Apo-Calcitonin Nasal Spray : monographie de produit

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

La calcitonine de saumon (calcitonine-s) est une hormone polypeptidique sécrétée par les cellules parafolliculaires de la glande thyroïde chez les mammifères et par la glande ultimobranchiale chez les oiseaux et les poissons. Elle joue un rôle physiologique important dans la régulation du métabolisme du calcium chez certaines espèces animales, mais peut également jouer un rôle physiologique important dans certains systèmes et appareils extrasquelettiques (les fonctions gastro-intestinale et rénale, par exemple).

La structure des molécules de calcitonine consiste en une chaîne unique de 32 acides aminés dotée d'un anneau de sept résidus d'acides aminés à l'extrémité N-terminale, dont la séquence varie d'une espèce à l'autre. La solution nasale de calcitonine de saumon est un polypeptide synthétique formé de 32 acides aminés disposés selon la même séquence linéaire que celle de la calcitonine du saumon. Comme la calcitonine de saumon présente une plus grande affinité pour les sites de fixation aux récepteurs que la calcitonine d'origine mammalienne, dont la calcitonine humaine synthétique, la solution de calcitonine (de saumon) pour administration intranasale est plus puissante et agit plus longtemps. Sur le plan de la bioactivité, la puissance de la solution de calcitonine (de saumon) pour administration intranasale s'est révélée environ moitié moindre que celle du médicament administré par injection intramusculaire ou sous-cutanée.

L'ostéoporose est une maladie caractérisée par une raréfaction de la masse osseuse et une détérioration de l'architecture du tissu osseux qui conduisent à une fragilisation des os et, par conséquent, à une augmentation du risque de fracture. La forme la plus courante d'ostéoporose touche les femmes ménopausées. L'ostéoporose résulte d'un déséquilibre entre les taux de résorption et de formation osseuses, qui porte atteinte à l'intégrité structurale de l'os et le rend plus vulnérable aux fractures. Les fractures ostéoporotiques touchent principalement les vertèbres, la hanche et la partie distale de l'avant-bras (fracture de Pouteau-Colles inversée). Les fractures vertébrales sont les plus fréquentes et sont associées à la lombalgie, à la déformation de la colonne vertébrale et à la diminution de la taille.

La solution nasale de calcitonine de saumon réduit considérablement la déplétion de calcium osseux caractéristique des affections qui augmente le taux de résorption osseuse, comme l'ostéoporose. L'activité des ostéoclastes est inhibée tandis que la formation d'ostéoblastes et leur activité semblent stimulées. La solution nasale de calcitonine de saumon inhibe la résorption osseuse, ce qui fait baisser le taux de calcium sérique anormalement élevé. En début de traitement, elle accroît également l'excrétion urinaire de calcium, de phosphore et de sodium en réduisant leur recaptage par les tubules, sans que le calcium sérique diminue en deçà des valeurs normales.

La solution nasale de calcitonine de saumon s'est également révélée efficace dans l'atténuation de la douleur associée aux atteintes ostéolytiques et ostéopéniques, probablement en agissant sur le système nerveux central.

Pharmacocinétique

Les données sur la biodisponibilité de la solution nasale de calcitonine de saumon, recueillies par plusieurs chercheurs au moyen de diverses méthodes, sont très variables; elles indiquent un écart se situant approximativement entre 3 et 50 % par rapport au produit administré par voie intramusculaire. Comme c'est le cas pour les autres hormones polypeptidiques, les concentrations plasmatiques de calcitonine-s ne sont pas représentatives de la réponse thérapeutique, de telle sorte que l'activité de la calcitonine-s doit être évaluée au moyen de paramètres biochimiques ou cliniques. La solution nasale de calcitonine de saumon est rapidement absorbée par la muqueuse nasale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes au cours de l'heure qui suit son administration. Pour l'éventail posologique allant de 100 à 400 UI, l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique augmente d'une manière plus ou moins proportionnelle à la dose. Toutefois, l'administration de doses supérieures à 400 UI ne se traduit pas par une nouvelle augmentation de l'ASC. La demi-vie d'élimination de la calcitonine de saumon est estimée à environ 45 minutes. L'administration répétée du médicament à 10 heures d'intervalle pendant un maximum de 15 jours n'entraîne aucune accumulation dans l'organisme.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

