l’ivacaftor. L’administration concomitante de l’association tézacaftor/ivacaftor avec la pitavastatine, un substrat de l’OATP1B1, n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition à la pitavastatine.

Substrats de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)

Le vanzacaftor et le deutivacaftor sont des inhibiteurs de la BCRP in vitro. L’utilisation concomitante d’ALYFTREK avec des substrats de la BCRP peut augmenter l’exposition à ces substrats. Cependant, ces interactions n’ont pas fait l’objet d’études cliniques. En cas d’administration concomitante avec des substrats de la BCRP, la prudence et une surveillance appropriée sont recommandées.

Contraceptifs hormonaux

ALYFTREK ne devrait pas avoir d’effet sur l’efficacité des contraceptifs oraux. L’administration concomitante de vanzacaftor et d’ALYFTREK avec des contraceptifs oraux n’a pas été étudiée. L’administration concomitante de tézacaftor en association avec l’ivacaftor et d’ivacaftor seul avec l’éthinylestradiol/noréthindrone a été étudiée, et elle n’a eu aucun effet cliniquement pertinent sur les expositions au contraceptif hormonal oral. Selon les données in vitro, le vanzacaftor, le tézacaftor et le deutivacaftor présentent un faible potentiel d’induction ou d’inhibition du CYP3A.

9.5 Interactions médicament-aliment

L’administration d’ALYFTREK avec du jus de pamplemousse, lequel contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut entraîner une augmentation de l’exposition au vanzacaftor, au tézacaftor et au deutivacaftor. Les aliments ou boissons contenant du pamplemousse doivent être évités pendant le traitement par ALYFTREK [voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique].

La vitesse (C_max) et l’ampleur (AUC_T) de l’absorption du vanzacaftor et du deutivacaftor sont augmentées lorsque ALYFTREK est administré avec des aliments. Les aliments augmentent l’ampleur de l’absorption du tézacaftor, mais n’ont pas d’effet sur la vitesse d’absorption du tézacaftor. Par conséquent, ALYFTREK doit être administré avec des aliments contenant des matières grasses [voir 10.3 Pharmacocinétique].

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

L’administration concomitante avec le millepertuis (Hypericum perforatum) n’est pas recommandée. Comme avec d’autres inducteurs puissants du CYP3A, l’utilisation concomitante peut entraîner une diminution de l’exposition au vanzacaftor, au tézacaftor et au deutivacaftor, ce qui peut diminuer l’efficacité thérapeutique d’ALYFTREK [voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7 Mises en garde et précautions].

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le vanzacaftor et le tézacaftor sont des correcteurs du CFTR qui se lient à différents sites sur la protéine CFTR et qui, par rapport à chaque molécule seule, exercent un effet additif pour faciliter la maturation et le trafic intracellulaires de certaines formes mutées de la protéine (dont F508del-CFTR), afin d’augmenter la quantité de protéines CFTR amenées à la surface cellulaire. Le deutivacaftor potentialise la probabilité d’ouverture (de régulation) du canal CFTR au niveau de la surface cellulaire.

L’effet combiné du vanzacaftor, du tézacaftor et du deutivacaftor est une augmentation de la quantité de protéines CFTR et de leur fonction à la surface cellulaire, entraînant une augmentation de l’activité de la protéine CFTR, mesurée par le transport des ions chlorures par le canal CFTR in vitro et par le taux de chlorure dans la sueur chez les patients atteints de fibrose kystique.

Analyse du transport du chlorure par le canal CFTR dans des cellules thyroïdiennes de rat Fisher (FRT) exprimant la protéine CFTR mutée

La réponse de la protéine CFTR mutée à l’association vanzacaftor/tézacaftor/deutivacaftor en termes de transport du chlorure a été déterminée dans des études d’électrophysiologie en chambre Ussing menées avec un panel de lignées cellulaires FRT exprimant de manière stable la protéine CFTR transfectées avec des mutations individuelles. L’association vanzacaftor/tézacaftor/deutivacaftor a augmenté le transport du chlorure dans les cellules FRT exprimant les mutations de CFTR sélectionnées.

L’augmentation du seuil de réponse de la protéine CFTR pour le transport du chlorure induite par le traitement in vitro était définie comme une augmentation nette d’au moins 10 % de l’activité normale de la protéine par rapport à la valeur initiale parce qu’elle devrait être prédictive du bienfait clinique. Pour chaque mutation, l’amplitude de la variation nette du transport du chlorure par la protéine CFTR in vitro par rapport à la valeur initiale n’est pas corrélée à l’amplitude de la réponse clinique. Le système FRT ne permet pas de tester toutes les mutations, mais les patients porteurs de certaines mutations ne pouvant pas être testées dans ce système peuvent présenter un bienfait clinique.

En général, les résultats cliniques concordaient avec les résultats in vitro et indiquent qu’une mutation sur un seul allèle (incluant la mutation F508del) répondant à l’association

vanzacaftor/tézacaftor/deutivacaftor suffit pour l’obtention d’une réponse clinique [voir 14 Études

cliniques].

