Apo-Hydrochlorothiazide : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

APO-HYDROCHLOROTHIAZIDE (hydrochlorothiazide) est indiqué dans le traitement des affections suivantes :

• Œdème
• Hypertension
• Toxémie de la grossesse

Œdème

APO-HYDROCHLOROTHIAZIDE (hydrochlorothiazide) est indiqué dans le traitement de l’œdème associé à l’insuffisance cardiaque congestive, la cirrhose hépatique, la corticothérapie et l’œstrogénothérapie, la tension prémenstruelle avec œdème et l’œdème d’origine rénale (p. ex. syndrome néphrotique, glomérulonéphrite aiguë et néphropathie chronique). Chez les patients obèses, chez qui la rétention de liquide constitue un facteur de complication, l’hydrochlorothiazide peut favoriser l’élimination de liquides et donc la perte de poids.

Hypertension

APO-HYDROCHLOROTHIAZIDE peut être utilisé seul ou comme traitement d’appoint avec d’autres antihypertenseurs. Cependant, comme il accentue l’effet de ces derniers, leur posologie doit être réduite afin d’éviter une chute excessive de la tension artérielle ainsi que d’autres effets secondaires.

Toxémie de la grossesse

APO-HYDROCHLOROTHIAZIDE peut être utile dans le traitement de la toxémie de la grossesse (y compris l’éclampsie).

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucune donnée disponible.

Enfants (0 à 12 ans) : Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations et cas particuliers, Enfants; et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Nourrissons et enfants.

CONTRE-INDICATIONS

• APO-HYDROCHLOROTHIAZIDE (hydrochlorothiazide), comme tous les diurétiques, est contre-indiqué en présence d’anurie.
• L’administration d’APO-HYDROCHLOROTHIAZIDE doit être interrompue en cas d’hyperazotémie ou d’oligurie lors du traitement d’une néphropathie évolutive grave.
• APO-HYDROCHLOROTHIAZIDE est contre-indiqué en cas d’allergie à l’hydrochlorothiazide ou à tout autre dérivé des sulfamidés.
• APO-HYDROCHLOROTHIAZIDE est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à l’un ou l’autre des ingrédients de la préparation ou aux constituants du contenant. Pour obtenir une liste complète, voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la présente monographie.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Les patients qui suivent un traitement au long cours par l’hydrochlorothiazide doivent avoir un apport alimentaire de potassium élevé.

On recommande d’ailleurs de mesurer périodiquement les électrolytes sériques, afin de déceler tout déséquilibre électrolytique

possible.

Les effets antihypertenseurs de ce médicament peuvent être plus accentués chez les patients ayant subi une sympathectomie.

Carcinogenèse et mutagenèse

Cancer de la peau autre que le mélanome :

Un risque plus élevé de cancer de la peau autre que le mélanome (CPAM) [carcinome basocellulaire (CBC) et carcinome spinocellulaire (CSC)] suite à la thérapie avec l’hydrochlorothiazide a été rapporté dans quelques études épidémiologiques. Le risque pourrait être plus élevé en cas d’utilisation cumulative accrue. La fiabilité des données probantes a été évaluée par Santé Canada (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit). L’effet photosensibilisant de l’hydrochlorothiazide pourrait être un des mécanismes menant au CPAM (voir TOXICOLOGIE, Pouvoir carcinogène – Hydrochlorothiazide).

Les patients qui utilisent l’hydrochlorothiazide devraient être informés du risque potentiel de CPAM. Ils devraient être avisés d’inspecter leur peau régulièrement pour signaler rapidement toute nouvelle lésion suspecte ou tout changement à des lésions existantes à leur professionnel de la santé. Les patients devraient limiter leur exposition au soleil, éviter le bronzage artificiel et utiliser une protection solaire adéquate (p. ex. un écran solaire à large spectre avec un FPS de 30 ou plus, des vêtements protecteurs et un chapeau) afin de minimiser les risques de cancer de la peau.

Un traitement autre que l’hydrochlorothiazide pourrait être considéré pour les patients qui sont à haut risque de CPAM (p. ex. peau pâle, antécédents familiaux ou personnels connus de cancer de la peau, thérapie immunosuppressive concomitante) (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit).

Appareil cardiovasculaire

Aucune donnée disponible.

Oreille/nez/gorge

Aucune donnée disponible.

Système endocrinien et métabolisme

Calcium : Les thiazides diminuent l’excrétion du calcium.

