Apo-Entacapone : monographie de produit

ESSAIS CLINIQUES

Biodisponibilité comparée

Une étude de biodisponibilité comparée randomisée croisée à double insu après dose unique a été menée auprès de 21 volontaires des deux sexes de 18 à 65 ans, à jeun. La vitesse et le taux d’absorption de la substance à l’étude ont été mesurés et comparés après dose orale unique de Comtan (entacapone) ou d’Apo-Entacapone, en comprimé à 200 mg. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau suivant.

Résumé des données de biodisponibilité comparée

^§ Moyenne arithmétique (CV %) seulement

^# Estimation par la méthode des moindres carrés

L’efficacité de l'entacapone comme adjuvant à l’association lévodopa-IDDC dans le traitement de la MP a été démontrée dans 3 études multicentriques randomisées, à double insu, contrôlées par placebo, de 24 semaines, menées auprès de 676 patients atteints de maladie de

Parkinson légère ou modérée (score moyen à l’échelle de Hoen et Yahr : 1,5-3). Dans 2 de ces études (l’étude Nordic Study et l’étude SEESAW, menée en Amérique du Nord) la maladie était fluctuante, caractérisée par des phases décrites comme « on » (fonctionnement moteur relativement bon) et « off » (fonctionnement moteur relativement mauvais), malgré un traitement dopaminergique optimal. Dans la 3^e étude (étude CELOMEN menée en Allemagne et en

Autriche), la fluctuation n’était pas requise pour l’inscription. En moyenne, les patients évalués recevaient une association lévodopa-IDDC depuis 8,3 ans; 86 % d’entre eux prenaient également d’autres antiparkinsoniens (agonistes dopaminergiques, sélégiline, amantadine, anticholinergiques) en plus de l’association lévodopa-IDDC.

Dans les 2 essais où les parkinsoniens présentaient une fluctuation motrice en fin d’intervalle posologique, malgré un traitement dopaminergique optimal, les participants étaient randomisés

à recevoir un placebo (n = 188) ou 200 mg d'entacapone (n=188) lors de chaque prise de lévodopa-IDDC (carbidopa ou bensérazide; moyenne : 4-6 prises/jour). La phase à double insu de ces essais durait 6 mois. Les participants devaient tenir un journal de la durée des phases

« on » et « off » durant toute l’étude. Le principal paramètre d’évaluation, dans l’étude Nordic

Study, était la durée totale moyenne des phases « on » notées dans le journal, par journée de

18 h, tandis que, dans l’étude SEESAW, on évaluait la proportion des heures de veille passées en phase « on » sur 24 h.

En plus des paramètres principaux, les paramètres d’efficacité secondaires étaient : la durée des phases « off »; le score à certaines sous-sections de l’échelle UPDRS (Unified Parkinson’s

Disease Rating Scale); l’évaluation globale de l’état clinique par un chercheur et par le patient;

le score à une échelle subjective en 7 points évaluant la capacité fonctionnelle globale du parkinsonien; et finalement les changements de posologie quotidienne de l’association lévodopa-IDDC. Les résultats obtenus pour le paramètre principal d’efficacité, dans les 2 études, figurent au Tableau 1.

TABLEAU 1 : Paramètre principal d’efficacité -- Nordic Study : durée des phases « on »

(heures de veille); Étude SEESAW : pourcentage des heures de veille en phase « on »

* Durée quotidienne des phases « on » (h); † : Moyenne des résultats obtenus à la 8^e, 16^e et 24^e semaine pour le paramètre d’efficacité tel que défini dans le protocole. ** Proportion (%) du temps de veille en phase « on »; ‡ : Moyenne des résultats obtenus à la 8^e, 16^e et 24^e semaine pour le paramètre d’efficacité tel que défini dans le protocole.

L’effet du médicament sur la phase « on » était indépendant des facteurs suivants : âge, poids,

gravité de départ de la MP, dose de lévodopa et coadministration d’agoniste dopaminergique ou de sélégiline.

On observait également une baisse significative correspondante des phases « off ». La différence de durée des phases « off » à l’état de veille était de -1,3 h (entacapone) et 0 h

(placebo) dans l’étude Nordic et -1,2 h (entacapone) et -0,3 h (placebo) dans l’étude SEESAW.

Arrêt de l’entacapone : Dans l’étude nord-américaine SEESAW, l’arrêt brusque de l’entacapone, sans changement de la dose de lévodopa-carbidopa, aggravait significativement plus les fluctuations que l’arrêt du placebo. Les symptômes étaient même parfois légèrement plus graves qu’au départ, mais 2 semaines après augmentation moyenne de la dose de lévodopa de 80 mg, ils avoisinaient les valeurs de départ. De même, dans l’étude Nordic, les symptômes parkinsoniens s’étaient aggravés significativement après arrêt de l’entacapone, d’après l’évaluation effectuée 2 semaines plus tard. À cette étape, les symptômes avoisinaient les valeurs de départ après augmentation de la dose de lévodopa d’environ 50 mg.

Dans le 3^e essai contrôlé par placebo (étude CELOMEN [Allemagne et Autriche]), comme dans les 2 autres essais, les patients étaient randomisés à recevoir 200 mg d’entacapone ou un placebo avec chaque dose de lévodopa-IDDC (≤10 fois/jour). L’essai CELOMEN était conçue pour étudier principalement l’efficacité. Les paramètres d’efficacité étaient : score UPDRS

(sections II et III) et durée quotidienne totale des phases « on » (voir tableau 2).

TABLEAU 2 : Paramètres d'efficacité -- Essai CELOMEN (Allemagne et Autriche) : score

UPDRS et heures de veille en phase « on »

*Population totale; changement du score à la fin de l’étude

**Patients présentant des fluctuations motrices et recevant 5-10 doses/jour

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

APO-ENTACAPONE (entacapone) est indiqué comme adjuvant à l’association lévodopa- carbidopa ou lévodopa-bensérazide dans la maladie de Parkinson idiopathique, en présence de signes et de symptômes d’épuisement de l’effet médicamenteux en fin d’intervalle posologique

(voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Essais cliniques).

L’efficacité d'APO-ENTACAPONE n’a pas été systématiquement évaluée dans la maladie de

Parkinson idiopathique en l’absence de signes et de symptômes d’épuisement de l’effet médicamenteux en fin d’intervalle posologique.

APO-ENTACAPONE devant être coadministré avec une association lévodopa-IDDC, on doit tenir compte de toutes les recommandations posologiques relatives aux associations lévodopa- carbidopa et lévodopa-bensérazide lorsqu’APO-ENTACAPONE est ajouté au traitement.

CONTRE-INDICATIONS

• APO-ENTACAPONE (entacapone) est contre-indiqué en présence d’hypersensibilité connue à l’entacapone ou à tout excipient (voir la liste complète des ingrédients dans

  RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES - Composition).

• APO-ENTACAPONE est contre-indiqué en présence d’insuffisance hépatique.

• APO-ENTACAPONE ne doit pas être coadministré avec des IMAO (inhibiteurs de la monoamine-oxydase) non sélectifs (p. ex. : phénelzine et tranylcypromine). Les préparations associant un inhibiteur sélectif de la MAO-A et un inhibiteur sélectif de la

  MAO-B équivalant à des préparations d’IMAO non sélectifs, il ne faut pas les administrer avec APO-ENTACAPONE et toute préparation de lévodopa. Il faut cesser d’administrer tout IMAO non sélectif ≥2 semaines avant d’administrer l’entacapone.

  Il faut respecter la posologie maximale des inhibiteurs sélectifs de la MAO-B (p. ex. :

  10 mg/jour pour la sélégiline) en cas de coadministration avec APO-ENTACAPONE et lévodopa (voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses, Sélégiline).

• APO-ENTACAPONE ne doit pas être administré en présence de preuves cliniques ou biochimiques de maladie décompensée d’origine cardiovasculaire, endocrinienne, hématologique, pulmonaire (dont asthme) ou rénale.
• APO-ENTACAPONE est contre-indiqué en présence d’antécédents de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ou de rhabdomyolyse atraumatique.
• APO-ENTACAPONE ne doit pas être utilisé en présence de contre-indication aux amines sympathomimétiques.
• APO-ENTACAPONE est contre-indiqué en présence de phéochromocytome par suite de risque accru de crise hypertensive.
• APO-ENTACAPONE ne doit pas être administré en présence de glaucome à angle fermé.
• La lévodopa pouvant activer un mélanome malin, APO-ENTACAPONE ne doit pas être utilisé en présence de lésion cutanée douteuse non diagnostiquée ou d’antécédents de mélanome.

MISES EN GARDE

Endormissement subit

Des patients sous APO-ENTACAPONE et lévodopa-IDDC et/ou autres médicaments dopaminergiques ont rapporté s’être subitement endormis pendant des activités de la vie quotidienne, dont la conduite automobile, ce qui a parfois provoqué des accidents. Certains de ces patients avaient rapporté de la somnolence sous APO-ENTACAPONE et lévodopa-IDDC, mais d’autres n’avaient ressenti aucun symptôme avant-coureur (p. ex. : somnolence excessive), et croyaient avoir été bien éveillés jusqu’au moment de l’incident.