Le Tableau 8 présente la liste des mutations du gène CFTR répondant à ALYFTREK d’après les données cliniques et/ou les données in vitro dans les cellules FRT, indiquant que l’association vanzacaftor/tézacaftor/deutivacaftor augmente le transport du chlorure d’au moins 10 % l’activité normale de la protéine par rapport à la valeur initiale, ou selon les données in vitro issues d’analyses sur cellules d’épithélium bronchique humain (HBE). La détection chez un patient des mutations du gène CFTR répertoriées dans le Tableau 8 ne doit pas remplacer le diagnostic de fibrose kystique, ni être utilisée comme seul déterminant à des fins de prescription.

10.2 Pharmacodynamie

Effets sur le taux de chlorure dans la sueur

Les niveaux de chlorure dans la sueur ont été évalués dans des études cliniques de phase 3 chez des patients atteints de fibrose kystique, qui ont été traités par élexacaftor/tézacaftor/ ivacaftor pendant 4 semaines avant le traitement randomisé par ALYFTREK ou élexacaftor/ tézacaftor/ivacaftor (études 121-102 et 121-103) pendant les périodes de traitement.

Dans l’étude 121-102 (patients atteints de fibrose kystique âgés de 12 ans et plus hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation du gène CFTR entraînant la synthèse d’une protéine ne répondant pas à l’ivacaftor ou à l’association tézacaftor/ivacaftor [mutation à fonction minimale]), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorure dans la sueur jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre les traitements par ALYFTREK et par l’association élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor était de -8,4 mmol/l (IC à 95 % : -10,5 à -6,3; p < 0,0001).

Dans l’étude 121-103 (patients atteints de fibrose kystique âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del, hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation de défaut de régulation ou d’une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR, ou d’au moins une mutation répondant à l’association élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor sans mutation F508del), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorure dans la sueur jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre les traitements par ALYFTREK et par l’association élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor était de -2,8 mmol/l (IC à 95 % : -4,7 à -0,9; p = 0,0034).

Dans l’étude 121-105, cohorte B1 (une étude clinique ouverte chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans porteurs d’au moins une mutation répondant à l’association

élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor), la variation absolue moyenne du taux de chlorure dans la sueur jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -8,6 mmol/l (IC à 95 % : -11,0 à -6,3).

Effets cardiovasculaires

Électrophysiologie cardiaque

Vanzacaftor : Dans une étude à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo et par témoin positif chez des sujets adultes en bonne santé, les doses de vanzacaftor avec expositions représentant jusqu’à 6 fois celles observées avec la dose maximale recommandée de vanzacaftor, l'intervalle QTc n'a pas été prolongé de manière cliniquement pertinente.

Tézacaftor : Dans une étude sur les paramètres électrocardiographiques, à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo et par témoin positif, auprès de sujets adultes en bonne santé, à des doses de tézacaftor allant jusqu’à 3 fois la dose maximale recommandée de 100 mg une fois par jour, l’intervalle QTcF n’a pas été prolongé de manière cliniquement pertinente.

Deutivacaftor : Dans une étude sur les évaluations électrocardiographiques menée à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo et par témoin positif, menée chez des sujets adultes en bonne santé, à des doses d’ivacaftor allant jusqu’à 3 fois la dose maximale recommandée de 150 mg deux fois par jour, l’intervalle QTcF n’a pas été prolongé de manière cliniquement pertinente. Compte tenu de la similarité entre le deutivacaftor et l’ivacaftor, et des expositions aux concentrations élevées, ces résultats corroborent un risque similaire attendu d’allongement de l’intervalle QTc pour le deutivacaftor.

10.3 Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique du vanzacaftor, du tézacaftor et du deutivacaftor est similaire chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de fibrose kystique. Après le début de l’administration une fois par jour de l’association vanzacaftor/tézacaftor/deutivacaftor, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes dans les 20 jours pour le vanzacaftor et dans les 8 jours pour le tézacaftor et deutivacaftor.

Après administration de l’association vanzacaftor/tézacaftor/deutivacaftor jusqu’à l’état d’équilibre, les rapports d’accumulation d’après les ASC sont d’environ 6,09 pour le vanzacaftor, 1,92 pour le tézacaftor et 1,74 pour le deutivacaftor. Les principaux paramètres pharmacocinétiques du vanzacaftor, du tézacaftor et du deutivacaftor à l’état d’équilibre chez les patients atteints de fibrose kystique âgés de 12 ans et plus sont présentés dans le Tableau 9.

Absorption

Le vanzacaftor, le tézacaftor et le deutivacaftor sont absorbés, avec un temps médian (plage) jusqu’à la concentration maximale (t_max) d’environ 7,80 heures (3,70 à 11,9 heures), 1,60 heure (1,40 à 1,70 heure) et 3,7 heures (2,7 à 11,4 heures) respectivement.

Après administration de comprimés d’ALYFTREK (2 × 10 mg/50 mg/125 mg) dans des conditions d’alimentation faible en graisses et hypocalorique et riche en graisses et hypercalorique, on a observé une augmentation de l’ASC_T et de la C_max du vanzacaftor et du deutivacaftor, atteignant respectivement environ 497 % et 534 %, et 320 % et 437 %, par rapport à l’administration à jeun. L’effet de l'alimentation (les deux types de repas) a entraîné une augmentation de l’ASC_T du tézacaftor d’environ 13 à 21 %, mais n'a pas eu d’effet sur la C_max du tézacaftor par rapport à l’administration à jeun. De ce fait, ALYFTREK doit être administré avec des aliments contenant des graisses [voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique].