Chlorure : Sauf en cas de circonstances extraordinaires (comme en présence de néphropathie ou d’hépatopathie), les cas de carence en chlorure pendant un traitement par les thiazides sont généralement légers et ne requièrent pas de traitement spécifique.

Hyponatrémie de dilution : Une hyponatrémie par dilution peut survenir par temps chaud chez les patients œdémateux, problème dont le traitement adéquat consiste en une restriction liquidienne plutôt qu’en un apport de sel, sauf dans les cas où l’hyponatrémie menace le pronostic vital. En cas de déplétion sodée franche toutefois, le traitement de choix est la recharge en sodium.

Déséquilibre hydro-électrolytique : Les signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique doivent être surveillés chez tous les patients sous diurétiques thiazidiques, notamment l’hyponatrémie, l’alcalose hypochlorémique et l’hypokaliémie. Il est particulièrement important de mesurer les électrolytes sériques et urinaires chez les patients qui ont des vomissements excessifs ou qui reçoivent des liquides par voie parentérale. Les signes avant-coureurs de déséquilibre des électrolytes sériques, peu importe la cause sont : la sécheresse buccale, la soif, la faiblesse, la léthargie, la somnolence, l’agitation, la douleur ou les crampes musculaires, la fatigue musculaire, l’hypotension, l’oligurie, la tachycardie et les troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements. Les électrolytes sériques peuvent également être perturbés par d’autres médicaments, les digitaliques par exemple.

Hyperuricémie : L’administration de thiazides peut entraîner une hyperuricémie ou précipiter une crise de goutte aiguë manifeste chez certains patients.

Hypokaliémie : Une hypokaliémie peut survenir, en particulier en cas de diurèse subite, en présence de cirrhose grave ou pendant l’administration concomitante de corticostéroïdes ou d’ACTH. Peut également contribuer à l’hypokaliémie une perturbation de l’apport électrolytique oral. L’hypokaliémie peut augmenter la sensibilité du cœur aux effets toxiques des digitaliques ou entraîner une réponse exagérée à ces agents (p. ex. augmentation de l’irritabilité des ventricules).

Elle peut être évitée ou traitée par l’administration de suppléments de potassium.

Insuline : Les besoins en insuline, chez les diabétiques, peuvent augmenter, diminuer ou ne subir aucune variation. Un diabète latent peut devenir manifeste durant le traitement par un thiazide.

En raison de la diminution de la clairance rénale du lithium et donc d’augmentation du risque d’intoxication, l’administration concomitante de lithium n’est pas recommandée durant un traitement diurétique.

Glandes parathyroïdes : Des variations pathologiques des glandes parathyroïdes accompagnées d’hypercalcémie et d’hypophosphatémie ont été observées chez quelques patients recevant des thiazides pendant une période prolongée. Aucune complication courante de l’hyperparathyroïdie, comme la lithiase rénale, la résorption osseuse ou l’ulcère gastroduodénal, n’a été signalée. L’administration de thiazides doit être interrompue avant toute épreuve de la fonction parathyroïdienne.

Iode lié aux protéines : Les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner une baisse des concentrations sériques d’iode lié aux protéines sans qu’il y ait de signes de dysfonctionnement thyroïdien.

Appareil digestif

Des lésions non spécifiques de l’intestin grêle consistant en une sténose avec ou sans ulcération peuvent se produire par suite de l’administration de sels de potassium sous forme de comprimés à enrobage entérique, seuls ou avec des diurétiques oraux. Obstruction, hémorragie et perforation ont été observées à l’issue de ces lésions de l’intestin grêle, lesquelles ont souvent nécessité des interventions chirurgicales et causé des décès. D’après les informations que l’on possède, il semble que ces lésions soient dues à l’administration de sels de potassium sous forme de comprimés à enrobage entérique, encore que certaines lésions de ce genre se produisent aussi spontanément. Ces préparations ne devraient être utilisées que lorsque l’apport de potassium alimentaire est impraticable, et on devrait en interrompre l’administration dès l’apparition de douleurs ou de distension abdominales, de nausées, de vomissements ou d’hémorragie gastro-intestinale.

Appareil génito-urinaire

Aucune donnée disponible.

Hématologie

Aucune donnée disponible.

Foie/bile/pancréas

APO-HYDROCHLOROTHIAZIDE doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou d’hépatopathie évolutive, car une perturbation de l’équilibre hydroélectrolytique ou de l’ammoniac sérique, même mineure, peut précipiter un coma hépatique.