APO-CALCITONIN Nasal Spray (solution nasale de calcitonine de saumon) est indiqué dans le traitement de l'ostéoporose postménopausique chez les femmes dont la ménopause est terminée depuis plus de cinq ans et dont la masse osseuse est faible comparativement aux femmes en période de préménopause en bonne santé. APO-CALCITONIN Nasal Spray doit être réservé aux patientes qui refusent de suivre une œstrogénothérapie ou qui y sont intolérantes ou chez qui la prise d'œstrogènes est contre-indiquée. Il est recommandé d'utiliser APO-CALCITONIN Nasal Spray parallèlement à un apport suffisant en calcium (au moins 1 000 mg de calcium élémentaire par jour) et de vitamine D (400 UI par jour) pour retarder la perte progressive de masse osseuse.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue à la calcitonine de saumon ou à tout autre ingrédient entrant dans la composition du médicament (voir les sections MISES EN GARDE et RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

MISES EN GARDE

Réactions allergiques

Comme la calcitonine est un polypeptide, elle peut occasionner des réactions allergiques touchant l'organisme tout entier. Aucune réaction indésirable grave de type allergique n'a été observée lors des essais cliniques portant sur la solution nasale de calcitonine de saumon. De rares cas de réactions indésirables graves de type allergique, par exemple, le bronchospasme, le gonflement de la langue ou de la gorge, la tachycardie, l'hypotension, le collapsus et le choc anaphylactique, ont toutefois été signalés dans d'autres pays où le produit est commercialisé. Si une telle réaction se manifeste, il convient de prendre les dispositions habituelles pour administrer le traitement d'urgence. Si la patiente a présenté des antécédents d'hypersensibilité, il faut envisager le recours au traitement d'urgence à injecter soi-même. Il convient de distinguer les réactions allergiques des bouffées vasomotrices généralisées et de l'hypotension.

Avant d'amorcer le traitement par la solution nasale de calcitonine de saumon, il convient de procéder à des tests cutanés s'il y a lieu de penser que la patiente est hypersensible à la calcitonine. La méthode suggérée est la suivante : préparer une dilution de 10 UI par mL en aspirant 0,05 mL de solution de calcitonine de saumon pour injection disponible dans le commerce dans une seringue à tuberculine et en y ajoutant jusqu’à 1,0 mL de dextrose pour injection à 5 % USP (ou d'une solution saline pour injection USP). Bien mélanger la solution et en jeter 0,9 mL pour n'en injecter que 0,1 mL (environ 1 UI) par voie intracutanée, sur la face interne de l’avant-bras. Examiner le point d’injection 15 minutes après l’injection : la présence d’un érythème d’importance moyenne ou d’une papule indique un résultat positif.

PRÉCAUTIONS

Examen des voies nasales

Les effets indésirables le plus souvent signalés touchaient les voies nasales; ils sont survenus chez 17 % des patientes ayant reçu la solution nasale de calcitonine de saumon et chez 14 % de celles ayant reçu un placebo en vaporisateur nasal au cours d'études menées chez des femmes ménopausées. Il convient donc de procéder à un examen des voies nasales avant d'instaurer le traitement par la calcitonine pour administration intranasale et chaque fois que la patiente se plaint de problèmes de nez. Les effets indésirables touchant les voies nasales le plus souvent signalés chez les patientes ménopausées traitées par la solution nasale de calcitonine de saumon sont la rhinite (8,2 %), la sécheresse nasale (3,9 %), l'épistaxis (2,4 %) et la sinusite (1,6 %). Il a été démontré que le tabagisme ne contribuait pas à la survenue d'effets indésirables nasaux. Au cours d'essais cliniques ayant porté sur une autre affection (maladie osseuse de Paget), 2,8 % des patients ont présenté des ulcérations de la muqueuse nasale.

Il faut cesser le traitement par la solution nasale de calcitonine de saumon en cas d'ulcération grave de la muqueuse nasale, c'est-à-dire en présence d'ulcères de plus de 1,5 mm de diamètre ou pénétrant sous la muqueuse ou encore d'ulcères accompagnés de saignements abondants. Les ulcères plus petits guérissent souvent sans qu'il soit nécessaire de cesser le traitement par la solution nasale de calcitonine de saumon, mais il est conseillé de l'interrompre jusqu'à la guérison.