Distribution

Le taux de liaison du vanzacaftor et du deutivacaftor aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine et à l’alpha-1-glycoprotéine acide, est supérieur à 99 %. Le taux de liaison du tézacaftor aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine, est d’environ 99 %.

Après administration par voie orale de l’association vanzacaftor/tézacaftor/deutivacaftor, le volume apparent de distribution moyen (ÉT) du vanzacaftor, du tézacaftor et du deutivacaftor était respectivement de 121 (28,6) litres, 73,1 (13,3) litres et 159 (26,1) litres. Le vanzacaftor, le tézacaftor et le deutivacaftor ne se fixent pas de façon préférentielle dans les globules rouges humains.

Métabolisme

Le vanzacaftor est fortement métabolisé chez l’humain, principalement par les CYP3A4/5. Il n’y a pas

de métabolites majeurs du vanzacaftor en circulation.

Le tézacaftor est fortement métabolisé chez l’humain, principalement par les CYP3A4/5. Après administration par voie orale d’une dose unique de 100 mg de ¹⁴C-TEZ chez des hommes volontaires sains, M1-TEZ, M2-TEZ et M5-TEZ étaient les trois principaux métabolites du tézacaftor en circulation. L’activité de M1-TEZ est comparable à celle du TEZ, et ce métabolite est considéré comme actif sur le plan pharmacologique. L’activité pharmacologique de M2-TEZ est beaucoup plus faible que celle du TEZ ou de M1-TEZ, et M5-TEZ n’est pas considéré comme actif sur le plan pharmacologique. Un autre métabolite mineur en circulation, M3-TEZ, est formé par glucuronidation directe du tézacaftor.

Le deutivacaftor est métabolisé principalement par les CYP3A4/5, avec formation des deux principaux métabolites en circulation, M1-D-IVA et M6-D-IVA. Par rapport à l’ivacaftor, le deutivacaftor présentait une stabilité métabolique plus élevée, avec une formation moindre de M1-D-IVA, l’équivalent deutéré de M1-IVA. L’activité de M1-D-IVA correspond à environ un cinquième de celle du deutivacaftor, et ce métabolite est considéré comme actif sur le plan pharmacologique. M6-D-IVA, l’équivalent deutéré de M6-IVA, est l’autre principal métabolite du deutivacaftor, et il n’est pas considéré comme actif sur le plan pharmacologique.

Élimination

Après administration par voie orale de l’association vanzacaftor/tézacaftor/deutivacaftor, les valeurs moyennes (ÉT) de la clairance apparente du vanzacaftor, du tézacaftor et du deutivacaftor étaient respectivement de 1,34 (0,819) L/h, 1,22 (0,390) L/h et 7,29 (2,68) L/h. Après administration de l’association à dose fixe vanzacaftor/tézacaftor/deutivacaftor en comprimés, les demi-vies terminales moyennes (ÉT) du vanzacaftor, du tézacaftor et du deutivacaftor sont d’environ 54,0 (10,1) heures, 92,4 (23,1) heures et 17,3 (2,67) heures respectivement. Après administration de l’association à dose fixe vanzacaftor/tézacaftor/deutivacaftor en comprimés, les demi-vies effectives moyennes (ÉT) du vanzacaftor, du tézacaftor et du deutivacaftor sont d’environ 92,8 (30,2) heures, 22,5 (5,85) heures et 19,2 (8,71) heures respectivement.

Excrétion

Après administration par voie orale de ¹⁴C-vanzacaftor seul, la majorité de la dose radioactive (91,6 %) a été éliminée dans les fèces, principalement sous forme de métabolites.

Après administration par voie orale de ¹⁴C-tézacaftor seul, la majorité de la dose (72 %) a été excrétée dans les fèces (sous forme inchangée ou sous forme de M2-TEZ) et environ 14 % a été retrouvée dans les urines (principalement sous forme de M2-TEZ), avec une récupération totale moyenne de 86 % jusqu’à 26 jours après l’administration de la dose.

Les données non cliniques indiquent que le ¹⁴C-deutivacaftor et le ¹⁴C-ivacaftor sont excrétés en majorité dans les fèces. Les principaux métabolites du deutivacaftor excrétés étaient M1-D-IVA et M6-D-IVA et les principaux métabolites de l’ivacaftor excrétés étaient M1-IVA et M6-IVA. Chez l’humain, l’excrétion du deutivacaftor devrait être comparable à celle de l’ivacaftor, en raison de la structure similaire du deutivacaftor (isotopologue deutéré) et sur la base des données non cliniques.

Après administration par voie orale de ¹⁴C-ivacaftor seul, la majorité de l’ivacaftor (87,8 %) a été éliminée dans les fèces sous forme métabolisée. L’élimination de l’ivacaftor et de ses métabolites dans les urines était négligeable (6,6 % seulement de la dose d’ivacaftor a été retrouvée dans les urines).