Le médecin doit aviser les patients de ces rapports d’endormissement subit, et souligner que le risque NE SE LIMITE PAS au début du traitement. Les patients doivent également être avisés du fait que l’endormissement peut survenir sans signe avant-coureur; on doit également vérifier l’existence de tout facteur d’augmentation du risque associé à l’association d’APO-

ENTACAPONE et de lévodopa-IDDC : prise d’autres médicaments, trouble du sommeil. Compte tenu des cas rapportés de somnolence et d'épisodes d’endormissement subit (précédé ou non de somnolence), le médecin doit prévenir les patients du risque lié à la conduite automobile et à l’utilisation de machines dangereuses, sous APO-ENTACAPONE et lévodopa-

IDDC. Il faut aviser les patients, en cas de somnolence ou d’épisodes d’endormissement subit, de s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines et de contacter immédiatement leur médecin (voir PRÉCAUTIONS - Renseignements destinés aux patients).

Des épisodes d’endormissement subit pendant des activités de la vie quotidienne ayant été associés à d’autres médicaments dopaminergiques, le remplacement de l’entacapone par ces médicaments n’éliminerait pas nécessairement les symptômes.

La baisse de posologie diminue nettement la somnolence, mais on manque de données pour déterminer une posologie éliminant les épisodes d’endormissement subit pendant des activités de la vie quotidienne.

La cause exacte de ces épisodes demeure inconnue, mais on sait que la maladie de Parkinson est associée à une perturbation de l’architecture du sommeil (somnolence diurne excessive, endormissement spontané) et que les médicaments dopaminergiques peuvent également causer de la somnolence.

Peau

Mélanome : Des études épidémiologiques ont montré que les sujets parkinsoniens présentaient un risque accru de mélanome (x2 à ≈6 fois) par rapport à la population générale.

On ignore si ce risque accru est lié à la maladie de Parkinson ou à d’autres facteurs, comme la prise d’antiparkinsoniens. Par conséquent, on recommande aux patients et aux professionnels de la santé de surveiller, à intervalles réguliers et rapprochés, l’apparition de mélanome sous

APO-ENTACAPONE (quelle qu’en soit l’indication) (voir PRÉCAUTIONS - Renseignements pour les patients). Idéalement, la peau devrait être examinée périodiquement par un professionnel qualifié (p. ex. : dermatologue).

Cancer de la prostate

On a rapporté des cas de cancer de la prostate, chez des hommes âgés, durant les essais cliniques sur l’association d’entacapone et de lévodopa-IDDC. On ignore la portée clinique de cette réaction indésirable (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Les médecins sont donc avisés de questionner tous les patients masculins sur les symptômes et les facteurs de risque du cancer de la prostate, avant d’administrer APO-ENTACAPONE et périodiquement par la suite. Les médecins doivent également souligner aux patients l’importance du dépistage régulier du cancer de la prostate sous entacapone au long cours (voir PRÉCAUTIONS - Renseignements destinés aux patients).

Médicaments à biotransformation régie par la catéchol-O-méthyltransférase (COMT)

Après administration simultanée d’une dose unique de 400 mg d’entacapone et d’une dose i.v.

d’isoprénaline (isoprotérénol) ou d’épinéphrine, sans lévodopa-IDDC, l’augmentation maximale moyenne de la fréquence cardiaque durant l’infusion, par rapport au placebo, était d’environ

50 % (isoprénaline) et 80 % (épinéphrine).

Il faut donc user de prudence avec tout médicament à biotransformation régie par la COMT

(isoprotérénol, épinéphrine, norépinéphrine, dopamine, dobutamine, alpha-méthyldopa, apomorphine, isoéthérine et bitolterol) en présence d’entacapone, quelle que soit la voie d’administration (dont l’inhalation), puisque les interactions résultantes peuvent produire une accélération de la fréquence cardiaque, voire des arythmies, et une fluctuation excessive de TA.

On a observé un épisode de tachycardie ventriculaire chez un volontaire sain de 32 ans ayant reçu de l’épinéphrine en perfusion et de l’entacapone par voie orale durant une étude d’interactions médicamenteuses. Le patient a dû recevoir du propranolol. Il semble exister un lien de causalité avec l’entacapone, mais on ne peut l’affirmer avec certitude.

Perte de poids anormale

On a observé des cas isolés associant l’apparition assez rapide d’anorexie, d’asthénie et de perte de poids, suivie d’augmentation du taux des enzymes hépatiques et de graves effets indésirables hépatiques. En cas d’apparition assez rapide d’anorexie, d’asthénie et de perte de poids, il faut envisager d’effectuer un examen médical général comprenant un bilan hépatique

(voir PRÉCAUTIONS - Diarrhée et perte de poids).

Appareil cardiovasculaire

On a rapporté des cas d’infarctus du myocarde et d’autres cardiopathies ischémiques, sous entacapone et lévodopa-IDDC, durant les essais cliniques (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Il faut donc user de prudence avec l’entacapone en présence de cardiopathie ischémique ou de facteurs de risque de maladie cardiovasculaire.

En présence d’antécédents d’infarctus du myocarde, ou d’arythmie auriculaire, nodale ou ventriculaire résiduelle, il faut surveiller de près la fonction cardiaque durant l’ajustement posologique initial, dans un établissement disposant d’un service de soins intensifs cardiaques.

On recommande, sous entacapone au long cours, de vérifier périodiquement la fonction cardiovasculaire.

PRÉCAUTIONS

Généralités

On recommande de vérifier périodiquement les fonctions hépatique, hématopoïétique, cardiovasculaire et rénale durant un traitement prolongé par lévodopa-IDDC associé à APO-

ENTACAPONE.

APO-ENTACAPONE accentue les effets de la lévodopa. Par conséquent, afin de minimiser les réactions indésirables dopaminergiques liées à la lévodopa (p. ex. : dyskinésie, nausée, vomissements et hallucinations), il pourrait falloir ajuster la posologie de lévodopa au cours des premiers jours ou des premières semaines de traitement par APO-ENTACAPONE.

APO-ENTACAPONE étant dénué d’effet antiparkinsonien intrinsèque, il ne peut être utilisé que comme adjuvant à la lévodopa-carbidopa ou à la lévodopa-bensérazide. Il faut donc tenir compte, en administrant APO-ENTACAPONE, des mises en garde et précautions liées à l’utilisation de la lévodopa-carbidopa ou de la lévodopa-bensérazide.

Si le traitement par APO-ENTACAPONE est interrompu, il faudra ajuster la posologie des autres antiparkinsoniens, particulièrement la lévodopa, afin de maîtriser adéquatement les symptômes parkinsoniens (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Syndrome malin des neuroleptiques

Un ensemble de symptômes évoquant le syndrome malin des neuroleptiques (caractérisé par :

forte fièvre, rigidité musculaire, altération de la conscience [p. ex. : agitation, confusion, coma]

et instabilité du système nerveux autonome [tachycardie, TA labile] et augmentation du taux de

CPK) a été signalé lors de baisse rapide de la dose, d’interruption ou de modification du traitement antiparkinsonien. Dans certains cas, on pourrait n’observer qu’une partie des signes ou symptômes. Il faut penser à ce syndrome dans le diagnostic différentiel d’une forte fièvre ou de rigidité marquée.

On a rapporté, sous APO-ENTACAPONE, des cas comportant ce type de signes et de symptômes, surtout après une baisse rapide de la dose ou un arrêt brusque du médicament ou d’autres médicaments dopaminergiques. La nature complexe de ces cas complique l’attribution à l’entacapone d’un rôle éventuel dans leur pathogenèse. Aucun cas n’a été signalé après baisse de posologie rapide ou arrêt brusque de l’entacapone au cours des essais cliniques.

Le prescripteur doit user de prudence en mettant fin au traitement par l’entacapone. Si l’arrêt du médicament est nécessaire, il doit être lent. Si l’on décide de mettre fin au traitement par APO-

ENTACAPONE, il faut exercer une surveillance étroite et ajuster la posologie des autres médicaments dopaminergiques au besoin. En cas de signes/symptômes, malgré une baisse progressive de la dose d’entacapone, il pourrait falloir augmenter la dose de lévodopa. La baisse graduelle de la dose d'APO-ENTACAPONE n’a pas fait l’objet d’évaluation systématique.

Rhabdomyolyse

On a observé, chez des parkinsoniens, de rares cas de rhabdomyolyse par suite de dyskinésie grave ou de syndrome malin des neuroleptiques (SMN). On a rapporté de très rares cas de rhabdomyolyse sous entacapone.

Les symptômes associés à la rhabdomyolyse comprennent : douleur, sensibilité et faiblesse musculaires, ecchymoses, fièvre, rétention urinaire, confusion et élévation du taux de CPK. On a rapporté des cas d’insuffisance rénale aiguë (complication grave de la rhabdomyolyse) chez des patients sous entacapone ayant présenté une rhabdomyolyse.

