Apl-Duloxétine : monographie de produit

1 Indications

APL- DULOXÉTINE (duloxétine gélule chlorhydrate libération retard) est indiqué chez les adultes pour:

• Trouble dépressif majeur

APL-DULOXÉTINE est indiquée pour le soulagement symptomatique du trouble dépressif majeur (TDM).

L'efficacité Duloxétine gélule à libération retard pour maintenir une réponse antidépresseur jusqu'à 12 mois chez les patients ayant montré une réponse initiale au traitement après jusqu'à 34 semaines de traitement aigu ouvert a été démontrée dans 2 essais contrôlés par placebo.

L'efficacité Duloxétine gélule à libération retard chez les patients hospitalisés atteints de TDM n'a pas été étudiée.

• Trouble anxiété généralisée

APL-DULOXÉTINE est indiqué pour le soulagement symptomatique de l'anxiété causant une détresse cliniquement significative chez les patients atteints de trouble anxiété généralisé (TAG)).

L'efficacité Duloxétine gélule à libération retard pour maintenir une réponse anxiolytique jusqu'à 6 mois chez des patients atteints de TAG a été démontrée dans un essai à long terme contrôlé par placebo chez des patients ayant initialement répondu à duloxétine gélule à libération retard lors d'une phase ouverte de 6 mois.

• Douleur neuropathique associée à la neuropathie périphérique diabétique

APL-DULOXÉTINE est indiqué pour la prise en charge de la douleur neuropathique associée à la neuropathie périphérique diabétique (NPD)).

• Fibromyalgie

APL-DULOXÉTINE est indiqué pour la prise en charge de la douleur associée à la fibromyalgie (FM).

• Douleurs lombaires chroniques

APL-DULOXÉTINE est indiqué pour la prise en charge des douleurs lombaires chroniques (PLC).

• Arthrose du genou

APL-DULOXÉTINE est indiqué pour la prise en charge de la douleur chronique associée à l'arthrose (OA) du genou.

Utilisation à long terme d’APL-DULOXÉTINE

L'efficacité Duloxétine gélule à libération retard à long terme pour le TDM a été démontrée dans des essais cliniques contrôlés jusqu'à 12 mois. Les professionnels de santé doivent réévaluer périodiquement l'utilité à long terme de l'APL-DULOXÉTINE pour chaque patient.

L'efficacité de l'duloxétine gélule à libération retard a été démontrée dans des essais cliniques contrôlés jusqu'à 12 semaines chez la NPD et la FM, et jusqu'à 13 semaines chez les patients atteints de PLC et d'OA. Le professionnel de santé qui choisit d'utiliser APL-DULOXÉTINE pendant de longues périodes en NPD, FM, CLBP ou OA doit réévaluer périodiquement l'utilité à long terme du médicament pour chaque patient.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (<18 ans) : Health Canada n'a pas autorisé d'indication pour une utilisation pédiatrique. (Voir 3 avertissements et précautions graves et 7 Avertissements et précautions : Pédiatrie).

1.2 Gériatrie

Gériatrie (≥ 65 ans) : Les résultats pharmacocinétiques suggèrent qu'il n'y a aucune différence globale entre ces sujets et les plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponse entre les patients âgés et plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains individus âgés ne peut être exclue. (Voir 7.1.4 Gériatrie et 10.3 Pharmacocinétique : populations et conditions particulières).

2 Contre-indications

• Hypersensibilité - APL-DULOXÉTINE est contre-indiquée chez les patients hypersensibles

  à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, y compris tout ingrédient non médical ou un composant du récipient. (Pour une liste complète des ingrédients, Voir 6 formes posologiques, concentrations, composition et emballage).

• Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) - APL-DULOXÉTINE ne doit pas être utilisé en même temps qu'un inhibiteur de monoamine oxydase (IMAO), y compris l'antibiotique linézolid et le colorant thiazine méthylthioninium chlorure (bleu méthylène), qui sont des exemples moins connus d'IMAO, ni dans au moins 14 jours après l'arrêt du traitement avec un IMAO. D'après la demi-vie de la duloxétine, au moins 5 jours devraient être autorisés après l'arrêt de l'APL-DULOXÉTINE avant de commencer un IMAO. (Voir 9.1 Interactions médicamenteuses graves).
• Insuffisance hépatique - APL-DULOXÉTINE est contre-indiquée chez les patients présentant toute maladie hépatique entraînant une insuffisance hépatique. (Voir 7 Avertissements et précautions : Hépatique/Biliaire/Pancréas : Insuffisance hépatique ; et 4 Dosage et administration : Considérations générales pour le dosage dans les populations spéciales).
• Glaucome à angle fermé non contrôlé - Dans les essais cliniques, Duloxétine gélule à libération retard a été associée à un risque accru de mydriase ; par conséquent, son utilisation doit être évitée chez les patients atteints de glaucome à angle fermé non contrôlé. (Voir 7 Avertissements et précautions : Ophtalmologique).
• Insuffisance rénale sévère - L'APL-DULOXÉTINE est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (c'est-à-dire une clairance de créatinine <30 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale. (Voir 7 Avertissements et précautions : Problèmes rénaux).
• Thioridazine - L'utilisation concomitante d'APL-DULOXÉTINE et de thioridazine est contre-indiquée. (Voir 9.1 Interactions médicamenteuses graves).
• Inhibiteurs du CYP1A2 - APL-DULOXÉTINE ne doit pas être utilisé en même temps que des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple la fluvoxamine) et certains antibiotiques quinolones (par exemple la ciprofloxacine ou l'énoxacine). (Voir 9.1 Interactions médicamenteuses graves).

3 Avertissements et précautions sérieuses

4 Posologie et administration

4.1 Considérations de dosage

Passage des patients vers ou depuis un inhibiteur de monoamine oxydase : Au moins 14 jours doivent s'écouler entre l'arrêt d'un IMAO et le début du traitement par APL-DULOXÉTINE. De plus, au moins 5 jours doivent être autorisés après l'arrêt de l'APL-DULOXÉTINE avant de commencer un IMAO (Voir 2 Contre-indications : IMAO et 9.1 Interactions médicamenteuses graves).

Avertissements et précautions sérieux

Pensées et comportements suicidaires : Les antidépresseurs ont augmenté le risque de pensées et comportements suicidaires chez les patients pédiatriques et jeunes adultes lors d'essais cliniques à court terme. Surveillez de près tous les patients traités par antidépresseurs pour détecter une aggravation clinique et détecter l'apparition de pensées et comportements d'agitation et/ou suicidaires. APL-DULOXÉTINE n'est pas indiquée pour un usage pédiatrique (Voir 7 Avertissements et Précautions : Psychiatrie et 7.1.3 Pédiatrie)

Patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale : L'APL-DULOXÉTINE est contre-indiquée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère ou de toute maladie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (Voir 2 Contre-indications et 4.2 Ajustement recommandé de dose et de dosage). L'APL-DULOXÉTINE ne doit être utilisée que dans des circonstances exceptionnelles et avec une extrême prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool (Voir 7 Avertissements et précautions : hépatique/biliaire/pancréas).

Femmes enceintes : APL-DULOXÉTINE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si les bénéfices l'emportent nettement sur les risques, notamment au troisième trimestre, car cela comporte des implications pour la santé néonatale (Voir 7.1.1 Grossesse et 4.2 Dosage et ajustement de la dose recommandé).

Inhibiteurs CYP1A2 - Un inhibiteur concomitant d'APL-DULOXÉTINE avec des inhibiteurs puissants CYP1A2 (par exemple la fluvoxamine) et certains antibiotiques quinolones (par exemple ciprofloxacine ou énoxacine) est contre-indiqué (Voir 2 Contre-indications, 9.1 Interactions médicamenteuses graves et 9.4 Interactions médicamenteuses).

Traitement à long terme : Les patients doivent être réévalués périodiquement afin de déterminer la nécessité de poursuivre le traitement (Voir 4.2 Dose recommandée and et).

4.2 Dose Recommandée et Ajustement de Dosage

Adultes :

Trouble dépressif majeur

La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour. Une dose de départ plus faible de 30 mg peut être envisagée pour des raisons de tolérance chez certains patients, avec une dose cible de 60 mg/jour dans 1 à 2 semaines.

La réponse thérapeutique se manifeste généralement après 1 à 4 semaines de traitement. Il n'existe aucune preuve que des doses supérieures à 60 mg/jour conférent un bénéfice supplémentaire (Voir 14 Essais Cliniques).

Trouble anxieux généralisé

La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour. Une dose de départ plus faible de 30 mg peut être envisagée pour des raisons de tolérance chez certains patients, avec une dose cible de 60 mg/jour dans une période de 1 à 2 semaines (Voir Dosage pour les patients âgés). La réponse thérapeutique se manifeste généralement après 1 à 4 semaines de traitement. Bien qu'une dose de 120 mg une fois par jour ait été prouvée sûre et efficace, il n'existe aucune preuve que des doses supérieures à 60 mg/jour apportent un bénéfice supplémentaire et la dose plus élevée est moins bien tolérée. Les doses quotidiennes supérieures à 120 mg n'ont pas été évaluées pour leur sécurité ou leur efficacité et ne sont pas recommandées (Voir 14 Essais Cliniques).

Douleur neuropathique associée à la Neuropathie Périphérique Diabétique

La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour. Une dose de départ plus faible de 30 mg peut être envisagée pour des raisons de tolérance chez certains patients, avec une dose cible de 60 mg/jour sur 1 à 2 semaines.

L'efficacité de Duloxétine gélule à libération retard a été démontrée dès la première semaine.

Certains patients peuvent bénéficier de doses supérieures à 60 mg recommandées une fois par jour, jusqu'à une dose maximale de 120 mg par jour. Bien qu'une dose de 120 mg/jour ait été démontrée sûre et efficace, il n'existe aucune preuve que des doses supérieures à 60 mg/jour conférent un bénéfice significatif supplémentaire, et la dose plus élevée est moins bien tolérée (Voir 8 Réactions indésirables, tableau 4). Les doses quotidiennes supérieures à 120 mg n'ont pas été évaluées pour leur sécurité ou leur efficacité et ne sont pas recommandées (Voir 14 Essais Cliniques).

Fibromyalgie

La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour. Une dose de départ plus faible de 30 mg peut être envisagée pour des raisons de tolérance chez certains patients, avec une dose cible de 60 mg/jour dans 1 à 2 semaines. Certains patients peuvent répondre dans la première semaine. Il n'existe aucune preuve que des doses supérieures à 60 mg/jour (par exemple, 120 mg/jour) confèrent un bénéfice supplémentaire. De plus, les patients qui ne répondent pas à 60 mg/jour peuvent ne pas répondre à 120 mg/jour (Voir 14 essais cliniques). De plus, des doses supérieures à 60 mg/jour sont associées à un taux plus grave et fréquent d'effets indésirables (Voir 8 Réactions indésirables). Les doses quotidiennes supérieures à 120 mg n'ont pas été évaluées pour leur sécurité ou leur efficacité et ne sont pas recommandées (Voir 14 Essais Cliniques).

Douleurs Lombaires Chroniques

La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour. Une dose de départ plus faible de 30 mg peut être envisagée pour des raisons de tolérance chez certains patients, avec une dose cible de 60 mg/jour dans 1 à 2 semaines. Certains patients peuvent répondre dans la première semaine. Il n'existe aucune preuve que des doses plus élevées apportent un bénéfice supplémentaire, même chez les patients qui ne répondent pas à une dose de 60 mg, et des doses plus élevées sont associées à un taux plus élevé d'effets indésirables. Les doses quotidiennes supérieures à 120 mg n'ont pas été évaluées pour leur sécurité ou leur efficacité et ne sont pas recommandées (Voir 14 Essais Cliniques).

Tous les patients ayant participé aux Essais Cliniques de la douleur lombaire chronique ont reçu un diagnostic clinique de DLC, avec une douleur présente la plupart des jours pendant au moins 6 mois et aucun signe de radiculopathie ou de sténose spinale (Voir 14 Essais Cliniques).

Douleurs chroniques associées à l'arthrose du genou

La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour. Une dose de départ plus faible de 30 mg peut être envisagée pour des raisons de tolérance chez certains patients, avec une dose cible de 60 mg/jour dans 1 à 2 semaines. Certains patients peuvent répondre dans la première semaine. Certains patients peuvent bénéficier de doses supérieures aux 60 mg recommandées une fois par jour, jusqu'à une dose maximale de 120 mg par jour, bien que la dose plus élevée ait été associée à un taux plus élevé d'effets indésirables. Les doses quotidiennes supérieures à 120 mg n'ont pas été évaluées pour leur sécurité ou leur efficacité et ne sont pas recommandées (Voir 14 Essais Cliniques).

Traitement d’Entretien/Continue/ prolongé

Trouble dépressif majeur

Il est généralement admis que les épisodes aigus de dépression majeure nécessitent plusieurs mois ou plus de thérapie pharmacologique soutenue au-delà de la réponse à l'épisode aigu. Il n'existe pas suffisamment de preuves pour répondre à la question de la durée pendant laquelle un patient doit continuer à être traité avec APL-DULOXÉTINE. Les patients doivent être réévalués périodiquement afin de déterminer la nécessité d'un traitement d'entretien et la dose appropriée pour ce traitement.

Trouble d’anxiété généralisé

Pendant la thérapie à long terme, la dose doit être maintenue au niveau le plus faible et les patients doivent être réévalués périodiquement pour déterminer la nécessité de poursuivre le traitement (Voir 14 Essais Cliniques).

Fibromyalgie, douleurs lombaires chroniques, douleurs chroniques associées à l'arthrose du genou, et douleurs neuropathiques associées à la neuropathie diabétique périphérique

L'efficacité Duloxétine gélule à libération retard au-delà de 12 semaines en NPD ou FM et 13 semaines en CLBP ou OA n'a pas été évaluée dans les essais cliniques contrôlés. Le professionnel de santé qui choisit d'utiliser APL-DULOXÉTINE pendant de longues périodes dans le traitement de la FM, NPD, DLC et OA doit réévaluer périodiquement l'utilité à long terme du médicament pour chaque patient.

Considérations générales pour le dosage dans les populations spéciales

• Dosage pour les patients âgés (≥ 65 ans): Pour le TAG, l'APL-duloxétine doit être administrée à une dose de 30 mg une fois par jour pendant 2 semaines. Pour les patients présentant une réponse, 30 mg une fois par jour peuvent alors être poursuivis. Pour d'autres, la dose peut être augmentée jusqu'à la dose cible de 60 mg/jour. Chez les patients qui continuent de montrer une réponse insuffisante, ils peuvent bénéficier de doses supérieures à 60 mg une fois par jour. La dose maximale étudiée est de 120 mg par jour. Pour toutes les autres indications, aucun ajustement de dose n'est recommandé pour les patients âgés en fonction de l'âge. Il convient de faire preuve de prudence dans le traitement des personnes âgées. Les résultats pharmacocinétiques suggèrent qu'aucune différence globale entre ces sujets et les sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponse entre les patients âgés et plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains individus âgés ne peut être exclue. Lors de l'individualisation de la dose, il faut faire preuve d'une attention particulière lors de l'augmentation de la dose. (Voir 7.1.4 Gériatrie et 10.3 Pharmacocinétique : populations et conditions spéciales)
• Pédiatrie (<18 ans) : La sécurité et l'efficacité Duloxétine gélule à libération retard chez les patients pédiatriques (<18 ans) n'ont pas été établies et son utilisation dans cette population de patients n'est pas indiquée (Voir 7 Avertissements et précautions : Psychiatrie).
• Posologie pour les patients souffrant d'insuffisance rénale : L'APL-DULOXÉTINE est contre-indiquée chez les patients atteints de maladie rénale terminale (nécessitant une dialyse) ou en cas d'insuffisance rénale sévère (délibération estimée de la créatinine <30 mL/min) (Voir 2 Contre-indications : insuffisance rénale sévère, 7 Avertissements et précautions : Pharmacologie rénale et 10 Pharmacologie clinique).
• Posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique : L'APL-DULOXÉTINE est contre-indiquée chez les patients présentant toute maladie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (Voir 2 Contre-indications : Insuffisance hépatique, 7 Avertissements et précautions : Hépatique/Biliaire/Pancréatique : Insuffisance hépatique et 10 Pharmacologie clinique).
• Traitement des femmes enceintes au cours du troisième trimestre : Les rapports post-commercialisation indiquent que certains nouveau-nés exposés aux ISRS ou à d'autres antidépresseurs récents en fin de troisième trimestre ont développé des complications nécessitant une hospitalisation retard, un soutien respiratoire et une alimentation par sonde (Voir 7.1.1 Grossesse). Lors du traitement des femmes enceintes avec APL-DULOXÉTINE au cours du troisième trimestre, le professionnel de santé doit examiner attentivement les risques et bénéfices potentiels du traitement. Le professionnel de santé peut envisager de réduire progressivement l'APL-DULOXÉTINE au troisième trimestre.

4.2.1 Arrêt du traitement

Lors de l'arrêt de l'APL-DULOXÉTINE après plus d'une semaine de traitement, il est recommandé de réduire progressivement la dose afin de minimiser le risque de symptômes d'arrêt (Voir 7 Avertissements et précautions : Responsabilité en dépendance, tolérance et/ou abus : arrêt du traitement et 8.1 Aperçu des réactions indésirables : effets indésirables après l'arrêt du traitement). Si des symptômes intolérables surviennent après une diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement, la reprise de la dose précédemment prescrite peut être envisagée. Par la suite, le professionnel de santé peut continuer à diminuer la dose mais à un rythme plus progressif.

4.4 Administration

APL-DULOXÉTINE peut être administrée avec ou sans nourriture ; Cependant, l'alimentation peut aider à réduire l'incidence des nausées initiales. Les résultats d'une étude de comparaison de dose bien contrôlée (N=647) ont montré que les patients prenant duloxétine gélule à libération retard60 mg/jour avec de la nourriture présentaient des taux de nausée similaires à ceux traités avec duloxétine gélule à libération retard 30 mg/jour avec ou sans nourriture.

APL-DULOXÉTINE doit être avalée entière et ne doit pas être mâchée ni écrasée, ni saupoudrer le contenu sur la nourriture ou être mélangé à des liquides. Tous ces éléments peuvent affecter le revêtement entérique.

4.5 Dose oubliée

Dans le cas où un patient manque une dose, il doit être instruit de la prendre dès qu’il s’en souvient. Si la dose suivante approche, le patient doit sauter la dose oubliée et prendre la dose suivante à l’heure prévue. Le patient ne doit pas doubler la dose d’APL-DULOXÉTINE pour compenser une dose oubliée.

5 Surdose

Expérience humaine : Dans les Essais Cliniques, des cas d'ingestion aiguë supérieure à 3000 mg, seuls ou en association avec d'autres médicaments, ont été signalés, aucun n'étant mortel. Cependant, après l'expérience de commercialisation, des conséquences fatales ont été rapportées pour les overdoses aiguës, principalement avec des overdoses mixtes, mais aussi uniquement avec la duloxétine, à des doses aussi faibles qu'environ 1000 mg. Les signes et symptômes d'une surdose (duloxétine seule ou avec des médicaments mixtes) comprenaient somnolence, coma, syndrome sérotoninergique, crises d'épilepsie, vomissements et tachycardie.

Expérience animale : Dans les études animales, les principaux signes de toxicité par surdose concernent les systèmes nerveux central et gastro-intestinal. Cela incluait des effets du système nerveux central tels que tremblements, convulsions cloniques, ataxie, vomissements et diminution de l'appétit.

Prise en charge de la surdose

Aucun antidote spécifique n'est connu, mais si un syndrome sérotoninergique s'ensuit, un traitement spécifique (comme la cyproheptadine et/ou le contrôle de la température) peut être envisagé. Une voie respiratoire doit être établie. Un suivi des signes cardiaques et vitaux est recommandé, ainsi que des mesures symptomatiques et de soutien approprié. Le lavage gastrique peut être indiqué si effectuer peu après l'ingestion ou chez les patients symptomatiques. Le charbon actif peut être utile pour limiter l'absorption.

La duloxétine a un grand volume de distribution et la diurèse forcée, l'hémoperfusion et la perfusion d'échange sont peu susceptibles d'être bénéfiques.

Pour gérer une overdose, il faut envisager la possibilité d'une implication de plusieurs drogues. Une mise en garde spécifique concerne les patients qui prennent ou ont récemment pris de la duloxétine et qui peuvent ingérer des quantités excessives d'un antidépresseur tricyclique. Dans un tel cas, l'accumulation du tricyclique parent et/ou de son métabolite actif peut augmenter la probabilité de séquelles cliniquement significatives et prolonger le temps nécessaire pour une observation médicale rapprochée (Voir 9 Interactions médicamenteuses).

6 Formes posologiques, Concentrations, composition et emballage Tableau 1 - Formes posologiques, concentrations et composition

Voie

d'administration

Forme

posologique / Concentration / Composition

Ingrédients non médicinaux

Pour obtenir les informations les plus récentes sur la gestion d'une surdose suspectée, contactez votre centre régional de lutte contre les poisons ou le numéro vert de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

Description

Chaque gélule contient des granules gastro-résistant de duloxétine chlorhydrate équivalents à 30 mg ou 60 mg de duloxétine, conçus pour empêcher la dégradation du médicament dans l'environnement acide de l'estomac.

APL-DULOXÉTINE 30 mg : Gélules en gélatine dures bleu/bleu de dimension '3' avec l'inscription 'DLX 30' sur le corps et imprimé du logo 'ap' sur le couvercle avec encre noire et contenant des granules blancs à blanc cassé. Il est disponible en flacon de 100 gélules et en cartons blister de 30 gélules.

APL-DULOXÉTINE 60 mg : Gélules gélatines dures blanc/bleu de taille '1' avec l'inscription 'DLX 60' sur le corps, encre noire et logo 'ap' sur le couvercle avec encre blanche et contenant des granulés blancs à blanc cassé. Il est disponible en flacon de 100 gélules et en boîtes blister de 30 gélules.

oral Gélule (libération

retard)

/ 30 mg et 60 mg

les sphères de sucre, l'hypromellose, le saccharose, le talc, la dispersion de copolymères d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, ainsi que le citrate de triéthyle.

L’enveloppe de gélule (bleue) contient de la gélatine, du FD&C Bleu No. 2, du dioxyde de titane et du laurylsulfate de sodium.

L’enveloppe de gélule (blanche) contient de la gélatine, du dioxyde de titane et du laurylsulfate de sodium.

Pour 30 mg (corps et couvercle) et 60 mg (corps uniquement), l'impression de l'encre noire contient de la gomme-laque, de l'alcool déshydraté, de l'alcool isopropyle, de l'alcool butylique, du propylène glycol, une solution forte d'ammoniac, de l'oxyde de fer noir, de l'hydroxyde de potassium et de l'eau purifiée.

Pour 60 mg (couvercle uniquement), l'impression d'encre blanche contient de la gomme-laque, de l'alcool éthylique, alcool isopropyle, alcool n-butylique, glycol propylène, hydroxyde d'ammonium, eau purifiée, hydroxyde de potassium et dioxyde de titane.

7 Avertissements et précautions

Voir 3 avertissements et précautions sérieuses : Pensées et comportements suicidaires.

Voir 9.1 Interactions médicamenteuses graves : inhibiteurs de la monoamine oxydase ; Thioridazine ; Inhibiteurs puissants du CYP1A2.

Généralités

Maladie concomitante

L'expérience clinique avec duloxétine gélule à libération retardchez les patients atteints de maladies systémiques concomitantes est limitée. La prudence est recommandée lors de l'utilisation de l'APL-DULOXÉTINE chez les patients atteints de maladies ou de conditions qui produisent des réponses métaboliques ou hémodynamiques modifiées. Par exemple, il convient de faire preuve de prudence dans l'utilisation de l'APL-DULOXÉTINE chez les patients présentant des conditions qui ralentissent le vidange gastrique (par exemple, certains patients atteints de gastroparésie diabétique) (Voir 9.4 Interactions médicamenteuses : potentiel d'interaction avec des médicaments qui affectent l'acidité gastrique).

Saccharose

APL-DULOXÉTINE gélules contiennent du saccharose. Les patients présentant de rares problèmes héréditaires d'intolérance au fructose, de malabsorption au glucose-galactose ou d'insuffisance saccharose-isomaltase ne devraient pas prendre ce médicament.

Carcinogenèse et génotoxicité

Pour les données animales, (Voir 16 Non clinique : Toxicologie) section.

Cardiovasculaire

Tension artérielle et fréquence cardiaque

Duloxétine gélule à libération retarda été associée à une augmentation de la tension artérielle et à une hypertension cliniquement significative chez certains patients. Cela peut être dû à l'effet noradrénergique de la duloxétine.

Dans les essais cliniques contrôlés par placebo, sur toutes les indications approuvées pour le changement de la base à la phase finale, le traitement par duloxétine gélule à libération retard a été associé à des augmentations moyennes de 0,09 mm Hg en systolique et de 0,65 mm Hg en tension artérielle diastolique, comparées à des diminutions moyennes de 1,35 mm Hg systolique et 0,79 mm Hg diastolique chez les patients traités par placebo. Il n'y a pas eu de différence significative dans la fréquence des tensions artérielles élevées soutenues (3 visites consécutives) (Voir 8.2 Réactions indésirables lors d'essais cliniques : changements des signes vitaux). Il n'y a pas eu de différence significative entre les groupes traités dans le taux d'arrêt dû à une hypertension artérielle.

Le traitement Duloxétine gélule à libération retard, pendant jusqu'à 26 semaines dans des essais contrôlés par placebo sur toutes les indications approuvées, a été associé à une augmentation de la fréquence cardiaque de 1,39 battements par minute (changement moyen du départ au point final).

Des cas de crise hypertensive ont été très rarement rapportés avec Duloxétine gélule à libération retard, en particulier chez les patients présentant une hypertension préexistante. L'APL-DULOXÉTINE doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant d'hypertension non contrôlée, car elle pourrait les exposer à une crise hypertensive (Voir 8.5 Réactions indésirables post-commercialisation).

La tension artérielle et la fréquence cardiaque doivent être évaluées avant d'initier le traitement et mesurées périodiquement tout au long du traitement, en particulier chez les patients présentant une hypertension connue et/ou d'autres maladies cardiaques. L'APL-DULOXÉTINE doit être utilisée avec prudence chez les patients dont les conditions pourraient être compromises par une augmentation du rythme cardiaque ou par une augmentation de la tension artérielle. Il convient également de faire preuve de prudence lorsque l'APL-DULOXÉTINE est utilisée avec des médicaments pouvant altérer son métabolisme (Voir 9 Interactions médicamenteuses). Pour les patients qui constatent une augmentation durable de la tension artérielle tout en recevant APL-DULOXÉTINE, soit une réduction de la dose soit une interruption progressive.

Changements dans l'électrocardiogramme

Duloxétine gélule à libération retardn'a pas été évalué de manière systématique chez des patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou de maladie cardiaque instable. Les patients avec ces diagnostics étaient généralement exclus des études cliniques lors des tests pré-commercialisation du produit.

Les électrocardiogrammes de 321 patients ayant reçu duloxétine gélule à libération retard dans des Essais Cliniques contrôlés par placebo TDM et de 728 patients ayant reçu duloxétine gélule à libération retard dans des Essais cliniques contrôlés par placebo NPD a été évalués ; duloxétine gélule à libération retard n'a pas été associée au développement d'anomalies cliniquement significatives de l'ECG (Voir 8.4 Résultats de laboratoire anormaux). De plus, une étude pharmacologique clinique a été menée pour évaluer la sécurité de la duloxétine au niveau d'exposition tolérable le plus élevé (200 mg 2FJ) et pour mesurer l'intervalle QT. L'intervalle QT à des doses allant jusqu'à 200 mg de 2FJ n'a pas été prolongé (Voir 10.2 Pharmacodynamiques).

Dans les essais cliniques contrôlés par placebo TDM et NPD, les patients traités par duloxétine gélule à libération retard n'ont pas développé d'ECG anormaux à un taux différent de celui des patients traités par placebo (Voir 8.4 Résultats anormaux de laboratoire).