Populations et états pathologiques particulier

• Enfants et adolescent (6 ans à moins de 18 ans) :

Les expositions au vanzacaftor, au tézacaftor et au deutivacaftor observées dans les études de phase 3, déterminées à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population, sont présentées par groupe d’âge dans le Tableau 10. Les expositions au vanzacaftor, au tézacaftor et au deutivacaftor chez les patients atteints de fibrose kystique âgés de 6 ans à moins de 18 ans sont dans la plage des valeurs observées chez les patients adultes.

• Enfants (< 6 ans) :

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation pour les enfants de moins de 6 ans n’est pas autorisée par Santé Canada [voir 7.1 Populations particulières].

• Personnes âgées :

Le nombre de patients âgés de 65 ans et plus inclus dans les études cliniques d’ALYFTREK n’était pas suffisant pour permettre de déterminer si la réponse chez ces patients est différente de la réponse chez les patients plus jeunes [voir 7.1 Populations particulières].

• Sexe :

Selon l’analyse PK de population, il n’y a pas de différences cliniquement pertinentes de l’exposition au vanzacaftor, au tézacaftor et au deutivacaftor entre les patients de sexe masculin ou féminin.

• Grossesse et allaitement :

Aucune étude adéquate et bien contrôlée d’ALYFTREK chez la femme enceinte n’a été réalisée. Aucune étude animale évaluant la toxicité pour la reproduction et le développement chez les rates et les lapines gestantes n'a été menée avec l'administration concomitante de vanzacaftor, de tézacaftor et de deutivacaftor. Les études animales menées avec le vanzacaftor ou le tézacaftor n’ont pas démontré d’effets nocifs sur la toxicité pour la reproduction chez les rates et les lapines gestantes. Comme les études de reproduction réalisées chez des animaux ne permettent pas toujours de prédire la réponse chez l’humain, ALYFTREK ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits éventuels prédominent sur les risques éventuels [voir 7.1 Populations particulières].

On ignore si les ingrédients d’ALYFTREK (vanzacaftor, tézacaftor, deutivacaftor) ou leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l’humain. Le vanzacaftor et le tézacaftor sont excrétés dans le lait de rates allaitantes. L’effet du deutivacaftor n’a pas été étudié; cependant, l’ivacaftor est excrété dans le lait de rates allaitantes. ALYFTREK ne doit être utilisé pendant l’allaitement que si les bienfaits éventuels prédominent sur les risques éventuels pour le nourrisson [voir 7.1 Populations particulières].

• Insuffisance hépatique :

L’association vanzacaftor/tézacaftor/deutivacaftor n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Après administration d’une dose unique de vanzacaftor/tézacaftor/deutivacaftor, l’exposition au vanzacaftor total était diminuée de 30 %, l’exposition au tézacaftor total était comparable et l’exposition au deutivacaftor total était diminuée de 20 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux valeurs observées chez des volontaires sains appariés pour les données démographiques.

• Insuffisance rénale :

L’excrétion urinaire du vanzacaftor, du tézacaftor et du deutivacaftor est négligeable [voir Élimination].

Le vanzacaftor seul ou en association avec le tézacaftor et le deutivacaftor n’a pas été étudié chez les patients atteints de fibrose kystique présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe inférieur à 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale. Selon une analyse pharmacocinétique (PK) de population, l’exposition au vanzacaftor était comparable chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (N = 126; DFGe de 60 à < 90 ml/min/1,73 m²) ou modérée (N = 2; DFGe de 30 à < 60 ml/min/1,73 m²) et chez les sujets ayant une fonction rénale normale (N = 580; DFGe ≥ 90 ml/min/1,73 m²).

Selon une analyse pharmacocinétique (PK) de population, l’exposition au tézacaftor était comparable chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (N = 172; DFGe

de 60 à < 90 ml/min/1,73 m²) ou modérée (N = 8; DFGe de 30 à < 60 ml/min/1,73 m²) et chez les sujets ayant une fonction rénale normale (N = 637; DFGe ≥ 90 ml/min/1,73 m²).

Selon une analyse pharmacocinétique (PK) de population, l’exposition au deutivacaftor était comparable chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (N = 132; DFGe de 60 à < 90 ml/min/1,73 m²) ou modérée (N = 2; DFGe de 30 à < 60 ml/min/1,73 m²) et chez les sujets ayant une fonction rénale normale (N = 577; DFGe ≥ 90 ml/min/1,73 m²) [voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique].

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver à une température ≤ 30 °C. Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Mise au rebut des médicaments inutilisés ou périmés

Pas d’exigences particulières quant à la mise au rebut.

L’élimination des produits pharmaceutiques dans l’environnement doit être réduite au minimum. Les médicaments ne doivent pas être jetés dans les eaux usées et l’élimination avec les ordures ménagères doit être évitée.