Hypotension orthostatique et syncope

APO-ENTACAPONE peut aggraver l’hypotension orthostatique induite par la lévodopa. Il faut donc user de prudence avec APO-ENTACAPONE en présence de médicaments pouvant causer de l’hypotension orthostatique. Lors des essais cliniques contrôlés, ≈1,2 % des patients sous entacapone (200 mg) ont présenté ≥1 épisode de syncope, contre 0,8 % sous placebo.

Les signalements de syncope étaient généralement plus fréquents, dans les 2 groupes de traitement, chez les patients ayant déjà présenté un épisode documenté d’hypotension.

Diarrhée et perte de poids

Durant les essais cliniques, la diarrhée a été rapportée comme réaction indésirable par 60 des 603 patients (10,0 %) sous entacapone (200 mg) et chez 16 des 400 patients (4,9 %) sous placebo. Sous entacapone, la diarrhée, généralement légère ou modérée (8,6 %), était grave dans 1,3 % des cas. La diarrhée a motivé le retrait de 10 des 603 (1,7 %) participants (diarrhée légère ou modérée : 1,2 %; diarrhée grave : 0,3 %). La diarrhée disparaissait généralement après arrêt de l’entacapone. Deux patients ont dû être hospitalisés. Typiquement, la diarrhée survient après 4 à 12 semaines de traitement, mais elle peut apparaître dès la première semaine ou encore après plusieurs mois de traitement. En présence de diarrhée, on recommande de surveiller étroitement le poids : il pourrait falloir mettre fin au traitement pour prévenir une perte de poids excessive (voir aussi MISES EN GARDE -- Perte de poids anormale).

Colite

Certains des patients ayant présenté diarrhée et perte de poids sous entacapone ont ensuite reçu un diagnostic de colite, après colonoscopie et biopsie (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES,

Rapports de pharmacovigilance). Une diarrhée prolongée ou persistante, attribuée à l’entacapone, peut constituer un signe de colite. En présence de diarrhée prolongée ou persistante, il faut cesser le traitement par entacapone et envisager des examens et un traitement appropriés.

Dyskinésie

APO-ENTACAPONE peut potentialiser les effets secondaires dopaminergiques de la lévodopa et entraîner (ou exacerber) une dyskinésie. Une baisse de la dose de lévodopa peut réduire cet effet secondaire, mais de nombreux patients des essais cliniques contrôlés continuaient à présenter fréquemment une dyskinésie malgré une posologie réduite de lévodopa. La dyskinésie a motivé l’abandon chez 1,5 % des patients sous entacapone (200 mg) et chez

0,8 % des patients sous placebo.

Psychiatrie

La lévodopa peut perturber l’état mental. Il faut surveiller étroitement l’apparition de changements mentaux (p. ex. : hallucinations et psychose), de dépression suicidaire et de comportement antisocial grave chez tout patient sous lévodopa-IDDC et APO-ENTACAPONE. Il faut user de prudence en présence de psychose ou d’antécédent de psychose.

Changements de comportement : On doit aviser les patients et leurs aidants de se conformer aux directives posologiques fournies par le médecin. Il importe d’assurer une surveillance régulière des patients pour dépister l’apparition de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et leurs aidants doivent être informés du fait que des troubles du contrôle des impulsions comprenant le jeu pathologique, l’augmentation de la libido, des comportements sexuels excessifs, des dépenses ou achats compulsifs, une consommation excessive de nourriture et une alimentation compulsive peuvent apparaître chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d’autres médicaments dopaminergiques dont l’entacapone en association avec la lévodopa. Des données d’innocuité tirées de sources diverses, notamment de la documentation médicale, d’essais cliniques et d’analyses effectuées après la commercialisation du produit ont mis en évidence une tendance liée à l’emploi des agonistes dopaminergiques, soit une propension pour les patients à utiliser des doses excessives de ces médicaments pour maîtriser leurs symptômes moteurs. Comme les patients peuvent ne pas

être conscients de l’anormalité de certains de leurs agissements, il est important que les médecins demandent expressément aux patients et à leurs aidants de signaler toute modification des comportements habituels des patients; le cas échéant, une réévaluation du traitement est recommandée. Ces symptômes se sont généralement révélés réversibles après la réduction de la dose ou l’abandon du traitement (voir la section RÉACTIONS

INDÉSIRABLES).

Hallucinations : Le traitement dopaminergique de la maladie de Parkinson a été associé à des hallucinations. Lors des essais cliniques, on a signalé des hallucinations chez ≈4 % des patients sous entacapone (200 mg) ou placebo. Les hallucinations ont motivé l’arrêt du traitement et le retrait prématuré des essais cliniques chez 0,8 % des patients sous entacapone (200 mg), et chez 0 % des patients sous placebo; elles ont nécessité l’hospitalisation de 1,0 % des patients sous entacapone et de 0,3 % des patients sous placebo.

Complications fibreuses

Des cas de fibrose rétropéritonéale, d’infiltrat pulmonaire, d’épanchement pleural et d’épaississement pleural ont été signalés chez certains patients prenant des composés dopaminergiques dérivés de l’ergot. Ces complications peuvent disparaître à l’arrêt du médicament, mais elles ne disparaissent pas toujours complètement. On attribue ces effets indésirables à la composante moléculaire dérivée de l'ergot; toutefois, on ignore si d'autres médicaments amplifiant l’activité dopaminergique, mais non dérivés de l'ergot (p. ex. :

l’entacapone) pourraient également les déclencher. Il faut noter que l’incidence escomptée des complications fibreuses est si faible que, même si l’entacapone causait de telles complications aussi fréquemment que d’autres médicaments dopaminergiques, il est peu probable que le phénomène ait été décelable dans un échantillon de la taille de la cohorte exposée à l’entacapone. Quatre cas de fibrose pulmonaire ont été rapportés pendant le développement clinique de l’entacapone; 3 des patients recevaient également du pergolide et 1, de la bromocriptine. La durée du traitement par entacapone allait de 7 à 17 mois.

Couleur anormale des urines, de la sueur et de la salive

APO-ENTACAPONE peut rendre l’urine orange-brun (changement inoffensif). APO-

ENTACAPONE peut également donner une couleur foncée à la sueur et à la salive.

Risque professionnel : acuité psychomotrice

L’association d’APO-ENTACAPONE et de lévodopa peut causer étourdissements et orthostatisme. Il faut donc aviser les patients de ne pas utiliser d’appareils dangereux et de ne pas conduire tant qu’ils ne sont pas certains que le médicament ne les affecte pas négativement.

L’association d’APO-ENTACAPONE et de lévodopa peut perturber fortement la conduite automobile et l’utilisation de machines. Les patients sous entacapone et lévodopa qui présentent des épisodes de somnolence et/ou d’endormissement subit doivent être avisés, jusqu’à disparition de tels épisodes récurrents, de s’abstenir de conduire ou de s’adonner à d’autres activités (p. ex. : utilisation de machines) où une vigilance réduite pourrait causer des blessures ou entraîner la mort du patient ou de tiers (voir MISES EN GARDE, Endormissement subit).

Populations particulières

Insuffisance hépatique

La biotransformation de l’entacapone est ralentie en présence d’insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh A et B) d’origine cirrhotique. Dans ce contexte, la SSC et la C_max sont environ deux fois plus élevées que chez des volontaires sains appariés. En l’absence de données d’essais cliniques permettant d’établir une posologie efficace et sécuritaire dans l’insuffisance hépatique, l’entacapone ne doit pas être administré dans ce contexte (voir

CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l’entacapone n’étant pas modifiée significativement en présence d’insuffisance rénale modérée ou grave, aucun ajustement posologique n’est requis dans ce contexte. Il faut user de prudence avec APO-ENTACAPONE en présence de maladie rénale grave (voir Pharmacocinétique et devenir de l’entacapone). On ne dispose d’aucune donnée sur les effets de l’hémodialyse sur l’entacapone.

Grossesse

On ne dispose d’aucune donnée provenant d’études ou d’utilisation clinique de l'entacapone durant la grossesse. L’utilisation d’APO-ENTACAPONE chez la femme en âge de procréer nécessite une évaluation comparée des avantages escomptés et des risques encourus pour la mère et l’enfant (voir TOXICOLOGIE, Études de reproduction).

Allaitement

Les études menées sur des rates ont démontré que l’entacapone passe dans le lait maternel.

On ignore toutefois si l’entacapone passe dans le lait maternel humain. L’innocuité d'APO-

ENTACAPONE chez le nourrisson n’étant pas établie, il faut s’abstenir d’allaiter durant un traitement par APO-ENTACAPONE.

Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité de l'entacapone n’étant pas établies chez l’enfant, ce médicament n’est pas recommandé avant l’âge de 18 ans.

Gériatrie

Aucun ajustement posologique n’est requis pour APO-ENTACAPONE en gériatrie.

Comorbidité

L’association d’APO-ENTACAPONE et de lévodopa est contre-indiquée en présence de preuves cliniques ou biochimiques de maladie décompensée d’origine cardiovasculaire, endocrinienne, hématologique, pulmonaire (dont asthme), hépatique ou rénale (voir CONTRE-

INDICATIONS).