Responsabilité en matière de dépendance, tolérance et/ou abus

Responsabilité liée à la dépendance

Dans des études animales, la duloxétine n'a pas montré de potentiel d'abus de stimulants ou de type barbiturique (dépresseurs). La duloxétine a effectivement entraîné une réduction de l'activité chez les rongeurs et les singes. Dans les études sur la dépendance aux drogues, la duloxétine n'a montré aucun potentiel de dépendance chez les singes ou les rats.

Tandis que duloxétine gélule à libération retard n'a pas été étudié systématiquement chez l'humain pour son potentiel d'abus, il n'y avait aucune indication de comportement de recherche de drogue dans les Essais Cliniques. Cependant, il n'est pas possible de pré Voir, sur la base de l'expérience préalable à la commercialisation, dans quelle mesure un médicament actif du SNC sera détourné, détourné et/ou abusé une fois commercialisé. Par conséquent, les professionnels de santé doivent évaluer attentivement les patients pour détecter des antécédents d'abus de drogues et les suivre de près, en les observant pour détecter des signes d'abus ou d'abus d'APL-DULOXÉTINE (par exemple, développement de la tolérance, augmentation de la dose, comportement de recherche de médicaments)).

Arrêt du traitement

Les symptômes d'arrêt ont été systématiquement évalués chez les patients prenant duloxétine gélule à libération retard. Après un arrêt brutal ou progressif dans les Essais Cliniques contrôlés par placebo, les symptômes suivants sont apparus à un taux supérieur ou égal à 1 % et à un taux nettement plus élevé chez les patients traités par duloxétine gélule à libération retard par rapport à ceux arrêtant le placebo : vertiges, nausées, maux de tête, paresthésie, fatigue, vomissements, irritabilité, cauchemar, insomnie, diarrhée, anxiété, hyperhidrose, vertiges, somnolence et myalgie.

Les patients doivent être surveillés pour ces symptômes lors de l'arrêt du traitement avec APL-DULOXÉTINE. Une réduction progressive de la dose plutôt qu'une interruption brutale est recommandée autant que possible.

Si des symptômes intolérables surviennent après une diminution de la dose ou lors de l'arrêt de Traitement, la titration de la dose doit être gérée en fonction de la réponse clinique du patient (Voir 4.2 Dosage et ajustement recommandés : 4.2.1 Arrêt du traitement et 8.1 Aperçu des réactions indésirables : effets indésirables après l'arrêt du traitement).

Conduite et d'exploitation de machinerie

Tout médicament psychoactif peut altérer le jugement, la pensée ou les capacités motrices. L'APL-DULOXÉTINE peut être associée à des effets indésirables tels que la sédation et les vertiges. Par conséquent, les patients doivent être mis en garde contre l'utilisation de machines dangereuses, y compris les automobiles, jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que la thérapie APL-DULOXÉTINE n'affecte pas leur capacité à pratiquer de telles activités.

Endocrine et métabolisme

Régulation du glucose

Dans les essais NPD, le traitement par duloxétine gélule à libération retard a aggravé le contrôle glycémique chez certains patients diabétiques. Dans trois essais cliniques Duloxétine gélule à libération retard pour la prise en charge de la douleur associée à la NPD, la durée moyenne du diabète était d'environ 12 ans, la glycémie à jeun de base moyenne était de 9,8 mmol/L (176 mg/dL), et la moyenne de l'hémoglobine A1c de base (HbA_1c) était de 7,8 %. Au cours de la phase de traitement aigu de 12 semaines de ces études, duloxétine gélule à libération retard a été associée à une légère augmentation de la glycémie moyenne à jeun par rapport au placebo. Lors de la phase d'extension de ces études, qui a duré jusqu'à 52 semaines, la glycémie moyenne à jeun a augmenté de 0,67 mmol/L (12 mg/dL) dans le groupe duloxétine gélule à libération retard et a diminué de 0,64 mmol/L (11,5 mg/dL) dans le groupe de soins de routine, ce qui était statistiquement différent. L'HbA1c a augmenté de 0,5 % dans le groupe duloxétine gélule à libération retard et de 0,2 % dans les groupes de soins de routine.

Hématologique

Saignements anormaux

Les ISRS et IRSN, y compris l'APL-DULOXÉTINE, peuvent augmenter le risque d'hémorragies en provoquant une agrégation anormale des plaquettes. L'utilisation concomitante d'acide acétylsalicylique (ASA), de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), de warfarine et d'autres anticoagulants peut augmenter le risque. Les rapports de cas et les études épidémiologiques (cas témoins et design de cohorte) ont démontré une association entre l'utilisation de médicaments interférant avec la recapture de la sérotonine et la survenue de saignements gastro-intestinaux (Voir 8 Réactions indésirables lors d'essais cliniques : autres effets indésirables – Saignements gastro-intestinaux et 8,5 réactions indésirables post-commercialisation). Les épisodes de saignement liés à l'utilisation des ISRS et IRSN vont de l'ecchymose, des hématomes, de l'épistaxis et des pétéchies à des hémorragies potentiellement mortelles. Une étude observationnelle a montré une association entre la survenue d'une hémorragie post-partum et l'exposition à duloxétine gélule à libération retard près de l'accouchement (Voir 7.1.1 Grossesse : Travail et/ou accouchement).

Les patients doivent être mis en garde contre le risque de saignement associé à l'utilisation concomitante d'APL-DULOXÉTINE et d'AINS, d'ASA ou d'autres médicaments affectant la coagulation (Voir 9.4 Interactions médicamenteuses). La prudence est conseillée chez les patients ayant des antécédents de troubles de la coagulation ou de troubles prédisposants (par exemple, thrombocytopénie)).

Hépatique/Biliaire/Pancréas

Incapacité hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement évidente présentent une diminution du métabolisme et de l'élimination de la duloxétine. Après une dose unique non thérapeutique (20 mg) duloxétine gélule à libération retard, 6 patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ont eu une clairance plasmatique moyenne de duloxétine d'environ 15 % de celle des sujets sains correspondant à l'âge et au sexe, avec une augmentation moyenne d'exposition (AUC) de 5 fois. Bien que la Cmax ait été similaire aux normales chez les patients cirrhotiques, la demi-vie était environ trois fois plus longue. L'APL-DULOXÉTINE est contre-indiquée chez les patients présentant toute maladie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (Voir 2 Contre-indications : Insuffisance hépatique ; 4.2 Dose recommandé et ajustement de la posologie : Considérations générales pour le dosage dans des populations spéciales et 10.3 Pharmacocinétique : populations et conditions particulières).

Hépatotoxicité

Duloxétine gélule à libération retard augmente le risque d'élévation des niveaux sériques d'aminotransférase. Dans Essais Cliniques, le temps médian avant la détection de l'élévation de l'aminotransférase était d'environ deux mois. Chez la plupart des patients, ces cas étaient généralement transitoires et auto-limitants avec une utilisation continue, ou résolus lors de l'arrêt Duloxétine gélule à libération retard. Les élévations de l'aminotransférase hépatique ont entraîné l'arrêt de 0,3 % (89/29 435) des patients traités par duloxétine gélule à libération retard.

Dans les essais contrôlés par placebo sur le TDM, des élévations de l'alanine aminotransférase (ALT) jusqu'à >3 fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez 0,4 % (8/1902) des patients traités par duloxétine gélule à libération retard et chez 0,2 % (2/1200) des patients traités par placebo. Dans les essais contrôlés par placebo chez les NPD, des élévations de l'ALT jusqu'à >3 fois la limite supérieure de la normale sont survenues chez 2 % (13/662) des patients traités par duloxétine gélule à libération retard et chez 0 % (0/281) des patients traités par placebo.

Dans la cohorte complète d'essais contrôlés par placebo, dans toute indication pour les patients présentant des valeurs d'ALT de base normales et anormales, une élévation de l'ALT > 3 fois la limite supérieure de la normale s'est produite chez 1,37 % (132/9611) des patients traités par duloxétine gélule à libération retard contre 0,49 % (35/7182) des patients traités par placebo. Dans des études contrôlées par placebo utilisant un plan à dose fixe, il y a eu des preuves d'une relation une dose-réponse pour une élévation de l'ALT et de l'AST de >3 fois la limite supérieure de la normale et >5 fois la limite supérieure de la normale, respectivement.

Les rapports post-commercialisation ont décrit des cas d'hépatite avec douleurs abdominales, hépatomégalie et élévation des taux de transaminase à plus de vingt fois la limite supérieure de la normale, avec ou sans jaunisse, reflétant un schéma mixte ou hépatocellulaire de lésions hépatiques. Des cas de jaunisse cholestatique avec une élévation minimale des niveaux de transaminase ont également été rapportés (Voir 8.5 Effets indésirables post-commercialisation : Hépatique).

La combinaison d'élévations d'aminotransférase et d'élévation de la bilirubine, sans preuve de cholestase, est généralement reconnue comme un prédicteur important de lésions hépatiques graves. Dans les essais cliniques, 7 patients avec duloxétine gélule à libération retard présentaient des élévations d'aminotransférase et de bilirubine, mais 5 sur 7 présentaient également une élévation de phosphatase alcaline, suggérant un processus obstructif ; Chez 3 de ces 7 patients, il y avait des signes d'une forte consommation d'alcool, ce qui a pu contribuer aux anomalies observées. Deux patients traités par placebo présentaient également des élévations d'aminotransférase avec une élévation de la bilirubine.

Les rapports post-commercialisation indiquent que des élévations d'aminotransférase, de bilirubine et de phosphatase alcaline sont apparues chez des patients atteints de maladies chroniques du foie ou de cirrhose. Des élévations sévères des enzymes hépatiques (>10 fois la limite supérieure de la normale) ou des lésions hépatiques présentant un schéma cholestatique ou mixte ont été rarement rapportées, dans certains cas associés à une consommation excessive d'alcool ou à une maladie hépatique préexistante. Parce qu'il est possible que la duloxétine et l'alcool interagissent pour causer des lésions hépatiques ou que la duloxétine aggrave une maladie hépatique préexistante, l'APL-DULOXÉTINE ne devrait généralement pas être prescrite aux patients ayant une consommation importante d'alcool (Voir 7 Avertissements et précautions : Hépatique/Biliaire/Pancréatique : Utilisation chez les patients ayant une consommation importante d'alcool). L'APL-DULOXÉTINE ne doit pas être utilisée chez les patients souffrant d'une maladie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (Voir 2 Contre-indications : Insuffisance hépatique). L'APLI-DULOXÉTINE doit être utilisée avec prudence chez les patients traités par d'autres médicaments associés à une lésion hépatique (Voir 8.5 Effets indésirables post-commercialisation : Hépatique).

Une lésion hépatique sévère, associée à la jaunisse, a été très rarement rapportée chez les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD). Il n'est pas clair si ces effets sont liés à l'utilisation de la duloxétine ou à d'autres facteurs.

Les professionnels de santé doivent être conscients des signes et symptômes des lésions hépatiques (par exemple, prurit, urine foncée, jaunisse, sensibilité dans le quadrant supérieur droit ou symptômes inexpliqués « grippaux ») et enquêter rapidement sur ces symptômes. L'APL-DULOXÉTINE doit être arrêtée et ne doit pas être reprise chez les patients atteints d'ictère.

Utilisation chez les patients ayant consommé beaucoup d'alcool

L'utilisation d'APL-DULOXÉTINE chez les patients consommant de grandes quantités d'alcool peut être associée à une lésion hépatique sévère. Des cas isolés d'insuffisance hépatique, y compris des cas mortels, ont été signalés.

L'APL-DULOXÉTINE ne doit être utilisée que dans des circonstances exceptionnelles et avec une extrême prudence chez ces patients (Voir 8.5 Effets indésirables post-commercialisation : Hépatique).

Musculosquelettique

Risque de fracture osseuse

Des études épidémiologiques montrent un risque accru de fractures osseuses après exposition à certains antidépresseurs, y compris les ISRS/IRSN. Les risques semblent plus élevés aux premiers stades du traitement, mais des risques accrus significatifs ont également été observés aux étapes ultérieures. La possibilité de fracture doit être prise en compte dans le traitement des patients traités avec APL-DULOXÉTINE. Les patients âgés et ceux présentant des facteurs de risque importants de fracture osseuse doivent être informés des effets indésirables possibles augmentant le risque de chutes, tels que les vertiges et l'hypotension orthostatique, surtout aux premiers stades du traitement mais aussi peu après le sevrage. Les données préliminaires issues d'études observationnelles montrent une association entre ISRS/IRSN et une faible densité minérale osseuse chez les hommes et les femmes plus âgés. Jusqu'à ce que des informations supplémentaires soient disponibles, un effet possible sur la densité minérale osseuse avec un traitement à long terme par ISRS/IRSN, y compris l'APL-DULOXÉTINE, ne peut être exclu, et pourrait constituer une préoccupation potentielle pour les patients atteints d'ostéoporose ou de facteurs de risque majeurs de fractures osseuses.

Neurologique

Crises

Bien que des effets anticonvulsivants de la duloxétine aient été observés dans des études animales, Duloxétine gélule à libération retard n'a pas été évaluée de manière systématique chez des patients atteints d'un trouble convulsif. Ces patients ont été exclus des études cliniques lors des tests pré-commercialisation du produit. Dans les Essais Cliniques contrôlés par placebo pour toutes les indications, des crises d'épilepsie/convulsions sont survenues chez 0,03 % (3/10 524) des patients traités avec duloxétine et 0,01 % (1/7699) des patients traités par placebo. Comme pour d'autres médicaments actifs du SNC, l'APL-DULOXÉTINE doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents de trouble convulsif.

Syndrome sérotoninergique/syndrome neuroleptique malin

Dans de rares cas, un syndrome sérotonine ou des effets similaires au syndrome neuroleptique malin sont survenus en association avec un traitement par ISRS, notamment lorsqu'ils sont administrés en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques et/ou neuroleptiques. Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure des changements d'état mental (par exemple, confusion, irritabilité, agitation extrême évoluant vers le délire et le coma), une instabilité autonome avec fluctuations rapides des signes vitaux (par exemple, tachycardie, tension artérielle labile, hyperthermie), des aberrations neuromusculaires (par exemple, rigidité, myoclonie, hyper-réflexe, incoordination) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (par exemple, nausées, vomissements, diarrhée). Comme ces syndromes peuvent entraîner des affections potentiellement mortelles, le traitement par APL-DULOXÉTINE doit être interrompu si de tels effets surviennent et un traitement symptomatique de soutien doit être initié. L'APL-DULOXÉTINE ne doit pas être utilisée en association avec les IMAO, y compris l'antibiotique linézolide et le colorant thiazine méthylthioninium chlorure (bleu de méthylène), qui sont des exemples moins connus d'IMAO (comme le L-tryptophane, l'oxitriptan) et doit être utilisée avec prudence en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques (triptans, certains antidépresseurs tricycliques, lithium, tramadol, millepertuis) en raison du risque de syndrome sérotoninergique (Voir 2 Contre-indications et 9 Interactions médicamenteuses).

Triptans (Agonistes 5HT₁)

Des cas de syndrome sérotoninergique mettant la vie en danger la vie ont été signalés lors de l'utilisation combinée d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline (IRSN) et de triptans. Si un traitement concomitant avec APL-DULOXÉTINE et un triptan est cliniquement justifié, une observation attentive du patient est conseillée, notamment lors du début du traitement et de l'augmentation de la dose. (Voir 7 Avertissements et précautions : Neurologique : Syndrome sérotoninergique/Syndrome neuroleptique malin, et 9.4 Interactions Médicament- Médicament: Triptans (Agonistes 5HT₁).

Ophtalmologique

Glaucome à angle fermé

Comme pour d'autres antidépresseurs, l'APL-DULOXÉTINE peut provoquer une mydriase, ce qui peut déclencher une crise de fermeture d'angle chez un patient ayant des angles oculaires anatomiquement étroits. Les professionnels de santé doivent informer les patients de consulter immédiatement un médecin s'ils ressentent des douleurs oculaires, des modifications de la vision ou un gonflement ou une rougeur dans ou autour de l'œil.

Psychiatrie

Possible association avec des changements comportementaux et émotionnels, y compris l'automutilation

Pédiatrie : données d'essais cliniques contrôlés par placebo

• Des analyses récentes des bases de données de sécurité d'essais cliniques contrôlés par placebo concernant les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et d'autres antidépresseurs plus récents suggèrent que l'utilisation de ces médicaments chez des patients de moins de 18 ans pourrait être associée à des changements comportementaux et émotionnels, incluant un risque accru d'idées et de comportements suicidaires par rapport au placebo.
• Les petits dénominateurs dans la base de données Essais Cliniques, ainsi que la variabilité des taux de placebo, empêchent de tirer des conclusions fiables sur les profils relatifs de sécurité entre ces médicaments.

Adultes et pédiatrie : données supplémentaires

• Il existe des essais cliniques et des rapports post-commercialisation concernant les ISRS et d'autres antidépresseurs plus récents, chez la pédiatrie comme chez l'adulte, concernant des effets indésirables sévères de type agitation, associés à des automutilations ou des dommages à autrui. Les effets de type agitation incluent : akathisie, agitation, désinhibition, incapacité émotionnelle, hostilité, agressivité et dépersonnalisation. Dans certains cas, les effets sont survenus dans les quelques semaines suivant le début du traitement.

Une surveillance clinique rigoureuse des idées suicidaires ou d'autres indicateurs de potentiel de comportement suicidaire est recommandé chez les patients de tous âges. Cela inclut la surveillance des changements émotionnels et comportementaux de type agitation.

Une méta-analyse de la FDA sur les Essais Cliniques contrôlés par placebo des antidépresseurs chez des patients adultes âgés de 18 à 24 ans atteints de troubles psychiatriques a montré un risque accru de comportements suicidaires avec les antidépresseurs par rapport au placebo.

Suicide

La possibilité d'une tentative de suicide est inhérente au TDM et à d'autres troubles psychiatriques, et peut persister jusqu'à une rémission significative. Comme pour d'autres médicaments ayant une action pharmacologique similaire (inhibiteur de la recapture de la sérotonine [ISRS] ou inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline [IRSN]), des cas isolés d'idées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés lors de la thérapie duloxétine gélule à libération retard ou tôt après l'arrêt du traitement.

Une supervision étroite des patients à haut risque doit accompagner le traitement médicamenteux initial. Les ordonnances doivent être prescrives pour la plus petite quantité possible compatible avec une bonne prise en charge du patient, afin de réduire le risque de surdose (Voir 4.2 Dosage et ajustement recommandés : 4.2.1 Arrêt du traitement, 7 Avertissements et précautions : psychiatrique, et 8.1 Aperçu des réactions indésirables : effets indésirables après l'arrêt du traitement).

En raison de la comor2fjité bien établie entre la dépression et d'autres troubles psychiatriques, les mêmes précautions observées lors du traitement des patients souffrant de dépression doivent être prises en compte pour ceux atteints d'autres troubles psychiatriques (Voir 7 Avertissements et précautions : psychiatrique).

Les professionnels de santé doivent encourager les patients à signaler à tout moment toute pensée ou sentiment inquiétant.

Activation de la manie/hypomanie Dans les essais contrôlés par placebo chez des patients atteints de TDM, l'activation de la manie ou de l'hypomanie a été rapportée chez 0,1 % (2/2489) des patients traités par duloxétine gélule à libération retard et 0,1 % (1/1625) des patients traités par placebo. Aucune activation de la manie ou de l'hypomanie n'a été rapportée dans les essais contrôlés par placebo sur GAD, NPD, FM, CLBP ou OA. L'activation de la manie/hypomanie a été rapportée chez une petite proportion de patients atteints de troubles de l'humeur traités avec d'autres médicaments commercialisés efficaces dans le traitement du TDM. Comme pour des médicaments actifs similaires pour le SNC, APL-DULOXÉTINE doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de manie.

Un épisode dépressif majeur peut être la première manifestation du trouble bipolaire. Les patients atteints de trouble bipolaire peuvent présenter un risque accru de rencontrer des épisodes maniaques lorsqu'ils sont traités uniquement avec des antidépresseurs. Par conséquent, la décision d'initier un traitement symptomatique de la dépression ne doit être prise qu'après que les patients ont été correctement évalués afin de déterminer s'ils présentent un risque de trouble bipolaire.

Akathisie/Agitation psychomotrice

L'utilisation d'ISRS et d'autres antidépresseurs plus récents, y compris la duloxétine, a été très rarement associée au développement de l'akathisie, caractérisée par une agitation subjectivement désagréable ou pénible et un besoin de bouger, souvent accompagné d'une incapacité à s'asseoir ou à se tenir debout. Cela est le plus susceptible de survenir dans les premières semaines du traitement. Chez les patients présentant ces symptômes, augmenter la dose peut être préjudiciable.

Rénal

Des concentrations plasmatiques accrues de duloxétine surviennent chez les patients atteints de maladie rénale terminale (nécessitant une dialyse). Pour cette raison, l'APL-DULOXÉTINE n'est pas recommandée pour les patients atteints d'une maladie rénale terminale ou d'une insuffisance rénale sévère (Voir 2 Contre-indications : Insuffisance rénale sévère ; 4.2 Dosage recommandé et ajustement de dosage : Considération générale pour le dosage dans des populations spéciales et 10.3 Pharmacocinétique : populations et conditions particulières, insuffisance rénale).

Hésitation et rétention urinaire

APL-DULOXÉTINE appartient à une classe de médicaments connus pour affecter la résistance urétrale. Des hésitations urinaires et une rétention ont été observées dans les Essais Cliniques pour diverses indications. Des cas spontanés post-commercialisation d'hésitation urinaire et de rétention ont été rapportés. Dans certains cas de rétention urinaire associée à la thérapie duloxétine gélule à libération retard, une hospitalisation et/ou une cathétérisassions ont été nécessaires. Si des symptômes d'hésitation urinaire apparaissent pendant le traitement par APL-DULOXÉTINE, l'arrêt ou la réduction de dose doivent être envisagés. Il convient également de faire preuve de prudence lors de la prescription d'APL-DULOXÉTINE aux patients utilisant des médicaments concomitants pouvant affecter l'évacuation (par exemple, anticholinergiques ; Voir 8.2 Réactions indésirables dans un essai clinique : autres effets indésirables).

Hyponatrémie

L'hyponatrémie peut survenir à la suite d'un traitement par ISRS et IRSN, y compris l'APL-DULOXÉTINE. Dans de nombreux cas, cette hyponatrémie semble résulter du syndrome de sécrétion inappropriée d'hormones antidiurétiques (SIADH). Des cas contenant un taux de sodium sérique inférieur à 110 mmol/L ont été rapportés et semblaient réversibles lorsque Duloxétine gélule à libération retard a été arrêtée. Les patients âgés peuvent être plus à risque de développer une hyponatrémie avec les ISRS et les IRSN. De plus, les patients sous diurétiques ou ayant un volume diminué peuvent être plus à risque. L'arrêt de l'APL-DULOXÉTINE doit être envisagé chez les patients présentant une hyponatrémie symptomatique et une intervention médicale appropriée doit être mise en place.

Les signes et symptômes de l'hyponatrémie incluent des maux de tête, des difficultés de concentration, des troubles de la mémoire, de la confusion, de la faiblesse et de l'instabilité, pouvant entraîner des chutes. Les cas plus graves et/ou aigus ont été associés à des hallucinations, des syncopes, des crises d'épilepsie, du coma, des arrêts respiratoires et des décès (Voir 8.5 Réactions indésirables post-commercialisation).

Santé reproductive

• Fonction

  Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine peuvent provoquer des symptômes de dysfonction sexuelle (Voir 8.2 Essais cliniques Effets indésirables, dysfonction sexuelle). Les patients doivent être informés qu'il existe des rapports de dysfonctionnement sexuel prolongé lorsque les symptômes ont persisté malgré l'arrêt des IRSN.

Peau

Réactions dermatologiques graves

Des rapports post-commercialisation très rares ont été observés de réactions cutanées graves, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et l'érythème multiforme chez des patients traités par duloxétine gélule à libération retard (Voir 8.5 Réactions indésirables post-commercialisation). Le taux de déclaration post-marché est généralement considéré comme sous-estimé en raison d'une sous-déclaration. Dans certains cas, la causalité par rapport à duloxétine gélule à libération retard n'a pas pu être établie. Il convient conseiller aux patients que, s'ils présentent une éruption cutanée, ils doivent arrêter le traitement duloxétine gélule à libération retard et contacter leur professionnel de santé pour une évaluation et des conseils.

7.1 Populations Spécial

7.1.1 Grossesse

L'utilisation sûre Duloxétine gélule à libération retard pendant la grossesse n'a pas encore été établie. Par conséquent, l'APL-DULOXÉTINE ne doit pas être administrée aux femmes enceintes ou à celles qui envisagent de tomber enceintes, sauf si, selon l'avis du professionnel de santé traitant, les bénéfices attendus pour la patiente l'emportent nettement sur les risques potentiels pour le fœtus.

Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Dans des études sur la reproduction animale, la duloxétine et/ou ses métabolites ont été identifiés comme traversant le placenta chez les rats, et la duloxétine a montré des effets néfastes sur le développement embryonnaire/fœtal et postnatal (Voir 16 Toxicologie Non-Clinique). Parce que les études sur la reproduction animale ne prédiquent pas toujours la réponse humaine et que la duloxétine et/ou ses métabolites peuvent avoir des effets indésirables sur le nouveau-né, l'utilisation de ce médicament pendant la grossesse ne doit être envisagée que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Effets non tératogènes

Les rapports post-commercialisation indiquent que certains nouveau-nés exposés aux ISRS ou aux antidépresseurs plus récents en fin de troisième trimestre ont développé des complications nécessitant une hospitalisation retard, un soutien respiratoire et une alimentation par sonde. De telles complications peuvent survenir immédiatement après l'accouchement. Les résultats cliniques rapportés ont inclus une détresse respiratoire, une cyanose, une apnée, des convulsions, une instabilité thermique, des difficultés alimentaires, des vomissements, une hypoglycémie, une hypotonie, une hypertonie, une hyperéflexie, des tremblements, des agitations, de l'irritabilité et des pleurs constants. Ces caractéristiques sont cohérentes soit avec un effet toxique direct des ISRS et d'autres antidépresseurs récents, soit, possiblement, avec un syndrome d'arrêt médicamenteux. Il convient de noter que, dans certains cas, le tableau clinique est cohérent avec le syndrome sérotoninergique (Voir 2 Contre-indications : IMAO). Lors du traitement d'une femme enceinte avec APL-DULOXÉTINE au cours du troisième trimestre, le professionnel de santé doit examiner attentivement les risques et bénéfices potentiels du traitement (Voir 4.2 Ajustement de Dosage Recommandé: Considérations générales pour le dosage dans les populations spéciales : traitement des femmes enceintes au cours du troisième trimestre).

Il est conseillé aux patientes d'informer leur professionnel de santé si elles tombent enceintes ou ont l'intention de le faire pendant la thérapie.

Travail et/ou accouchement

Une étude observationnelle évaluant les risques liés aux résultats maternels liés à l'exposition à la duloxétine pendant la grossesse a montré un risque accru d'hémorragie post-partum chez les femmes exposées à la duloxétine. Le risque d'hémorragie post-partum était de 36/1000 (intervalle de confiance à 95 % : 24,8-49,4) femmes exposées à la duloxétine près de l'accouchement (dans les 30 derniers jours de grossesse), contre 23 sur 1000 (intervalle de confiance à 95 % : 23,1-23,4) femmes qui n'ont pas été exposées à la duloxétine pendant la grossesse [risque relatif ajusté 1,53 (intervalle de confiance à 95 % : 1,08-2,18)].

Dans les données d'études observationnelles, l'exposition maternelle à la duloxétine pendant la grossesse était associée à un risque accru de naissance prématurée (moins de deux fois). La majorité des naissances prématurées sont survenues entre 35 et 36 semaines de gestation. Lors du traitement d'une femme enceinte, l'utilisation de duloxétine ne doit être envisagée que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

7.1.2 Allaitement

La duloxétine est excrétée dans le lait des femmes allaitantes. La dose quotidienne estimée chez le nourrisson, sur une base mg/kg, est d'environ 0,14 % de la dose maternelle. Comme la sécurité de la duloxétine chez les nourrissons n'est pas connue, l'allaitement sous APL-DULOXÉTINE n'est pas recommandé.