Femmes enceintes

Il a été démontré que la calcitonine de saumon synthétique entraînait une diminution du poids fœtal à la naissance, mais aucune anomalie du fœtus n'a été rapportée chez les lapines auxquelles on a injecté des doses de 70 à 278 fois supérieures à la dose intranasale recommandée chez l'être humain en fonction de la surface corporelle. Comme la calcitonine de saumon synthétique ne franchit pas la barrière placentaire, il se peut que ce soit dû à l'action du médicament sur le métabolisme de la mère. Aucune étude adéquate et dûment contrôlée n'a été réalisée chez des femmes enceintes prenant de la calcitonine-s. L'utilisation de la solution nasale de calcitonine de saumon n'est donc pas indiquée pendant la grossesse.

Femmes qui allaitent

Il n'a pas encore été établi si ce médicament passe dans le lait humain. Il a été démontré que la calcitonine de saumon synthétique inhibe la lactation chez les animaux; il faut donc s'abstenir d'en administrer aux mères qui allaitent.

Pédiatrie

L'innocuité et l'efficacité de la solution nasale de calcitonine de saumon n'ont pas été établies chez l'enfant. De rares cas de troubles osseux, communément appelés ostéoporose idiopathique juvénile, ont été observés chez les enfants. Le lien entre ces troubles et l'ostéoporose postménopausique n'a pas été établi. Les données cliniques relatives à l'emploi de la calcitonine dans le cas de cette affection sont très limitées.

Gériatrie

Les essais cliniques menés sur la solution nasale de calcitonine de saumon ont notamment porté sur des femmes ménopausées de 77 ans. Aucun effet indésirable inhabituel et aucune augmentation de l'incidence des effets indésirables courants n'ont été observés chez les patientes de plus de 65 ans.

Essais de laboratoire

Aucun sédiment anormal n'a été décelé dans l'urine des volontaires sur pied traitées par la solution nasale de calcitonine de saumon. Des cylindres granulaires grossiers contenant des cellules épithéliales provenant des tubules rénaux ont été décelés dans l'urine de jeunes volontaires adultes alitées qui recevaient des injections de calcitonine de saumon synthétique pour déterminer l'effet de la solution nasale de calcitonine de saumon sur l'ostéoporose d'immobilisation. Aucun autre indice d'anomalie rénale n'a été mis en évidence; les sédiments urinaires sont revenus à la normale après l'arrêt du traitement par la calcitonine de saumon.

Directives à l'intention des patientes

Il convient de donner à la patiente des directives sur la manière d'amorcer la pompe le moment venu de procéder à la première utilisation du dispositif, et sur la manière d'introduire la solution nasale de calcitonine de saumon dans le nez. Des directives à l'intention des patientes accompagnent chaque flacon. Le médecin doit demander aux patientes de lui signaler toute irritation marquée des voies nasales.

Les patientes doivent recevoir les directives suivantes :

• Conserver les nouveaux flacons non ouverts au réfrigérateur, à une température entre 2 et 8 °C.
• Garder le produit à l'abri du gel.
• Amorcer la pompe seulement lors de la première utilisation. Attendre que le produit ait atteint la température ambiante avant d'amorcer la pompe.
• Après l'amorçage et la première utilisation, conserver le produit à la verticale à la température ambiante. Chaque flacon contient 14 doses.

Interactions médicamenteuses

Aucune étude officielle visant à évaluer les interactions entre la calcitonine-s et les autres médicaments n'a été réalisée. À ce jour, aucune interaction médicamenteuse n'a été observée avec la calcitonine de saumon synthétique.

EFFETS INDÉSIRABLES

L'innocuité de la solution nasale de calcitonine de saumon a été évaluée chez plus de 650 patientes traitées contre l'ostéoporose pendant une période maximale de deux ans.

Les effets indésirables le plus souvent signalés lors de l'utilisation de la solution nasale de calcitonine de saumon étaient des manifestations locales, telles que la rhinite, la sécheresse nasale avec formation de croûtes, l'épistaxis sans gravité et la sinusite.

L'utilisation de la solution nasale de calcitonine de saumon n’entraîne que rarement des effets touchant l'organisme tout entier, tels que les nausées, les vomissements, les étourdissements et les bouffées vasomotrices accompagnées d’une sensation de chaleur et, plus rarement encore, une polyurie et des frissons. En règle générale, ces effets se résorbent spontanément. De tels effets indésirables généraux surviennent moins fréquemment avec la solution de calcitonine de saumon administrée par voie nasale qu'avec le même médicament administré par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée.