Il faut user de prudence avec APO-ENTACAPONE en présence de cardiopathie ischémique, d’obstruction des voies biliaires ou d’antécédents d’ulcère peptique ou de convulsions.

Cancérogenèse, mutagenèse et atteinte de la fertilité

Cancérogenèse

On a effectué des études de cancérogenèse de 2 ans chez la souris (≤ 600 mg/kg/jour) et chez le rat (≤400 mg/kg/jour). Chez le rat, la seule trouvaille reliée au traitement était une incidence accrue d’adénome et de carcinome du tubule rénal chez le mâle, à 400 mg/kg/jour. L’exposition plasmatique (SSC) associée à cette dose représentait ≈20 fois l’exposition plasmatique estimée

à la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH) d’entacapone (8 x 200 mg

= 1600 mg). Chez la souris, on notait une incidence élevée de mortalité prématurée sous forte dose d’entacapone (600 mg/kg/jour, ce qui représente 2 fois l’exposition [mg/m²] associée à la

DMRH). Les études effectuées sur la souris ne permettent donc pas d’évaluer adéquatement la cancérogenèse. Bien qu’aucune tumeur reliée au traitement n’ait été observée chez les animaux à faible dose, le potentiel cancérogène de l’entacapone n’a pas été évalué en profondeur.

Le pouvoir cancérogène de l'entacapone associé à la lévodopa-IDDC n’a pas été étudié.

Mutagenèse

L’entacapone était mutagène et clastogène dans le test de thymidine-kinase sur cellules de lymphome de souris (avec ou sans activation métabolique); il était clastogène pour des cultures de lymphocytes humains (en présence d’activation métabolique). L’entacapone, seul ou associé au Sinemet), était dénué d’effet clastogène in vivo dans un test du micronoyau chez la souris; il était dénué d’effet mutagène pour les bactéries dans une épreuve de mutation réverse (test d’Ames).

Tératogenèse

Des études de reproduction ont été menées sur l’entacapone chez le rat ( ≤1000 mg/kg/jour) et le lapin (300 mg/kg/jour). On observait une incidence accrue de variations fœtales dans les portées de rates sous forte dose, en l’absence de toxicité maternelle évidente. L’exposition plasmatique des mères au médicament (SSC), à cette dose, correspondait à ≈34 fois l’exposition clinique à la DMRH (8 x 200 mg = 1600 mg). On observait une fréquence accrue d’avortement et de résorptions (tardives/totales) ainsi qu’une baisse du poids fœtal dans les portées des lapines, à dose toxique pour la mère soit ≥100 mg/kg/jour (SSC correspondant à

0,4 fois l’exposition clinique à la DMRH). On ne constatait aucune évidence de tératogenèse dans ces études.

Toutefois, lorsque l’entacapone était administré à des rates avant l’accouplement et au début de la gestation, on observait une incidence accrue d’anomalies oculaires (macrophthalmie, microphthalmie, anophthalmie) dans les portées des rates ayant reçu ≥160 mg/kg/jour (SSC correspondant à 7 fois l’exposition clinique à la DMRH), sans évidence de toxicité maternelle.

L’administration de doses ≤700 mg/kg/jour (SSC correspondant à 28 fois l’exposition clinique à la DMRH) à des rates pendant la fin de la gestation et la lactation ne produisait aucun signe d’anomalie du développement chez les rejetons.

L’entacapone est toujours administré avec l’association lévodopa-IDDC, connue pour causer des malformations viscérales et squelettiques chez le lapin. On a évalué le potentiel tératogène de l’entacapone chez l’animal, mais le risque de tératogenèse relié à l’entacapone ajouté à l’association lévodopa-carbidopa n’a pas été évalué.

Atteinte de la fertilité

Aucun effet sur la fertilité n’a été observé chez des rats mâles et femelles ayant reçu

≤700 mg/kg/jour d’entacapone (SSC correspondant à 28 fois l’exposition clinique à la DMRH de

8 x 200 mg).

Renseignements destinés aux patients

Les informations suivantes devraient être discutées par le médecin, les patients et les aidants :

1. 1. Endormissement subit

Le médecin doit aviser les patients des cas d’endormissement subit signalés sous entacapone associé à la lévodopa-IDDC et/ou à d’autres agents dopaminergiques, et souligner qu’ils ne surviennent PAS SEULEMENT au début du traitement. Les patients doivent également être avisés du fait que l’endormissement peut survenir sans signe avant-coureur; il faut vérifier la présence de tout facteur augmentant le risque associé à APO-ENTACAPONE associé à la lévodopa/IDDC : prise d’autres médicaments, troubles du sommeil. Compte tenu des cas rapportés de somnolence et d’endormissement subit (précédé ou non de somnolence), le médecin doit prévenir les patients des risques liés à la conduite automobile et à l’utilisation de machines dangereuses, sous APO-ENTACAPONE et lévodopa/IDDC. Il faut aviser les patients, s’ils présentent de la somnolence ou des épisodes d’endormissement subit, de s’abstenir de conduire et d’utiliser des machines et de contacter immédiatement leur médecin.

1. 2. Surveillance des mélanomes

Les patients doivent être avisés que des études menées auprès de parkinsoniens ont montré qu’ils pouvaient être à risque accru de mélanome, par rapport au reste de la population. On ignore si le phénomène est associé à la maladie de Parkinson elle-même ou aux médicaments antiparkinsoniens. On recommande donc aux patients et aux professionnels de la santé d’examiner régulièrement la peau des patients sous APO-ENTACAPONE.

1. 3. Surveillance du cancer de la prostate

Il faut aviser les patients du fait que, dans une étude sur la maladie de Parkinson précoce où les patients recevaient durant ≈3 ans (moy.) soit la lévodopa-carbidopa seule, soit l’entacapone associé à la lévodopa-carbidopa, la fréquence de cancer de la prostate était plus élevée sous entacapone. On ignore si l’entacapone affecte le risque de cancer de la prostate. Les médecins doivent donc souligner aux patients l’importance du dépistage régulier du cancer de la prostate lors de traitement au long cours par APO-ENTACAPONE.

1. 4. Diarrhée prolongée ou persistante

Il faut aviser les patients du fait qu’une diarrhée peut survenir sous entacapone, et pas uniquement au début du traitement. Parfois, une diarrhée prolongée a été associée à une colite

(inflammation du côlon). En présence de légère diarrhée transitoire, le patient doit boire beaucoup de liquide et surveiller son poids. Si la diarrhée persiste, sans cause apparente, on recommande une évaluation médicale. Si l’on soupçonne que la diarrhée prolongée ou persistante est due à APO-ENTACAPONE, il faut mettre fin au traitement. Si la diarrhée prolongée est bien due à APO-ENTACAPONE, elle devrait disparaître après quelques jours.

Si la cause de la diarrhée prolongée demeure inconnue, ou si la diarrhée continue après arrêt du médicament, il faudra envisager d’autres examens diagnostiques.

1. 5. Comportements compulsifs

On doit prévenir les patients que des comportements compulsifs, tels des cas de jeu pathologique, d’augmentation de la libido, d’alimentation excessive ou de dépenses démesurées, ainsi qu’une incapacité à maîtriser ces comportements ont été signalés chez des patients recevant un ou plusieurs médicaments qui augmentent le tonus dopaminergique central, généralement employés pour traiter la maladie de Parkinson, tels qu’ APO-

ENTACAPONE. Le médecin doit donc demander à son patient s’il ressent des pulsions ou envies compulsives nouvelles ou accrues et lui recommander de l’informer s’il manifeste de telles envies lors du traitement par APO-ENTACAPONE. Certains désirs intenses ayant disparu après baisse de la dose ou arrêt du traitement, les médecins doivent envisager ce type d’ajustement à l’apparition de tels désirs intenses chez un patient sous APO- ENTACAPONE.

Interactions médicamenteuses

Liaison aux protéines

L’entacapone est fortement lié aux protéines (98 %). Les études in vitro ont montré qu’à concentration thérapeutique, l’entacapone ne déplace pas les médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques (p. ex. : warfarine, acide salicylique, phénylbutazone et diazépam). Réciproquement, ces médicaments, à concentration thérapeutique, ne déplacent pas appréciablement l’entacapone (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Médicaments à biotransformation régie par les cytochromes P450

Des données d’études in vitro sur préparations de microsomes hépatiques humains indiquent que l’entacapone inhibe le cytochrome P450 2C9 (IC₅₀ ≈4 mcM).

D’autres isoenzymes des cytochromes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A et

CYP2C19) ne sont inhibées qu’à concentration très élevée d’entacapone (IC₅₀ : de 200 à

>1000 mcM). La concentration la plus élevée d’entacapone atteinte après administration orale de 200 mg avoisine 5 mcM, ce qui ne devrait pas inhiber ces enzymes.