Il est conseillé aux patientes d'informer leur professionnel de santé si elles allaitent.

7.1.3 Pédiatriques

Pédiatrie (<18 ans)

La sécurité et l'efficacité Duloxétine gélule à libération retard chez les patients pédiatriques (<18 ans) n'ont pas été établies et Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour une utilisation pédiatrique. (Voir 3 Avertissements et Précautions Graves et 7 Avertissements et Précautions : Psychiatrie).

7.1.4 Gériatrie

Gériatriques (≥65 ans)

Parmi les 2418 patients traités par duloxétine gélule à libération retard dans les études cliniques sur le TDM, 5,9 % (143) avaient 65 ans ou plus. Parmi les 1169 patients traités par duloxétine gélule à libération retard dans les études de TAG contrôlés par placebo aigu, 17,2 % (201) avaient 65 ans ou plus. Parmi les 1429 patients traités par duloxétine gélule à libération retard dans les études NPD, 31,9 % (456) avaient 65 ans ou plus. Parmi les 1226 patients traités par duloxétine gélule à libération retard dans les études FM, 7,9 % (97) avaient 65 ans ou plus. Parmi les 600 patients traités par duloxétine gélule à libération retard dans les études cliniques contrôlées par placebo par CLBP, 22,3 % (134) avaient 65 ans ou plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les plus jeunes, et bien que d'autres expériences cliniques rapportées n'aient pas identifié de différences de réponse entre les patients âgés et plus jeunes, une plus grande sensibilité de certains individus âgés ne peut être exclue (Voir 7 Avertissements et précautions : Musculosquelettique : Risque de fracture osseuse ; 7 Avertissements et précautions : Hyponatrémie).

8 Réactions indésirables

8.1 Aperçu des réactions indésirables

Trouble dépressif majeur (TDM)

Duloxétine gélule à libération retard a été évaluée pour sa sécurité chez 2418 patients diagnostiqués avec un TDM ayant participé à des essais pré-commercialisation à doses multiples, représentant 1099 années-patients d'exposition. Parmi ces 2418 patients traités par duloxétine gélule à libération retard, 1 139 patients ont participé à huit essais contrôlés par placebo de 8 ou 9 semaines, à des doses allant de 40 à 120 mg/jour, tandis que les 1 279 patients restants ont été suivis jusqu'à 1 an dans une étude de sécurité ouverte utilisant des doses flexibles entre 80 et 120 mg/jour. Deux études contrôlées par placebo avec des doses de 80 et 120 mg/jour ont permis des prolongations d'entretien de 6 mois. Parmi ces 2418 patients, 993 patients traités par duloxétine gélule à libération retard ont été exposés pendant au moins 180 jours et 445 patients traités par duloxétine gélule à libération retard ont été exposés pendant au moins 1 an. La sécurité à long terme des patients atteints de TDM par duloxétine gélule à libération retard a également été évaluée chez 533 patients dans une étude de maintien à long terme comprenant une phase aiguë ouverte de 12 semaines, suivie d'une phase de continuation en double aveugle de 26 semaines, et chez 514 patients dans une autre étude de maintien à long terme comprenant une étude ouverte de 4 à 10 semaines, phase aiguë, une phase de continuation ouverte de 24 semaines, suivie d'une phase de maintenance en double aveugle de 52 semaines.

Trouble anxieux généralisé (TAG))

Duloxétine gélule à libération retard a également été évaluée pour sa sécurité chez 1797 patients atteints de TAG. La plupart des patients des études contrôlées par placebo en aiguës recevaient comme dose finale duloxétine gélule à libération retard 60 mg en jour ou 120 mg en jour.

Douleur Neuropathique Associée à la Neuropathie Périphérique Diabétique (NPD)

Duloxétine gélule à libération retard a également été évaluée pour sa sécurité chez 1429 patients souffrant de douleur neuropathique associée à la NPD, représentant 894,13 années-patient d'exposition. Parmi ces 1429 patients traités par duloxétine gélule à libération retard, 800 ont participé à trois essais contrôlés par placebo de 12 à 13 semaines, à des doses allant de 20 à 120 mg/jour. 449 patients supplémentaires ont été inscrits dans une étude de sécurité ouverte utilisant 120 mg/jour pendant une durée de 6 mois (87 patients ont poursuivi une phase d'extension ouverte pendant 24 semaines supplémentaires). 57 autres patients, initialement traités par placebo, ont été exposés à duloxétine gélule à libération retard pendant jusqu'à 12 mois à 60 mg deux fois par jour en phase d'extension.

Parmi ces 1429 patients, 881 ont eu ≥6 mois d'exposition à duloxétine gélule à libération retard, et 515 ont eu plus de 12 mois d'exposition.

Fibromyalgie

Duloxétine gélule à libération retarda également été évaluée pour la sécurité chez 1236 patients atteints de fibromyalgie. Dans des essais contrôlés par placebo, 369 patients ont reçu APL-DULOXÉTINE 60 mg par jour (120,08 patients-an), 221 patients a reçu duloxétine gélule à libération retard 120 mg par jour par jour (102,18 patients-années), et 220 patients ont reçu duloxétine gélule à libération retard 60 mg par jour (36,49 patients-an) comme dose maximale.

Douleurs lombaires chroniques

Duloxétine gélule à libération retard a été évaluée pour la sécurité chez 698 patients atteints de PLC (soit une exposition de 237,99 patients par année à la duloxétine). Dans des études contrôlées par placebo de 12 à 13 semaines, la majorité des patients traités par duloxétine gélule à libération retard (428, 71,3 %) ont reçu duloxétine gélule à libération retard 60 mg en temps de jeu. Environ un quart des patients traités par duloxétine gélule à libération retard(139, 23,2 %) ont reçu la duloxétine 120 mg en cycle par jour à un moment donné durant la phase aiguë.

Douleurs chroniques associées à l'arthrose (OA) du genou

Duloxétine gélule à libération retard a été évaluée pour la sécurité chez 503 patients atteints d'arthrose du genou traités par duloxétine dans deux essais de 13 semaines contrôlés par placebo et un essai « complémentaire » contrôlé par placebo de 10 semaines avec AINS (Voir 14 Essais Cliniques).

Effets indésirables fréquemment observés

Dans des Essais Cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment observés associés à l'utilisation de duloxétine gélule à libération retard et non observés à une incidence équivalente chez les patients traités par placebo étaient : douleurs abdominales, douleurs dorsales, constipation, diminution de l'appétit, diarrhée, vertiges, bouche sèche, dysfonction érectile, fatigue, maux de tête, hyperhidrose, augmentation de la transpiration, insomnie, nasopharyngite, nausées, somnolence et vomissements.

Effets indésirables rapportés comme raisons de l'arrêt du traitement

Essais sur le TDM contrôlé par placebo : Environ 10 % des 1 139 patients ayant reçu duloxétine gélule à libération retard dans les essais contrôlés par placebo aigu ont arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable, contre 4 % des 777 patients ayant reçu un placebo. La nausée (duloxétine gélule à libération retard 1,4 %, placebo 0,1 %) était le seul effet indésirable courant rapporté comme cause de l'arrêt et considérée comme liée au médicament (c'est-à-dire arrêt survenant chez au moins 1 % des patients traités par duloxétine gélule à libération retard et à un taux d'au moins deux fois supérieur à celui du placebo).

Essais de TAG contrôlés par placebo : Environ 14 % des 910 patients ayant reçu duloxétine gélule à libération retarddans des essais contrôlés par placebo aigu pour le TAG ont arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable, contre 5,3 % des 665 patients recevant un placebo. Nausées (duloxétine gélule à libération retard3,3 %, placebo 0,5 %) et vertiges (duloxétine gélule à libération retard1,0 %, placebo 0,5 %) étaient les effets indésirables commun rapportés comme causes d'arrêt et considérés comme liés au médicament (tels que définis dans les essais sur le TDM, ci-dessus).

Essais contrôlés par placebo pour la douleur neuropathique associée à la NPD : Environ 12 % des 800 patients ayant reçu duloxétine gélule à libération retard dans des essais contrôlés par placebo dans des essais aigus contrôlés par placebo ont arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable, contre 5 % des 339 patients ayant reçu un placebo. Nausées (duloxétine gélule à libération retard 3,0 %, placebo 0,3 %), vertiges ( duloxétine gélule à libération retard1,1 %, placebo 0,3 %) et somnolence (duloxétine gélule à libération retard 1,2 %, placebo 0 %) étaient les effets indésirables commun rapportés comme causes d'arrêt et considérés comme liés au médicament (tels que définis dans les essais TDM, ci-dessus).

Essais de FM contrôlés par placebo : Environ 19 % des 876 patients ayant reçu duloxétine gélule à libération retard dans les essais contrôlés par placebo pour la FM ont arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable, contre 11,8 % des 535 patients recevant un placebo. Nausées ( duloxétine gélule à libération retard1,9 %, placebo 0,7 %), fatigue (duloxétine gélule à libération retard 1,3 %, placebo 0,2 %) et la somnolence (duloxétine gélule à libération retard 1,5 %, placebo 0 %) étaient les effets indésirables les plus commun rapportés comme causes d'arrêt et considérés comme liés au médicament (tels que définis dans les essais sur le TDM, ci-dessus).

Essais de CLBP contrôlés par placebo : Environ 17 % des 600 patients ayant reçu duloxétine gélule à libération retard dans des essais contrôlés par placebo de 13 semaines pour la PLC ont arrêté le traitement en raison d’une réaction indésirable, contre 6,3 % des 441 patients recevant un placebo. Les réactions indésirables commun rapportées comme raison d'arrêt et considérées comme liées au médicament (comme défini ci-dessus) comprenaient les nausées (duloxétine gélule à libération retard 3,0 %, placebo 0,7 %) et la somnolence ( duloxétine gélule à libération retard 1.0%, placebo 0.0%).

Essais d'arthrose contrôlés par placebo : Environ 16 % des 239 patients ayant reçu duloxétine gélule à libération retard dans des essais contrôlés par placebo sur 13 semaines pour la douleur chronique due à l'arthrose du genou ont arrêté le traitement en raison d'une réaction indésirable, contre 5,6 % des 248 patients recevant un placebo. Les réactions indésirables commun rapportées comme raison de l'arrêt et considérées comme liées au médicament (comme défini ci-dessus) comprenaient les nausées ( duloxétine gélule à libération retard2,9 %, placebo 0,8 %) et l'asthénie ( duloxétine gélule à libération retard 1,3 %, placebo 0,0 %). De même, plus de patients prenant duloxétine gélule à libération retard (40/264, soit 15,2 %) ont arrêté l'essai « additionnel » contrôlé par placebo de 10 semaines avec AINS en raison d'effets indésirables que les patients du groupe placebo (23/260, ou 8.8%).

Effets indésirables après l'arrêt du traitement

Les symptômes d'arrêt ont été systématiquement évalués chez les patients prenant duloxétine gélule à libération retard. Après un arrêt brutal ou progressif dans des Essais Cliniques contrôlés par placebo, les symptômes suivants sont apparus à un taux supérieur ou égal à 1 % et à un taux significativement plus élevé chez les patients traités par duloxétine gélule à libération retard comparés à ceux ayant arrêté le placebo : vertiges, nausées, maux de tête, paresthésie, fatigue, vomissements, irritabilité, cauchemar, insomnie, diarrhée, anxiété, hyperhidrose, vertiges, somnolence et myalgie. Bien que ces effets soient généralement auto-limitants, certains ont été signalés comme étant graves. (Voir 4.2 Ajustement recommandé de dose et de dosage : 4.2.1 Arrêt du traitement et 7 Avertissements et précautions : Dépendance, tolérance et/ou responsabilité liée aux abus : arrêt du traitement).

8.2 Réactions indésirables lors des essais Cliniques

Les données des tableaux et du texte suivants ne peuvent pas être utilisées pour prédire l'incidence des effets secondaires dans le cadre de la pratique médicale habituelle lorsque les caractéristiques des patients et d'autres facteurs diffèrent de ceux qui prévalaient dans les Essais Cliniques. De même, les fréquences citées ne peuvent pas être comparées aux données obtenues lors d'autres études cliniques impliquant différents traitements, usages ou enquêteurs. Les données citées fournissent au professionnel de santé prescripteur une base pour estimer la contribution relative des facteurs médicamenteux et non médicamenteux à l'incidence des événements indésirables dans la population étudiée.

Effets indésirables survenant chez les patients traités par duloxétine gélule à libération retard dans les essais contrôlés par placebo pour le trouble dépressif majeur (TDM)

Le tableau 2 présente l'incidence des effets indésirables d'urgence du traitement qui sont survenus chez 2 % ou plus des patients traités avec duloxétine gélule à libération retard lors de la phase aiguë des essais contrôlés par placebo pour le TDM, et avec une incidence supérieure à celle du placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients atteints de TDM traités par duloxétine gélule à libération retard (incidence de 5 % ou plus et au moins deux fois plus chez les patients placebo) étaient : nausées, bouche sèche, constipation, diminution de l'appétit, fatigue, somnolence et augmentation de la transpiration. La terminologie MedDRA a été utilisée pour classifier les effets indésirables signalés.

Tableau 2: Incidence des effets indésirables émergents au traitement dans la

phase aiguë des essais contrôlés par placebo sur le TDM¹

Classe du système d'organes /Effet

indésirable

Pourcentage de patients signalant un effet

Placebo

(N = 777) Duloxétine gélule à libération retard (N = 1139) Troubles gastro-intestinaux

Nausées 7 20

Bouche sèche 6 15

Constipation 4 11

Diarrhée 6 8

Vomissements 3 5

Métabolisme et troubles nutritionnels

Appétit diminué 2 2 8

Troubles généraux

Fatigue 4 8

Investigations 1 2

Perte de poids

Troubles du système nerveux

Vertiges 5 9

Classe du système d'organes /Effet

indésirable

Pourcentage de patients signalant un effet

Placebo

(N = 777) Duloxétine gélule à libération retard (N = 1139)

Somnolence 3 7

Tremblement 1 3

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Transpiration augmenté 2 6

Troubles vasculaires

Bouffées de chaleur 1 2

Troubles oculaires

Vision floue 1 4

Troubles psychiatriques

Anxiété 2 3

Insomnie³ 6 11

Libido diminuée 1 3

Anorgasmie 1 3

Système reproducteur

Dysfonction érectile^{4, 5} 1 4

Éjaculation retardée⁴ 1 3

Dysfonction Ejaculation^{4, 5} 1 3

¹ Effets rapportés par au moins 2 % des patients traités avec duloxétine gélule à libération

retar det plus souvent qu'avec placebo. Les effets suivants ont été rapportés par au moins 2 % des patients traités avec duloxétine gélule à libération retard pour un trouble dépressif majeur et présentaient une incidence égale ou inférieure à celle du placebo : douleurs abdominales supérieures, palpitations, dyspepsie, douleurs dorsales, arthralgie, maux de tête, pharyngite, toux, nasopharyngite et infection des voies respiratoires supérieures. ² Terme inclut anorexie

³ Terme inclut l'insomnie moyenne

⁴ Patients masculins uniquement

⁵ Terme inclut le trouble de l'éjaculation et l'échec de l'éjaculation

Les effets indésirables observés chez les hommes et les femmes étaient généralement similaires, à l'exception des effets sur la fonction sexuelle (Voir 8.2 Essais cliniques Effets indésirables : dysfonction sexuelle). Les études cliniques sur duloxétine gélule à libération retard n'ont pas suggéré de différence dans les taux d'effets indésirables chez les personnes âgées de 65 ans ou de moins de 65 ans. Trop peu de patients non caucasiens ont été étudiés pour déterminer si ces patients répondaient différemment des patients caucasiens.

Tableau 3 liste de l'incidence des effets indésirables émergents du traitement survenu chez 2 % ou plus des patients traités avec duloxétine gélule à libération retard dans une étude de maintien à long terme de l'effet chez les patients atteints de TDM. Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients atteints de TDM traités par duloxétine gélule à libération retard (incidence de 5 % ou plus) durant la phase de maintien en double aveugle comprenaient des douleurs dorsales, des maux de tête, une nasopharyngite et de la fatigue.

Tableau 3: Incidence des effets indésirables émergents du traitement à partir d'une étude sur le maintien à long terme de l'effet TDM

Pourcentage de patients signalant un effet

Phase aiguë Phase de Continuation Phase d’Entretien Système de Classe d'organes /

Effets Adverse

Duloxétine gélule à

libération retard

(N=514)

Duloxétine gélule à libération retard

(N=413)

Placebo (N=142)

Duloxétine gélule à libération retard (N=146)

Troubles cardiaques

Palpitations 1 <1 1 3 Angine de poitrine 0 0 <1 2 Troubles de l'oreille et du labyrinthe

Vertigo 3 1 3 0 Troubles gastro-intestinaux

Nausées 29 1 5 4 Bouche sèche 15 3 <1 3 Constipation 9 3 0 0 Diarrhée 7 4 3 1 Vomissements 5 1 1 1 Douleurs abdominales dans la

partie supérieure

3 2 1 3

Douleurs abdominales 2 1 1 2 Dyspepsie 1 1 2 3 Troubles généraux et conditions du site d'administration

Fatigue 12 2 3 6 Œdème périphérique <1 <1 2 2 Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité <1 <1 0 2 Infections et infestations

Nasopharyngite 3 6 8 6 Grippe 1 3 8 3 Bronchite <1 2 3 3

Investigations

Augmentation du poids <1 2 0 2 Métabolisme et troubles nutritionnels

Diminution de l'appétit 5 <1 0 0 Anorexie 4 0 <1 <1 Diabetes Mellitus 0 <1 <1 2 Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Douleurs lombaire 2 5 5 9 Arthralgie <1 2 <1 4 Douleurs musculosquelettiques <1 2 <1 2 Douleur aux extrémités <1 1 2 3 Troubles du système nerveux

Mal de tête 15 9 8 9 Vertiges 8 2 6 3 Tremblement 4 0 0 0 Somnolence 3 <1 0 0 Pourcentage de patients signalant un effet

Phase aiguë Phase de Continuation Phase d’Entretien Système de Classe d'organes /

Effets Adverse

Duloxétine gélule à

libération retard

(N=514)

Duloxétine gélule à libération retard

(N=413)

Placebo

(N=142)

Duloxétine gélule à libération retard (N=146)

Syndrome Cervicobrachial 0 <1 0 2

Troubles psychiatriques

Insomnie 5 3 6 5 Libido diminuée 3 1 <1 0 Agitation 3 <1 1 < Dépression <1 <1 1 2 Troubles rénaux et urinaires

Pollakiurie 2 <1 1 0 Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Hyperhidrose 15 6 1 5

Effets indésirables survenant chez les patients traités par duloxétine gélule à libération retard dans des essais contrôlés par placebo sur le trouble anxieux généralisé (TAG)

Tableau 4 présente l'incidence des effets indésirables d'urgence au traitement survenus chez ≥2 % des patients traités avec duloxétine gélule à libération retard dans les essais contrôlés par placebo aigu avec un TAG, et avec une incidence supérieure à celle du placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients atteints de TAG traités par duloxétine gélule à libération retard (incidence de 5 % ou plus et au moins deux fois plus chez les patients placebo) comprenaient nausées, vertiges, bouche sèche, fatigue, constipation, somnolence et augmentation de la transpiration.

Tableau 4: Incidence des effets indésirables émergents au traitement dans la phase aiguë des essais contrôlés par placebo avec TAG1

Pourcentage de patients signalant un effet

Système de Classe d'organes /Effet

indésirable Placebo Duloxétine gélule à libération retard

(N = 665) (N = 910)

Troubles gastro-intestinaux

Nausées 10 34 Bouche sèche 4 12 Constipation 4 10 Diarrhée 6 8 Vomissements 3 5

Métabolisme et troubles nutritionnels

Appétit diminué² 1 4

Troubles généraux

Fatigue 4 11

Pourcentage de patients signalant un effet

Système de Classe d'organes /Effet

indésirable Placebo Duloxétine gélule à libération retard

(N = 665) (N = 910)

Investigations

Perte de poids 1 4

Troubles du système nerveux

Vertiges 8 14 Somnolence 2 8 Tremblement 1 4

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Transpiration augmenté 2 7

Troubles vasculaires

Bouffées de chaleur 1 2

Troubles oculaires

Vision floue 1 4

Troubles psychiatriques

Anxiété 1 2 Insomnie3 4 8 Libido diminuée 1 5

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Bâillement 0 3

Système reproducteur

Dysfonction érectile^4,5 0 2 ¹ Effets rapportés par au moins 2 % des patients traités avec duloxétine gélule à libération retard et plus souvent qu'avec un placebo.

² Le terme inclut anorexie

³ Le terme inclut l'insomnie moyenne

⁴ Patients masculins uniquement

⁵ Le terme inclut le trouble de l'éjaculation et l'échec de l'éjaculation

Dépendance à la dose des effets indésirables dans le trouble généralisé

Les effets indésirables survenus dans le groupe 120 mg/jour avec un taux d'incidence de 5 % ou plus, et environ deux fois plus que celui du groupe 60 mg/jour avec la duloxétine comprenaient les suivants : augmentation de la transpiration (15,3 % contre 8,3 %), diarrhée (7,6 % contre 3,0 %) et vomissements (6,5 % contre 3,0 %).

Effets indésirables survenant chez les patients traités par duloxétine gélule à libération retard dans des essais contrôlés par placebo sur la douleur associée à la neuropathie périphérique diabétique (NPD)):

Le tableau 5 présente l'incidence des effets indésirables émergents du traitement qui sont survenus chez 2 % ou plus des patients traités par duloxétine gélule à libération retard lors de la phase aiguë (12 semaines) des essais contrôlés par placebo NPD (doses de 20 à 120 mg/jour) et avec une incidence supérieure à celle du placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients atteints de NPD traités par duloxétine gélule à libération retard (incidence de 5 % ou plus et au moins deux fois plus chez les patients placebo) étaient : nausées, constipation, bouche sèche, vomissements, fatigue, diminution de l'appétit, somnolence, dysfonction érectile et hyperhidrose. La terminologie MedDRA a été utilisée pour classifier les effets indésirables signalés.

Tableau 5: Incidence des effets indésirables émergents du traitement dans la phase aiguë de la douleur neuropathique associée aux essais contrôlés par placebo NPD¹

Effet indésirable

Pourcentage de patients signalant un effet

Duloxétine gélule à

libération retard

Duloxétine

gélule à

libération

retard

Duloxétine gélule à libération retard

Duloxétine gélule à libération retard

60 QD

N=344

60 2FJ

N=341

Total* N=800

N=339

Troubles gastro-intestinaux

Nausées 24 27 24 9 Bouche sèche 11 7 10 7 Constipation 8 12 9 2 Diarrhée 6 10 8 3 Vomissements 5 6 6 3 Dyspepsie² 4 4 4 2

Troubles généraux et conditions du site d'administration

Fatigue³ 12 16 12 6 Abdominal Pain⁴ 5 2 4 2

Infections et Infestations

Nasopharyngite 5 7 6 5 Grippe⁵ 3 2 3 3

Métabolisme et troubles

nutritionnels

Diminution de l'appétit⁶

7

14

10

1

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Douleurs lombaire 5 2 4 3 Spasme musculaire 3 3 3 2

Trouble du système nerveux

Somnolence⁷

17

21

17

5

Mal de tête 12 11 12 9 Vertiges 11 13 11 6 Paresthésie⁸ 2 2 2 1

Troubles psychiatriques

Insomnie⁹

8

10

9

5

Agitation¹⁰ 3 3 3 1

Effet indésirable

Pourcentage de patients signalant un effet

Duloxétine gélule à

libération retard

Duloxétine

gélule à

libération

retard

Duloxétine gélule à libération retard

Duloxétine gélule à libération retard

60 QD

N=344

60 2FJ

N=341

Total*

N=800

N=339

Troubles rénaux et urinaires

Pollakiurie 1 3 2 1

Système reproducteur et troubles mammaires

Dysfonction érectile¹¹ 2 8 5 0

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Toux¹² 3 4 4 4 Douleur pharyngolaryngée 1 4 3 2 Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Transpiration augmenté 8 10 9 2

* Inclut toutes les doses utilisées dans les études NPD (c'est-à-dire. 20mg QD, 60mg QD and 60mg 2FJ) ¹ Effets rapportés par au moins 2 % des patients traités avec duloxétine gélule à libération retard et plus souvent que par placebo. Les effets suivants ont été rapportés par au moins 2 % des patients traités avec duloxétine gélule à libération retard pour NPDP et présentaient une incidence égale ou inférieure à un placebo : douleur des extrémités, infection des voies respiratoires supérieures, arthralgie, toux, grippe, prurits, douleurs musculosquelettiques (incluant myalgie et douleurs cervicales), et œdème périphérique. ² Inclut les inconforts d'estomac.

³ Inclut aussi l'asthénie.

⁴ Comprend des douleurs abdominales supérieures, des douleurs abdominales plus bas, des douleurs abdominales, des douleurs abdominales et des douleurs gastro-intestinales.

⁵ 2,8 % des patients traités avec duloxétine gélule à libération retard ; 2,7 % des patients ayant reçu un placebo. ⁶ Inclut l'anorexie.

⁷ Inclut l'hypersomnie, la sédation.

⁸ Comprend l'hypoesthésie, l'hypoesthésie du visage et la paresthésie orale.

⁹ Inclut également l'insomnie moyenne, le réveil tôt le matin et l'insomnie initiale.

¹⁰ Cela inclut aussi des sensations de nervosité, de nervosité, d'agitation, de tension et d'agitation psychomotrice. ¹¹ Patients masculins uniquement. ( duloxétine gélule à libération retard 60 mg QD, N=201; duloxétine gélule à libération retard 60 mg 2FJ, N=190; all duloxétine gélule à libération retard, N=466; placebo, N=181). ¹² 3,9 % des patients traités avec duloxétine gélule à libération retard ; 3,8 % des patients ayant reçu un placebo.

Effets indésirables survenant chez les patients traités par duloxétine gélule à libération retard dans les essais de fibromyalgie (FM) contrôlés par placebo

Le tableau 6 présente l'incidence des effets indésirables émergents du traitement (EAET) survenus chez ≥2 % des patients traités avec duloxétine gélule à libération retard dans les essais contrôlés par placebo sur la fibromyalgie (FM), et avec une incidence supérieure à celle du placebo. Les EAE suivantes présentaient une incidence dans le groupe traité duloxétine gélule à libération retard≥5,0 % et étaient significativement plus fréquentes avec duloxétine gélule à libération retard qu'avec placebo : nausées, maux de tête, bouche sèche, insomnie, fatigue, constipation, diarrhée, vertiges, somnolence, hyperhidrose et diminution de l'appétit.