Utiliser si possible les « systèmes de collecte » mis en place.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune des substances médicamenteuses : vanzacaftor calcique

dihydraté/tézacaftor/deutivacaftor

Nom chimique : vanzacaftor calcique dihydraté : calcium bis((14S) 8 [3 (2 {dispiro[2.0.2⁴.1³]heptane 7 yl}éthoxy)pyrazole 1 yl] 12,12 diméthyl 2,2,4 trioxo 2λ⁶ thia 3,9,11,18,23-pentaazatétracyclo[17.3.1.1¹¹,¹⁴.0⁵,¹⁰]tétracosa 1(23),5,7,9,19,21 hexane 3 ide) dihydraté

tézacaftor : 1 (2,2 difluoro 2H 1,3 benzodioxol 5 yl) N {1 [(2R) 2,3- dihydroxypropyl]

6 fluoro 2 (1 hydroxy 2 méthylpropan 2 yl)-1H indol 5 yl}cyclopropane 1 carboxamide

deutivacaftor : N (2 (tert butyl) 5 hydroxy 4 (2 (méthyl d3)propan 2 yl 1,1,1,3,3,3 d6)phényl) 4 oxo 1,4 dihydroquinoline 3 carboxamide

Formule moléculaire et masse moléculaire :

vanzacaftor calcique dihydraté : C₃₂H₃₈N₇O₄S·Ca_0.5·H₂O; 654,82 tézacaftor : C₂₆H₂₇N₂F₃O; 520,50

deutivacaftor : C₂₄H₁₉D₉N₂O₃; 401,55

Formule développée :

Vanzacaftor

calcique dihydraté

Tézacaftor

Deutivacaftor

Propriétés physicochimiques : Le vanzacaftor calcique dihydraté est un solide de couleur blanche pratiquement insoluble dans l’eau (< 0,1 mg/ml).

Le tézacaftor est une poudre de couleur blanche à blanc cassé

pratiquement insoluble dans l’eau (< 5 µg/ml).

Le deutivacaftor est une poudre de couleur blanche à blanc cassé pratiquement insoluble dans l’eau (< 0,1 µg/ml).

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Patients âgés de 6 ans et plus

L’efficacité d’ALYFTREK (vanzacaftor/tézacaftor/deutivacaftor) chez les patients atteints de fibrose kystique âgés de 12 ans et plus qui ont au moins une mutation F508del ou une mutation sensible dans le gène CFTR a été évaluée dans deux études de phase 3 à répartition aléatoire, à double insu, contrôlées par comparateur actif (études 121-102 et 121-103) comparant ALYFTREK et une association à dose fixe d’élexacaftor/tézacaftor/ ivacaftor. Le profil pharmacocinétique, l’innocuité et l’efficacité d’ALYFTREK chez les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans sont étayés par les données provenant d’études d’ALYFTREK menées chez des patients âgés de 12 ans et plus (études 121-102 et 121-103), avec des données supplémentaires de patients âgés de 6 à moins de 12 ans provenant d’une étude de phase 3 ouverte (étude 121-105, cohorte B1).

Un résumé des caractéristiques démographiques des patients inclus dans les études cliniques d’ALYFTREK est présenté dans le Tableau 11.

Études 121-102 et 121-103

L’étude 121-102 était une étude à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par comparateur actif (élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor) d’une durée de 52 semaines menée chez des patients atteints de FK hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation du gène CFTR entraînant la synthèse d’une protéine ne répondant pas à l’ivacaftor ou à l’association tézacaftor/ivacaftor (mutation à fonction minimale [MF]). Au total, 398 patients âgés de 12 ans et plus ont reçu l’association élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor pendant une période préliminaire de quatre semaines et ont ensuite été répartis de façon aléatoire pour recevoir ALYFTREK ou l’élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor pendant la période de traitement de 52 semaines. L’âge moyen des patients était de 30,8 ans, 59 % étaient des hommes, 97,5 % étaient blancs et 14 % étaient âgés de 12 ans à moins de 18 ans. Après la période préliminaire de quatre semaines, le VEMS moyen initial était de 67,1 % de la valeur prédite (plage : 28,0 à 108,6) et le taux de chlorure dans la sueur moyen initial était de 53,9 mmol/l (plage : 10.0 mmol/l à 113.5 mmol/l).

L’étude 121-103 était une étude à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par comparateur actif (élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor) d’une durée de 52 semaines menée chez des 573 patients atteints de

FK âgés de 12 ans et plus présentant l’un des génotypes suivants : homozygotes pour la mutation F508del, hétérozygotes pour la mutation F508del (F/F; n = 446 [78 %]), et porteurs d’une mutation de défaut de régulation du canal chlorure (F/G; n = 39 [6,8 %]) ou d’une mutation associée à une fonction résiduelle de la protéine CFTR (F/RF; n = 46 [8,0 %]), ou d’au moins une mutation répondant à l’association élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor sans mutation F508del (triple combinaison répondant [TCR]/non F; n = 42 [7,3 %]). L’âge moyen des patients était de 33,7 ans, 51 % étaient des hommes, 92,8 % étaient blancs et 14 % étaient âgés de 12 à moins de 18 ans. Les patients ont reçu l’association élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor pendant une période préliminaire de quatre semaines et ont ensuite été répartis de façon aléatoire pour recevoir ALYFTREK ou l’élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor pendant la période de traitement de 52 semaines. Après la période préliminaire de 4 semaines, le VEMS moyen initial était de 66,8 % de la valeur prédite (plage : 36,4 à 112,5) et le taux de chlorure dans la sueur moyen initial était de 42,8 mmol/l (plage : 10,0 mmol/l à 113,3 mmol/l).