Médicaments à biotransformation régie par le cytochrome P450 (CYP2C9)

On a démontré, in vitro, que l’entacapone inhibe l’activité du cytochrome P450 2C9, ce qui pourrait causer une interaction avec les médicaments dont la biotransformation est régie par cette isoenzyme (p. ex. : S-warfarine). Toutefois, dans une étude d’interactions

médicamenteuses chez des volontaires sains, l’entacapone n’affectait pas le taux plasmatique de la S-warfarine, alors que la SSC de la R-warfarine augmentait de 18 % en moyenne (CI₉₀

11-26 %). L’INR augmentait de 13 % en moyenne (CI₉₀ 6-19 %). On recommande donc de surveiller l’INR au début d’un traitement par entacapone en présence de warfarine.

Médicaments à biotransformation régie par la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) :

On manque de données sur l’utilisation clinique de l’entacapone en association avec des médicaments à biotransformation régie par la COMT (p. ex. : médicaments à noyau catéchol

[rimitérol, isoprénaline, épinéphrine, norépinéphrine, dopamine, dobutamine, alpha-méthyldopa, apomorphine et paroxétine]); voir MISES EN GARDE. Il faut user de prudence avec ces médicaments (quelle qu’en soit la voie d’administration, y compris l’inhalation), en présence d’entacapone, puisque les interactions résultantes peuvent causer une accélération de la fréquence cardiaque, voire des arythmies, et une fluctuation excessive de TA (voir MISES EN

GARDE).

Inhibiteurs non sélectifs de la MAO : APO-ENTACAPONE ne doit pas être coadministré avec des IMAO (inhibiteurs de la monoamine-oxydase) non sélectifs (p. ex. : phénelzine et tranylcypromine). Les préparations associant un inhibiteur sélectif de la MAO-A et un inhibiteur sélectif de la MAO-B étant équivalentes à des IMAO non sélectifs, il ne faut pas les administrer avec APO-ENTACAPONE et toute préparation de lévodopa. Il faut cesser d’administrer tout IMAO non sélectif ≥2 semaines avant d’administrer l’entacapone (voir CONTRE-

INDICATIONS).

Sélégiline

Dans deux 2 études d’interactions médicamenteuses chez des parkinsoniens, on n’observait aucune interaction entre l’entacapone et la sélégiline (10 mg) en présence de lévodopa-IDDC.

Plus de 400 parkinsoniens ont pris de la sélégiline en association avec l’entacapone et la lévodopa-IDDC durant les études de phase 2 et 3 sans évidence d’interaction (voir également

CONTRE-INDICATIONS).

Antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs du recaptage de la noradrénaline

Dans une étude sur dose unique auprès de volontaires sains, on n’observait aucune interaction entre l'entacapone et l’imipramine en l’absence de lévodopa-IDDC.

Le potentiel d’interaction entre l'entacapone et les antidépresseurs tricycliques ou les inhibiteurs du recaptage de la noradrénaline n’a pas été évalué systématiquement chez les parkinsoniens.

On manque de données sur l'entacapone coadministré avec des antidépresseurs tricycliques ou des inhibiteurs du recaptage de la noradrénaline (désipramine, maprotiline et venlafaxine). Il faut donc surveiller les patients de près lors de coadministration d’APO-ENTACAPONE et de tels produits.

Inhibiteurs de la dopadécarboxylase

Carbidopa

On n’observait aucune interaction entre l’entacapone et la carbidopa à posologie

recommandée; toutefois, une dose unique d’entacapone (>400 mg) peut réduire la biodisponibilité de la carbidopa.

Bensérazide

On n’a mené aucune étude d’interaction pharmacocinétique sur le bensérazide et l'entacapone.

L’entacapone augmente davantage la biodisponibilité de la lévodopa (≈5-10 %), à partir de la préparation classique de lévodopa-bensérazide qu’à partir d’une préparation classique de lévodopa-carbidopa. Les effets indésirables dopaminergiques pourraient donc être plus fréquents lorsque l’entacapone est ajouté à la lévodopa-bensérazide. Il pourrait donc falloir réduire davantage la dose de lévodopa au début du traitement par APO-ENTACAPONE chez un patient sous lévodopa-bensérazide (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Médicaments perturbant l’excrétion biliaire

APO-ENTACAPONE étant surtout excrété par voie biliaire, il faut user de prudence lors de coadministration de médicaments perturbant l’excrétion biliaire, la glucuroconjugaison et l’activité de la bêta-glucoronidase intestinale, dont le probénécide, la cholestyramine et certains antibiotiques (p. ex. : érythromycine, rifampicine, ampicilline et chloramphénicol).

Fer

Tout comme la lévodopa, APO-ENTACAPONE peut perturber l’absorption du fer par le tube digestif. Il faut donc séparer d’au moins 2 ou 3 heures la prise d’APO-ENTACAPONE et celle de suppléments ou de préparations de multivitamines contenant du fer.

Taux d’hormones

On sait que la lévodopa diminue la sécrétion de prolactine et augmente le taux d’hormone de croissance. La coadministration d'APO-ENTACAPONE et de lévodopa-IDDC ne modifie pas ces effets.

Épreuves de laboratoire

APO-ENTACAPONE est un chélateur du fer. On ignore les répercussions de l’entacapone sur les réserves en fer de l’organisme; on observait toutefois une tendance à la baisse du taux de fer sanguin durant un essai clinique. Dans un essai clinique contrôlé, le taux sérique de ferritine

(marqueur de carence martiale et d’anémie infraclinique) ne changeait pas sous entacapone par rapport au placebo après 1 an de traitement, et l’incidence d’anémie et de baisse du taux d’hémoglobine ne différait pas entre les groupes.

Les épreuves de laboratoire requises sous lévodopa au long cours doivent également être effectuées en présence d’APO-ENTACAPONE.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

En tout, 1450 parkinsoniens ont reçu de l'entacapone durant les essais cliniques précédant la mise en marché. Environ 14 % des 603 patients sous entacapone, durant les essais cliniques à double insu contrôlés par placebo, ont abandonné le traitement par suite de réactions indésirables, par rapport à 9 % des 400 patients sous placebo. Les causes d’abandon les plus fréquentes (entacapone c. placebo) comprenaient, par ordre décroissant : causes psychiatriques (2 % c. 1 %), diarrhée (2 % c. 0 %), dyskinésie ou hyperkinésie (2 % c. 1 %), nausée (2 % c. 1 %), douleur abdominale (1 % c. 0 %), aggravation des symptômes parkinsoniens (1 % c. 1 %).

Incidence des réactions indésirables durant les essais contrôlés par placebo

Les réactions indésirables le plus souvent signalées sous entacapone étaient : dyskinésie ou hyperkinésie (25 % c. 10 %), nausées (14 %), urine foncée (10 %), diarrhée (10 %), étourdissements (8 %) et douleur abdominale (8 %). La fréquence de la dyskinésie, des nausées et de la douleur abdominale pourrait augmenter à forte dose (>1400 mg/jour) par rapport à la fréquence observée à faible dose d'APO-ENTACAPONE.

Les réactions indésirables liées à l'entacapone, généralement légères ou modérées, motivent rarement l’abandon du traitement.

Tableau 3 : Essais contrôlés de phase III -- Réactions indésirables de fréquence ≥1 % sous entacapone, et plus fréquentes que sous placebo, sans égard à la cause

Autres réactions indésirables exclues de la liste, mais identifiées comme réactions indésirables fréquentes sous entacapone durant les essais cliniques et en pharmacovigilance : insomnie, aggravation du parkinsonisme et dystonie.

Réactions indésirables de fréquence <1 % sous entacapone durant les essais de phase III

Organisme entier : malaise, bouffées vasomotrices, perception de la température modifiée, aspiration, oedème généralisé, syndrome du tunnel carpien, douleur aux jambes;

Appareil cardiovasculaire -- symptômes généraux : hypertension artérielle, troubles valvulaires;

Système nerveux central et périphérique : hypoesthésie, contractions involontaires des muscles, anomalies oculaires, hypotonie; troubles du contrôle des impulsions (trouble obsessionnel-compulsif, comportements sexuels excessifs, acathisie, habitude compulsive de se mordre les lèvres, jeu, augmentation de la libido, pensées obsessives, jeu pathologique, augmentation de l’activité sexuelle);

Système endocrinien : hyperthyroïdie;

Appareil digestif : gastro-entérite, œsophagite, trouble dentaire, sialorrhée, dysphagie, couleur anormale des selles, diverticulite, modification du transit, anomalie des selles;

Fréquence et rythme cardiaques : extrasystoles, bradycardie, bloc de branche gauche, fibrillation auriculaire;

Foie et voies biliaires : gamma-glutamyl-transférase accrue, cholélithiase, bilirubinémie, cholangite;

Métabolisme et nutrition : hyperglycémie, hypoglycémie, phosphatase alcaline accrue, hypercholestérolémie;

Appareil locomoteur : bursite, arthrite, tendinite;

Myocarde, endocarde, péricarde, valvules : angine;

Plaquettes, saignement et coagulation : épistaxis, thrombocytopénie;

Psychiatrie : nervosité, trouble de la pensée, concentration diminuée, rêves anormaux, délire, réaction paranoïde;

Appareil reproducteur féminin : adénofibrose mammaire;

Appareil reproducteur masculin : impuissance, dysfonction sexuelle;

Système immunitaire : herpès simplex;

Appareil respiratoire : pneumonie, pharyngite, sinusite;

Classification secondaire - événements : blessure infligée;

Peau et phanères : prurit, trouble cutané, dermite, eczéma, mycose cutanée;

Organes des sens : agueusie;

Appareil urinaire : incontinence, hématurie, albuminurie, dysurie, nycturie, douleur rénale;

Vaisseaux (extracardiaques) : froideur et moiteur de la peau, claudication intermittente; Appareil visuel : diplopie, conjonctivite, cataracte, photopsie;

Globules blancs : leucopénie.