Tableau 6: Incidence des effets indésirables émergents au traitement dans les essais contrôlés par placebo FM*

System Classe Organe / Réaction indésirable

Pourcentage de patients signalant une réaction

Placebo

(N=535)

Duloxétine gélule à libération retard (N=876)

Troubles cardiaques Palpitations 2 2

Troubles oculaires Vision floue 1 2

Troubles gastro-intestinaux Nausées 11 29 Bouche sèche 5 18 Constipation 4 15 Diarrhée 8 12 Dyspepsie 3 5

Troubles généraux et conditions du site

d'administration

Fatigue

8

15

Troubles du système immunitaire Allergie saisonnière 2 3

Infections et Infestations Infection des voies respiratoires supérieures 6 7 Infection des voies urinaires 3 3 Grippe 2 2 Gastro-entérite virale 2 2

Investigations Augmentation du poids 1 2

Métabolisme et troubles nutritionnels

Diminution de l'appétit

2

11

Troubles musculosquelettiques et du tissu

conjonctif

Douleurs musculosquelettiques 4 5 Spasmes musculaires 3 4

Troubles du système nerveux Mal de tête 12 20 Vertiges 7 11 Somnolence ^c 3 11 Tremblement 1 4 Paresthésie 4 4 Migraine 3 3 System Classe Organe / Réaction indésirable

Pourcentage de patients signalant une réaction

Placebo

(N=535)

Duloxétine gélule à libération retard (N=876)

Dysgueusie 1 3

Troubles psychiatriques

Insomnie ^d

10

16

Agitation ^e 2 6 Trouble du sommeil 2 3 Rêves anormaux ^f 1 3 Orgasme anormal ^g <1 3 Libido diminuée ^h <1 2

Système reproducteur et troubles mammaires

Trouble de l'éjaculation^1,I

0

4

Trouble du pénis¹ 0 2

Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux

Toux 3 4 Douleur pharyngolaryngée 3 3

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés Hyperhidrose 1 7 Éruption cutanée 2 4 Prurits 2 3

Troubles vasculaires Bouffée de chaleur 2 3

* Effets rapportés par au moins 2 % des patients traités avec duloxétine gélule à libération retard et plus souvent qu'avec placebo. Les effets suivants ont été rapportés par au moins 2 % des patients traités avec duloxétine gélule à libération retard pour la FM et présentaient une incidence égale ou inférieure à la du placebo : nasopharyngite, douleurs dorsales, sinusite, anxiété, arthralgie, dépression, douleurs aux extrémités, vomissements, douleurs, douleurs abdominales, bronchite, douleurs abdominales supérieures ¹ Seuls les patients masculins (N = 46 patients traités à la duloxétine contre 26 patients sous placebo) ^a Inclut aussi l'asthénie

^b Inclut aussi l'anorexie

^c Inclut également l'hypersomnie et la sédation

^d Inclut également l'insomnie moyenne, le réveil tôt le matin et l'insomnie initiale

^e Cela inclut aussi des sensations de nervosité, de nervosité, d'agitation, de tension et d'agitation psychomotrice ^f Inclut aussi Cauchemar

^g Inclut aussi l'anorgasmie

^h Inclut aussi une perte de libido

^I Inclut également l'échec de l'éjaculation et les dysfonctions de l'éjaculation

Dépendance à la dose des effets indésirables dans la fibromyalgie

Dans une étude sur la fibromyalgie, les effets indésirables les plus fréquents survenus dans le groupe duloxétine 120 mg QD, à un taux d'incidence de 5 % ou plus, et environ deux fois plus que celui du groupe 60 mg/jour, incluaient les suivants : constipation (21,1 % contre 10,0 % ; p=0,01) et somnolence (15,0 % contre 7,3 %, p=0,043).

Dans une autre étude sur la fibromyalgie, la somnolence était l'effet indésirable le plus fréquent survenu dans le groupe duloxétine 60 mg DI, avec un taux d'incidence de 5 % ou plus, et environ deux fois supérieur à celui du groupe duloxétine 60 mg QD (12,1 % contre 5,1 %, p=0,064).

Effets indésirables survenant chez les patients traités par duloxétine gélule à libération retarddans les essais CLBP contrôlés par placebo

Le tableau 7 présente l'incidence des effets indésirables émergents du traitement (EAEC) survenus chez ≥2 % des patients traités par duloxétine gélule à libération retard dans les essais contrôlés par placebo par CLBP et avec une incidence supérieure à celle du placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients atteints de PLC (CLPP traités par duloxétine gélule à libération retard (incidence de 5 % ou plus et au moins deux fois plus chez les patients placebo) comprenaient nausées, insomnie, somnolence, constipation, bouche sèche, fatigue et vertiges.

Tableau 7: Incidence des effets indésirables émergents du traitement dans les essais contrôlés par placebo CLBP*

Système Classe Organe / Réaction indésirable

Pourcentage de patients signalant une réaction

Placebo

(N=441)

Duloxétine gélule à libération retard(N=600)

Troubles gastro-intestinaux

Nausées 3 16 Bouche sèche 2 9 Constipation 2 7 Diarrhée 4 6 Abdominal Pain¹ 2 3 Flatulence - - Troubles généraux et conditions du site d'administration

Fatigue (y compris asthénie)) 1 6 Infections et Infestations

Grippe 3 4 Métabolisme et troubles nutritionnels

Diminution de l'appétit (y compris l'anorexie) <1 4 Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs

Douleurs musculosquelettiques (y compris myalgie et

douleurs au cou)

2 3

Troubles du système nerveux Somnolence (y compris hypersomnie et sédation) 1 8 Vertiges 2 6 Mal de tête - - Troubles psychiatriques

Insomnie² 4 8 Libido diminué (y compris la perte de la libido) 1 3 Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Hyperhidrose 1 3

* Effets rapportés par au moins 2 % des patients traités avec duloxétine gélule à libération retard et plus souvent que par placebo. Les effets suivants ont été rapportés par au moins 2 % des patients traités avec duloxétine gélule à libération retard et CLBP et présentaient une incidence égale ou inférieure à celle d'un placebo : arthralgie ; et nasopharyngite

¹ Comprend également des douleurs abdominales dans le haut, des douleurs abdominales et des douleurs gastro-intestinales

² Cela inclut aussi l'insomnie initiale, l'insomnie moyenne, l'insomnie terminale

Effets indésirables survenant chez les patients traités par Duloxétine gélule à libération retard dans les essais d'arthrose contrôlés par placebo

Le tableau 8 présente l'incidence des effets indésirables émergents du traitement (TEAE) survenus chez ≥2 % des patients traités avec duloxétine gélule à libération retard dans trois essais d'arthrose contrôlés par placebo (durée du traitement = 10 à 13 semaines) avec une incidence supérieure à celle du placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par duloxétine gélule à libération retard (incidence de 5 % ou plus et au moins deux fois plus chez les patients placebo) étaient : nausées, constipation, bouche sèche, diarrhée, douleurs abdominales, fatigue, vertiges, insomnie, diminution de l'appétit et dysfonction érectile.

Tableau 8: Effets indésirables émergents du traitement dans les essais

cliniques de patients souffrant de douleurs dues à l'arthrose du genou.

Pourcentage de patients signalant des EAs Placebo Duloxétine gélule à libération retard Système Classe Organe / Réaction indésirable (N = 508) (N = 503) Troubles gastro-intestinaux

Nausées 3 12 Constipation 2 7 Bouche sèche 2 7 Diarrhée 3 6 Douleurs abdominales ^a 1 5 Vomissements 1 2 Flatulence <1 2 Troubles généraux et conditions du site d'administration

Fatigue ^b 1 7 Troubles du système nerveux

Vertiges 2 5 Somnolence ^c 3 5 Mal de tête 3 5 Troubles psychiatriques

Insomnie ^d 2 5 Libido diminuée <1 2 Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit <1 5

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Hyperhidrose <1 4 Pourcentage de patients signalant des EAs Placebo Duloxétine gélule à libération retard Système Classe Organe / Réaction indésirable (N = 508) (N = 503) Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs

Arthralgie 2 2

Système reproducteur et troubles mammaires

Dysfonction érectile ^f 1 5 Trouble de l'éjaculation e,f 0 3

a. Cela inclut également des douleurs abdominales, des douleurs abdominales plus bas, des douleurs abdominales supérieures, une sensibilité abdominale, des douleurs gastro-intestinales.

b. Inclut également Asthénie

c. Inclut aussi l'hypersomnie, la sédation.

d. Inclut également l'insomnie initiale, l'insomnie moyenne, l'insomnie terminale. e. Inclut également l'échec de l'éjaculation

f. Hommes uniquement (N=173 pour le placebo, N=192 pour la duloxétine).

Autres effets indésirables

Hésitation urinaire : Duloxétine gélule à libération retard à une classe de médicaments connus pour affecter la résistance urétrale lors du stade de la vessie qui se remplit. Des cas spontanés post-commercialisation d'hésitation urinaire et de rétention ont été rapportés. Dans certains cas de rétention urinaire associée à la thérapie duloxétine gélule à libération retard, une hospitalisation et/ou une cathétérisation ont été nécessaires. Si des symptômes d'hésitation urinaire apparaissent pendant le traitement par duloxétine gélule à libération retard, il convient de considérer la possibilité qu'ils soient liés au médicament. La réduction de dose ou l'arrêt doivent également être envisagés (Voir 7 Avertissements et précautions : Rénal ; Hésitation urinaire et rétention).

Saignements gastro-intestinaux : Dans les Essais Cliniques contrôlés par placebo à tous les indices, une hémorragie gastro-intestinale a été rapportée chez 0,23 % des patients traités par duloxétine gélule à libération retard contre 0,15 % des patients traités par placebo (p=0,198). Le terme hémorragie gastro-intestinale est un terme combiné comprenant hémorragie diarrhéique, hémorragie gastro-intestinale inférieure, hématémèse, hématochésie, hémorragie hémorroïdienne, méléna, hémorragie rectale et hémorragie ulcère. Une différence statistiquement significative dans l'incidence des hémorragies gastro-intestinales entre les patients traités par duloxétine gélule à libération retard comparés aux patients traités par placebo n'a été observée que dans les essais contrôlés par placebo pour TDM ( duloxétine gélule à libération retard 0,3 % [9 patients sur 3007] contre 0,05 % [1 patient sur 1883], p=0,031) mais pas dans les autres indications. Dans les essais contrôlés par placebo sur la fibromyalgie, 0,44 % (5/1139) des patients ont présenté des saignements gastro-intestinaux contre 0,12 % (1/802) dans le groupe placebo ; Cette différence n'était pas statistiquement significative (P = 0,328). Des cas post-commercialisation de saignements gastro-intestinaux ont également été rapportés (Voir 8.5 Réactions indésirables post-commercialisation).

Évolutions de laboratoire : Le traitement par duloxétine gélule à libération retard dans des essais cliniques contrôlés par placebo sur toutes les indications a été associé à de faibles augmentations moyennes de la base au point final dans les ALT, AST, CPK et phosphatase alcaline ; des valeurs inhabituelles, transitoires et anormales ont été observées chez ces analytes chez les patients traités par duloxétine gélule à libération retard, comparés aux patients traités par placebo (Voir 7 Avertissements et précautions : hépatique/biliaire/pancréatique). Dans les Essais Cliniques contrôlés par placebo pour toutes les indications, des niveaux élevés de potassium en état d'émergence de traitement ont été observés plus fréquemment chez les patients traités à la duloxétine que chez les patients sous placebo (2,2 % avec la duloxétine contre 1,6 % avec le placebo, p=0,016). De plus, l'effet indésirable émergent du traitement « potassium sanguin augmenté », incluant les termes individuels hyperkaliémie et potassium sanguin augmenté, a été rapporté plus fréquemment chez les patients traités à la duloxétine que chez les patients placebo (0,11 % avec la duloxétine contre 0,05 % avec un placebo, p=0,146).

Modifications des signes vitaux : Dans des Essais Cliniques contrôlés par placebo, sur toutes les indications approuvées pour un changement de la base à la phase finale, le traitement par duloxétine gélule à libération retard a été associé à des augmentations moyennes de 0,09 mm Hg de la pression artérielle systolique et de 0,65 mm Hg de la pression artérielle diastolique, contre des diminutions moyennes de 1,35 mm Hg systolique et 0,79 mm Hg diastolique chez les patients traités par placebo.

Des élévations soutenues de la pression artérielle systolique ou diastolique ont également été mesurées dans des études contrôlées par placebo. Un patient était considéré comme ayant une élévation soutenue de la tension artérielle si l'un des critères suivants pour une élévation soutenue de la pression artérielle systolique ou diastolique était rempli.

• L'élévation soutenue de la tension systolique a été définie comme une valeur de ≥140 mm Hg avec une augmentation de ≥10 mm Hg par rapport à la ligne initiale pendant trois visites consécutives.
• L'élévation soutenue de la pression artérielle diastolique a été définie comme une valeur de ≥90 mm Hg avec une augmentation de ≥10 mm Hg par rapport à la base pendant trois visites consécutives.

Dans les essais contrôlés par placebo sur toutes les indications approuvées, il n'y a pas eu de différence significative dans la fréquence des tensions artérielles élevées de façon soutenue (3 visites consécutives).

Il n'y avait pas de différence significative entre les groupes traités concernant la fréquence d'une hypertension artérielle comme raison de l'arrêt.

Le traitement par duloxétine gélule à libération retard, pendant jusqu'à 26 semaines dans des essais contrôlés par placebo sur toutes les indications approuvées, a été associé à une augmentation de la fréquence cardiaque de 1,39 battement par minute (variation moyenne de la base à la phase finale).

Changements de poids : Duloxétine gélule à libération retarda eu un effet minimal sur le poids. Dans les Essais cliniques contrôlés par le TDM et le TAG placebo, les patients traités avec duloxétine gélule à libération retard pendant 9 semaines ont connu une perte de poids moyenne d'environ 0,5 kg, contre une prise de poids moyenne d'environ 0,35 kg chez les patients traités par placebo. Cela représente une baisse faible mais significative du poids par rapport aux patients traités par placebo. Des essais à long terme sur 52 semaines ont montré une prise de poids moyenne de 2,4 kg, mais cela n'était pas cliniquement significatif.

Dans les études NPD, FM, CLBP et OA, les patients traités avec duloxétine gélule à libération retard (N=3160) pendant jusqu'à 26 semaines ont constaté une perte de poids moyenne d'environ 0,63 kg contre un gain moyen d'environ 0,15 kg chez les patients traités par placebo.

Dans 3 NPD Essais Cliniques contrôlés par placebo, les patients traités avec duloxétine gélule à libération retard pendant jusqu'à 13 semaines ont connu une perte de poids moyenne de 0,92 kg, contre un gain de poids moyen de 0,16 kg chez les patients traités par placebo. Dans des essais à long terme pouvant durer jusqu'à 52 semaines, la diminution moyenne de poids était de 0,35 kg chez les patients traités par duloxétine gélule à libération retard.

Dans les études FM, les patients traités avec duloxétine gélule à libération retardpendant jusqu'à 26 semaines ont constaté une perte de poids moyenne d'environ 0,4 kg contre une prise de poids moyenne d'environ 0,3 kg chez les patients traités par placebo. Dans une étude non contrôlée de longue durée sur FM de 60 semaines (195 patients ayant complété l'étude), les patients atteints Duloxétine gélule à libération retard ont eu une augmentation moyenne de 0,7 kg de poids.

Dans une étude à long terme sur 54 semaines avec la CLBP (phase aiguë contrôlée par placebo de 13 semaines et phase d'extension non contrôlée de 41 semaines), les patients traités par duloxétine gélule à libération retard (N=109) ont constaté une diminution moyenne de 0,6 kg de poids par rapport à une augmentation moyenne de 0,1 kg chez les patients traités par placebo (N=116) durant la phase aiguë de l'étude. En phase ouverte, tous les patients traités avec duloxétine gélule à libération retard (N=178) ont eu une augmentation moyenne de 0,4 kg de poids.

Régulation du glucose : Dans les essais NPD, le traitement par duloxétine gélule à libération retard a aggravé le contrôle glycémique chez certains patients diabétiques. Dans trois essais cliniques duloxétine gélule à libération retard pour la prise en charge de la douleur associée à la NPD, la durée moyenne du diabète était d'environ 12 ans, la glycémie à jeun de base moyenne était de 9,8 mmol/L (176 mg/dL), et la moyenne de l'hémoglobine A1c de base (HbA1c) était de 7,8 %. Au cours de la phase de traitement aigu de 12 semaines de ces études, duloxétine gélule à libération retard a été associée à une légère augmentation de la glycémie moyenne à jeun par rapport au placebo. Lors de la phase d'extension de ces études, qui a duré jusqu'à 52 semaines, la glycémie moyenne à jeun a augmenté de 0,67 mmol/L (12 mg/dL) dans le groupe duloxétine gélule à libération retardet diminué de 0,64 mmol/L (11,5 mg/dL) dans le groupe de soins de routine, qui était statistiquement différent. L'HbA1c a augmenté de 0,5 % dans le groupe duloxétine gélule à libération retard et de 0,2 % dans les groupes de soins de routine.

Dysfonctionnement sexuel : Bien que les changements dans le désir sexuel, la performance sexuelle et la satisfaction sexuelle surviennent souvent comme manifestations d'un trouble psychiatrique, ils peuvent aussi être une conséquence d'un traitement pharmacologique. Cependant, il est difficile d'obtenir des estimations fiables de l'incidence et de la gravité des expériences indésirables impliquant le désir sexuel, la performance et la satisfaction, en partie parce que les patients et les professionnels de santé peuvent être réticents à en discuter.

Le tableau 9 présente l'incidence des effets secondaires sexuels rapportés spontanément par au moins 2 % des patients masculins ou féminins prenant duloxétine gélule à libération retard dans les essais contrôlés par placebo sur le TDM.

Tableau 9: Incidence des effets indésirables liés à la dysfonction sexuelle émergente au traitement dans les essais contrôlés par placebo sur le TDM¹

Effet indésirable

Pourcentage de patients signalant un effet % Patients masculins % Patientes Féminines

Duloxétine

gélule à

libération

retard

(N=378)

Placebo

(N=247)

Duloxétine gélule à libération retard

(N=761)

Placebo (N=530)

Orgasme anormal² 4 1 2 0 Dysfonctionnemen

t éjaculatoire³

3 1 NA ND

Libido diminuée 6 2 1 0 Dysfonction

érectile

4 1 NA NA

Éjaculation

retardée 3 1 NA NA

¹ Effets rapportés par au moins 2 % des patients traités avec duloxétine gélule à libération retard et plus souvent qu'avec un placebo.

² Le terme inclut anorgasmie.

³ Le terme inclut l'éjaculation Trouble et échec de l'éjaculation. NA=Pas

applicable

L'incidence des effets liés à la dysfonction sexuelle (TEAE) émergent du traitement qui sont survenus chez ≥2 % des patients traités avec duloxétine gélule à libération retard et avec une incidence supérieure à celle du placebo dans les essais contrôlés par placebo pour d'autres indications est présentée dans les tableaux ci-dessus pour les essais GAD, NPD, FM, CLBP et OA.

Les prescripteurs doivent régulièrement s'enquérir des effets indésirables sexuels possibles pendant le traitement avec duloxétine gélule à libération retard.

8.3 Réactions indésirables moins commun lors d'essais cliniques

Autres réactions indésirables observées lors de l'évaluation pré-commercialisation et post-commercialisation de la Duloxétine

Suivant est une liste des réactions indésirables émergentes au traitement rapporté par les patients traités à la duloxétine dans Essais Cliniques. Dans Essais Cliniques pour toutes les indications, 34 756 patients ont été traités avec de la duloxétine. Parmi eux, 26,9 % (9 337) ont pris de la duloxétine pendant au moins 6 mois, et 12,4 % (4 317) pendant au moins un an. La liste suivante ne vise pas à inclure les réactions (1) déjà listées dans les tableaux précédents ou ailleurs dans l'étiquetage, (2) dont la cause d'un médicament était éloignée, (3) si générales qu'elles n'étaient pas informatives, (4) qui n'étaient pas considérées comme ayant des implications cliniques significatives, ou (5) qui se sont produites à un taux égal ou inférieur au placebo.

Les réactions sont catégorisées par système corporel selon les définitions suivantes : les réactions indésirables commun sont celles survenant chez au moins 1 patient sur 100 ; Les réactions indésirables rares sont celles survenant chez 1/100 à 1 sur 1000 ; Les réactions rares concernent moins de 1 patient sur 1 000.

Troubles cardiaques — Commun : palpitations ; Rares : infarctus du myocarde, tachycardie. Troubles de l'oreille et du labyrinthe — Commun : vertiges ; Peu courant : douleurs à l'oreille, acouphènes.

Troubles endocriniens — rares : hypothyroïdie.

Troubles oculaires — Peu commun : diplopie, déficience visuelle, mydriase, sécheresse oculaire.

Troubles gastro-intestinaux — Commun : flatulences ; Rares : éructation, gastrite, halitose, gastro-entérite ; Rares : ulcère gastrique, méléna, stomatite.

Troubles généraux et conditions du site d'administration — Commun : frissons (incluant les rigueurs) ; Peu fréquents : chutes (les chutes étaient plus fréquentes chez les personnes âgées, ≥ 65 ans), sensation d'anomalie, chaleur et/ou froid, malaise, soif, dysphagie ; Rare : trouble de la démarche.

Infections et infestations — Rare : laryngite.

Investigations — Peu courant : augmentation du poids, augmentation du cholestérol sanguin.

Troubles du métabolisme et de la nutrition — Rares : déshydratation, hyperlipidémie ; Rare : dyslipidémie.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif — Commun : douleurs musculosquelettiques ; Peu courant : raideur musculaire (incluant raideur musculosquelettique), contractions musculaires.

Troubles du système nerveux — Commun : dysgueusie, léthargie, paresthésie/hypoesthésie ; Peu commun : troubles de l'attention, dyskinésie, myoclonus, sommeil de mauvaise qualité ; Rare : dysarthrie.

Troubles psychiatriques — Commun : rêves anormaux (y compris des cauchemars), troubles du sommeil ; Rares : apathie, bruxisme, désorientation (inclut un état confus), irritabilité, sautes d'humeur, tentative de suicide ; Rare : suicide achevé.

Troubles rénaux et urinaires — Commun : fréquence urinaire ; Rares : dysurie, urgence de la miction, nycturie, polyurie, diminution du flux urinaire, odeur urinaire anormale.

Troubles du système reproducteur et des seins — Commun : anorgasmie/orgasme anormal ; Rares : symptômes ménopausés, dysfonction sexuelle, douleurs testiculaires ; Rare : trouble menstruel.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux — Commun : douleurs oropharyngées ; Peu commun :

Sensation de contraction à la gorge.

Troubles cutanés et sous-cutanés — Rares : sueurs froides, contact avec dermatite, augmentation de la tendance aux bleus, sueurs nocturnes, réaction à la photosensibilité ; Rare : ecchymose.

Troubles vasculaires — Commun : rougeurs (incluant bouffées de chaleur) ; Rares : froid périphérique, hypotension orthostatique.

8.4 Résultats anormaux de laboratoire

Modifications électrocardiographiques : Des électrocardiogrammes ont été obtenus auprès de patients traités par duloxétine gélule à libération retard et de patients traités par placebo dans des essais cliniques sous toutes les indications. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée pour les intervalles QTc, QT, PR et QRS entre les patients traités par duloxétine gélule à libération retard et placebo. Il n'y avait aucune différence dans les élévations cliniquement significatives de QTcF entre duloxétine gélule à libération retard et placebo. De plus, une étude pharmacologique clinique a été menée pour évaluer la sécurité de la duloxétine au niveau d'exposition tolérable le plus élevé (200 mg 2FJ) et pour mesurer l'intervalle QT. L'intervalle QT à des doses allant jusqu'à 200 mg de 2FJ n'a pas été prolongé (Voir 10.2 Pharmacodynamique : Étude d'électrophysiologie cardiaque).

8.5 Réactions indésirables post-commercialisation

Depuis la première approbation Duloxétine gélule à libération retard le 3 août 2004 au 31 juillet 2013, on estime que 63,8 millions de patients ont été traités avec l' Duloxétine gélule à libération retard dans le monde, soit plus de 23,8 millions d'années-patients de traitement.

Hépatique : La surveillance post-commercialisation a permis d'identifier des rapports de lésions hépatiques, y compris des lésions hépatocellulaires, cholestatiques pures et mixtes, allant de légères élévations des valeurs de laboratoire à des signes et symptômes cliniques plus sévères de lésions hépatiques. Des cas isolés d'insuffisance hépatique, y compris des cas mortels, ont été signalés. La plupart de ces cas ont été rapportés chez des patients présentant des facteurs de risque médicaux ou actuels de lésions hépatiques, notamment l'abus d'alcool, l'hépatite ou l'exposition à des médicaments ayant des effets indésirables connus sur le foie, et il n'est pas clair dans quelle mesure la duloxétine a pu jouer un rôle contributif (Voir 2 Contre-indications et 7 Avertissements et précautions : Hépatique/Biliaire/Pancréas).

Hyponatrémie : L'hyponatrémie peut survenir à la suite d'un traitement par ISRS et IRSN, y compris l'APL-DULOXÉTINE. Dans de nombreux cas, cette hyponatrémie semble résulter du syndrome de sécrétion inappropriée d'hormones antidiurétiques (SIADH). Cas avec du sodium sérique inférieur à 110 mmol/L ont été signalés et semblaient réversibles lorsque Duloxétine gélule à libération retard a été arrêté. Les patients âgés peuvent être plus à risque de développer une hyponatrémie avec les ISRS et les IRSN. De plus, les patients sous diurétiques ou ayant un volume diminué peuvent être plus à risque. L'arrêt de l'APL-DULOXÉTINE doit être envisagé chez les patients présentant une hyponatrémie symptomatique et une intervention médicale appropriée doit être mise en place.

Les signes et symptômes de l'hyponatrémie incluent des maux de tête, des difficultés de concentration, des troubles de la mémoire, de la confusion, de la faiblesse et de l'instabilité, pouvant entraîner des chutes. Les cas plus graves et/ou aigus ont été associés à des hallucinations, des syncopes, des convulsions, un coma, un arrêt respiratoire et un décès (Voir 7 Avertissements et précautions : Rénaux).

Saignements gastro-intestinaux : Les cas post-commercialisation de saignements gastro-intestinaux ont été rapportés très rarement (Tableau 10) (Voir aussi 8.2 Réactions indésirables de l'essai clinique : autres effets indésirables, saignements gastro-intestinaux).

Réactions dermatologiques graves : Il y a eu de très rares rapports post-commercialisation de réactions cutanées graves, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et l'érythème multiforme chez des patients traités avec duloxétine gélule à libération retard (Voir 7 Avertissements et précautions : Peau). Le taux de déclaration post-marché est généralement considéré comme sous-estimé en raison d'une sous-déclaration. Dans certains cas, la causalité par rapport à l'APL-DULOXÉTINE n'a pas pu être établie. Il convient conseiller aux patients que s'ils présentent une éruption cutanée, ils doivent arrêter le traitement duloxétine gélule à libération retard et contacter leur professionnel de santé pour une évaluation et des conseils. Pancréatite aiguë : Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés avec des ISRS et IRSN, y compris la duloxétine. Bien que la causalité n'ait pas pu être établie en raison de facteurs de confusion, un rôle de la duloxétine ne pouvait être exclu.

Le tableau 10 est basé sur les rapports post-commercialisation d'effets adverses spontanés. Les pourcentages indiqués sont calculés en divisant le nombre d'effets indésirables signalés à l'entreprise par le nombre estimé de patients exposés au médicament durant la même période. Une relation causale entre duloxétine gélule à libération retard et l'émergence de ces effets n'a pas été clairement établie.