Les patients ayant des antécédents d’intolérance à l’élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor étaient exclus des études 121-102 et 121-103 car tous les patients devaient recevoir l’association élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor pendant la période préliminaire.

Dans les deux études, le paramètre d’évaluation primaire visait à établir la non-infériorité en termes de variation absolue moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur prédite jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Un paramètre secondaire clé visait à établir la supériorité en termes de variation absolue moyenne du taux de chlorure dans la sueur jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale.

Dans l’étude 121-102, la différence de la moyenne des moindres carrés (MC) de la variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur prédite jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe recevant ALYFTREK et le groupe recevant l’association élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor était de 0,2 points de pourcentage (valeur p < 0,0001 pour la non-infériorité, test unilatéral; IC à 95 % : -0,7 à 1,1). Dans l’étude 121-103, la différence de la moyenne des moindres carrés de la variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur prédite jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe recevant ALYFTREK et le groupe recevant l’association élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor était de 0,2 points de pourcentage (valeur p < 0,0001 pour la non-infériorité, test unilatéral; IC à 95 % : -0,5 à 0,9).

Puisque les limites inférieures de l’IC à 95 % de la variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur prédite jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale étaient supérieures à -3,0 points de pourcentage (la marge de non-infériorité prédéfinie) dans les études 121-102 et 121-103, ces résultats démontrent la non-infériorité d’ALYFTREK par rapport à l’association élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor.

Dans les deux études, la variation absolue moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur prédite jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale a été maintenue jusqu’à la semaine 52.

Dans les études 121-102 et 121-103, ALYFTREK a été supérieur à l’association élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor pour tous les paramètres secondaires clés. Pour le premier paramètre secondaire clé, par rapport à l’association élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor, ALYFTREK a entraîné une réduction du taux de chlorure dans la sueur de respectivement -8,4 mmol/l (IC à 95 % : -10,5, à -6,3; p < 0,0001) et -2,8 mmol/l (IC à 95 % : -4,7 à -0,9; p = 0,0034) dans les études 121-102 et 121-103.

Les résultats des autres paramètres secondaires (taux d’exacerbations pulmonaires, variation du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R par rapport au score initial) ont montré un bienfait uniforme avec ALYFTREK et avec l’association élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor.

Les résultats des autres paramètres secondaires sans ajustement pour multiplicité évalués dans les

études 121-102 et 121-103, incluant le taux d’exacerbations pulmonaires jusqu’à la semaine 52 et la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu’à la semaine 24 par rapport au score initial, étaient comparables entre les groupes de traitement par ALYFTREK et par l’élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor. La différence des taux d’exacerbations pulmonaires jusqu’à la semaine 52 était de 0,10 (IC à 95 % : 0,24; 0,04) dans l’étude 102 et de 0,03 (IC à 95 % : 0,07; 0,13) dans l’étude 103. La variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu’à la semaine 24 par rapport au score initial était de 2,3 (IC à 95 % : 0,6; 5,2) dans l’étude 102) et de 0,1 (IC à 95 % : 2,3; 2,1) dans l’étude 103.

Voir le Tableau 12 pour un résumé des principaux résultats des paramètres d’efficacité dans les études 121-102 et 121-103.

Étude 121-105

L’étude 121-105 était une étude multicentrique ouverte de 24 semaines menée chez des patients atteints de FK âgés de 6 à moins de 12 ans porteurs d’au moins une mutation répondant à l’association élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor (génotypes : F/F [47 % des patients], F/MF [31 %], F/G [3,8 %], F/RF [1,3 %], TCR/F [6,4 %] et TCR/non F [7,7 %]). La cohorte B1 visait à évaluer l’innocuité, la tolérance et l’efficacité d’ALYFTREK. Un total de 78 patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans ont été traités à une posologie déterminée en fonction du poids. Tous les patients ont été traités par l’association élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor (posologie en fonction du poids) pendant une période préliminaire d’au moins 4 semaines afin d’établir les valeurs initiales sous traitement et ont reçu ALYFTREK pendant la période de traitement de 24 semaines (voir le tableau 11). L’âge moyen des patients à l’inclusion était de 9,1 ans et leur poids moyen était de 30,2 kg; 56 % étaient de sexe masculin et 91 % étaient blancs. Le VEMS moyen initial sous le traitement par élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor était de 99,7 % de la valeur prédite (plage : 29 à 146,0) et le taux de chlorure dans la sueur moyen initial était de 40,4 mmol/l (plage : 11,5 mmol/l à 109,5 mmol/l).

Les patients ayant des antécédents d'intolérance à l’association élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor étaient exclus de l'étude 121-105.

L’innocuité, le profil pharmacocinétique et la tolérance étaient les paramètres principaux. Les paramètres d’évaluation de l’efficacité secondaires étaient : variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur prédite, variation absolue du taux de chlorure dans la sueur, variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R et nombre d’exacerbations pulmonaires jusqu’à la semaine 24. Les résultats observés avec ALYFTREK jusqu’à la semaine 24 présentaient une cohérence avec les valeurs initiales (après le traitement par l’élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor avant la période de traitement par ALYFTREK) en termes de VEMS. La variation absolue du taux de chlorure dans la sueur entre le début et la semaine 24 était de -8,6 mmol/L (IC à 95 % : -11,0 à -6,3) et la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R était de 3,9 (IC à 95 % : 1,5 à 6,3) points.