Les réactions indésirables suivantes, signalées une seule fois, sont considérées comme cliniquement importantes :

anomalie de la fonction hépatique, élévation du taux des enzymes hépatiques (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale), cholécystite, réaction allergique et syndrome de dysrégulation dopaminergique..

Infarctus du myocarde et autres événements de type cardiopathie ischémique

On a signalé des infarctus du myocarde et autres événements de type cardiopathie ischémique, sous entacapone associé à la lévodopa-carbidopa, durant les essais cliniques.

Lors de 13 études contrôlées à double insu, 2082 patients (âge médian ≈65 ans) présentant des fluctuations motrices en fin d’intervalle posologique (épuisement de l’effet thérapeutique)

ont reçu de l’entacapone avec l’association lévodopa-IDDC et 1582 patients (âge médian ≈65 ans) ont reçu l’association lévodopa-IDDC pendant ≈6 mois (moy.). La fréquence d’infarctus du myocarde atteignait 0,53 % sous entacapone^† et 0,32 % sous lévodopa-IDDC. D’autres cardiopathies ischémiques ont été signalées chez 1,54 % des patients sous entacapone contre

0,82 % sous lévodopa-IDDC.

On a mené une étude où des patients atteints de maladie de Parkinson au stade précoce (âge

^† L’entacapone renvoie ici au médicament administré en concomitance avec une association lévodopaIDDC.

médian : 61 ans) ont commencé un traitement de lévodopa-carbidopa-entacapone ou de lévodopa-carbidopa. Le traitement durait en moyenne ≈3 ans. La fréquence d’infarctus du myocarde atteignait 1,9 % sous lévodopa-carbidopa-entacapone et 0 % sous lévodopa- carbidopa. D’autres cardiopathies ischémiques ont été signalées chez 1,9 % des patients sous entacapone contre 3,5 % sous lévodopa-carbidopa. APO-ENTACAPONE n’est pas indiqué pour le traitement de la maladie de Parkinson au stade précoce.

L’entacapone doit donc être administré avec prudence aux patients atteints de cardiopathie ischémique ou présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire. On recommande de vérifier périodiquement la fonction cardiovasculaire des patients lors de traitement par entacapone au long cours.

Cancer de la prostate

On a signalé des cancers de la prostate chez des hommes âgés sous entacapone et lévodopa- carbidopa durant les essais cliniques (voir PRÉCAUTIONS - Cancer de la prostate).

Durant l’étude sur la maladie de Parkinson au stade précoce, où les patients (âge médian : 61 ans) commençaient soit un traitement de lévodopa-carbidopa associé à l’entacapone, soit un traitement de lévodopa-carbidopa seule (traitement de ≈3 ans), on a signalé un cancer de la prostate chez 3,7 % des hommes sous entacapone-lévodopa-carbidopa contre 0,9 % sous lévodopa-carbidopa. Le risque de cancer de la prostate augmentait numériquement avec la durée du traitement, mais l’augmentation n’était pas statistiquement significative. APO-

ENTACAPONE n’est pas indiqué pour le traitement de la maladie de Parkinson au stade précoce.

Durant 13 études contrôlées à double insu comprenant des patients (âge médian ≈65 ans)

présentant des fluctuations motrices en fin d’intervalle posologique (durée moyenne du traitement ≈6 mois), la fréquence de cancer de la prostate était similaire chez les hommes sous entacapone (0,31 %) et chez ceux sous lévodopa-IDDC (0,20 %).

On ignore la portée clinique de ces résultats. Les médecins sont avisés de souligner à leurs patients l’importance du dépistage régulier du cancer de la prostate sous entacapone au long cours (voir PRÉCAUTIONS -- Renseignements destinés aux patients).

Épreuves de laboratoire

On a rapporté, sous entacapone, des baisses légères du taux d’hémoglobine, de la numération érythrocytaire et de l’hématocrite. Les processus en cause pourraient comprendre une absorption réduite du fer dans le tube digestif. Lors de traitement au long cours (6 mois) par l’entacapone, on a observait une baisse cliniquement significative de l’hémoglobine chez 1,5 % des patients.

Rapports de pharmacovigilance

Le tableau 5 résume les rapports volontaires de réactions indésirables reçus depuis la mise en marché, mais non énumérés plus haut. Ces réactions étant rapportées de façon volontaire, dans une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de façon fiable leur fréquence ou d'établir une relation de cause à effet avec le médicament.

Tableau 5 : Réactions indésirables à l’entacapone -- Signalements spontanés depuis la mise en marché.

On a signalé, sous entacapone, des cas isolés d’insuffisance hépatique et de réactions cutanées graves évoquant l’érythème polymorphe et la nécrolyse épidermique toxique. On a signalé des cas isolés d’œdème de Quincke après le début d’un traitement par lévodopa-

IDDC-entacapone.

Les patients sous entacapone et lévodopa-IDDC ont très rarement déclaré s’être endormis en effectuant des activités de la vie quotidienne, notamment en utilisant un véhicule motorisé, ce qui a parfois causé des accidents (voir MISES EN GARDE).

Des cas de jeu pathologique (compulsif) ont été signalés dans les données sur les antiparkinsoniens après leur commercialisation, y compris dans la littérature médicale portant sur ces derniers. Des troubles du contrôle des impulsions comprenant le jeu pathologique (compulsif), l’augmentation de la libido, des comportements sexuels excessifs, des dépenses ou achats compulsifs, une consommation excessive de nourriture et une alimentation compulsive ont été signalés chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d’autres médicaments dopaminergiques dont l’entacapone en association avec la lévodopa, à un taux de 0,04 cas par 1000 années-patients. Des données d’innocuité tirées de sources diverses, notamment de la littérature médicale, d’essais cliniques et d’analyses effectuées après la commercialisation du produit ont mis en évidence une tendance liée à l’emploi des agonistes dopaminergiques, soit une propension pour les patients à utiliser des doses excessives de ces médicaments pour maîtriser leurs symptômes moteurs (syndrome de dysrégulation dopaminergique); les rapports correspondent à un taux de déclaration de 0,002 cas par 1000 années-patients. Ces symptômes se sont généralement révélés réversibles après la réduction de la dose ou l’abandon du traitement (voir la section PRÉCAUTIONS).

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DE LA SURDOSE

Symptômes

L’inhibition de la COMT par APO-ENTACAPONE (entacapone) est proportionnelle à la dose;

une surdose massive d'APO-ENTACAPONE peut donc inhiber à 100 % cette enzyme chez l’humain et prévenir la biotransformation des catéchols endogènes et exogènes. La

pharmacovigilance a fait état de cas isolés de surdose; la plus forte signalée dépassait

10 000 mg pour la lévodopa et 40 000 mg pour l’entacapone. Les signes et symptômes aigus de surdose comprenaient : agitation, dyskinésie, confusion, coma, bradycardie, tachycardie ventriculaire, respiration de Cheyne-Stokes, mydriase, activité réduite, somnolence, hypotonie, couleur anormale (peau, langue, conjonctive), chromaturie, insuffisance rénale légère,

syndrome malin des neuroleptiques et urticaire.

Traitement de la surdose : On recommande hospitalisation, mesures générales de soutien et traitement symptomatique; il n’existe aucun antidote connu d'APO-ENTACAPONE. Le

médicament étant rapidement absorbé et éliminé, sa durée de séjour moyenne est courte. Il n’existe aucune donnée sur la dialyse et l’hémoperfusion; elles ont peu de chances d’être utiles, APO-ENTACAPONE étant fortement lié aux protéines plasmatiques. Le lavage gastrique immédiat et l’administration répétée de charbon activé peuvent accélérer l’élimination d'APO-

ENTACAPONE en réduisant l’absorption ou la réabsorption du produit par le tube digestif. On doit surveiller étroitement les systèmes respiratoire et circulatoire et apporter les mesures de soutien appropriées. Durant le traitement de la surdose, il faut avoir à l’esprit le risque d’interaction médicamenteuse, particulièrement avec les médicaments à structure catéchol.

Pour obtenir les informations les plus récentes sur le traitement d’une surdose soupçonnée, contactez le centre antipoison le plus proche.