Tableau 10:

Duloxétine gélule à libération retard Rapports post-commercialisation d'effets indésirables spontanés pour tous les signes

Effet indésirable

Fréquence Commun

≥1%

Peu commun

<1% et

≥0.1%

Rare <0.1% et ≥0.01%

Très rare <0.01%

Troubles sanguins

X

Thrombocytopénie

Troubles cardiaques

Arythmie supraventriculaire X Exacerbation de l'insuffisance cardiaque X Cardiomyopathie X Troubles de l'oreille et du labyrinthe

X

Acouphènes à l'arrêt du traitement

Troubles endocriniens

X

Syndrome de l'hormone antidiurétique

inappropriée

(SIADH)

Troubles oculaires

X

Glaucome

Troubles gastro-intestinaux

X

Saignements gastro-intestinaux X Hématochézie Colite microscopique X Troubles hépatobiliaires

Hépatites X Jaunisse X Troubles du système immunitaire

Réaction anaphylactique X Hypersensibilité X Investigations

Augmentation de l'aminotransférase de

l'alanine

X

Phosphatase alcaline augmentée X Aspartate aminotransférase augmentée X Bilirubine augmentée X

Effet indésirable

Fréquence Commun

≥1%

Peu commun

<1% et

≥0.1%

Rare

<0.1% et ≥0.01%

Très rare <0.01%

Métabolisme et troubles nutritionnels

Hyponatrémie

Hyperglycémie (rapportée principalement chez les patients diabétiques))

X X Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs

Spasme musculaire

Trismus

X X

Troubles du système nerveux

Trouble extrapyramidal

Paresthésie (y compris des chocs électriques sensation) lors de l'arrêt du traitement

Syndrome des jambes sans repos Syndrome sérotoninergique

Crises d'épilepsie

Crises d'épilepsie après l'arrêt du traitement

X X

X X X X

Troubles psychiatriques

Hallucinations

Mania

Agressivité et colère (particulièrement au début

Arrêt du traitement ou après le traitement)

X

X X

Troubles rénaux et urinaires

Rétention urinaire

X

Système reproducteur et troubles mammaires

Galactorrhée

Saignements gynécologiques

Hyperprolactinémie

Douleur testiculaire

X X X X

Effet indésirable

Fréquence Commun

≥1%

Peu commun

<1% et

≥0.1%

Rare

<0.1% et ≥0.01%

Très rare <0.01%

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée

Alopécie

Œdème angionévrotique

Contusion

Vascularite cutanée (parfois associée à

implication systémique)

Ecchymose

Érythème multiforme

Syndrome Stevens-Johnson

Urticaire

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Troubles vasculaires

Hypotension orthostatique (surtout à

Début du traitement)

Syncope (surtout au début du traitement)

Crise hypertensive

X

X

X

9 Interactions médicamenteuses

9.1 Interactions médicamenteuses graves

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Il est conseillé aux patients d'informer leurs professionnels de santé s'ils prennent ou prévoient de prendre des médicaments sur ordonnance ou en vente libre.

CYP1A2 et CYP2D6 sont tous deux responsables du métabolisme de la duloxétine.

Interactions médicamenteuses graves

• Inhibiteurs de la monoamine oxydase : voir 2 Contre-indications et 9.4

  Interactions médicamenteuse - médicamenteuses

• Thioridazine: Voir 2 Contre-indications et 9.4 Interactions Médicamenteuses-

  Médicamenteuses

• Inhibiteurs puissants CYP1A2: Voir 2 Contre-indications et 9.4 Interactions

  Médicamenteuses- Médicamenteuses

Une concomitance d'APL-DULOXÉTINE avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple fluvoxamine) et certains antibiotiques quinolones (par exemple ciprofloxacine ou énoxacine) est contre-indiquée (Voir 2 Contre-indications). L'APL-DULOXÉTINE doit être administrée avec prudence avec des inhibiteurs de CYP2D6 (Voir 9.4 Interactions médicamenteuses).

La duloxétine est un inhibiteur modéré de CYP2D6. L'APL-DULOXÉTINE doit être administrée avec prudence avec les médicaments principalement métabolisés par le système CYP2D6 ou ayant un indice thérapeutique étroit, tels que les antiarythmiques (Voir 9.4 Interactions médicamenteuses).

La duloxétine est fortement liée aux protéines plasmatiques (>90 %). L'administration d'APL-DULOXÉTINE avec un autre médicament fortement lié aux protéines peut entraîner une augmentation des concentrations libres de l'un ou l'autre (Voir 9.4 Interactions médicamenteuses).

L'utilisation concomitante d'autres médicaments à activité sérotoninergique (par exemple, IRSN, ISRS, triptans ou tramadol) peut entraîner un syndrome sérotoninergique (Voir 7 Avertissements et précautions : Neurologique, Syndrome sérotoninergique/Syndrome neuroleptique malin et 9.4 Interactions médicamenteuses).

La prudence est recommandée lorsque l'APL-DULOXÉTINE est pris en combinaison avec d'autres drogues et substances à action centrale, en particulier celles ayant un mécanisme d'action similaire, y compris l'alcool (Voir 9.3 Interactions médicamente-comportementales et 9.4 Interactions médicamenteuses).

9.3 Interactions médicamenteuses-comportementales

Tabagisme : La biodisponibilité de la duloxétine semble être environ 34 % plus faible chez les fumeurs que chez les non-fumeurs, bien que des modifications de la dose ne soient pas systématiquement recommandées.

Alcool : Bien que la duloxétine n'augmente pas l'altération des capacités mentales et motrices causée par l'alcool, l'utilisation concomitante de duloxétine et de quantités importantes d'alcool n'est pas recommandée.

Dans la base de données duloxétine gélule à libération retard Essais Cliniques, trois patients traités par duloxétine gélule à libération retard présentaient des lésions hépatiques manifestées par des ALT et des élévations totales de la bilirubine, avec des signes de cholestase. Inter- substantiels L'utilisation actuelle d'éthanol était présente dans chacun de ces cas, ce qui pourrait a Voir contribué aux anomalies observées (Voir 7 Avertissements et précautions : hépatique/biliaire/pancréas).

9.4 Interactions médicamenteuse- médicamenteuse

Potentiel pour d'autres médicaments à influencer Duloxétine

Inhibiteurs du CYP1A2 : Lorsque la duloxétine 60 mg a été coadministrée avec la fluvoxamine 100 mg, un puissant inhibiteur du CYP1A2, aux sujets masculins (n=14), l'AUC de la duloxétine a été multipliée par environ 6, la Cmax d'environ 2,5 fois, et la duloxétine t1/2 d'environ 3 fois. L'utilisation concomitante d'APL-DULOXÉTINE avec des inhibiteurs puissants de CYP1A2 (par exemple la fluvoxamine) et certains antibiotiques quinolones (par exemple ciprofloxacine ou énoxacine) est contre-indiquée (Voir 2 Contre-indications).

Inhibiteurs de CYP2D6 : Parce que CYP2D6 est impliqué dans le métabolisme de la duloxétine, l'utilisation concomitante de la duloxétine avec des inhibiteurs puissants de CYP2D6 devrait entraîner, et en effet, des concentrations plus élevées (en moyenne 60 %) de duloxétine. La paroxétine (20 mg chaque jour) a augmenté la duloxétine (40 mg QD) AUC et C_max de 60 %. La prudence est recommandée si l'administration de duloxétine avec des inhibiteurs de CYP2D6 (par exemple, ISRS).

Double inhibition de CYP1A2 et CYP2D6 : L'administration concomitante de duloxétine 40 mg de diagnose (2FJ) avec de la fluvoxamine 100 mg, un puissant inhibiteur du CYP1A2, aux sujets métabolisateurs pauvres de CYP2D6 (n=14) a entraîné une augmentation par 6 de l'AUC et du C_max de la duloxétine.

Potentiel de la Duloxétine à influencer d'autres médicaments

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) : Chez les patients recevant un inhibiteur de la recapture de la sérotonine en combinaison avec un IMAO, des réactions graves, parfois fatales, ont été signalées incluant hyperthermie, rigidité, myoclone, instabilité autonome avec possibles fluctuations rapides des signes vitaux, et changements de l'état mental incluant une agitation extrême évoluant vers le délire et le coma. Ces réactions ont également été rapportées chez des patients ayant récemment arrêté les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et ayant alors commencé un IMAO. Certains cas présentaient des caractéristiques ressemblant au syndrome neuroleptique malin. Les effets de l'utilisation combinée d'APL-DULOXÉTINE et d'IMAO n'ont pas été évalués chez l'humain ou l'animal. Par conséquent, puisque l'APL-DULOXÉTINE est un inhibiteur à la fois de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, il est recommandé de ne pas utiliser l'APL-DULOXÉTINE en association avec un IMAO, y compris l'antibiotique linézolide et le bleu de méthylène, un colorant chirurgical, ni dans au moins 14 jours après l'arrêt du traitement avec un IMAO. En fonction de la demi-vie de la duloxétine, au moins 5 jours devraient être autorisés après l'arrêt de l'APL-DULOXÉTINE avant de commencer un IMAO (Voir 2 Contre-indications : IMAO et 9.1 Interactions médicamenteuses graves).

Thioridazine : L'administration de thioridazine seule prolonge l'intervalle QTc, qui est associé à de graves arythmies ventriculaires, telles que des arythmies de type torsade de pointes, et à une mort subite. Cet effet semble lié à la dose.

Une étude in vivo suggère que les médicaments inhibant la P4502D6, y compris certains ISRS tels que la paroxétine, la fluoxétine et la fluvoxamine, augmentent les niveaux plasmatiques de thioridazine. Ainsi, comme APL-DULOXÉTINE est un inhibiteur modéré de CYP2D6 et augmente l'AUC et le Cmax des médicaments métabolisés par CYP2D6, APL-DULOXÉTINE ne doit pas être utilisée en association avec la thioridazine. (Voir 2 Contre-indications et 9.1 Interactions médicamenteuses graves).

Médicaments métabolisés par CYP2D6 : La duloxétine est un inhibiteur modéré de CYP2D6. Lorsque la duloxétine (60 mg 2FJ) a été coadministrée avec une seule dose de 50 mg de désipramine, un substrat de CYP2D6, l'AUC de la désipramine a triplé la dose de désipramine. La co-administration de duloxétine (40 mg JC) a augmenté l'AUC à l'état stable de toltérodine (2 mg JJ) de 71 %, mais n'a pas affecté la pharmacocinétique du métabolite 5-hydroxyle. Par conséquent, il convient de faire preuve de prudence si la duloxétine est co-administrée avec des médicaments principalement métabolisés par le système CYP2D6 ou qui ont un indice thérapeutique étroit tels que les antiarythmiques (par exemple, flécainide et encaïde) (Voir 9.4 Interactions médicamenteuses : Antidépresseurs tricycliques).

Médicaments métabolisés par CYP1A2 : Des études d'interactions médicamenteuses in vitro démontrent que la duloxétine n'induit pas d'activité catalytique associée à l'isoforme CYP1A2. Par conséquent, une augmentation du métabolisme des substrats de CYP1A2 (par exemple, la théophylline et la caféine) résultant de l'induction n'est pas attendue, bien que des études cliniques sur l'induction n'aient pas été menées. La duloxétine a été démontrée comme un inhibiteur potentiel de l'isoforme CYP1A2 dans des études in vitro. Cependant, dans une étude clinique, la pharmacocinétique de la théophylline, un substrat de CYP1A2, n'a pas été significativement affectée par la co-administration avec la duloxétine (60 mg 2FJ). Ces résultats suggèrent que la duloxétine est peu susceptible d'avoir un effet cliniquement significatif sur le métabolisme des substrats de CYP1A2.

Médicaments métabolisés par le CYP2C9 : Les résultats d'études in vitro montrent que la duloxétine n'inhibe pas l'activité du CYP2C9.

Médicaments métabolisés par le CYP3A : Les résultats d'études in vitro montrent que la duloxétine n'inhibe ni n'induit l'activité catalytique du CYP3A. Par conséquent, une augmentation ou une diminution du métabolisme des substrats de CYP3A (par exemple, contraceptifs oraux et autres agents stéroïdiens) résultant de l'induction ou de l'inhibition n'est pas attendue, bien qu'aucune étude clinique n'ait été menée.

Médicaments métabolisés par CYP2C19 : Les résultats d'études in vitro montrent que la duloxétine n'inhibe pas CYP2C19 activité à des concentrations thérapeutiques. L'inhibition du métabolisme de CYP2C19 substrats n'est donc pas anticipée, bien qu'aucune étude clinique n'ait été menée.

Médicaments du SNC : La prudence est recommandée lorsque l'APL-DULOXÉTINE est prise en combinaison avec d'autres drogues et substances à action centrale, en particulier celles ayant un mécanisme d'action similaire, y compris l'alcool.

L'utilisation concomitante d'autres médicaments à activité sérotoninergique (par exemple, IRSN, ISRS, triptans ou tramadol) peut entraîner un syndrome sérotoninergique. Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques : la duloxétine est fortement liée aux protéines plasmatiques (>90 %). Par conséquent, l'administration d'APL-DULOXÉTINE à un patient prenant un autre médicament fortement lié aux protéines peut entraîner une augmentation des concentrations libres de l'un ou l'autre médicament.

Thérapie électro convulsive (TEC) : Il n'existe aucune étude clinique sur l'utilisation combinée de la thérapie électro convulsive et de la duloxétine.

Benzodiazépines

Lorazépam : En conditions stables, la duloxétine (60 mg toutes les 12 heures) n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du lorazépam (2 mg toutes les 12 heures) et le lorazépam n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la duloxétine. La combinaison de duloxétine et de lorazépam a entraîné une sédation accrue par rapport au lorazépam seul. Témazépam : En conditions d'état stationnaire, la duloxétine (60 mg qhs) n'a eu aucun effet sur la cinétique témazépam (2 mg par qhs) et le témazépam n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la duloxétine.

Médicaments sérotonergiques : En fonction du mécanisme d'action de la duloxétine et du potentiel de syndrome sérotoninergique, la prudence est conseillée lorsque l'APL-DULOXÉTINE est coadministrée avec d'autres médicaments ou agents pouvant affecter les systèmes neurotransmetteurs sérotoninergiques, tels que le tryptophane, les triptans, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, le lithium, le tramadol, le fentanyl et ses analogues, le dextrométhorphane, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone, la pentazocine ou le millepertuis (Voir 7 Avertissements et précautions : Neurologique, syndrome sérotoninergique/syndrome neuroleptique malin).

Triptans (agonistes de 5HT₁) : Des cas de syndrome sérotoninergique potentiellement mortel ont été signalés lors de l'utilisation combinée d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)/inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline (IRSN) et de triptans. Si un traitement concomitant avec APL-DULOXÉTINE et un triptan est cliniquement justifié, une observation attentive du patient est recommandée, notamment lors du début du traitement et de l'augmentation de la dose (Voir 7 Avertissements et précautions : Neurologique, syndrome sérotoninergique/syndrome neuroleptique malinoxyque).

Antidépresseurs tricyliques (ACT) : La prudence est conseillée lors de la co-administration d'antidépresseurs tricycliciques (ATC) (par exemple amitriptyline, désipramine, nortriptyline) avec la duloxétine, car la duloxétine peut inhiber le métabolisme des ACT. Les concentrations plasmatiques de TCA peuvent devoir être surveillées et la dose de TCA peut devoir être réduite si un TCA est coadministré avec la duloxétine (Voir 9.4 Drug-Drug Interactions : Médicaments métabolisés par CYP2D6).

Médicaments affectant la fonction des plaquettes (par exemple, AINS, ASA et autres anticoagulants) : La libération de sérotonine par les plaquettes joue un rôle important dans l'hémostasie. Des études épidémiologiques sur le plan cas-témoins et le plan de cohorte, qui ont démontré une association entre l'utilisation de médicaments psychotropes interférant avec la recapture de la sérotonine et la survenue de saignements gastro-intestinaux supérieurs, ont également montré que l'utilisation concomitante d'AINS, d'ASA ou d'autres anticoagulants peut potentialiser ce risque de saignement.

Des effets anticoagulants modifiés, y compris une augmentation des saignements, ont été rapportés lorsque des ISRS ou IRSN sont coadministrés avec la warfarine. Les patients recevant un traitement à la warfarine doivent être soigneusement surveillés lors de l'initiation ou de l'arrêt de l'APL-DULOXÉTINE (Voir 7 Avertissements et précautions : hématologique).

Potentiel d'interaction avec des médicaments affectant l'acidité gastrique : APL-DULOXÉTINE possède un enrobage entérique qui résiste à la dissolution jusqu'à atteindre un segment du tube digestif où le pH dépasse

5.5. Dans des conditions extrêmement acides, l'APL-DULOXÉTINE, non protégée par l’enrobage entérique, peut subir une hydrolyse pour former du naphthol. La prudence est recommandée lors de l'utilisation d'APL-DULOXÉTINE chez les patients présentant des affections pouvant ralentir le vidange gastrique (par exemple, certains patients atteints de gastroparésie diabétique). Les médicaments qui augmentent le pH gastro-intestinal peuvent entraîner une libération plus précoce de la duloxétine. Cependant, la coadministrassions d'APL-DULOXÉTINE avec des antiacides contenant de l'aluminium et du magnésium (51 mEq) ou d'APL-DULOXÉTINE avec la famotidine, n'a eu aucun effet significatif sur le taux ou l'étendue de l'absorption de la duloxétine après administration d'une dose orale de 40 mg. On ignore si l'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons influence l'absorption de la duloxétine.

9.5 Interactions Médicaments-Aliments

L'alimentation retarde le temps pour atteindre la concentration maximale de la duloxétine de 6 à 10 heures et diminue légèrement l'absorption (environ 11 %) (Voir 10.3 Pharmacocinétique : Absorption). Cependant, la nourriture n'affecte pas le C_max de la duloxétine. APL-DULOXÉTINE peut être consommé avec ou sans nourriture.

9.6 Interactions Médicaments -Plantes

Comme pour d'autres ISRS et IRSN, des interactions pharmacodynamiques entre la duloxétine et le remède à base de plantes du millepertuis peuvent survenir et entraîner une augmentation des effets indésirables. Aucune interaction avec d'autres produits à base de plantes n'a été établie.

9.7 Interactions médicamenteuses de Test laboratoire

Les interactions avec les tests de laboratoire n'ont pas été établies.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mécanisme d'action

Duloxétine gélule à libération retard (chlorhydrate de duloxétine) est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, et inhibe faiblement l'absorption de la dopamine sans affinité significative pour les récepteurs histaminergiques, dopaminergiques, cholinergiques et adrénergiques. La duloxétine est également un puissant inhibiteur in vitro de la liaison au transporteur, avec des constantes d'inhibition 5-HT et NE du transporteur (Ki) de 0,8 et 7,5 nM, respectivement.

La duloxétine augmente de façon dépendante de la dose les niveaux extracellulaires de sérotonine et de noradrénaline dans diverses zones cérébrales chez les animaux. Le mécanisme exact d'action de la duloxétine chez l'humain est inconnu. Il est chimiquement sans lien avec d'autres IRSN, tricycliques, tétracycliques ou autres médicaments disponibles efficaces dans le traitement du TDM.

10.2 Pharmacodynamique

L'efficacité de la duloxétine dans le traitement du TDM est présumée liée à l'inhibition de l'absorption neuronale du système nerveux central (SNC) de la sérotonine et de la noradrénaline, ainsi qu'à une augmentation conséquente de la neurotransmission de la sérotonine et de la noradrénaline. L'action inhibitrice de la douleur de la duloxétine est considérée comme le résultat de la potentialisation des voies descendantes de la douleur au sein du système nerveux central. Des études à des doses cliniquement pertinentes chez l'humain (c'est-à-dire 40-60 mg 2FJ) ont montré que la duloxétine diminue la concentration de 5-hydroxytryptamine dans le sang et diminue l'excrétion urinaire de noradrénaline et de ses métabolites, ce qui correspond respectivement au blocage des processus d'absorption de la sérotonine et de la noradrénaline. La duloxétine subit un métabolisme étendu ; Cependant, il n'a pas été démontré que les principaux métabolites circulants contribuent de manière significative à l'activité pharmacologique de la duloxétine. Des études neurochimiques et comportementales chez des animaux de laboratoire ont montré une amélioration à la fois de la neurotransmission de la sérotonine et de la noradrénaline dans le SNC. Les réponses compatibles avec une augmentation de la neurotransmission sérotoninergique et noradrénergique incluent une diminution de la consommation alimentaire, du poids corporel et de la consommation d'alcool. La duloxétine a également normalisé les seuils de douleur dans plusieurs modèles précliniques de neuropathie [modèle de ligature nerveuse L5/L6 et modèle de ligature partielle du nerf sciatique] et de douleur inflammatoire [modèle de carraghénane et modèle de torsion induite par l'acide acétique], ainsi que le comportement de douleur atténuée dans un modèle de douleur persistante [modèle de formol, phase tardive] à des doses compatibles avec le blocage in vivo des sites de recapture de 5HT et NE].

L'affinité de la duloxétine pour les sites d'absorption de la dopamine est faible. Néanmoins, des études animales ont montré des augmentations des niveaux extracellulaires de dopamine dans le cortex préfrontal, en plus de l'augmentation des niveaux de noradrénaline et de sérotonine. On suppose que cela est associé à la propension connue des transporteurs corticaux de noradrénaline à absorber la dopamine ainsi que la noradrénaline, plutôt qu'à un effet sur les transporteurs de dopamine eux-mêmes.

Étude d'électrophysiologie cardiaque

Une étude pharmacologique clinique a été menée pour évaluer la sécurité de la duloxétine au niveau d'exposition tolérable le plus élevé et mesurer l'intervalle QT. Parmi les 117 sujets inscrits, 84 étaient disponibles pour une analyse statistique à la dose maximale de 200 mg 2FJ, et 91 sous placebo. Soixante-dix sujets (environ 60 %) ont complété l'intégralité du protocole. Comparé au placebo, la variation moyenne de l'intervalle QTcF diminuait à chaque moment avec la duloxétine 200 mg 2FJ, variant entre -3,0 et -6,4 msec. La limite supérieure des intervalles de confiance à 90 % à double côté était inférieure à 5 msec à chaque point temporel, indiquant qu'aucune augmentation cliniquement significative de l'intervalle QTcF. Des résultats similaires ont été trouvés avec l'approche de covariance et la méthode de correction individuelle.

Aucune QTcF individuelle n'a dépassé 470 ms ni avec la duloxétine ni avec le placebo, et seulement 2 sujets ont présenté une augmentation catégorielle de la QTcF >30 ms à 160 mg de 2FJ ou 200 mg de 200 mg de 2FJ (n=84), contre 6 sujets (n=97) au placebo. De plus, aucun sujet n'a eu un intervalle QTc maximal supérieur à 450 msec basé sur la moyenne des valeurs réplicatives de QTcF et QTcI au quatrième jour de duloxétine 200 mg 2FJ. La capacité à détecter des changements pertinents dans les intervalles QTc dans cette étude a été confirmée en observant des différences significatives dans l'intervalle QTc à deux moments (variation moyenne de QTcF = 6,7 msec à 2 heures, p<0,0001 et 2,7 msec à 6 heures, p = 0,0186) avec la moxifloxacine comparée au placebo. L'intervalle QT à des doses allant jusqu'à 200 mg de 2FJ n'était pas prolongé.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption : Chez l'humain, le duloxétine chlorhydrate administré par voie orale est bien absorbé, avec des concentrations plasmatiques maximales (C_max) de duloxétine survenant 6 heures après la dose. L'alimentation n'affecte pas le C_max de la duloxétine. Cependant, la nourriture retarde le temps d'atteindre la concentration maximale de 6 à 10 heures et diminue légèrement l'absorption (environ 11 %).

L'exposition au plasma à la duloxétine augmente en proportion de la dose pour des doses allant jusqu'à 60 mg deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques à l'état permanent sont généralement atteintes après 3 jours de dosage. D'après l'AUC, plusieurs doses quotidiennes de 60 mg produisent des concentrations en régime permanent environ 1,5 fois supérieures à celles prédites pour une dose unique de 60 mg. Les concentrations moyennes minimales et maximales en régime permanent pour la dose de 60 mg par jour sont respectivement de 27,0 et 89,5 ng/mL. Il n'existe pas de différence cliniquement importante dans les paramètres pharmacocinétiques des doses du matin et du soir.

Distribution: Le volume apparent de distribution varie de 701 à 3800 L (du 5e au 95e percentile, moyenne de 1640 L). La duloxétine est fortement liée (>90 %) aux protéines du plasma humain, se liant principalement à l'albumine et à la glycoprotéine α1-acide. La liaison des protéines plasmatiques de la duloxétine n'est pas affectée par une insuffisance rénale ou hépatique. Métabolisme : La biotransformation et la disposition de la duloxétine chez l'humain ont été déterminées après administration orale de duloxétine marquée au 14C. Intégrée au fil du temps, la duloxétine représente environ 3 % du matériau total radiomarqué dans le plasma, ce qui indique qu'elle subit un métabolisme étendu vers de nombreux métabolites. Les principales voies de biotransformation de la duloxétine impliquent l'oxydation de l'anneau naphtyle suivie d'une conjugaison et d'une oxydation ultérieure. CYP2D6 et CYP1A2 catalysent tous deux la formation de deux métabolites majeurs présents dans le plasma et l'urine (conjugué glucuronide de 4-hydroxyduxétine, et conjugué sulfate de 5-hydroxy,6-méthoxy duloxétine). Les principaux métabolites circulants ne sont pas pharmacologiquement actifs.

Excrétion : La demi-vie d'élimination de la duloxétine varie de 8,1 à 17,4 heures (5e à 95e percentile, moyenne de 12,1 heures) et la clairance plasmatique apparente varie de 33 à 261 L/h (5e à 95e percentile, moyenne de 101 L/h). La clairance plasmatique apparente de la duloxétine ne diffère pas entre une dose quotidienne et deux fois par jour. Seules des traces (<1 % de la dose) de duloxétine non modifiée sont présentes dans l'urine après l'administration monodose de duloxétine marquée ¹⁴C. La majorité (72 %) de la dose de duloxétine est récupérée dans l'urine sous forme de métabolites de la duloxétine et environ 19 % est récupérée dans les selles.

Populations et conditions particulières

• Pédiatrie : La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

  Dans une étude de phase 2, de 6 mois, en ouverture ouverte, pharmacocinétique et tolérable, chez des patients pédiatriques (âgés de 7 à 17 ans) atteints de trouble multidémationnel, duloxétine gélule à libération retard 30 mg par jour à 120 mg par jour a été administrée à 72 patients. Les concentrations médianes de duloxétine en régime permanent chez les patients pédiatriques recevant 60 mg de duloxétine en QD étaient ~29 % inférieures à celles des données précédentes chez les adultes. La délibération orale apparente (CL/F) de la duloxétine chez les patients pédiatriques était près du double de la valeur estimée par rapport aux données précédentes chez l'adulte. De même, le poids corporel médian normalisé CL/F était près de quatre fois et deux fois plus élevé chez les enfants et les adolescents respectivement, par rapport aux adultes. Les résultats pharmacocinétiques chez les patients pédiatriques issus de cette étude et la comparaison avec les adultes doivent être considérés comme préliminaires. Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour une utilisation pédiatrique (Voir 3 Boîte des avertissements et précautions graves, 4.2 Ajustement recommandé de dose et de dosage : considérations générales pour le dosage dans les populations spéciales et 7 Avertissements et précautions : psychiatrie).

• Gériatrie : La pharmacocinétique de la duloxétine après une dose unique de 40 mg a été évaluée chez 12 femmes âgées en bonne santé (65 à 77 ans) et 12 femmes d'âge moyen en bonne santé (32 à 50 ans). Il n'y avait pas de différence dans la C_max, mais l'AUC de la duloxétine était 24 % plus élevée et la demi-vie 4,3 heures plus longue chez les femmes âgées. Les résultats pharmacocinétiques suggèrent qu'aucune différence globale entre ces sujets et les sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponse entre les patients âgés et plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains individus âgés ne peut être exclue. Un ajustement de la dose en fonction de l'âge du patient n'est pas nécessaire (Voir 4.2 Dosage recommandé et ajustement de la dose : considérations générales pour le dosage dans les populations spéciales et 7.1.4 Gériatrie).
• Sexe : Dans les études cliniques de pharmacologie, la clairance apparente moyenne de la duloxétine était inférieure de 9 à 55 % chez les femmes par rapport aux hommes. Dans ces études, la demi-vie de la duloxétine était similaire entre les mâles et les femelles. Un effet similaire du genre sur la clairance plasmatique apparente a été identifié chez les patients atteints de TDM. Puisque l'exposition chez les mâles et les femelles couvre une plage similaire, ces différences dans les valeurs moyennes de clairance ne semblent pas être cliniquement significatives. Un ajustement de dosage basé sur le sexe n'est pas nécessaire.
• Origine ethnique : Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été menée pour étudier les effets de la race. En raison de la grande variabilité entre patients, les différences cliniquement significatives dans le niveau d'exposition aux médicaments entre groupes ethniques sont peu probables.
• Insuffisance hépatique : Les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement évidente présentent une diminution du métabolisme et de l'élimination de la duloxétine. Après une dose unique non thérapeutique (20 mg) d' duloxétine gélule à libération retard, 6 patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique modérée (classe Child-Pugh B) ont présenté une clairance plasmatique moyenne de duloxétine d'environ 15 % de celle des sujets sains appariés selon l'âge et le sexe, avec une augmentation moyenne d'exposition (AUC) de 5 fois. Bien que la C_max ait été similaire aux normales chez les patients cirrhotiques, la demi-vie était environ trois fois plus longue. L'APL-DULOXÉTINE est contre-indiquée chez les patients souffrant de toute maladie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (Voir 2 Contre-indications : Insuffisance hépatique ; 4.2 Ajustements recommandés de dose et de dosage : Considérations générales pour le dosage dans des populations spécifiques et 7 Avertissements et précautions : hépatique/biliaire/pancréas).
• Insuffisance rénale : Les valeurs de Duloxétine Cmax et AUC étaient environ deux fois plus élevées chez les patients atteints de maladie rénale terminale (ERQ) recevant une hémodialyse intermittente chronique, comparés aux sujets ayant une fonction rénale normale. En revanche, la demi-vie d'élimination était similaire dans les deux groupes. Aucune étude n'a été menée chez des patients présentant un degré modéré de dysfonction rénale. Les analyses PK de population suggèrent qu'une légère dysfonction rénale n'a pas d'effet significatif sur la clairance apparente de la duloxétine. L'APL-DULOXÉTINE n'est pas recommandée pour les patients atteints de maladie rénale terminale ou d'insuffisance rénale sévère (Voir 2 Contre-indications : Insuffisance rénale sévère ; 4.2 Ajustement recommandé de dose et de dosage : Considérations générales pour le dosage dans des populations spécifiques et 7 Avertissements et précautions : Rénale).
• Statut tabagisme : La biodisponibilité de la duloxétine semble être environ 34 % plus faible chez les fumeurs que chez les non-fumeurs, bien que des modifications de la dose ne soient pas systématiquement recommandées.