Système immunitaire

On a signalé une possibilité d’exacerbation ou d’activation du lupus érythémateux disséminé.

Des réactions d’hypersensibilité peuvent se manifester chez certains patients, qu’ils aient ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

Neurologie

Aucune donnée disponible.

Ophtalmologie

Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé

L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut causer une réaction idiosyncrasique, résultats en une myopie aiguë transitoire ou un glaucome à angle fermé aigu. Les symptômes comprennent l’apparition soudaine d’une baisse de l’acuité visuelle ou une douleur oculaire se produisant habituellement quelques heures à quelques semaines suivant l’instauration du traitement. Un glaucome à angle fermé aigu non traité peut entraîner une perte de vision permanente.

Le premier traitement est l’arrêt du traitement par hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Des traitements médicaux ou chirurgicaux prompts peuvent être nécessaires si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque d’apparition d’un glaucome à angle fermé aigu peuvent inclure des antécédents d’allergie aux sulfonamides ou à la pénicilline.

Considérations périopératoires

Aucune donnée disponible.

Photosensibilité

Des réactions de photosensibilité ont été rapportées après l’utilisation de diurétiques thiazidiques. Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement avec un médicament contenant de l’hydrochlorothiazide, le traitement devrait être cessé.

Psychiatrie

Aucune donnée disponible.

Fonction rénale

L’administration d’APO-HYDROCHLOROTHIAZIDE doit être suspendue ou interrompue en cas d’insuffisance rénale évolutive.

L’hydrochlorothiazide peut induire ou précipiter une hyperazotémie. Afin d’éviter des effets toxiques ou cumulatifs, cet agent doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave. L’administration du diurétique doit être interrompue si une hyperazotémie s’aggrave ou si une oligurie survient au cours du traitement d’une néphropathie évolutive grave.

Fonction respiratoire

Aucune donnée disponible.

Sensibilité/résistance

Aucune donnée disponible.

Fonction sexuelle/reproduction

Aucune donnée disponible.

Peau

Aucune donnée disponible.

Populations et cas particuliers

Grossesse

Les thiazides traversent le placenta et sont décelables dans le sang du cordon ombilical. Avant d’utiliser l’hydrochlorothiazide chez les femmes enceintes ou en âge de procréer, il convient d’évaluer les bienfaits potentiels du médicament par rapport aux risques possibles pour le fœtus. Ces risques comprennent la jaunisse chez le fœtus ou le nouveau-né, la thrombocytopénie et possiblement d’autres réactions indésirables qui sont survenues chez les adultes.

L’utilisation courante de diurétiques chez la femme enceinte, mais par ailleurs en bonne santé n’est pas recommandée, qu’elle ait ou non

des œdèmes légers.

Allaitement

Étant donné que les thiazides se retrouvent dans le lait maternel, l’hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les mères qui allaitent. S’il faut absolument l’utiliser, la patiente doit alors cesser d’allaiter.

Enfants (0 à 12 ans)

Aucun essai clinique bien contrôlé n’a été mené auprès d’enfants. Les renseignements posologiques relatifs à ce groupe d’âge sont corroborés par des données probantes tirées d’une utilisation empirique chez les patients pédiatriques et des publications concernant le traitement de l’hypertension chez ces patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Nourrissons et enfants).

Personnes âgées

L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les personnes de plus de 65 ans.

EFFETS INDÉSIRABLES

En cas de réaction indésirable modérée ou grave, on doit soit réduire la posologie des thiazides, soit interrompre le traitement.

Fonction cardiovasculaire : Hypotension orthostatique (pouvant être aggravée par l’alcool, les barbituriques ou les narcotiques).

Système nerveux central : Étourdissements, vertiges, paresthésies, céphalées, xanthopsie.

Appareil digestif : Anorexie, irritation gastrique, nausée, vomissements, crampes, diarrhée, constipation, jaunisse (ictère cholostatique intrahépatique), pancréatite, sialadénite.

Fonction hématologique : Leucopénie, agranulocytose, thrombocytopénie, anémie aplasique.

Hypersensibilité : Purpura, photosensibilité, éruption cutanée, urticaire, angéite nécrosante (vascularite), fièvre, détresse respiratoire (comprenant la pneumonite), réaction anaphylactique.