En cas de surdose soupçonnée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Mode d’administration

APO-ENTACAPONE (entacapone) étant dénué d’effet antiparkinsonien intrinsèque, il doit toujours être administré simultanément avec chaque dose de lévodopa-carbidopa ou de lévodopa-bensérazide. L’efficacité d'APO-ENTACAPONE en ajout aux préparations de lévodopa-IDDC à libération contrôlée n’est pas établie.

APO-ENTACAPONE est à prendre par la bouche avec ou sans nourriture (voir MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Posologie

La posologie recommandée d'APO-ENTACAPONE est de 1 comprimé à 200 mg administré avec chaque dose de lévodopa-carbidopa ou de lévodopa-bensérazide, jusqu’à concurrence de

8 comprimés par jour (1600 mg/jour).

L’entacapone faisant augmenter la biodisponibilité de la lévodopa, et donc ses effets centraux, il pourrait falloir ajuster la posologie de lévodopa les premiers jours ou les premières semaines du traitement par entacapone, afin d’atténuer les réactions indésirables dopaminergiques liées à la lévodopa (p. ex. : dyskinésies, nausées, vomissements et hallucinations). Il faut parfois réduire la posologie quotidienne de lévodopa d’environ 10-30 %, soit en réduisant la dose de la préparation de lévodopa utilisée, soit en espaçant les doses, selon l’état clinique.

Dans les essais cliniques, il fallait généralement baisser la posologie chez les patients dont la dose quotidienne de lévodopa était ≥800 mg ou chez ceux qui présentaient une dyskinésie modérée ou grave avant de commencer le traitement par l’entacapone. La baisse moyenne de posologie de lévodopa durant les essais cliniques (requise par >58 % des patients sous lévodopa à >800 mg/jour) avoisinait 25 %.

APO-ENTACAPONE augmente davantage la biodisponibilité de la lévodopa (≈5-10 %) à partir de la préparation classique de lévodopa-bensérazide qu’à partir d’une préparation classique de lévodopa-carbidopa. Il pourrait donc falloir réduire davantage la dose de lévodopa au début du traitement par entacapone chez un patient sous lévodopa-bensérazide.

Insuffisance hépatique

En l’absence de données d’essais cliniques permettant d’établir un schéma posologique sûr et efficace dans l’insuffisance hépatique, l’entacapone ne doit pas être administré dans ce contexte (voir CONTRE-INDICATIONS)

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique d'APO-ENTACAPONE n’est requis en présence d’insuffisance rénale modérée ou grave. On ne dispose d’aucune donnée sur APO-ENTACAPONE dans un contexte d’hémodialyse.

Gériatrie

Aucun ajustement posologique n’est requis en gériatrie.

Fin du traitement par APO-ENTACAPONE

L’arrêt rapide du traitement ou une baisse brutale de la dose d'APO-ENTACAPONE pourraient faire réapparaître les signes et symptômes parkinsoniens (voir Pharmacologie clinique, Essais cliniques) et provoquer un ensemble de symptômes ressemblant à un syndrome malin des neuroleptiques (voir PRÉCAUTIONS, Syndrome malin des neuroleptiques). Il faut envisager ce syndrome dans le diagnostic différentiel d’un tableau de forte fièvre ou de rigidité grave. Si l’on décide de mettre fin au traitement par APO-ENTACAPONE, il faut surveiller les patients étroitement et ajuster la posologie des autres traitements dopaminergiques au besoin. On n’a pas étudié spécifiquement la baisse graduelle des doses d'APO-ENTACAPONE, mais il semble prudent de réduire graduellement la posologie si l’on décide de mettre fin au traitement.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Produit actif

Dénomination internationale : entacapone

Nom chimique : (E)- α -Cyano-N,N-diethyl-3,4-dihydroxy-5-nitrocinnamamide

Formule moléculaire : C₁₄H₁₅N₃O₅

Masse moléculaire : 305,29 g/mol

Structure moléculaire :

Description :

L’entacapone est une poudre cristalline non hygroscopique jaune ou orange, pratiquement insoluble dans l’eau, mais légèrement soluble dans les solvants organiques. Le pKa avoisine

4,5. Le coefficient de partage dans une solution tampon à pH 7,4 de 1-octanol/phosphate est de -0,25. Le point de fusion se situe entre 163 °C et 166 °C.

Composition :

Chaque comprimé pelliculé d’APO-ENTACAPONE à 200 mg contient 200 mg de l’ingrédient actif entacapone. Ingrédients non médicinaux Comprimé : crospovidone et acide stéarique;

Enrobage : hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, polyéthylèneglycol, oxyde de fer rouge, oxyde de titane et oxyde de fer jaune.

Rangement :

Ranger à température ambiante (de 15 °C à 30 °C).

Ranger APO-ENTACAPONE hors de la portée et de la vue des enfants.

PRÉSENTATION

Les comprimés APO-ENTACAPONE (entacapone) USP à 200 mg sont orange foncé,

ovales, biconvexes, pelliculés et gravés « APO » d’un côté et « ENT 200 » de l’autre. Les

comprimés APO-ENTACAPONE USP sont offerts en flacons de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

PHARMACOLOGIE

PHARMACOLOGIE ANIMALE

In Vitro

L’entacapone, in vitro, est un puissant inhibiteur de la COMT; il supprime l’activité de la COMT dans les préparations grossières de tissus (cerveau, duodénum, érythrocytes de rat et d’humain, foie), la CI₅₀ se situant, chez le rat, entre 0,01 mcM (S-COMT cérébrale) et 0,16 mcM

(S- COMT hépatique). La CI₅₀ de l’isomère Z de l’entacapone ([Z]-OR-611) est du même ordre de grandeur que celle de l’entacapone. La CI₅₀ était comparable dans les érythrocytes d’humain et de rat.

La K_i, qui indique l’affinité de l’inhibiteur pour l’enzyme, atteignait 14 nM pour la sol-COMT hépatique chez le rat. Les études de cinétique enzymatique ont révélé que l’entacapone était un inhibiteur sélectif réversible de la COMT.

Ex Vivo

Dans des épreuves ex vivo, après administration orale ou i.v. d’entacapone (10 mg/kg), l’inhibition de la S-COMT correspondait généralement bien aux valeurs de CI₅₀ mesurées in vitro dans les tissus correspondants, sauf dans le cerveau, puisque l’entacapone pénètre très peu dans le SNC.

Dans la plupart des tissus, l’inhibition transitoire de la COMT indiquait la nature réversible de l’inhibition de cette enzyme par l’entacapone. Chez le rat, l’inhibition de la COMT était plus complète et soutenue dans le duodénum que dans les autres tissus.

In Vivo

Pharmacocinétique de la lévodopa

Chez le rat, l’administration orale d’entacapone à raison de 0,3 à 30 mg/kg inhibait, de manière soutenue et proportionnelle à la dose, la biotransformation de la lévodopa sérique en 3-OMD.

L’inhibition de la formation de la 3-OMD correspondait à une augmentation du taux de lévodopa dans le sérum de rat. De même, l'ajout d'entacapone (30 mg/kg) au traitement par lévodopa- carbidopa allongeait la demi-vie d’élimination de la lévodopa, multipliée par ≈5 après administration i.v. et par ≈2 après administration orale.

Inhibition périphérique de la COMT et biotransformation centrale de la lévodopa

Chez le rat, l’ajout d’entacapone au traitement par lévodopa-carbidopa réduisait le taux de 3-

OMD et augmentait le taux de dopamine et de lévodopa dans le corps strié. Le taux d’AHV dans le corps strié ne diminuait pas, ce qui vient étayer la notion d’une inhibition de l’activité périphérique de la COMT par l’entacapone. Après ajout d’entacapone au traitement par lévodopa-carbidopa, on pouvait réduire la dose de lévodopa de 70 % et obtenir le même taux de dopamine dans le corps strié qu’avec la lévodopa-carbidopa seule. On observe, sous entacapone, une baisse significative du taux de 3-OMD et une augmentation significative du taux de lévodopa, ce qui démontre que l’entacapone augmente la biodisponibilité de la lévodopa dans le cerveau.

Efficacité de l’entacapone dans des modèles animaux de la maladie de Parkinson

L’entacapone améliore significativement et de manière soutenue l’effet dopaminergique de la lévodopa coadministrée avec la carbidopa dans divers modèles animaux de MP.

L’administration orale d’entacapone (3, 10 et 30 mg/kg), en ajout au traitement par lévodopa- carbidopa, améliorait la locomotion de souris présentant une hypokinésie induite par la réserpine.

Chez le rat porteur de lésions unilatérales du locus niger par suite d’exposition à la 6-hydroxy- dopamine (6-OHDA), l’administration orale d’entacapone (1, 3 et 10 mg/kg) potentialisait le comportement giratoire controlatéral induit par l’association lévodopa-carbidopa, jusqu’à

≈3 heures après la prise. Dans une autre étude, l’administration orale d’entacapone (10 mg/kg)

en ajout au traitement par lévodopa-carbidopa permettait de réduire de 50 % la dose de lévodopa sans diminution du comportement giratoire controlatéral.

L’administration orale d’entacapone (12,5 mg/kg) à des ouistitis traités par MPTP potentialisait significativement l’effet antiparkinsonien d’un traitement par faible dose de lévodopa-carbidopa.