11 Stockage, stabilité et élimination

Conserver entre 15° et 30°C.

Conservez hors de portée et de vue des enfants.

2ème Partie: Informations scientifiques

13 Information sur la substance pharmaceutique

Nom approprié: duloxétine chlorhydrate

Nom chimique: (+)-(S)-N-méthyl-γ-(1-naphthalenyloxy)-2-thiophenepropanamine chlorhydrate

Formule moléculaire et masse moléculaire: C₁₈H₁₉NOS•HCl

333.88

Formule structurelle:

NH • HCl

CH3

Propriétés physicochimiques:

Description : Blanc à blanc brunâtre solide.

Solubilité du duloxétine chlorhydrate :

Solvant Terme descriptif USP

Eau Légèrement soluble

14 Essais Cliniques

14.1 Essais Cliniques par Indication

Études sur le trouble dépressif majeur (TDM)

Démographie de l'étude et conception des essais:

L'efficacité de duloxétine gélule à libération retard (chlorhydrate de duloxétine) comme traitement du TDM a été évaluée dans 6 études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, à dose fixe chez des patients externes adultes (18 à 83 ans) répondant aux critères du DSM-IV pour le TDM, et avec des scores de référence de ≥15 sur l'échelle de valorisation de la dépression de Hamilton à 17 items et de ≥4 sur le score global de sévérité de l'impression de la clinique. L'efficacité primaire a été évaluée à l'aide des scores totaux moyens du HAMD17.

Dans deux études de conception identique, les patients ont été randomisés sous duloxétine gélule à libération retard 60 mg une fois par jour (N=123 et N=128, respectivement) ou placebo (N=122 et N=139, respectivement) pendant 9 semaines ; dans un second ensemble de 2 études portant sur le même design, des patients ont été randomisés à duloxétine gélule à libération retard 20 mg (N=91 et N=86) ou 40 mg deux fois par jour (N=84 et N=91) ou placebo (N=90 et N=89) pendant 8 semaines ; dans un troisième ensemble d'études de conception identique, les patients ont été randomisés à V40 mg (N=95 et N=93) ou 60 mg deux fois par jour (N=93 et N=103) ou placebo (N=93 et N=99) pendant 8 semaines. La conception des six études est résumée dans le tableau 11.

Tableau 11 : Essais cliniques soutenant l'efficacité Duloxétine gélule à libération retard dans le traitement du trouble dépressif majeur

Études # Conception/Durée de l'essai Dosage,

Voie

d’Administ ration

Sujets d'étude (N)

[Femme/Homm e (F/H)]

Moyenne

tranche

d'âge

Les scores de référence signifient HAMD-17 (CGI-S moyen)

HMBH(a) 9 semaines, multicentre,

parallèle, double aveugle,

randomisé, contrôlé par

placebo, dose fixe ; Double

inaperçu placebo à sortie

Duloxétine 60 mg PO QD

N=245 [F=163; M=82]

Âge moyen = 42.4 Tranche d'âge = 18.6-

77.7

21.3

(4.3)

HMBH(b) 9 semaines, multicentre,

parallèle, double aveugle,

randomisé, contrôlé par

placebo, dose fixe ; Double

inaperçu placebo à sortie

Duloxétine 60 mg PO QD

N=267 [F=184; M=83]

Âge moyen = 40.9 Tranche d'âge = 19.2-

82.9

20.4

(4.2)

HMAT(a) Étude contrôlée par

comparateur sur 8 semaines,

multicentre, parallèle, en

double aveugle, randomisée,

placebo et active par

comparateur, avec placebo

aveugle en introduction et

placebo en sortie

Duloxétine 20 mg ou 40

mg

PO 2FJ Paroxétine 20

mg QD

N=354 [F=218; M=136]

Âge moyen = 43.7 Tranche d'âge = 18.0-

82.2

17.7

(3.9)

Études # Conception/Durée de l'essai Dosage,

Voie

d’Administ

ration

Sujets d'étude (N)

[Femme/Homm e (F/H)]

Moyenne

tranche

d'âge

Les scores de référence signifient HAMD-17 (CGI-S moyen)

HMAT(b) Étude contrôlée par

comparateur sur 8 semaines,

multicentre, parallèle, en

double aveugle, randomisée,

placebo et active par

comparateur, avec placebo

aveugle en introduction et

placebo en sortie

Duloxétine 20 mg ou 40

mg

PO 2FJ

Paroxétine 20mg

QD

N=353 [F=217;

M=136]

Âge moyen = 40.5 Tranche d’âge = 18.2-

78.2

17.9

(4.1)

HMAY(a) Étude contrôlée par

comparateur sur 8 semaines,

multicentre, parallèle, double

aveugle, randomisée, placebo

et active avec placebo en

introduction et introduction

placebo en aveugle avec phase

de continuation sur 26

semaines

Duloxétine 40 mg ou 60

mg

PO 2FJ

Paroxétine 20

mg QD

Acute Phase:

N=367 [F=267;

M=100]

Phase de

Continuation:

N=273

[F=199; M=100]

Phase aiguë: Âge moyen = 43.4 Phase de Continuation: Âge moyen = 42.9

20.0

(4.3)

HMAY(b) Étude contrôlée par

comparateur sur 8 semaines,

multicentre, parallèle, double

aveugle, randomisée, placebo

et active avec placebo en

introduction et introduction

placebo en aveugle avec phase

de continuation sur 26

semaines

Duloxétine 40 mg ou 60

mg

PO 2FJ

Paroxétine 20

mg QD

Phase aiguë:

N=392 [F=273;

M=119]

Phase de

Continuatio n: N=293

[F=204; M=89]

Acute Phase: Âge moyen = 45.2 Phase de Continuation: Âge moyen = 45.1

21.1

(4.3)

Résultats de l'étude:

Le score total HAMD₁₇ a été la principale mesure d'efficacité pour l'évaluation de l'efficacité duloxétine gélule à libération retard dans le traitement du TDM. D'autres mesures secondaires d'efficacité qui ont soutenu les symptômes émotionnels et physiques du TDM comprenaient : l'élément HAMD₁₇ sur l'humeur dépressive (item 1), les sous-échelles de base et d'anxiété du HAMD₁₇, les échelles globales d'impression (amélioration des impressions globales du patient (PGI) et la sévérité du CGI), et l'échelle d'évaluation de la qualité de vie en dépression (QLDS).

Dans quatre des six études, duloxétine gélule à libération retard a démontré une supériorité statistique sur le placebo, mesurée par une amélioration du score total de 17 items de l'Hamilton Échelle de notation de la dépression (HAMD-₁₇) (Voir le tableau 12). Les résultats d'efficacité secondaire soutenaient les résultats d'efficacité primaire.

Tableau 12 : Variation moyenne de l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton (HAMD-17) Score total

Études Duloxétine gélule à

libération retard

Placebo p-Valeur

HMBH(a) -9.47 (60 mg QD) -5.67 p≤0.001

HMBH(b) -8.75 (60 mg QD) –7.02 p<0.05

HMAT(b) -6.08 (20 mg 2FJ)

-6.77 (40 mg 2FJ) -3.67 p≤0.05 p≤0.01

HMAY(a) -10.22 (40 mg 2FJ)

-11.06 (60 mg 2FJ) -8.07 p≤0.01 p≤0.001

Comparé au placebo, duloxétine gélule à libération retard à des doses de 60 mg une fois par jour et de 40 mg et 60 mg deux fois par jour a produit un taux de réponse et de rémission significativement plus élevé, selon la définition respective, par une diminution de ≥ % du score total HAMD-17 et un score final HAMD-17 de ≤7.

Il n'y avait aucune preuve que des doses supérieures à 60 mg/jour conféraient un bénéfice supplémentaire.

Les analyses de la relation entre les critères de jugement du traitement et l'âge, le sexe et la race n'ont pas suggéré de réactivité différentielle sur la base de ces caractéristiques des patients.

Étude chez les patients âgés dépressifs :

Dans une étude’ comparant duloxétine gélule à libération retard 60 mg QD (n=207) et le placebo (n=104) dans le traitement aigu (durée de l'étude de 8 semaines) chez des patients âgés atteints de TDM (>65 ans, Âge moyen 72,9 ans), l'efficacité Duloxétine gélule à libération retard 60 mg une fois par jour dans le traitement des symptômes dépressifs a été démontrée par une différence statistiquement significative dans la réduction du score HAMD17 chez les patients traités à la duloxétine par rapport au placebo (p<0,001). La tolérabilité Duloxétine gélule à libération retard60 mg une fois par jour chez les patients âgés de cette étude était comparable à celle observée chez les jeunes adultes, mais une plus grande sensibilité chez certains individus âgés ne peut être exclue.

Études de maintien à long terme de l'effet :

L'efficacité Duloxétine gélule à libération retard dans le maintien de l'effet antidépresseur a été évaluée dans deux études à long terme.

Étude HMBC : Les patients ayant répondu à 12 semaines de traitement aigu avec duloxétine gélule à libération retard ouverte à une dose de 60 mg une fois par jour ont été assignés aléatoirement soit à duloxétine gélule à libération retard 60 mg une fois par jour, soit à un placebo pendant 6 mois supplémentaire (phase de continuation) et le temps de rechute a été comparé dans chaque groupe. Parmi les 533 sujets inscrits à l'étude, 278 ont répondu et ont été randomisés sous duloxétine gélule à libération retard 60 mg une fois par jour (n=136) ou un placebo (N=142). La réponse durant la phase ouverte a été définie comme répondant aux critères suivants aux semaines 10 et 12 : un score total HAMD-17 ≤9, des impressions globales cliniques de gravité (CGI-S) ≤2, et un non-respect des critères du DSM-IV pour le TDM. La probabilité estimée de rechute dépressive à 6 mois pour duloxétine gélule à libération retardétait de 19,7 % et pour le placebo de 38,3 % (p=0,004). Au cours de la phase de thérapie de 6 mois de cette étude, 17,4 % des patients traités par duloxétine gélule à libération retard remplissaient les critères a priori définis pour la rechute, contre 28,5 % sous placebo. La durée médiane du traitement était de 64 jours pour le placebo et de 178 jours pour la duloxétine, avec 74 (54 %) patients sous duloxétine et 47 (33 %) sous placebo complétant la phase continue en double aveugle de 6 mois. La rechute pendant la phase de continuation a été définie comme une augmentation du score CGI-S de ≥2 points par rapport à celle obtenue à la semaine 12, ainsi que le respect des critères du DSM-IV pour le TDM à deux visites consécutives espacées d'au moins 2 semaines, où le critère temporel de 2 semaines devait être rempli seulement lors de la deuxième visite.

Étude HMDI : Patients ayant eu au moins 3 épisodes de TDM au cours des 5 dernières années (et en rémission entre les deux épisodes) ayant répondu à duloxétine gélule à libération retard à une dose de 60 à 120 mg de QD lors d'une période initiale de traitement aigu ouvert de 4 à 10 semaines, et qui ont continué à répondre à la même dose pendant 24 semaines supplémentaires, période de traitement ouverte, de continuation, ont été randomisés à duloxétine gélule à libération retard ou placebo pour une phase de maintien en double aveugle de 52 semaines. La réponse lors des prolongations aiguë et de phase de continuation a été définie comme suit : score total HAMD17 ≤9, score CGI-S ≤2, et non-respect des critères du DSM-IV pour le TDM. Pendant la phase de maintien, les patients ont continué la dose duloxétine gélule à libération retard à laquelle ils avaient répondu (N=146) ou ont subi une titration de 4 semaines vers placebo (N=142). Aux fins de cette étude, la récidive pendant la phase de maintien a été définie comme suit : score CGI-S >4 et conformité aux critères du DSM-IV pour le TDM pendant au moins 2 semaines ; ou 3 visites consécutives répondant aux critères de réémergence (score CGI-S >4 mais sans correspondre aux critères du DSM-IV pour le TDM) ou 10 visites de réémergence au total ; Ou arrêté faute d'efficacité. Le temps avant la récidive dépressive, tel que défini dans l'étude (Voir ci-dessus), était statistiquement significativement plus long chez les patients traités par duloxétine gélule à libération retard comparés aux patients traités par placebo (p<0,001) et significativement moins de patients traités par duloxétine gélule à libération retard ont présenté un retour de leurs symptômes dépressifs (14,4 %) que ceux traités par placebo (33,1 %).

Les mesures secondaires d'efficacité qui ont soutenu le critère principal comprenaient : le score total et les sous-échelles HAMD17, l'échelle de sévérité CGI, l'échelle d'amélioration PGI et le score global de déficience fonctionnelle de l'échelle d’Handicap de Sheehan (SDS).

Les critères de rechute et de récidive utilisés dans ces études ont été spécifiés uniquement pour ces protocoles ; Les critères cliniques peuvent varier.

Études sur le trouble d’anxiété généralisé (TAG)

L'efficacité Duloxétine gélule à libération retard comme traitement du TAG a été évaluée dans quatre études aiguës, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo (durée : 9-10 semaines) chez des patients externes adultes (âgés de 18 à 84 ans) répondant aux critères du DSM-IV pour le TAG, et avec un score total de base selon l’échelle d'évaluation de l'anxiété d'Hamilton (HAMA) de ≥18 (sévérité modérée) et ≥4 sur le score clinique global d'impression de gravité. Le point final principal d'efficacité était le changement moyen du point de départ à l'extrémité du score total HAMA par rapport au placebo. La différence de traitement a été déterminée en calculant la différence entre la variation moyenne des scores d'anxiété à l'extrémité entre les groupes duloxétine gélule à libération retard et placebo (Drug-Placebo ; Voir Tableau 13). La principale mesure secondaire d'efficacité était l'amélioration du score global de déficience fonctionnelle de l'échelle Échelle de handicap Sheehan (SDS). La SDS mesure dans quelle mesure les symptômes émotionnels perturbent le fonctionnement du patient dans 3 domaines de vie : travail/école, vie sociale/activités de loisirs, et vie familiale/responsabilités domestiques.

Tableau 13 : Essais cliniques soutenant l'efficacité de Duloxétine gélule à libération retard dans le traitement du TAG

Étude # Conception /

Durée de

l'essai

Traitement de la posologie ; No. de patients par groupe (n)

Patients étudiés (N) ; Genre (M, F ; Âge moyen

(Répartition)

Compléteurs N (%)

Moyenne de base de l'HAMA

Total

Différence de traitement HAMA

(valeur p)

HMBR 9 semaines,

étude en double aveugle, dose fixe, contrôlée par placebo avec une

introduction simple en

aveugle

placebo.

DLX 60 mg QD: n=168

DLX 120 mg QD: n=170

Placebo: n=175

N=513

[F=348;

M=165]

43.8 (18.0-

83.5)

All DLX :

(77%)

Placebo: 130/175

(74%)

25.3 -4.4

(p<0.001) Étude # Conception /

Durée de

l'essai

Traitement de la posologie ; No. de patients par groupe (n)

Patients étudiés (N) ; Genre (M, F ; Âge moyen (Répartition)

Compléteurs N (%)

Moyenne de base de l'HAMA

Total

Différence de traitement HAMA

(valeur p)

HMDT 10

semaines,

étude en

double

aveugle,

placebo à

dose

flexible -

contrôlée

avec un

placebo

simple en

aveugle en introduction .

DLX 60 à 120 mg QD: n=168

Placebo: n=159

N=327

[F=202;

M=125]

41.6 (19.2-

77.2)

All DLX :

93/168 (55%) Placebo:

(69%)

23.1 -2.2

(p=0.023)

HMDU 10 semaines,

double

aveugle, dose flexible,

placebo - et étude

contrôlée

active.

DLX 60 à 120 mg QD: n=162

Contrôle actif: 75 to 225 mg QD: n=164

Placebo: n=161

N=487

[F=305;

M=182]

40.8 (18.6-

83.2)

All DLX : 88/162

(54%)

Contrôle actif:

102/164 (62%)

Placebo: 100/161 (62%)

25.2 -2.6

(p=0.007)

HMDW 10 semaines,

double

aveugle, dose flexible,

placebo - et étude

contrôlée

active.

DLX 20 mg QD: n=84

DLX 60 à 120 mg QD: n=158

Contrôle Actif 75 to 225 mg QD: n=169

Placebo: n= 170

N=581

[F=332;

M=249]

42.8 (18.1-

78.5)

All DLX : 172/242 (71%)

Contrôle Actif:

122/169 (72%)

Placebo: 102/170 (60%)

27.4 -3.7

(p<0.001)

HMDV Étude de

prévention des rechutes avec une phase de dose flexible ouverte de 6 mois, suivie

DLX 60 à 120 mg QD: n=216

Placebo: n=213

Étiquetée

ouverte :

N=887 [F=541; M=346]

Dbl.-Blind:

N=429

[F=257;

Double

aveugle All DLX :

(77%)

Placebo:

Étiquetée

ouverte: 26.4

Dbl.-Aveugle:

5.5

Étiquetée ouverte: - 14.9 (p<0.001)

Dbl.-Aveugle: - 5.9

(p<0.001) Étude # Conception /

Durée de

l'essai

Traitement de la posologie ; No. de patients par groupe (n)

Patients étudiés (N) ; Genre (M, F ; Âge moyen

(Répartition)

Compléteurs N (%)

Moyenne de base de l'HAMA Total

Différence de traitement HAMA

(valeur p)

d'une phase randomisée en double aveugle contrôlée par placebo de 6 mois.

M=172]

43.3 (18.1-

79.7)

(55%)

Abbr: DLX = duloxétine; QO = Une fois par jour.

Résultats de l'étude : Dans les 4 études, Duloxétine gélule à libération retard 60 mg à 120 mg une fois par jour a démontré une supériorité statistiquement significative sur le placebo, mesurée par l'amélioration de la mesure de jugement primaire, le score total HAMA et l'amélioration des critères secondaires, y compris le score global d'atteinte fonctionnelle SDS et l'Impression globale clinique du changement (CGI- Amélioration). Les résultats sur les autres mesures secondaires étaient favorables au critère primaire positif.

Les analyses de sous-groupes n'ont pas indiqué qu'il y avait de différences dans les résultats du traitement en fonction de l'âge ou du genre.

Maintien de la réponse : Dans une étude d'observation de rechute à long terme, des patients diagnostiqués avec un TAG ayant répondu durant les 6 premiers mois de traitement ouvert duloxétine gélule à libération retard ont été randomisés pour recevoir soit leur dose optimisée Duloxétine gélule à libération retard, soit un placebo en phase double aveugle pendant 6 mois supplémentaires. Il y a eu un nombre statistiquement significatif (p<0,001) de rechutes sur placebo (42 %) comparé à duloxétine gélule à libération retard 60 mg à 120 mg une fois par jour (14 %) durant la phase de continuation en double aveugle.

Étude chez les patients âgés atteints de TAG :

Étude HMGF : L'efficacité Duloxétine gélule à libération retard 30 à 120 mg une fois par jour (n=151) par rapport au placebo (n=140) chez les patients âgés (>65 ans, âge moyen 71,6 ans) atteints de TAG a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, à dose flexible de 12 semaines. Le critère principal d'efficacité était le score total HAMA à la semaine 10. La principale mesure secondaire d'efficacité était l'amélioration du score global de déficience fonctionnelle du SDS. À la 10e semaine, duloxétine gélule à libération retard était supérieure au placebo sur la variation moyenne des moindres carrés par rapport au départ dans les scores totaux HAMA (-15,9 contre -11,7, p<0,001) et dans les scores globaux d'altération fonctionnelle SDS (-8,6 contre -5,4, p<0,001). L'efficacité et la sécurité duloxétine gélule à libération retard 30 à 120 mg une fois par jour chez les patients âgés atteints de TAG étaient similaires à celles observées chez les jeunes adultes, mais une plus grande sensibilité chez certains individus âgés ne peut être exclue.

Études sur la douleur neuropathique associée à la neuropathie périphérique diabétique (NPD)

Démographie de l'étude et conception de l'essai : L'efficacité Duloxétine gélule à libération retard pour la prise en charge de la douleur neuropathique associée à la NPD a été établie dans trois études randomisées, de 12 semaines, en double aveugle, contrôlées par placebo, à dose fixe, chez des patients adultes (20 à 84 ans) présentant une douleur neuropathique associée à la NPD pendant au moins 6 mois. Toutes les études ont comparé duloxétine gélule à libération retard 60 mg une fois par jour ou 60 mg deux fois par jour avec un placebo. L'une des études a également comparé duloxétine gélule à libération retard 20 mg avec un placebo. La conception des trois études est résumée dans le tableau 14.

Les trois études ont recruté un total de 1139 patients, dont 888 (78 %) ont complété les études. Les patients inscrits présentaient un diabète sucré de type 1 ou 2 avec un diagnostic de polyneuropathie sensoriel-motrice distale symétrique douloureuse depuis au moins 6 mois. Les patients présentaient un score de douleur de base de ≥4 sur une échelle de 11 points, allant de 0 (pas de douleur) à 10 (douleur la plus grave possible). Les patients pouvaient recevoir jusqu'à 4 g d'acétaminophène par jour selon les besoins pour la douleur, en plus Duloxétine gélule à libération retard. Les patients consignaient quotidiennement leur douleur dans un journal intime.

Tableau 14 : Conception de l'étude des essais cliniques soutenant l'efficacité Duloxétine gélule à libération retard dans la prise en main de la douleur neuropathique associée à la NPD

Étude # Conception /

Durée de l'essai

Dosage, Voie d’Administra

tion

Sujets d'étude

(N)

Nombre de DLX

complétés (n) et

complétion

Taux ( %)

Âge moyen (Répartition)

HMAW

• Aiguë

  Étude

  multicentrique, parallèle, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo sur 12 semaines

  DLX 20 mg QD DLX 60 mg QD DLX 60 mg 2FJ PBO

  N=457

  DLX 20 QD: 115 DLX 60 QD: 114 DLX 60 2FJ: 113 PBO: 115

  n=257 75% 60.1

  (22.4-79.1)

HMAV(a)

• Aiguë

  Étude

  multicentrique, parallèle, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo sur 12

  DLX 60 mg

  QD DLX 60 mg 2FJ PBO

  N=334

  DLX 60 QD: 114 DLX 60 2FJ: 112 PBO: 108

  n=163 72% 60.7

  (27.6-84.3)

  Étude # Conception /

  Durée de l'essai

  Dosage, Voie d’Administra

  tion

  Sujets d'étude

  (N)

  Nombre de DLX

  complétés (n) et

  complétion

  Taux ( %)

  Âge moyen (Répartition)

  semaines

HMAV(b)

• Aiguë

  Étude

  multicentrique, parallèle, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo sur 12 semaines

  DLX 60 mg QD DLX 60 mg 2FJ PBO

  N=348

  DLX 60 QD: 116 DLX 60 2FJ: 116 PBO: 116

  n=196 85% 58.8

  (20.4-81.9)

Résultats de l'étude : La sévérité moyenne de la douleur sur 24 heures a été la principale mesure d'efficacité pour l’évaluation de l'efficacité Duloxétine gélule à libération retard dans la prise en charge de la douleur neuropathique associée à la NPD. Les preuves d'efficacité issues de la mesure d'efficacité primaire ont été confirmées par des résultats complets des mesures de douleur secondaire et de symptômes NPD.

Dans les trois études, Duloxétine gélule à libération retard 60 mg QD et duloxétine gélule à libération retard 60 mg 2FJ étaient statistiquement supérieurs au placebo à 12 semaines, selon la réduction par rapport au départ de la sévérité moyenne de la douleur sur 24 heures (p<0,001).

L'effet de duloxétine gélule à libération retard sur la douleur était évident lors de la première visite hebdomadaire. Dans toutes les études, une différence statistiquement significative (p<0,001) entre duloxétine gélule à libération retard60 mg QD versus placebo et 60 mg 2FJ versus placebo a été observée dès la première semaine de traitement et a persisté jusqu'à la 12e semaine.

Dans toutes les études, duloxétine gélule à libération retard 60 mg QD et 60 mg 2FJ se sont révélés statistiquement supérieurs au placebo, selon le taux de réponse, défini par une réduction de 30 % de la sévérité de la douleur (Tableau 15).

Tableau 15: Intensité moyenne de la douleur 24 heures sur 24 ;

Taux de réponse de 30 % à la fin de tous les patients randomisés

Placebo DLX 20 mg QD DLX 60 mg

QD

DLX 60 mg 2FJ

Étude HMAV(a) –

Aiguë

42% NA 63%¹ 69%²

Étude HMAV(b) – Aiguë 49% NA 77%² 73%³

Étude HMAW – Aiguë 47% 51% 64%⁴ 65%⁵

¹ p=0.003; ² p<0.001; ³ p=0.002; ⁴ p=0.01; ⁵ p=0.007

Les mesures secondaires qui soutiennent davantage l'efficacité Duloxétine gélule à libération retard dans la prise en charge de la douleur neuropathique associée à la NPD incluent : la sévérité de la douleur la plus grave à 24 heures, la sévérité de la douleur nocturne et les Impressions globales d'amélioration du patient (PGI-Amélioration). Dans toutes les études, les résultats de ces mesures secondaires étaient statistiquement significatifs pour duloxétine gélule à libération retard 60 mg QJ et 60 mg 2FJ par rapport au placebo.

Chez HMAW-Aigu, il y a eu une différence statistiquement significative dans la sévérité de la douleur la plus grave à 24 heures et l'amélioration PGI-Ip (p<0,001 pour duloxétine gélule à libération retard 60 mg en chaque jour et 60 mg 2FJ versus placebo), et pour la sévérité de la douleur nocturne (duloxétine gélule à libération retard 60 mg en chaque jour, p=0,025 et duloxétine gélule à libération retard60 mg 2FJ, p<0,001 contre placebo).

Dans HMAV(a)-Aiguë, il y a eu une différence statistiquement significative dans la pire intensité de la douleur sur 24 heures (duloxétine gélule à libération retard 60 mg QJ, p=0,002 et duloxétine gélule à libération retard60 mg 2FJ, p<0,001 versus placebo) et l'amélioration PGI- (p<0,001 pour duloxétine gélule à libération retard 60 mg 2FJ et 60 mg QJ versus placebo) et la sévérité de la douleur nocturne (duloxétine gélule à libération retard 60 mg QJ, p=0,009 et duloxétine gélule à libération retard 60 mg 2FJ, p<0,001 contre placebo).