Autres effets : Hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, spasmes musculaires, faiblesse, agitation, vision temporairement brouillée.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Cancer de la peau autre que le mélanome

Certaines études épidémiologiques ont suggéré un risque plus élevé de carcinome spinocellulaire (CSC) et basocellulaire (CBC) avec une utilisation plus prolongée ou intensive d’hydrochlorothiazide. Prenant en considération l’incertitude importante autour des données probantes, une revue systématique et méta-analyse effectuée par Santé Canada suggère que l’utilisation d’hydrochlorothiazide pour plusieurs années (> 3 ans) pourrait entraîner :

• 122 cas additionnels (IC à 95 %; de 112 à 133 cas additionnels) de CSC par

  1 000 patients traités comparativement aux patients non traités par l’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 3 études observationnelles);

• 31 cas additionnels (IC à 95 %; de 24 à 37 cas additionnels) de CBC par 1 000 patients traités comparativement aux patients non traités par l’hydrochlorothiazide (méta-analyse de 2 études observationnelles).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Les effets antihypertenseurs de l’hydrochlorothiazide s’ajoutent à ceux des autres antihypertenseurs ou les potentialisent.

La potentialisation est d’autant plus probable que le patient reçoit des ganglioplégiques ou des bloqueurs adrénergiques en concomitance.

Interactions médicament-médicament

Interactions médicament-aliments

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les aliments.

Interactions médicament-herbes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les herbes médicinales.

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

On ne connaît pas d’interactions entre l’hydrochlorothiazide et les épreuves de laboratoire courantes.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Le traitement doit être personnalisé en fonction des besoins du patient. On doit employer la plus faible dose nécessaire à l’obtention de la réponse désirée.

Considérations posologiques

Patients adultes

Diurèse

La dose recommandée chez les adultes est de 50 à 100 mg une ou deux fois par jour. De nombreux patients répondent au traitement intermittent, c’est-à-dire à l’administration du médicament tous les deux jours ou trois à cinq jours par semaine.

Le traitement intermittent est moins susceptible de produire une réponse excessive, et le risque de déséquilibre électrolytique qui en résulte est moins élevé.

Toxémie de la grossesse

La dose recommandée est de 100 mg par jour ou, dans les cas graves et pour une brève période, de 200 mg par jour (en doses fractionnées). Quant à la fréquence de l’administration, elle va d’une fois aux quatre jours à une fois par jour.

Tension prémenstruelle avec œdème

La dose recommandée est de 25 à 50 mg une ou deux fois par jour, dès les premiers symptômes jusqu’au début des règles.

Maîtrise de l’hypertension

La posologie initiale habituellement recommandée est de 50 ou 100 mg par jour en une seule dose ou en doses fractionnées. Elle doit ensuite être ajustée à la hausse ou à la baisse, selon la tension artérielle du patient. Certains patients peuvent avoir besoin de 200 mg par jour en doses fractionnées.

On doit surveiller de près les variations de la tension artérielle lorsqu’on administre APO-HYDROCHLOROTHIAZIDE (hydrochlorothiazide) en concomitance avec d’autres antihypertenseurs, en particulier au début du traitement. La posologie des autres agents doit être réduite d’au moins 50 % dès que ceux-ci sont ajoutés au schéma thérapeutique, sans quoi la chute de la tension artérielle peut être excessive. Il peut devenir nécessaire, lorsque la tension artérielle chute en deçà de l’effet de potentialisation de cet agent, d’en réduire davantage la posologie ou d’interrompre l’administration des autres antihypertenseurs. Dans le cas d’un traitement combiné, une dose quotidienne unique d’hydrochlorothiazide d’à peine 12,5 mg pourrait être utilisée avec un autre antihypertenseur.

En monothérapie dans l’hypertension, une posologie quotidienne aussi faible que 12,5 mg peut s’avérer efficace, particulièrement en gériatrie ou comme dose de départ, de même qu’une posologie de 25 mg administrée en deux doses.

Nourrissons et enfants

La dose recommandée habituellement chez les nourrissons et les enfants est de 1 mg d’APO-HYDROCHLOROTHIAZIDE par livre de poids par jour en deux doses. Les nourrissons de moins de 6 mois peuvent avoir besoin d’une dose allant jusqu’à 1,5 mg par livre par jour en deux doses.