Dans de très rares cas, la solution nasale de calcitonine de saumon peut causer des réactions d'hypersensibilité, notamment des réactions cutanées sur tout le corps. Des cas isolés de réactions apparentées au choc anaphylactique, dont la tachycardie, l'hypotension et le collapsus, ont été signalés après la commercialisation du médicament.

Des indices évoquant la présence d'anticorps dirigés contre la calcitonine de saumon dans la circulation sanguine ont été décelés chez environ la moitié des patientes examinées six mois ou plus après le début du traitement. Chez la plupart des patientes, la présence de ces anticorps ne diminue pas l'efficacité clinique de la calcitonine de saumon exogène.

Le tableau qui suit repose sur les résultats d'essais contrôlés menés chez des patientes traitées par la solution nasale de calcitonine de saumon à des doses de 50, 100, 200 ou 400 UI par jour pendant une période maximale de deux ans. Ce tableau énumère tous les effets indésirables dont l'incidence a été d'au moins 1 % dans le groupe de traitement ayant reçu la solution nasale de calcitonine de saumon, toutes doses confondues et indépendamment du lien de causalité possible avec le médicament à l'étude.

L'innocuité de la solution nasale de calcitonine de saumon a été évaluée chez plus de 900 patientes, ménopausées depuis au moins un an et traitées pendant un maximum de cinq ans dans le cadre de l'essai P.R.O.O.F. (Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures). Les réactions indésirables signalées dans cet essai étaient similaires. L'incidence des réactions indésirables dans cet essai, qui réunissait 942 patientes ayant reçu la solution nasale de calcitonine de saumon et 307 patientes ayant reçu un placebo en vaporisateur nasal, s'est néanmoins avérée généralement plus élevée que dans les essais d'une durée de deux ans, en raison de la plus longue période d'observation. Ces réactions ont par ailleurs été signalées à des fréquences comparables, tant dans le groupe traité par la solution nasale de calcitonine de saumon que dans le groupe placebo.

Dans l'essai P.R.O.O.F., les effets indésirables touchant les voies nasales que les chercheurs ont catégoriquement, probablement, possiblement ou peu vraisemblablement associés au médicament comprenaient les manifestations suivantes :

Les effets indésirables touchant les voies nasales signalés moins souvent (chez moins de 1 % des patientes), comprenaient les polypes nasaux, l'ulcération de la cloison des fosses nasales et la déviation nasoseptale. La plupart des effets touchant les voies nasales étaient d'intensité légère ou modérée et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement. L’incidence des effets indésirables liés à l'utilisation de la solution nasale de calcitonine de saumon se répartissait comme suit : 73,5 % d’effets légers, 24,3 % d’effets modérés et 2,2 % d’effets graves (l’incidence des effets indésirables associés à l'utilisation d'un placebo en vaporisateur nasal se répartissait quant à elle comme suit : 69,5 % d’effets légers, 24,3 % d’effets modérés et 6,2 % d’effets graves).

De plus, pendant l'essai P.R.O.O.F., des œdèmes (œdèmes de la langue, œdèmes des extrémités, du visage et œdèmes généralisés) sont apparus chez 3,1 et 2,6 % des patientes ayant reçu la solution nasale de calcitonine de saumon et un placebo en vaporisateur nasal, respectivement. Des réactions allergiques ont été observées chez 1,6 et 1,4 % des patientes ayant reçu la solution nasale de calcitonine de saumon et un placebo en vaporisateur nasal, respectivement.

Les autres réactions indésirables observées au cours de l'essai P.R.O.O.F. et non comprises dans les résultats des essais de deux ans sont les suivantes : douleurs (musculosquelettiques générales), arthropathie, bouffées vasomotrices, traumatisme accidentel, asthénie, douleurs thoraciques, troubles cutanés (par exemple, fissures, lésions et autres plaies), sécheresse cutanée, douleurs dans les jambes, crampes, bruits thoraciques anormaux (par exemple, sons basilaires, crépitations et râles), arythmie, hypercalcémie, dysphonie, somnolence, troubles de l'oreille (par exemple, sensation de plénitude et d'obstruction), vision anormale, cataracte, anomalies de l'œil (par exemple, sécheresse, infection et irritation), glaucome et purpura.