Dans HMAV(b)-Aiguë, il y a eu une différence statistiquement significative entre la pire intensité de la douleur sur 24 heures (duloxétine gélule à libération retardd 60 mg en temps réel, p=0,002 et duloxétine gélule à libération retard 60 mg 2FJ, p = 0,003 versus placebo) et l'amélioration de la PIP (duloxétine gélule à libération retard 60 mg chaque jour, p = 0,002 et duloxétine gélule à libération retard 60 mg 2FJ, p<0,001 versus placebo) et la sévérité de la douleur nocturne (duloxétine gélule à libération retard 60 mg en chaque jour, p=0,003 et duloxétine gélule à libération retard60 mg 2FJ, p=0,002 contre placebo).

Résumé : Dans les essais cliniques NPD contrôlés, duloxétine gélule à libération retard, à des doses de 60 mg en jour et 60 mg de 2FJ, s'est avérée statistiquement plus efficace que le placebo pour réduire la sévérité moyenne de la douleur sur 24 heures (mesure d'efficacité primaire), la sévérité de la douleur la plus grave à 24 heures, la douleur nocturne et l'amélioration des scores PGI.

Ces résultats démontrent la pertinence clinique des réductions de la gravité de la douleur observées.

Études sur la fibromyalgie (FM)

Démographie de l'étude et conception de l'essai : L'efficacité ' Duloxétine gélule à libération retard dans la prise en compte de la douleur associée à la FM a été établie dans deux études randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo (HMCA et HMCJ) chez 874 patients adultes (19-80 ans). Pour entrer dans l'étude, les patients devaient présenter une douleur modérée à sévère, c'est-à-dire une douleur moyenne de base de la semaine précédente avant le traitement de ≥4, et un diagnostic de fibromyalgie basé sur les critères de l'American College of Rheumatology (antécédents de douleur généralisée pendant 3 mois, et douleur présente à 11 points sensibles ou plus sur 18 points sensibles spécifiques). Au cours des deux études (HMCA et HMCJ) décrites ci-dessous, les patients pouvaient prendre jusqu'à 4 g par jour, selon les besoins, pour soulager la douleur.

Le principal point d'efficacité de l'étude HMCA était le Brief Pain Inventory (BPI) - Version courte modifiée, qui mesure la gravité et l'interférence de la douleur sur la fonction. Les scores de sévérité vont de 0 (pas de douleur) à 10 (douleur aussi intense que vous pouvez l'imaginer). Les scores d'interférence vont de 0 (n'interfère pas) à 10 (interfère complètement). Les différences de traitement, définies comme un changement des scores moyens de douleur des critères d'évaluation pour duloxétine gélule à libération retard versus placebo (médicament – placebo), ont été calculées. Les objectifs d'efficacité co-primaires pour l'étude HMCJ étaient l'IBP et le PGI-I (Impression globale du patient sur l'amélioration).

Les critères d'efficacité complémentaires et secondaires comprenaient les taux de réponse (patients rapportant une réduction d'au moins 30 % ou 50 % du score moyen de douleur par rapport à la ligne de départ), les impressions globales cliniques de gravité (CGI), le questionnaire d'impact sur la fibromyalgie (QI) et le score moyen d'interférence BPI.

La sécurité et la tolérance de duloxétine gélule à libération retard chez les patients atteints de fibromyalgie ont été davantage établies dans l'étude à long terme (HMEH) qui a recruté 307 patients pendant 60 semaines (64 % ont complété cette étude).

La conception des études contrôlées par placebo est résumée dans le tableau 16.

Tableau 16 : Essais cliniques Soutenant l'efficacité Duloxétine gélule à libération retard dans la prise en charge de la douleur associée à la fibromyalgie (FM)

Études

#

Conception

/ Durée de

l'essai

Sujets

d'étude (N)

Âge

moyen

(Répartitio

n)

Nombre de complétés ( % complétés)

Score moyen de la douleur de base (DS) et plage de valeurs

Efficacité primaire (variation de la moyenne du LS)

Différence de traitement (Plage)

HMCA 12

semaines,

étude

parallèle,

double

aveugle,

dose fixe,

contrôle

placebo

N = 354 patients DLX 60 2FJ:

116

DLX 60 QD: 118

PBO: 120

49.6 Ans (20-80)

DLX 60 QD: 77 (65%)

DLX 60 2FJ: 71 (61%) PBO: 68 (57%)

DLX 60 QD: moyenne 6.38 (1.41),

proportion 4.0-10.0

DLX 60 2FJ: moyenne 6.36 (1.60),

proportion 2.0-10.0

PBO:

moyenne 6.47 (1.47),

proportion 4.0-10.0

BPI

DLX60QD: -2.39 (p≤0.001)

DLX602FJ: -2.40 (p≤0.001)

PBO: -1.16

BPI

-1.23 à -1.24

HMCJ Étude

parallèle,

double

aveugle, à

dose fixe,

contrôlée

par placebo

N = 520 DLX

QD: 79 DLX 60 QD: 150

DLX 120 QD:

147

PBO: 144

51.0

(19-77)

Phase de

thérapie de 3 mois

DLX 20 QD : 49(62%)

DLX 60 QD : 97(65%)

DLX 120 QD : 95(65%)

PBO : 84 (58 %)

DLX 20 QD: moyenne 6.74 (1.62) DLX60 QD:

moyenne 6.46 (1.41)

DLX 120 QD: moyenne 6.41 (1.59) PBO: moyenne 6.57 (1.70)

Proportion 4.0-10.0 en tous

BPI

DLX 20 QD:

-1.92 (p=.097) DLX 60 QD:

-2.00 (p=.022) DLX 120 QD: -2.31 (p<0.001) PBO: -1.38

PGI*-

DLX 20 QD:

2.85 (p=.009) DLX 60 QD:

3.04 (p=.044) DLX 120 QD: 2.89 (p=.004) PBO: 3.39

(Phase de thérapie de 3 mois)

BPI-

-0.53 à -0.93 PGI-I

-0.35 to -0.55

QD = une fois par jour ; 2FJ = deux fois par jour ; DLX = duloxétine ; PBO = placebo ; BPI = Inventaire de la douleur brève ; PGI = Impression globale de l'amélioration du patient ;

*Proportion sur l'échelle PGI-Amélioration de 1 (bien mieux) à 7 (bien pire).

Résultats de l'étude

Etude HMCA: Dans cette étude entièrement féminine, contrôlée par placebo, les patientes ont été traitées avec duloxétine gélule à libération retard 60 mg 2FJ, 60 mg QD (total de 234 patients ; 63 % complétés) ou placebo (120 patients ; 57 % complétés). Le principal point final d'efficacité était le score moyen de sévérité de la douleur par IBP. Au point final (3 mois de traitement), les doses duloxétine gélule à libération retard de 60 mg par jour et de 2FJ étaient significativement meilleures que le placebo, avec une différence de traitement de –1,23 (p≤0,001) et –1,24 (p≤0,001) respectivement. Certains patients sous duloxétine gélule à libération retard ont ressenti une diminution de la douleur dès la première semaine, qui a persisté tout au long de l'étude. La plupart des critères complémentaires et secondaires soutenaient la mesure d'efficacité primaire. Une augmentation liée à la dose des événements indésirables et des sevrages dus à ces événements indésirables a été observée.

Etude HMCJ: Dans cette étude contrôlée, les patients ont été randomisés sous duloxétine gélule à libération retard 20, 60 et 120 mg par jour (total de 376 patients ; 64 % ayant complété la phase thérapeutique de 3 mois) ou un placebo (144 patients ; 58 % ont complété la phase thérapeutique de 3 mois). Les points finaux d'efficacité co-primaire étaient le score moyen de sévérité de la douleur et le PGI-I à la fin de 3 mois de thérapie. Duloxétine gélule à libération retard 60 et 120 mg une dose quotidienne étaient significativement meilleurs que le placebo à la fin pour l'IBP et le PGI-I, avec des différences de traitement pour l'IPP allant de –0,62 (p= 0,02) pour 60 mg par jour et –0,93 (p≤0,001) pour 120 mg par jour par jour. Certains patients sous duloxétine gélule à libération retard ont ressenti une diminution de la douleur dès la première semaine, qui a persisté tout au long de l'étude. La plupart des critères complémentaires et secondaires soutenaient la mesure d'efficacité primaire. Une augmentation liée à la dose des événements indésirables et des sevrages dus à ces événements indésirables a été observée.

Études HMEH: Cette étude de 60 semaines a examiné le bénéfice de l'augmentation de la titration chez les non-répondants à duloxétine gélule à libération retard à 60 mg/jour. Il comprenait une période ouverte de 8 semaines, durant laquelle tous les patients recevaient duloxétine gélule à libération retard 60 mg une fois par jour, et une phase randomisée en double aveugle de 52 semaines. À la fin de la phase ouverte, le statut de réponse, défini comme une réduction d'au moins 50 % du score de douleur par rapport à la ligne initiale, a été déterminé. Tous les complétés (répondeurs et non-répondeurs) de la phase ouverte ont ensuite été randomisés pour un traitement en double aveugle avec duloxétine gélule à libération retard à 60 mg une fois par jour ou à 120 mg une fois par jour. Ceux qui étaient considérés comme non-répondants à la fin de la phase ouverte n'étaient pas plus susceptibles de répondre aux critères de réponse à la fin des 60 semaines de traitement si on titrait à l'aveugle duloxétine gélule à libération retard 120 mg, comparé à ceux qui étaient maintenus à l'aveugle à 60 mg. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié dans cette étude.

Études sur la douleur lombaire chronique (DLC)

Démographie de l'étude et conception de l'essai : L'efficacité duloxétine gélule à libération retard dans la prise en charge de la CLBP a été établie dans deux études randomisées, en double aveugle, de 12 à 13 semaines, contrôlées par placebo (HMEN et HMGC) chez 637 patients adultes (18-89 ans). Pour entrer dans l'étude, les patients devaient avoir un diagnostic clinique de PLC avec douleur présente la plupart des jours pendant au moins 6 mois et aucun signe de radiculopathie ou de sténose spinale.

Le critère principal d'efficacité dans les deux études était une réduction de la gravité de la douleur, mesurée par l'évaluation moyenne de la douleur sur 24 heures sur l'IPB sur l'échelle de Likert à 11 points (0 = pas de douleur ; 10 = douleur la plus grave possible). Parmi les critères d'efficacité supplémentaires et secondaires figuraient l'Impression globale d'amélioration du patient (PGI-I), les taux de répondant (patients rapportant au moins 30 % ou 50 % de réduction du score moyen de douleur par rapport à la base), ainsi que le score de sévérité et d'interférence de l'IPB.

La conception des études est résumée dans le tableau 17.

Tableau 17: Essai clinique soutenant l'efficacité Duloxétine gélule à libération retard dans la prise en charge des douleurs lombaires chroniques

Étude

#

Conception /

Durée de

l'essai

Sujets

d'étude

(N)

Âge moyen Tranche d’âge

Nombre de

complétés

(n) et

Taux

complétés

(%)

Score

Moyenne de Douleur de Base (DS) et Proportion

Efficacité primaire (changement de LS moyenne par rapport à la base)

Différence de traitement

HMGC 12

semaines,

double

aveugle,

parallèle,

Dose fixe,

contrôlé

par

placebo

N = 401

DLX 60 mg

QD = 198

PBO = 203

Âge moyen = 54.14 ans

Tranche

d’âge =

18.66-89.30 ans

DLX: 147

(74.2%)

PBO: 156

(76.8%)

BPI

DLX: 5.84 (1.43) proportion 4-10

PBO: 5.75 (1.37) Proportion 4-10

BPI

DLX: -2.48

PBO: -1.80

(p=.001)

BPI

-0.68

HME

N

13 semaines,

en double

aveugle,

parallèle, à

dose

flexible,

contrôlé par

placebo

N= 236

DLX

mg QD*

= 115

PBO = 121

Âge moyen= 51.47 ans

Tranche

d’âge=

20.01-84.59 ans

DLX: 84

(73%)

PBO: 98

(81%)

BPI

DLX: 5.91

(1.59),

proportion 2-10

PBO: 5.96

(1.66),

proportion 2-10

BPI

DLX: -2.32

PBO: -1.50

(p =.004)

BPI

-0.82

*Le groupe de traitement 60/120 mg en jour par jour correspond à la population combinée des patients qui sont restés à 60 mg par jour ou ont augmenté à 120 mg par jour par jour. QD = une fois par jour ; DLX = duloxétine ; PBO = placebo ; BPI = Bref Inventaire de la douleur

Résultats de l'étude

Étude HMGC : Dans cette étude à dose fixe, les patients n'étaient pas autorisés à utiliser d'autres agents analgésiques pendant la prise duloxétine gélule à libération retard E. Après 12 semaines de traitement, les patients prenant duloxétine gélule à libération retard 60 mg QD ont constaté une réduction significativement plus importante de la douleur que le placebo (Voir Tableau 17). Certains patients sous duloxétine gélule à libération retard ont constaté une réduction de la douleur dès la première semaine, qui a persisté tout au long de l'étude. La plupart des mesures d'efficacité complémentaires et secondaires soutenaient le point final primaire.

Étude HMEN : Dans cette étude à dose flexible, les patients assignés à duloxétine gélule à libération retard ont commencé le traitement à une dose de 30 mg une fois par jour pendant une semaine pour améliorer la tolérabilité, puis augmenté à 60 mg une fois par jour (QD). Après 7 semaines de traitement avec duloxétine gélule à libération retard 60 mg chaque jour, les patients ayant une réponse sous-optimale au traitement (réduction de la douleur de < 30 %) et qui toléraient duloxétine gélule à libération retard 60 mg une fois par jour ont vu leur dose augmentée à 120 mg. Les patients pouvaient continuer à prendre leur dose thérapeutique stable d'AINS ou d'acétaminophène tout en prenant duloxétine gélule à libération retard.

Après 13 semaines de traitement, les patients prenant duloxétine gélule à libération retard 60-120 mg par jour ont constaté une réduction de la douleur significativement plus importante que le placebo (Voir Tableau 17). Certains patients sous duloxétine gélule à libération retard ont constaté une réduction de la douleur la première semaine suivant le début de la dose de 60 mg, qui s'est poursuivie pendant les 13 semaines de la phase aiguë de thérapie. La plupart des mesures d'efficacité complémentaires et secondaires soutenaient le point final primaire.

Études sur l'arthrose (OA)

Démographie de l'étude et conception des essais : L'efficacité Duloxétine gélule à libération retard dans la prise en charge de la douleur chronique associée à l'arthrose du genou a été établie dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo chez 780 patients adultes (40 à 92 ans). Pour participer à ces études, les patients devaient satisfaire aux critères cliniques et radiographiques de l'American College of Rheumatology (ACR) pour le diagnostic de l'arthrose du genou avec douleur pendant ≥14 jours de chaque mois pendant 3 mois avant l'entrée à l'étude. Dans les deux études, l'échelle de Likert à 11 points (0 = pas de douleur ; 10 = pire douleur possible) a été utilisée pour mesurer la gravité de la douleur. Parmi les critères d'efficacité supplémentaires et secondaires figuraient l'indice d'arthrose de Western Ontario et des universités McMaster (WOMAC), l'impression globale d'amélioration du patient (PGI-I), les taux de réponse (patients rapportant au moins 30 % ou 50 % de réduction du score moyen de douleur par rapport à la base), ainsi que le score de sévérité et d'interférence de l'IPB.

La conception de ces études est résumée dans le tableau 18.

Tableau 18: Essais cliniques soutenant l'efficacité d’ Duloxétine gélule à libération retard dans la prise en charge de la douleur due à l'arthrose du genou.

Étude # Conception /

Durée de l'essai

Sujets

d'étude (N)

Âge moyen

Tranche

d’âge

Nombre de

complétés

(n) et

Taux

complétés

( %)

Évaluation de

la douleur de

base

moyenne

(DS) et

proportion

Efficacité primaire (changement de LS moyenne par rapport au point de départ de l'IPP ou à la moyenne de la douleur sur 24 heures)

Différence de traitement

HMFG 13 semaines,

étude

multicentrique,

randomisée, en

double aveugle,

parallèle,

contrôlée par

placebo - dose

flexible

N=256

DLX 60/120

mg QD*: 128

PBO: 128

Âge

moyen=

62.5

Tranche

d’âge= 40

• 79 ans

  DLX=9

  3

  (73%)

  PBO: 111

  (87%)

  DLX60/120:

  6.07 (1.39),

  proportion 3-

  10

  PBO: 6.14

  (1.27),

  proportion 4-9

  DLX60/120: -2.29

  PBO: -1.61 (p= 0.005)

  -0.68

HMGL étude de 10

semaines,

multicentrique,

randomisée, en

double aveugle,

parallèle,

contrôlée par

placebo, à dose

flexible ; DLX

ajouté à un

programme AINS

optimisé

N=524

DLX 60/120

mg QD*: 264

PBO: 260

Âge

moyen=

61.0

Tranche

d’âge= 40

• 92 ans

  DLX: 189

  (72%)

  PBO: 199

  (76%)

  DLX60/120:

  6.27 (1.41),

  proportion 2-

  10

  PBO: 6.36

  (1.41),

  proportion 4-

  10

  DLX60/120: -2.46

  PBO: -1.55 (p= <0.001)

  -0.91

*Le groupe de traitement 60/120 mg une fois par jour correspond à la population combinée des patients qui sont restés à 60 mg par jour ou ont augmenté à 120 mg par jour par jour. QD = une fois par jour ; DLX = duloxétine ; PBO = placebo ; BPI = Inventaire bref de la douleur

Étude HMFG : Dans cette étude à dose flexible de 13 semaines, 256 patients ont initialement été randomisés pour recevoir duloxétine gélule à libération retard(128 patients ; 73 % complétés) ou un placebo (128 patients, 87 % complétés).

Les patients présentaient une note moyenne de la douleur de base de 6 sur une échelle numérique allant de 0 (sans douleur) à 10 (douleur la plus grave possible). Les patients assignés au hasard à l' duloxétine gélule à libération retard ont commencé le traitement à une dose de 30 mg une fois par jour pendant une semaine, puis augmenté à 60 mg une fois par jour (QD). Après 7 semaines de traitement avec duloxétine gélule à libération retard 60 mg chaque jour, les patients ayant une réponse sous-optimale au traitement (réduction de la douleur < 30 %) ont vu leur dose portée à 120 mg pour le reste de l'étude, tandis que les patients ayant répondu ont continué à prendre duloxétine gélule à libération retard 60 mg chaque jour. Pour les analyses d'efficacité, les données des deux doses duloxétine gélule à libération retard ont été combinées et comparées au placebo. Les patients ayant reçu duloxétine gélule à libération retard 60/120 mg chaque jour ont rapporté une réduction de la douleur significativement plus importante que ceux sous placebo, selon le point final d'efficacité primaire, l'évaluation moyenne de la douleur sur 24 heures de l'Inventaire Médial de la Douleur (BPI) (Tableau 18). Les mesures d'efficacité secondaires soutenaient le point final primaire.

Étude HMGL : Au cours de cette étude de 10 semaines, contrôlée par placebo et à dose flexible, des patients souffrant de douleurs d'arthrose au genou, ayant eu un soulagement insuffisant de la douleur grâce à une dose optimisée de traitement AINS pendant deux semaines, ont reçu duloxétine gélule à libération retard60/120 mg/jour ou un placebo. Après 8 semaines de traitement en double aveugle, les patients traités à la duloxétine ont constaté une réduction de la douleur significativement plus importante que le placebo selon la moyenne hebdomadaire de 24 heures (mesure d'efficacité primaire). Les résultats des deux objectifs d'efficacité des gardiens, l'indice de l'arthrose de l'Université de l'Ouest de l'Ontario et de l'Université McMaster (WOMAC) et l'Impression globale d'amélioration du patient (PGI-I) ont également montré une amélioration significativement plus importante chez les patients traités par duloxétine gélule à libération retard par rapport au placebo. Les mesures d'efficacité secondaires (par exemple BPI) soutenaient également le critère principal.

14.2 Études de Biodisponibilité Comparatives

Étude à jeun:

Une étude comparative de biodisponibilité en double aveugle, randomisée, bidirectionnelle, à dose unique, croisée de capsules APL-DULOXÉTINE 60 mg à libération retard (Ajanta Pharma Ltd.) et pms-DULOXÉTINE 60 mg à libération retard (Pharmascience Inc., Canada) a été réalisée chez des sujets sains, adultes, masculins et féminins à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité de 35 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau 19 suivant :

Tableau 19: TABLEAU RÉSUMÉ DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

Duloxétine

(1 x 60 mg)

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre Test¹ Référence²

% Ratio des

moyennes

géométriques

90% Intervalle de confiance

AUC_T

(ng·h/mL) 787.98

924.87 (57.47)

843.64

969.31

(57.6

5)

93.4 86.9 - 100.4

AUC_I

(ng·h/mL) 814.14

951.06 (57.76)

874.09

1004.11

(59.6

2)

93.1 86.8 – 100.0

CMAX

(ng/mL)

40.71

45.44 (50.06)

43.04

46.60 (38.75) 94.6 87.7 - 102.0

TMAX3

(h)

5.00

(2.50 - 10.00)

5.00

(2.50 - 12.00)

T½4

(h) 13.49 (24.51) 13.47 (29.07)

¹ APL-DULOXETINE (Duloxétine, comme duloxétine chlorhydrate) Gélules à libération retard, 60 mg (Ajanta Pharma Ltd.)

² pms-DULOXETINE (Duloxétine, comme duloxétine chlorhydrate) Capsules à libération retard, 60 mg (Pharmascience Inc., Canada)

³ Exprimé uniquement comme moyenne (proportion)

⁴ Exprimé en moyenne arithmétique (CV%)

Étude d'alimentation:

Une étude comparative de biodisponibilité en double aveugle, randomisée, bidirectionnelle, à dose unique, croisée de gélule APL-DULOXÉTINE 60 mg à libération retard (Ajanta Pharma Ltd.) et pms-DULOXÉTINE 60 mg à libération retard (Pharmascience Inc., Canada) a été réalisée chez des sujets sains, adultes, masculins et féminins dans des conditions d'alimentation riche en graisses et calories. Les données comparatives de biodisponibilité des 38 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau 20 suivant :

Tableau 20: TABLEAU RÉSUMÉ DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

Duloxétine

(1 x 60 mg)

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre Test¹ Référence²

% Ratio des moyennes géométriques

90% Intervalle de confiance

AUC_T

(ng·h/mL)

1015.68 1159.31 (59.00)

1015.16

1174.43 (68.59) 100.1 93.5 - 107.1

AUC_I

(ng·h/mL)

1076.23 1208.59 (56.58)

1053.19

1207.53 (67.11) 102.2 96.1 - 108.7

CMAX

(ng/mL)

47.76

51.33 (43.86)

47.84

52.48 (57.49) 99.8 93.1- 107.0

TMAX3

(h)

6.50

(4.00 - 14.00)

7.00

(4.00 - 11.00)

T½4

(h) 13.43 (23.16) 13.16 (19.44)

¹ APL-DULOXETINE (Duloxétine, comme duloxétine chlorhydrate) Gélules à libération retard, 60 mg (Ajanta Pharma Ltd.)

² pms-DULOXETINE (Duloxétine, comme duloxétine chlorhydrate) Capsules à libération retard, 60 mg (Pharmascience Inc., Canada)

³ Exprimé uniquement comme moyenne (proportion)

⁴ Exprimé en moyenne arithmétique (CV%)

15. Microbiologie

Aucune information microbiologique n'est requise pour ce produit pharmaceutique.

1. 16.

   Toxicologie non clinique Toxicologie générale :

   Études de toxicologie aiguë

   Les principales conclusions après l'administration orale aiguë de duloxétine à des souris, rats, chiens et singes étaient liés aux effets du système nerveux central (SNC) (c'est-à-dire tremblements, convulsions, vomissements, mydriase, salivation et hyperréactivité). Chez les rats et les souris, la dose létale médiane est proportionnée de 279 mg/kg à 595 mg/kg. Aucun décès n'a été signalé dans les études de simples doses chez les chiens ou singes à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg, la dose la plus élevée testée.

   Des effets toxicologiques importants chez les rats après l'administration alimentaire de chlorhydrate de duloxétine pendant 1, 3 ou 6 mois se sont principalement produits dans le groupe à forte dose de 0,08 % ou environ 50 mg/kg. Ces effets étaient une diminution du poids corporel moyen, de la prise de poids corporel et de la consommation alimentaire ; induction microsomale hépatique modérée avec augmentation du poids hépatique corrélée, et vacuolisation hépatocellulaire lipidique moyenne de la zone moyenne principalement chez les males.

   Études toxicologiques subaiguës et à long terme

   L'administration de duloxétine aux chiens pendant 1, 6 ou 12 mois à des doses de 3, 10 ou 30 mg/kg a provoqué des signes cliniques liés à la dose du SNC en raison de l'action pharmacologique de ce composé, notamment une diminution de la consommation alimentaire, des selles anormales, des vomissements et une mydriase. La fréquence des vomissements augmentait de manière liée à la dose et constituait l'effet limitant la dose. D'autres résultats étaient liés au foie (induction enzymatique microsomale hépatique, augmentation du poids hépatique, augmentation du phosphore phospholipidique hépatique et augmentation du nombre de lysosomes secondaires) et étaient principalement limités au groupe à 30 mg/kg. Les chiens traités avec 3 mg/kg n'avaient aucun signe indésirable de toxicité.

   Autres études toxicologiques

   La toxicité de la duloxétine après administration intraveineuse a été évaluée chez les rats et les chiens. L'administration de duloxétine à des rats Fischer 344 mâles et femelles via une perfusion intraveineuse quotidienne de 30 minutes à des doses de 1, 5 ou 10 mg/kg/jour a entraîné une irritation excessive aux sites d'injection. La toxicité systémique n'a pas été observée à une dose de 1 mg/kg/jour pendant 15 jours. De même, l'administration quotidienne par voie intraveineuse de duloxétine sur une période d'environ 30 minutes aux beagles à des doses de 1, 2,5 ou 5 mg/kg/jour pendant jusqu'à 15 jours n'a révélé aucune preuve de toxicité systémique.

   Cependant, une irritation locale aux sites d'injection empêchait la prise du groupe 5 mg/kg/jour pendant plus de 10 jours.

   Des études d'antigénicité ont indiqué que l'antigénicité de la duloxétine chez les cochons d'Inde se limitait à une anaphylaxie systémique active lorsqu'elle était immunisée avec un conjugué de protéines haptène avec adjuvant. La duloxétine n'était pas immunogène et ne présentait pas d'hypersensibilité, ce qui provoquait une antigénicité chez la souris. En conséquence, le risque global que la duloxétine provoque des réactions indésirables allergiques cliniquement est considéré comme minimal.

   Des études sur la dépendance ont indiqué que la duloxétine ne montrait aucun potentiel de dépendance chez les singes ou les rats.

   La toxicité cutanée ainsi que l'irritabilité dermique et oculaire ont été déterminées pour évaluer le risque professionnel de la duloxétine. Chez le lapin, la duloxétine était considérée comme non toxique et un très léger irritant lorsqu'elle était administrée par voie dermique. La duloxétine a également été jugée corrosive oculairement.

   Génotoxicité :

   La duloxétine n'a montré aucun potentiel mutagène dans une batterie de tests de génotoxicité comprenant le test de mutagenèse bactérienne d'Ames, le test d'aberration chromosomique sur l'ovaire du hamster chinois (CHO), le test de mutagenèse des cellules lymphomes de souris, le test microsomal de souris in vivo, le test de synthèse d'ADN non programmé des hépatocytes de rat, et le test d'échange chromatide sœur CHO in vivo.

   Cancérogénicité:

   La duloxétine a été administrée dans son régime alimentaire aux rats et aux souris pendant 2 ans. Chez les rats, des doses alimentaires de duloxétine jusqu'à environ 27 mg/kg/jour chez les femmes (2,0 fois la dose maximale recommandée chez l'humain [MRHD] sur une base mg/m2) ou environ 36 mg/kg/jour chez les hommes (2,6 fois la MRHD sur une base mg/m2) n'ont entraîné aucune augmentation de l'incidence des néoplasies attendus ou inhabituelles ni diminution de la latence pour un type de tumeur. Les rats recevant des concentrations alimentaires d'environ 30 mg/kg/jour présentaient des concentrations plasmatiques de duloxétine 3,5 à 12 fois supérieures à celles des patients recevant le MRHD.