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15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit médicamenteux.

16 Toxicologie non clinique

Aucune étude de cancérogénicité, de mutagénicité ou de la fertilité n’a été réalisée avec l’association de vanzacaftor, tézacaftor et deutivacaftor; cependant, les études effectuées séparément avec le vanzacaftor, le tézacaftor et le deutivacaftor sont présentées ci-après.

Vanzacaftor

Les données non cliniques d’études conventionnelles pharmacologiques d’innocuité, de génotoxicité, de cancérogénicité et de toxicologie en administration répétée, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’humain.

Toxicité à doses répétées :

Des études ont été effectuées sur des animaux pour évaluer l’administration orale quotidienne de vanzacaftor chez des rats et des chiens mâles et femelles pendant respectivement 26 et 39 semaines. Aucun effet indésirable n’a été observé chez les rats mâles et femelles à des doses allant jusqu’à 12 mg/kg/jour et 12,5 mg/kg/jour respectivement (induisant une marge de sécurité d’environ 21 fois et 59 fois chez les rats mâles et femelles respectivement, d’après l’ASC du vanzacaftor à la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH) et 10 mg/kg/jour chez les chiens mâles et femelles (marge de sécurité d’environ 103 fois, d’après l’ASC du vanzacaftor à la DMRH).

Cancérogénicité

Le vanzacaftor n’a pas été mutagène ni clastogène dans l’essai de mutation sur bactéries in vitro (test d’Ames, dans l’essai des micronoyaux in vitro sur cellules TK6 et dans l’essai des micronoyaux in vivo sur des rats. Une étude de cancérogénicité de 6 mois menée sur des souris Tg.rasH2 n’a pas montré de signes de cancérogénicité à la dose la plus élevée évaluée dans l’étude de 30 mg/kg/jour (marge de sécurité d’environ 27 fois l’ASC mesurée à la DMRH).

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Chez le rat, le vanzacaftor n’a pas eu d’effets sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce à des doses allant jusqu’à 12,5 mg/kg/jour chez les mâles et 10 mg/kg/jour chez les femelles (représentant environ 19 fois chez les mâles et 30 fois chez les femelles à la DMRH d’après l’ASC du vanzacaftor).

Dans les études de développement embryonnaire et fœtal menées sur des rates gestantes, l’administration de vanzacaftor pendant la période d’organogenèse, du 6^e au 17^e jour de gestation, n’a pas entraîné d’effets indésirables chez les fœtus à des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/jour chez le rat (exposition représentant environ 30 fois l’exposition chez l’humain d’après l’ASC du vanzacaftor à la DMRH). Une étude du développement embryonnaire et fœtal menée sur des lapines gestantes du 6^e au 20^e jour de gestation n’a montré aucun effet indésirable sur les femelles ni sur les petits à des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour (environ 22 fois la DMRH d’après l’ASC du vanzacaftor).

Dans une étude de développement prénatal et postnatal sur des rates, l’administration par voie orale de vanzacaftor à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (environ 18 fois l'exposition mesurée à la DMRH) du 6^e jour de gestation au 18^e jour postnatal n'a entraîné aucun effet indésirable chez les petits. Le vanzacaftor a été détecté dans le plasma des petits allaités, ce qui semble indiquer un transfert du vanzacaftor par le lait maternel.

Un passage transplacentaire du vanzacaftor a été observé chez des rates gestantes.

Étude sur des animaux juvéniles :

L’administration de vanzacaftor à des rats juvéniles mâles et femelles du 7^e au 70^e jour postnatal a été bien tolérée et n’a entraîné aucun effet indésirable à des doses allant jusqu'à 25 mg/kg/jour chez les mâles et 12,5 mg/kg/jour chez les femelles (28 et 58 fois l'exposition mesurée à la DMRH pour les mâles et les femelles respectivement).

Tézacaftor

Les données non cliniques issues des études conventionnelles pharmacologiques d'innocuité, de génotoxicité, de cancérogénicité, de toxicité sur la reproduction et le développement et de toxicologie en administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’humain.

Un passage transplacentaire du tézacaftor a été observé chez des rates gestantes.

Cancérogénicité :

Le tézacaftor n’a pas été cancérogène dans une étude de 6 mois sur des souris transgéniques Tg.rasH2 recevant par voie orale des doses allant jusqu’à 500 mg/kg/jour (environ 2,6 fois la DMRH d’après le total des ASC du tézacaftor et de M1-TEZ). Il n’a pas été observé de signes de cancérogénicité dans une étude de 2 ans menée sur des rats Sprague-Dawley recevant par voie orale des doses allant jusqu’à 50 mg/kg/jour chez les mâles et 75 mg/kg/jour chez les femelles (environ 2 et 4 fois la DMRH d’après le total des ASC du tézacaftor et de M1-TEZ).