Études spéciales

On a mené 3 études à court terme (8-15 jours) sur des rats afin de comparer la toxicité de l’entacapone et d’un autre inhibiteur de la COMT (tolcapone), entre 200 et 600 mg/kg/jour.

Toutes ces études évaluaient le potentiel hépatotoxique des 2 composés, et l’une d’entre elles était conçue pour étudier l’association entre la toxicité et le découplage de la phosphorylation oxydative in vivo. On observait des signes de toxicité hépatique (hypertrophie centrolobulaire, nécrose, vacuolisation) chez les rats ayant reçu du tolcapone à dose mortelle (400 mg/kg)

(l’exposition plasmatique obtenue à 500 mg/kg correspondait à 26 fois l’exposition humaine à la dose maximale recommandée [DMRH] de 1600 mg/jour); la dose seuil pourrait être de

300 mg/kg, puisque 1 des animaux exposés sur 19 présentait des changements hépatiques similaires à ceux observés sous forte dose. On observait une hausse de température corporelle ainsi que des changements de la respiration mitochondriale et du rapport ATP/ADP chez les rats ayant reçu du tolcapone (300 mg/kg) et du dinitrophénol (découplant de la phosphorylation oxydative). Par contre, on n’observait ni effet hépatotoxique (à l’histopathologie) ni effet sur la phosphorylation oxydative sous entacapone, quelle qu’en soit la dose (l’exposition plasmatique obtenue à la dose maximale de 600 mg/kg/jour correspondait à 26 fois l’exposition observée à la DMRH de 1600 mg/jour). On ignore la portée de ces observations chez l’humain.

Dinitro- phénol

Hypertrophie centrolobulaire, nécrose

(3/12 animaux)

↑

↓

↓

Case vide = non évalué; - = comparable au groupe témoin; ↑ = augmentation; ↓ = diminution

Dans une étude in vitro sur les mitochondries hépatocytaires de rats, l’entacapone n’affectait pas le potentiel membranaire à concentration <100 mcM, alors que l’autre inhibiteur de la

COMT (tolcapone) et le 2, 4-dinitrophénol abaissaient le potentiel membranaire des mitochondries proportionnellement à leur concentration. Les résultats de cette étude indiquent que l’entacapone n’est pas un découplant de la phosphorylation oxydative, puisqu’il est dénué d’effet sur le potentiel membranaire à concentration raisonnable.

Concentration requise pour abaisser de 50 % le potentiel membranaire mitochondrial in vitro

TOXICOLOGIE

Toxicité à court terme

La toxicité à court terme de l’isomère Z, considérée comme faible, est similaire à celle de l’isomère E de l’entacapone.

Toxicité de l’entacapone à moyen et à long terme

* Dose sans effet toxique (DSET). MC = méthylcellulose à 0,05 % ou à 1,2 %

Toxicité de l’entacapone associée à la lévodopa-carbidopa

Aucun signe de toxicité d’organe n’a été observé durant les études de toxicité à long terme.

L’entacapone n’augmentait pas les effets toxiques de la lévodopa-carbidopa dans les études de toxicité portant sur l’association de ces produits.

Toxicité rénale

Dans une étude de toxicité de 1 an, l’entacapone (exposition plasmatique correspondant à 20 fois l’exposition humaine à la DMRH de 1600 mg) augmentait, chez le rat mâle, la fréquence de néphrotoxicité sous forme de : tubules en régénération, épaississement des couches basales, infiltration de mononucléaires, cylindres protéiques dans les tubules. Ces effets n’étaient pas accompagnés de changements biochimiques, et il n’existe aucune méthode de surveillance établie pour détecter de telles lésions chez l’humain. Cette toxicité pourrait être spécifique à l’espèce, mais rien ne permet de l’affirmer.

Étude de tératologie et de reproduction

Dans l’étude de segment I, l’entacapone était dénué d’effet sur la fertilité mâle ou femelle, jusqu’à

350 mg/kg, 2 fois par jour. L’exposition obtenue dans cette étude correspondait à 50 fois l’exposition moyenne chez l’humain (SSC_humain à 200 mg, 6 fois par jour).

Dans les études de segment II, l’entacapone n’était pas tératogène jusqu’à 500 mg/kg 2 fois par jour (1000 mg/kg/jour), ce qui correspond à environ 100 fois l’exposition moyenne chez l’humain. Le lapin ne tolère pas l’entacapone aussi bien que le rat, l’augmentation de la dose étant limitée par une toxicité maternelle; l’exposition obtenue ne correspondait qu’à 5 fois l’exposition moyenne chez l’humain. On observait une fréquence accrue d’avortement et de résorptions tardives/totales, de même qu’un poids fœtal réduit, à partir de la dose produisant une toxicité maternelle de

100 mg/kg/jour (SSC = 0,4 fois la SSC humaine à la DMRH de 1600 mg/jour).

Dans les études de segment III, l’entacapone administré aux mères était sans effet sur le développement prénatal et postnatal, et sur la croissance ou la fertilité des rejetons de la génération F1. L’exposition obtenue durant ces études correspondait à ≤50 fois l’exposition moyenne chez l’humain.

Mutagenèse

L’entacapone n’était pas mutagène dans le test d’Ames (mutation bactérienne) sur 4 souches de

Salmonella typhimurium et 2 souches d’Escherichia coli avec ou sans activation métabolique

(mélange S-9). L’entacapone augmentait significativement la fréquence de mutants TK dans les cellules de lymphome murin L5178Y dans la fourchette de concentration de 25 à 150 mcg/ml, avec ou sans mélange S-9. Le décompte des puits contenant de petites ou de grosses colonies montrait que la plupart des mutations dues à l’entacapone étaient de type petite colonie, ce qui signifie que l’entacapone produit des lésions chromosomiques. L’entacapone ne semble pas se lier à l’ADN, in vitro, d’après l’exposition d’ADN de thymus à l’entacapone à 25-50 mcg/ml. Les bactéries, dépourvues de chromosomes, n’étaient pas affectées par l’entacapone. Les résultats négatifs pour la liaison à l’ADN correspondent donc bien aux résultats du test d’Ames, ce qui renforce l’hypothèse voulant que les lésions induites par l’entacapone se produisent au niveau des chromosomes.

Dans l’épreuve d’aberration chromosomique in vitro sur lymphocytes humains, l’entacapone n’augmente le nombre d’aberrations qu’en présence du mélange S-9. On observait une augmentation significative de la fréquence de métaphases aberrantes à 400 mcg/ml (1,3 mM). À l’évaluation de l’indice mitotique, l’entacapone s’avérait plus toxique pour les cellules en l’absence de mélange S-9, la concentration toxique étant 5 fois moins élevée qu’en présence du mélange.

L’écart observé dans l’indice mitotique pourrait résulter de différences dans la durée du traitement

(traitement continu sans S-9, traitement intermittent avec S-9).

L’entacapone n’induisait aucune lésion chromosomique ou autre conduisant à la formation de micronoyaux dans les érythrocytes polychromatophiles de souris, 24, 48 ou 72 h après prise orale unique de la DMT de 1000 mg/kg, ou 24 h après l’administration d’une dose i.v. unique de

35 mg/kg.

Mutagenèse de l’entacapone associé à la lévodopa-carbidopa

*Les épreuves de mutation bactérienne utilisaient un rapport entacapone:lévodopa:carbidopa de 4:4:1. Test du micronoyau de souris : administration orale de 40 mg/kg de lévodopa + 10 mg/kg de carbidopa + entacapone à dose variable.

L’association d’entacapone et de lévodopa-carbidopa ne s’est pas avérée mutagène dans le test d’Ames de mutation bactérienne sur 4 souches de Salmonella typhimurium et 2 souches d’Escherichia coli avec ou sans activation métabolique (mélange S-9). La plus forte dose d’entacapone était toxique pour les bactéries utilisées.

Chez la souris, l’entacapone (≤1000 mg/kg p.o.) associé à la lévodopa-carbidopa (40 + 10 mg/kg p.o.) n’induisait pas la formation de micronoyaux dans les érythrocytes polychromatophiles.

Cancérogenèse

* Calculé en divisant la SSC chez l’animal par la SSC chez l’humain. SSC chez l’humain : multiplication de la SSC de l’entacapone après une seule dose de 200 mg (1,5 h•mcg/ml) par le nombre moyen de doses quotidiennes (6).

** Les autres souris femelles ont été sacrifiées à la 95^e semaine. # MC : méthylcellulose à 0,5 %

L’étude menée sur la souris ne permettait pas d’évaluer adéquatement le potentiel cancérogène de l’entacapone par suite de la forte incidence de mortalité prématurée sous forte dose.

Durant l’étude de 2 ans sur le rat, l’entacapone à forte dose (400 mg/kg) entraînait l’apparition d’adénomes rénaux et faisait augmenter le nombre de carcinomes chez les mâles. Le potentiel cancérogène de l’entacapone associé à la lévodopa-carbidopa n’a pas été évalué.

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