   Chez les souris femelles recevant de la duloxétine à environ 144 mg/kg/jour (5 fois la MHR sur une base mg/m2), l'incidence des adénomes hépatocellulaires et des carcinomes a été augmentée, mais ceux-ci étaient considérés comme secondaires à l'induction enzymatique hépatique avec hypertrophie et vacuolation centrilobulaires associées. Les souris reçoivent des concentrations alimentaires d'environ 144 mg/kg/jour présentaient des concentrations plasmatiques de duloxétine de 3 à 11 fois supérieures à celles des patients recevant la MRHD. La pertinence de ces données murines chez l'humain est inconnue.

   Toxicité reproductive et développementale :

   La performance reproductive n'a pas été affectée chez les rats mâles recevant la duloxétine par voie orale à des doses allant jusqu'à 45 mg/kg/jour, soit environ 3,3 fois la MHR sur une base mg/m². Chez les rats femelles recevant 45 mg/kg/jour de duloxétine par voie orale (3,3 fois la MHR sur une base mg/m²), la toxicité reproductive a été démontrée par une diminution de la consommation alimentaire maternelle et du poids corporel, une perturbation du cycle œstral, des dépressions dans les indices de naissance vivante et la survie des descendants, ainsi que des retards de croissance des descendants. Le niveau sans effet observé (NOEL) pour la toxicité maternelle, la toxicité reproductive et la toxicité développementale dans l'étude sur la fertilité féminine était de 10 mg/kg/jour (environ 0,7 fois la MRHD sur une base mg/m²).

   Dans les études de développement embryon-fœtal chez des rats et des lapins, aucune preuve de tératogénicité n'a été observée après une administration orale allant jusqu'à 45 mg/kg/jour (3,3 fois la MRHD sur une base mg/m²). Dans les études de reproduction chez le rat, les indices de reproduction et de fertilité ainsi que les paramètres reproductifs n'ont pas été affectés par une administration de duloxétine allant jusqu'à 30 mg/kg/jour (2,2 fois la MRHD sur une base mg/m2). Une diminution de la survie du chiot à 1 jour après l'accouchement et une diminution du poids corporel moyen de portée pendant la période d'allaitement sont survenus après une exposition maternelle à 30 mg/kg/jour (2,2 fois la MRHD sur une base mg/m2). Une réactivité accrue a été observée chez les chiots après une exposition maternelle à 10 et 30 mg/kg/jour (respectivement 0,7 et 2,2 fois la MRHD sur une base mg/m2). La croissance et la performance reproductive de la progéniture n'ont pas été affectées négativement par le traitement maternel à la duloxétine.

17. MONOGRAPHIES DE PRODUITS DE SOUTIEN

1. 1.

   ^Pr CYMBALTA® (duloxétine chlorhydrate gélule (libération retard) 30 mg, 60 mg), Control

   Number: 294797, Product Monograph, Eli Lilly Canada Inc. (December 12, 2025)

2. 2. ^Pr pms-DULOXÉTINE (Duloxétine Gélules libération retard, Standard Interne)30 mg et 60 mg, Soumission Control No:306525, Product Monograph, Pharmascience Inc. (May 29,2026)

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^Pr APL-DULOXÉTINE

Duloxétine gélules à libération retard

Ces informations sur les médicaments du patient sont rédigées pour la personne qui prendra l'APL-DULOXÉTINE. Cela peut être vous ou une personne dont vous prenez soin. Lisez ces informations attentivement. Garde-le car vous pourriez avoir besoin de le préparer à nouveau.

Ces informations sur les médicaments du patient sont un résumé. Il ne vous dira pas tout sur ce médicament. Si vous avez d'autres questions sur ce médicament ou souhaitez plus d'informations sur l'APL-DULOXÉTINE, parlez-en à votre professionnel de santé.

Avertissements et précautions sérieux

Automutilation ou suicide:

• Les antidépresseurs, tels que l'APL-DULOXÉTINE, peuvent augmenter le

  risque de pensées et d'actions suicidaires chez certains enfants, adolescents ou jeunes adultes au début du traitement, ou lorsque la dose est modifiée. L'APL-DULOXÉTINE n'est pas approuvée pour l'utilisation chez les enfants et les adolescents.

• Si vous avez des pensées de vous faire du mal ou de vous suicider à tout moment, informez-en votre professionnel de santé ou allez immédiatement à l'hôpital. Une observation attentive par un professionnel de santé est nécessaire dans cette situation.

Problèmes émotionnels ou comportementaux nouveaux ou aggravés :

• Lorsque vous commencez à prendre APL-DULOXÉTINE ou lorsque votre dose est ajustée, vous pouvez vous sentir pire plutôt que mieux. Vous pouvez ressentir de nouveaux sentiments ou aggravation d'agitation, d'hostilité, d'anxiété ou d'impulsivité.
• Pendant votre traitement avec APL-DULOXÉTINE, il est important que vous et votre professionnel de santé parliez régulièrement de ce que vous ressentez. Ils vous surveilleront de près pour détecter les signes de nouvelles émotions ou comportements aggravés pendant que vous prenez APL-DULOXÉTINE.

• Il peut être utile de dire à un proche ou à un ami proche que vous êtes

  déprimé. Demandez-leur de lire ce tract. Vous pourriez leur demander de vous dire s'ils:

  • penser que votre dépression s'aggrave, ou
  • vous vous inquiétez des changements dans votre comportement.
• Si votre dépression s'aggrave ou si vous constatez des changements dans votre comportement, informez-en immédiatement votre professionnel de santé. N'arrêtez pas de prendre l'APL-DULOXÉTINE par vous-même.

À quoi sert l'APL-DULOXÉTINE:

• Douleurs lombaires chroniques (persistantes)
• Douleurs chroniques (persistantes) de l'arthrose au genou
• Douleur liée à la fibromyalgie : une affection avec des douleurs dans de nombreuses parties du corps

• Douleur nerveuse diabétique:

  • douleur qui peut être brûlante, poignardant, piquante, lancinante, douloureuse ou ressemblant à une décharge électrique
  • La douleur peut être causée par le toucher, la chaleur, le froid ou la pression
  • Il peut y avoir une perte de sensibilité dans la zone affectée

• Dépression:

  • Triste, agité, irritable, fatigué
  • Ressentir un changement d'appétit ou de poids, des difficultés à se concentrer ou à dormir, des maux de tête, des douleurs inexpliquées
  • Anxiété généralisée : sensation d'anxiété et d'inquiétude

Comment APL-DULOXÉTINE fonctionne:

L'APL-DULOXÉTINE appartient à un groupe de médicaments appelés « inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline » (IRSN). L'APL-DULOXÉTINE augmente les niveaux de deux messagers chimiques (sérotonine et noradrénaline) que l'on trouve naturellement dans votre cerveau et d'autres parties de votre corps.

Dépression et anxiété

La dépression et l'anxiété sont des maladies mentales. Elles peuvent survenir lorsque des substances chimiques dans le cerveau, telles que la sérotonine et la noradrénaline, ne sont pas en équilibre. L'APLI-DULOXÉTINE agit pour aider à équilibrer ces substances chimiques. Cela aide à soulager les symptômes émotionnels et physiques de la dépression et de l'anxiété.

Vous pouvez remarquer que vos symptômes de dépression ou d'anxiété s'améliorent entre 1 et 4 semaines après le début de l'APL-DULOXÉTINE.

Douleurs nerveuses diabétiques, douleurs liées à la fibromyalgie, douleurs lombaires chroniques et arthrose chronique Douleurs au genou

APL-DULOXÉTINE agit en augmentant les niveaux de sérotonine et de noradrénaline. Cela aide à réduire la douleur dans ces conditions.

Vous pouvez remarquer que vos symptômes de douleur s'atténuent dans la semaine suivant le début de l'APL-DULOXÉTINE.

Les ingrédients de l'APL-DULOXÉTINE sont:

Ingrédient médicinal : Duloxétine chlorhydrate

Ingrédients non médicinaux : sphères de sucre, hypromellose, saccharose, talc, dispersion de copolymères d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, et citrate de triéthyle.

L’enveloppe de gélule (bleu) contient de la gélatine, du FD&C Blue No. 2, du dioxyde de titane et du laurylsulfate de sodium.

L’enveloppe gélule (blanche) contient de la gélatine, du dioxyde de titane et du laurylsulfate de sodium.

Pour 30 mg (corps & couvercle) et 60 mg (corps uniquement), l'impression à l'encre noire contient de la gomme-laque, de l'alcool déshydraté, de l'alcool isopropyle, de l'alcool butylique, du glycol propylène, une solution forte d'ammoniac, de l'oxyde de fer noir, de l'hydroxyde de potassium et de l'eau purifiée.

Pour 60 mg (couvercle uniquement), l'impression à l'encre blanche contient de la gomme-laque, de l'alcool éthylique, alcool isopropyle, alcool n-butylique, glycol propylène, hydroxyde d'ammonium, eau purifiée, hydroxyde de potassium et dioxyde de titane.

L'APL-DULOXÉTINE existe sous les formes posologiques suivantes:

Gélules (libération retard); 30 mg et 60 mg duloxétine (comme duloxétine chlorhydrate).

N'utilisez pas APL-DULOXÉTINE si:

• Vous avez moins de 18 ans
• Vous êtes allergique au duloxétine chlorhydrate ou à l'un des autres ingrédients de l'APL-DULOXÉTINE (voir Quels sont les ingrédients de l'APL-DULOXÉTINE?)
• Vous avez une altération ou un trouble du foie. Un trouble du foie survient lorsque votre foie ne peut plus remplir sa fonction normale
• Vous souffrez d'une grave maladie rénale
• Vous souffrez d'un glaucome à angle fermé non contrôlé

• Vous prenez ou venez d'arrêter l'un de ces médicaments depuis 14 jours:

  • Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), tels que la phénelzine ou le moclobémide, pour traiter la dépression
  • Linezolid pour traiter une ou plusieurs infections
• On vous a administré un colorant appelé bleu de méthylène lors de l'opération ces 14 derniers jours
• Vous prenez ou avez pris un médicament pour gérer la psychose (maladie mentale grave) appelé thioridazine
• Vous prenez un médicament pour traiter la dépression, comme la fluvoxamine, un puissant inhibiteur du CYP1A2
• Vous prenez certains antibiotiques, comme la ciprofloxacine ou l'énoxacine

Pour aider à éviter les effets secondaires et garantir une utilisation correcte, parlez-en à votre professionnel de santé avant de prendre l'APL-DULOXÉTINE. Parlez de tout problème de santé ou problème que vous pourriez avoir, y compris si vous:

• Avoir ou ayant des antécédents de problèmes hépatiques, rénaux ou cardiaques,
• Avoir du diabète
• Avoir ou ayant des antécédents de crises
• Avoir de l'hypertension. L'APLI-DULOXÉTINE peut augmenter votre tension artérielle.
• Avoir un faible taux de sodium dans votre sang
• Est enceinte, envisagez de tomber enceinte, ou allaitement
• Buvez de l'alcool ou consommez des drogues. Boire une grande quantité d'alcool tout en prenant de l'APL-DULOXÉTINE peut entraîner de graves problèmes hépatiques et la mort.
• Être allergique à n'importe quel médicament
• Avoir un trouble de la coagulation qui augmente la probabilité de saignement, ou si vous avez un faible taux de plaquettes (un type de globule sanguin)
• A des problèmes urinaires

• Vous avez une maladie héréditaire rare qui vous oblige à ne pas consommer de sucre. L'APLI-DULOXÉTINE contient un type de sucre appelé saccharose. Ces maladies incluent :

  • Intolérance au fructose
  • Malabsorption du glucose-galactose
  • Insuffisance de saccharose-isomaltase.

Autres avertissements que vous devriez connaître:

Glaucome à angle fermé

APL-DULOXÉTINE peut provoquer une crise aiguë de glaucome. Faire examiner vos yeux avant de prendre APL-DULOXÉTINE pourrait aider à identifier si vous êtes à risque de glaucome en angle fermé. Consultez immédiatement un médecin si vous ressentez une expérience:

• Douleurs oculaires
• Modifications de la vision
• Gonflement ou rougeur dans ou autour de l'œil.

Conduite et utilisation des machines:

APL-DULOXÉTINE peut vous donner des vertiges ou de la fatigue, surtout juste après avoir commencé à en prendre ou après avoir augmenté la dose. Attendez de voir comment vous vous sentez en prenant de l'APL-DULOXÉTINE avant de conduire ou d'utiliser des machines.

Effets sur la grossesse et les nouveau-nés:

Si vous êtes enceinte ou tombez enceinte en prenant de l'APL-DULOXÉTINE, discutez avec votre professionnel de santé des risques et des bénéfices des différentes options de traitement. Il est très important de continuer à prendre APL-DULOXÉTINE jusqu'à ce que votre professionnel de santé vous dise d'arrêter.

Certaines femmes ont connu une perte rapide de sang à la naissance. Cela s'est produit surtout lorsque le médicament a été pris dans les 30 derniers jours de la grossesse.

Certaines femmes ont accouché plus tôt que prévu. Cela s'est surtout produit entre 35 et 36 semaines de grossesse.

Lorsque des femmes enceintes prenaient des médicaments dans le même groupe que l'APL-DULOXÉTINE, certains nouveau-nés ont rencontré des complications à la naissance. Cela s'est produit surtout lorsque le médicament a été pris dans les trois derniers mois de grossesse.

Quelques nouveau-nés:

• Besoin d'un soutien respiratoire, d'alimentation par sonde et d'un séjour plus long à l'hôpital
• Avais des difficultés à nourrir ou à respirer, des crises, des muscles tendus ou trop détendus, étais nerveux et pleurait constamment.

Ces symptômes disparaissent généralement avec le temps. Si votre bébé présente l'un de ces symptômes, contactez votre professionnel de santé dès que possible.

Risque de fracture d'un os:

Vous devriez en parler à votre médecin si vous:

• êtes âgés et avez eu une fracture osseuse récente ou
• avez été dit que vous aviez de l'ostéoporose ou des facteurs de risque d'ostéoporose.

Prendre de l'APL-DULOXÉTINE peut augmenter votre risque de fracture osseuse. C'est particulièrement vrai lorsque vous commencez à prendre APL-DULOXÉTINE et que vous arrêtez peu après. Faites particulièrement attention à ne pas tomber, surtout si vous avez des vertiges ou une tension basse.

Syndrome sérotoninergique/syndrome neuroleptique malin (SNM):

C'est un effet secondaire rare du groupe de médicaments comme l'APL-DULOXÉTINE. C'est une menace pour la vie et peut entraîner la mort. Elle peut provoquer des changements sérieux dans le fonctionnement de votre cerveau, de vos muscles, de votre système digestif et nerveux. La réaction est plus probable si vous prenez de l'APL-DULOXÉTINE avec certains autres médicaments. Veuillez lire la section intitulée « Effets secondaires graves et quoi faire à leur sujet », ci-dessous.

Informez votre professionnel de santé de tous les médicaments que vous prenez, y compris les médicaments, vitamines, minéraux, compléments naturels ou médicaments alternatifs.

Interactions médicamenteuses graves:

Les éléments suivants peuvent également interagir avec APL-DULOXÉTINE:

• D'autres médicaments pour traiter la dépression tels que:

  • Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou IRSN comme la fluoxétine, la venlafaxine et la paroxétine
  • Tricycliques comme l'amitriptyline et la désipramine
• Médicaments utilisés pour traiter la schizophrénie comme l'olanzapine et la rispéridone
• Médicaments utilisés pour traiter le trouble bipolaire comme le lithium

• Médicaments pouvant affecter la coagulation sanguine et augmenter les saignements, tels que :

  • Anticoagulants oraux comme la warfarine et le dabigatran
  • Acide acétylsalicylique ou ASA
  • Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) utilisés pour traiter la douleur et la fièvre, comme l'ibuprofène et le naproxène
• Certains médicaments utilisés pour traiter les patients ayant des battements cardiaques irréguliers sont comme la flecainide et l'encainide

• Certains médicaments qui agissent sur le messager chimique sérotonine, comme

  • Lithium
  • Médicaments contenant du tryptophane, utilisés pour traiter le trouble bipolaire
  • Le millepertuis (également appelé Hypericum perforatum), un produit à base Les interactions médicamenteuses graves avec l'APL-DULOXÉTINE incluent:

•

•

•

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), utilisés pour traiter la dépression (tels que phénelzine, moclobémide, linézolide, bleu de méthylène). Ne prenez pas d'APL-DULOXÉTINE si vous prenez un IMAO ou si vous en avez pris un au cours des 14 derniers jours.

Thioridazine, utilisée pour gérer la psychose.

Médicaments appelés inhibiteurs puissants du CYP1A2. Celles-ci incluent :

• Certains antibiotiques tels que la ciprofloxacine et l'énoxacine.

• Fluvoxamine, used to treat depression.

  de plantes souvent utilisé pour traiter la dépression, un groupe de médicaments appelés triptans utilisés pour traiter les migraines, comme le sumatriptan et le rizatriptan

• Certains médicaments contre la douleur sont dans un groupe de médicaments appelés opioïdes, comme le fentanyl, le tramadol, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone et la pentazocine
• Certains médicaments utilisés pour traiter la toux, comme le dextrométhorphane (un sirop contre la toux).

En général, ne buvez que de petites quantités d'alcool pendant que vous prenez de l'APL-DULOXÉTINE.

Comment prendre APL-DULOXÉTINE:

• Une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour
• Avalez les gélules entières avec un verre d'eau.
• À consommer avec ou sans nourriture. Le prendre avec de la nourriture peut réduire les nausées au début du traitement
• Prenez exactement comme prescrit. Ne le donnez à personne d'autre. Ils peuvent avoir des effets secondaires indésirables qui pourraient être graves.
• NE mâchez pas, n'écrasez pas et n'ouvrez pas la gélule. NE PAS mélanger avec des liquides ni saupoudrer de la nourriture ou de la boisson.
• Si vous cassez ou ouvrez accidentellement les gélules, ne touchez PAS à la poudre. Rince immédiatement toute poudre lâche avec de l'eau. Si vous avez de la poudre dans les yeux, rincez-les immédiatement à l'eau et contactez votre professionnel de santé.

Dose habituelle:

La dose habituelle pour adultes est de 60 mg une fois par jour.

Patients âgés souffrant d'anxiété généralisée :

La dose de départ est de 30 mg une fois par jour. Après 2 semaines, votre professionnel de santé peut augmenter la dose à 60 mg une fois par jour.

Votre professionnel de santé peut ajuster la dose au cours de votre traitement. Augmentez uniquement la quantité d'APL-DULOXÉTINE que vous prenez que si votre professionnel de santé vous le conseille.

Vous devriez continuer à prendre APL-DULOXÉTINE pendant plusieurs mois ou plus, selon les recommandations de votre professionnel de santé.

Interrompre APL-DULOXÉTINE:

Ne cessez PAS de prendre APL-DULOXÉTINE sans en discuter avec votre professionnel de santé. Cela peut vous aider à éviter les symptômes d'arrêt. Suivez les instructions de votre professionnel de santé. Ils peuvent réduire progressivement la dose que vous prenez.

Patients traités pour des douleurs nerveuses causées par le diabète:

Continuez à consulter régulièrement votre professionnel de santé pour une bonne prise en charge de votre diabète. Cela aidera à contrôler votre taux de sucre dans le sang et à prévenir d'autres lésions nerveuses. Il est important de continuer à faire des examens quotidiens des pieds.

Surdose:

Dose oubliée:

Si vous avez oublié une dose de ce médicament, prenez-la dès que vous vous en souvenez. Mais si la prochaine dose approche bientôt, sautez la dose oubliée et continue avec la prochaine dose prévue. Revenez à votre dosage habituel. Ne prenez pas deux doses en même temps.

Effets secondaires possibles de l'utilisation d'APL-DULOXÉTINE:

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles que vous pouvez ressentir en prenant de l'APL-DULOXÉTINE. Si vous ressentez des effets secondaires non listés ici, informez-en votre professionnel de santé.

• Constipation
• Diarrhée
• Vertiges
• Bouche sèche
• Dysfonction érectile (difficultés à obtenir ou à maintenir une érection)
• Se sentir fatigué
• Mal de tête
• Insomnie (difficultés à s'endormir et/ou à rester endormi)
• Moins d'appétit
• Encore de la transpiration
• Nausées
• Douleur abdominale
• Somnolence
• Vomissements

Il a été démontré que ces effets secondaires diminuent avec la

Si vous pensez que vous, ou une personne dont vous prenez soin, avez pris trop d'APL-DULOXÉTINE, contactez immédiatement votre professionnel de santé, les urgences de l'hôpital, le centre régional de lutte contre les poisons ou le numéro vert de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669), même s'il n'y a aucun signe ni symptôme.

poursuite du traitement. Informez votre professionnel de santé si:

• Tous les effets secondaires mentionnés ci-dessus vous affectent fortement
• Vous ressentez d'autres effets secondaires non listés ici.

Certains de ces effets secondaires peuvent être liés à la dose que vous prenez. Votre professionnel de santé décidera si votre dose doit être modifiée.

La dépression et l'anxiété peuvent diminuer votre désir sexuel, votre performance et votre satisfaction. Ce médicament peut encore diminuer le plaisir sexuel.

Vous pouvez également avoir des symptômes après avoir arrêté l'APL-DULOXÉTINE:

• Anxiété
• Diarrhée
• Vertiges
• Se sentir fatigué
• Mal de tête
• Insomnie
• Irritabilité
• Douleurs musculaires
• Nausées
• Sensations nerveuses (engourdissement, picotement, brûlure ou picotement)
• Cauchemars
• Somnolence
• Transpiration sévère
• Vertige (sensation de tourner quand on ne bouge pas)
• Vomissements

Ces symptômes disparaissent généralement sans traitement. Informez immédiatement votre professionnel de santé si vous présentez ces symptômes ou d'autres.

Effets secondaires graves et quoi faire face

Fréquence/Effet

secondaire/Symptôme

Parlez-en à votre professionnel

de santé

Arrêtez de prendre ce médicament et obtenez une aide médicale immédiate Seulement si

c'est grave

Dans tous les

cas

RARE

Réactions allergiques :

éruptions cutanées ou

urticaire seules

✓

Fréquence/Effet

secondaire/Symptôme

Parlez-en à votre professionnel

de santé

Arrêtez de prendre ce médicament et obtenez une aide médicale immédiate Seulement si

c'est grave

Dans tous les

cas

Glaucome à angle fermé :

douleurs oculaires,

modifications de la vision, et gonflement ou rougeur dans ou autour de l'œil.

✓

Hallucinations : voir ou entendre des choses qui n'existent pas

✓

Manie : comportement et pensées hyperactifs

✓

Problèmes émotionnels ou comportementaux nouveaux ou aggravés :

sentiment de

détachement, d'agitation, d'agitation, de colère, d'agressivité, de nervosité, de colère colérique.

✓

Problèmes de flux urinaire ✓ Réaction allergique sévère :

éruption cutanée, urticaire, démangeaisons, gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge, difficultés à avaler ou à respirer respiration

✓

Crises : tremblements incontrôlables avec

évanouissements

✓

Pensées de mort ou de suicide :

Des pensées de se faire du mal ou de blesser les autres.

✓

TRES RARE Fréquence/Effet

secondaire/Symptôme

Parlez-en à votre professionnel

de santé

Arrêtez de prendre ce médicament et obtenez une aide médicale immédiate Seulement si

c'est grave

Dans tous les

cas

Akatisie : Sentiment d'agitation, incapacité à rester assis ou à rester immobile

✓

Saignements gastro-intestinaux (saignements dans l'estomac, l'intestin grêle ou le gros intestin) :

sang ou couleur foncée dans les selles, sang dans les vomissements

✓

Hyponatrémie (faible taux de sodium dans le sang) : maux de tête, fatigue, faiblesse,

confusion, difficulté à se souvenir des choses, combiné à des muscles endoloris, raides et

désordonnés

✓

Trouble du foie : peau ou yeux jaunissent, urine foncée, douleurs

abdominales, nausées, vomissements, manque d'appétit

✓

Syndrome sérotonine et syndrome neuroleptique malin (NMS) : une

combinaison de la plupart ou de la totalité des symptômes suivants : forte fièvre, transpiration, frissons, diarrhée, nausées,

• Fréquence/Effet

secondaire/Symptôme

Parlez-en à votre professionnel

de santé

Arrêtez de prendre ce médicament et obtenez une aide médicale immédiate Seulement si

c'est grave

Dans tous les

cas

vomissements, secousses musculaires, secousses, tressaillements ou

raideurs, réflexes

hyperactifs, perte de coordination, battements cardiaques rapides,

changements de tension artérielle, confusion, hallucinations, agitation extrême et agitation extrême pouvant entraîner des évanouissements (évanouissements) et un coma.

INCONNU

Érythème multiforme (réaction cutanée grave) :

toute combinaison de démangeaisons cutanées, éruptions cutanées,

rougeurs, ampoules et pelage de la peau et/ou des lèvres, des yeux, de la bouche, des voies nasales ou des organes génitaux, accompagnés de fièvre, Frissons, maux de tête, toux, courbatures corporelles ou douleurs articulaires

✓

Taux élevé de sucre dans le sang : besoin d'uriner très souvent, soif et affamé

• Fréquence/Effet

secondaire/Symptôme

Parlez-en à votre professionnel

de santé

Arrêtez de prendre ce médicament et obtenez une aide médicale immédiate Seulement si

c'est grave

Dans tous les

cas

Faibles niveaux de

plaquettes (un type de globule sanguin) :

ecchymoses, saignements, sensation de fatigue et de faiblesse

✓

Pancréatite (inflammation du pancréas) : douleurs abdominales supérieures, fièvre, battements

cardiaques rapides,

nausées, vomissements, sensibilité au contact de l'abdomen

✓

Syndrome de Stevens-Johnson (réaction cutanée grave) : fièvre, mal de gorge, toux, yeux brûlants suivis d'un gonflement du visage et de la langue, urticaire, douleur, éruption cutanée, cloques et pelage de la peau et/ou bouche, nez et yeux

✓

Si vous présentez un symptôme gênant ou un effet secondaire qui n'est pas listé ici ou qui devient suffisamment grave pour perturber vos activités quotidiennes, informez-en votre professionnel de santé.

Conservation:

• Conservez hors de portée et à la vue des enfants.
• Conservez les gélules dans leur emballage d'origine.
• Conserver à température ambiante (15°C à 30°C ou 59°F à 86°F).
• Conservez l’emballage dans un endroit sec.
• Conservez l’emballage à l'abri du soleil direct.
• Utilisez des gélules avant la date d'expiration sur la boîte. N'utilisez pas de gélules après la date d'expiration.
• Retournez tout médicament périmé ou restant à votre pharmacien.

Si vous souhaitez plus d'informations sur APL-DULOXÉTINE:

• Parlez-en à votre professionnel de santé
• Trouvez la monographie complète préparée pour les professionnels de la santé et incluant les informations sur les médicaments pour patients en visitant le site Web de la Base de données de produits pharmaceutiques de Santé Canada (https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/drug-products/drug-product-database.html), ou en appelant le 1-855-664-7744.

Cette brochure a été préparée par Ajanta Pharma Ltd.

Date d’autorisation : 2026-10-09

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez signaler tout effet secondaire suspecté lié à l'utilisation de produits de santé à Santé Canada par:

• Visiter la page Web sur le rapport des réactions indésirables (canada.ca/drug-device-reporting) pour obtenir des informations sur la façon de signaler en ligne, par courrier ou fax ; ou
• Appel gratuit à 1-866-234-2345.

REMARQUE : Contactez votre professionnel de santé si vous avez besoin d'informations sur la gestion de vos effets secondaires. Le Programme de vigilance du Canada ne fournit pas de conseils médicaux.