Aucune différence importante n'a été notée dans le profil des effets indésirables signalés dans les pays où la solution nasale de calcitonine de saumon est commercialisée comparativement à celui observé dans les essais cliniques.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Aucun cas de surdose de solution nasale de calcitonine de saumon n'a été signalé et aucune réaction indésirable grave n'a été associée à la prise de fortes doses. Aucun risque de consommation abusive connu n'est associé à la calcitonine de saumon synthétique.

L'administration de doses uniques de solution nasale de calcitonine de saumon allant jusqu’à 1 600 UI, d’une dose de 800 UI par jour pendant trois jours et, dans le cadre d'un traitement prolongé, de doses allant jusqu’à 600 UI par jour, n'a entraîné aucun effet indésirable grave. Une dose de 1 000 UI de calcitonine de saumon synthétique sous forme de solution injectable administrée par voie sous-cutanée peut provoquer des nausées et des vomissements. L'administration d'une dose de calcitonine de saumon synthétique sous forme de solution injectable de 32 UI par kg par jour pendant un ou deux jours n'a pas causé d'autres effets indésirables.

Aucun cas de tétanie hypocalcémique n'a été signalé. Cependant, les effets pharmacologiques de solution nasale de calcitonine de saumon donnent à penser qu'une surdose du médicament pourrait déclencher une telle réaction. Il convient donc de faire provision de calcium pour administration par voie parentérale pour parer à toute situation de surdosage.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

La dose recommandée de APO-CALCITONIN Nasal Spray (solution nasale de calcitonine de saumon) chez la femme ménopausée est d'une pulvérisation (200 UI) par jour administrée par voie intranasale, en changeant de narine chaque jour.

Il est possible de surveiller l'effet du médicament en mesurant périodiquement la masse osseuse des vertèbres lombaires pour constater la stabilisation de la masse osseuse ou l'accroissement de la densité osseuse.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

SUBSTANCE

MÉDICAMENTEUSE

Nom propre : Calcitonine (de saumon)

Nom chimique : L-Cysteinyl-L-seryl-L-asparaginyl-L-leucyl-L-seryl-L-threonyl-L- cysteinyl-L-valyl-L-leucyl-glycyl-L-lysyl-L-leucyl-L-seryl-L- glutaminyl-L-glutamyl-L-leucyl-L-histidyl-L-lysyl-L-leucyl-L- glutaminyl-L-threonyl-L-tyrosyl-L-prolyl-L-arginyl-L-threonyl-L- asparaginyl-L-threonyl-glycyl-L-seryl-glycyl-L-threonyl-L-proline amide 3,7-3,1 disulfide

Formule développée :

H-Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln- Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser- Gly-Thr-Pro-NH₂

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

3431,9

C145 H240 N44 O48 S2

Description :

Poudre de couleur blanche ou blanchâtre. Facilement soluble dans l'eau.

COMPOSITION

Chaque pulvérisation de APO-CALCITONIN Nasal Spray (solution nasale de calcitonine de saumon) contient 200 UI de calcitonine de saumon synthétique, le principe actif, et les ingrédients non médicinaux suivants : chlorure de benzalkonium (agent de conservation), acide chlorhydrique et(ou) hydroxyde de sodium (agent d'ajustement du pH), chlorure de sodium et eau purifiée.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ – RECOMMANDATIONS

Les flacons non utilisés de APO-CALCITONIN Nasal Spray (solution nasale de calcitonine de saumon) doivent être conservés au réfrigérateur à une température entre 2 et 8 °C, à l'abri du gel.

Après amorçage, APO-CALCITONIN Nasal Spray doit être conservé à la température ambiante (à une température inférieure à 25 °C) et être utilisé dans un délai de 4 semaines. Il est recommandé de conserver le flacon à la verticale pour garantir l'exactitude de la dose administrée.

FORMES POSOLOGIQUES DISPONIBLES

APO-CALCITONIN Nasal Spray (solution nasale de calcitonine de saumon) est offert en flacon vaporisateur contenant au moins 14 doses mesurées de 200 unités internationales (UI), une unité correspondant à environ 0,2 ug de calcitonine de saumon synthétique.

Les flacons de solution à vaporiser sont conditionnés par deux. Le dispositif comprend un flacon en verre transparent incolore (verre de type I) et un vaporisateur-doseur nasal doté d'un actionneur et d'un capuchon.