Le tézacaftor n’a pas été génotoxique dans les tests suivants : essai de mutation sur bactéries (test d’Ames, essai d’aberrations chromosomiques in vitro sur cellules d’ovaire de hamster chinois et essai des micronoyaux in vivo chez la souris.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle ni sur le développement embryonnaire précoce n’a été observé chez le rat à des doses orales de tézacaftor allant jusqu’à 100 mg/kg/jour (environ 3 fois la DMRH) d’après le total des ASC du tézacaftor et de M1-TEZ).

Un passage transplacentaire du tézacaftor a été observé chez des rates gestantes.

Deutivacaftor

Les données non cliniques issues des études conventionnelles pharmacologiques d’innocuité, de génotoxicité et de toxicologie en administration répétée menées avec l’ivacaftor et le deutivacaftor n’ont pas révélé de risque particulier pour l’humain.

Le deutivacaftor est un isotopologue deutéré de l’ivacaftor dont le profil de toxicité est comparable à celui de l’ivacaftor selon les résultats d’une étude de toxicologie en administration répétée de 13 semaines réalisée avec l’ivacaftor seul; par conséquent, les données de toxicité sur la reproduction et le développement et de cancérogénicité devraient être comparables pour l’ivacaftor et le deutivacaftor.

Cancérogénicité :

Des études de deux ans menées sur des souris CD-1 et des rats Sprague-Dawley afin d’évaluer le potentiel cancérogène de l’ivacaftor ont montré que l’ivacaftor n’était cancérogène chez aucune des deux espèces. Les expositions plasmatiques de l’ivacaftor d’après l’ASC à la dose non cancérogène chez la souris (200 mg/kg/jour, dose la plus élevée testée) étaient environ 2 fois supérieure à l’exposition à la DMRH d’après le total des ASC de l’ivacaftor et de ses métabolites. Les expositions plasmatiques à l’ivacaftor d’après l’ASC à la dose non cancérogène chez le rat (50 mg/kg/jour, dose la plus élevée testée) étaient environ 6 fois supérieure (mâles) et 9 fois supérieure (femelles) à l’exposition à la DMRH d’après le total des ASC de l’ivacaftor et de ses métabolites.

L’ivacaftor n’a pas été génotoxique dans les tests suivants : essai de mutation sur bactéries (test d'Ames), essai d'aberrations chromosomiques in vitro sur cellules d’ovaire de hamster chinois et essai des micronoyaux in vivo chez la souris.

Toxicologie pour la reproduction et développement

L’effet du deutivacaftor sur la fertilité et la gestation n’a pas été évalué; cependant, l’ivacaftor a entraîné une diminution de l’indice de fertilité global, du nombre de gestations, du nombre de corps jaunes et de sites d’implantation, ainsi que des modifications du cycle œstral chez les femelles à la dose

de 200 mg/kg/jour (environ 13 fois la DMRH d’après l’ASC de l’ivacaftor). De faibles diminutions du poids des vésicules séminales ont été observées chez les mâles à la dose de 200 mg/kg/jour (environ 15 fois la DMRH d’après l’ASC de l’ivacaftor).

Dans une étude du développement prénatal et postnatal chez des rates gestantes recevant des doses supérieures à 100 mg/kg/jour (environ 8 fois la DMRH), l’ivacaftor a entraîné une diminution des taux de survie et des indices de lactation, qui étaient de respectivement 92 % et 98 % des valeurs observées chez les animaux témoins, ainsi qu’une réduction du poids des petits.

Un passage transplacentaire de l’ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gestantes.

Toxicité juvénile

Des cataractes ont été observées chez de jeunes rats ayant reçu des jours 7 à 35 de la période postnatale des doses d’ivacaftor ≥ 10 mg/kg/jour (0,3 fois la DMRH d’après l’exposition systémique à l’ivacaftor et à ses métabolites). Ces anomalies n’ont pas été constatées chez les fœtus de rates traitées par l’ivacaftor du 7^e au 17^e jour de gestation, ni chez les petits exposés dans une certaine mesure à l’ivacaftor par l’intermédiaire du lait ingéré jusqu’au jour 20 de la période postnatale, ni chez des rats âgés de 7 semaines ou des chiens âgés de 3,5 à 5 mois traités par l’ivacaftor. La pertinence éventuelle de ces observations pour l’humain n’est pas connue [voir 7 Mises en garde et précautions].

Vanzacaftor/tézacaftor/deutivacaftor

Une étude de toxicologie à doses répétées de 13 semaines réalisée chez le rat impliquant l’administration concomitante de vanzacaftor, de tézacaftor et de deutivacaftor, afin d’évaluer le potentiel de toxicités additives et/ou synergiques, n’ont pas montré de toxicités ni d’interactions inattendues.

1. 17. Monographies de référence

KALYDECO (ivacaftor) : Comprimés de 150 mg, granulés de 13,4 mg, 25 mg, 50 mg et 75 mg par sachet, numéro de contrôle 273575, Monographie de produit, Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated (27 novembre 2023).

SYMDEKO (tézacaftor/ivacaftor) : Comprimés de tézacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg et ivacaftor 150 mg, numéro de contrôle 237289, Monographie de produit, Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated (21 août 2020).