Compte tenu de cette posologie, les nourrissons de 2 ans ou moins peuvent recevoir de 12,5 à 37,5 mg par jour en deux dosesvet les enfants de 2 à 12 ans, de 37,5 à 100 mg par jour en deux doses. La dose doit être calculée en fonction du poids dans les deux groupes d’âge (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations et cas particuliers, Enfants).

SURDOSAGE

Symptômes

Le surdosage d’hydrochlorothiazide peut produire une diurèse accompagnée d’un déséquilibre électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique) et de déshydratation.

Les symptômes sont les suivants : xérostomie, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie, troubles gastro-intestinaux, confusion mentale, délire, convulsions, choc, coma.

L’hypokaliémie peut augmenter la sensibilité du cœur aux effets toxiques des digitaliques ou entraîner une réponse exagérée à ces agents (p. ex. augmentation de l’irritabilité des ventricules).

L’hydrochlorothiazide peut précipiter un coma hépatique chez les patients atteints de cirrhose, augmenter les effets des autres antihypertenseurs et diminuer la réactivité des artères à la norépinéphrine.

Traitement

Il n’existe pas d’antidote spécifique.

La prise en charge du surdosage consiste en un traitement symptomatique de soutien. Provoquer le vomissement ou effectuer un lavage gastrique. Corriger la déshydratation, le déséquilibre électrolytique, le coma hépatique et l’hypotension en recourant aux mesures appropriées. En cas d’insuffisance respiratoire, administrer de l’oxygène ou placer le patient sous ventilation artificielle.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L’hydrochlorothiazide est un agent diurétique et antihypertenseur. Le mode d’action exact de l’effet antihypertenseur n’est pas connu. L’hydrochlorothiazide n’a pas d’effet sur la tension artérielle normale.

L’hydrochlorothiazide modifie le mécanisme de réabsorption des électrolytes dans les tubes rénaux. Il augmente l’excrétion du sodium et des chlorures en quantités à peu près équivalentes et réduit le taux de formation d’eau exempte de soluté. La natriurèse entraîne une perte secondaire de potassium et

de bicarbonates.

Pharmacocinétique

Absorption : L’hydrochlorothiazide est absorbé rapidement dans le tractus gastro-intestinal. Il commence à agir dans les 2 heures suivant l’administration orale et son effet culmine au bout d’environ 4 heures.

Sa durée d’action est d’environ 6 à 12 heures.

Distribution : L’hydrochlorothiazide se distribue dans tout l’espace extracellulaire et ne s’accumule pas dans les autres tissus que le rein. Le médicament traverse d’emblée le placenta, atteignant ainsi le fœtus.

Métabolisme : L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé.

Excrétion : L’hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par les reins.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Rangez les comprimés d’APO-HYDROCHLOROTHIAZIDE (hydrochlorothiazide) à température ambiante (15 °C à 30 °C).

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

APO-HYDROCHLOROTHIAZIDE (hydrochlorothiazide) est offert en comprimés de 12,5 mg, 25 mg, 50 mg et 100 mg.

12,5 mg : Chaque comprimé rose pâle, rond, plat, à bord biseauté, portant l’inscription « APO »

sur « 12.5 » d’un côté et aucune inscription de l’autre, contient 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

Offert en bouteilles de PEHD de 100 ou 500 comprimés.

25 mg : Chaque comprimé rose pâle, rond, plat, à bord biseauté, portant une rainure et l’inscription « APO » sur « 25 » d’un côté et aucune inscription de l’autre, contient 25 mg d’hydrochlorothiazide. Offert en bouteilles de PEHD de 100 ou 1 000 comprimés.

50 mg : Chaque comprimé rose pâle, rond, plat, à bord biseauté, portant une rainure et l’inscription « APO » sur « 50 » d’un côté et aucune inscription de l’autre, contient 50 mg d’hydrochlorothiazide. Offert en bouteilles de PEHD de 100 comprimés.

100 mg : Chaque comprimé rose pâle, rond, plat, à bord biseauté, portant une rainure et l’inscription « APO » sur « 100 » d’un côté et aucune inscription de l’autre, contient 100 mg d’hydrochlorothiazide. Offert en bouteilles de PEHD de 100 comprimés.

Composition

Les comprimés APO-HYDROCHLOROTHIAZIDE (hydrochlorothiazide) à 12,5 mg contiennent

12,5 mg d’hydrochlorothiazide. Ingrédients non médicinaux (par ordre alphabétique) : amidon de maïs, cellulose microcristalline (PH 102), colorant jaune soleil FCF sur substrat d’aluminium à 40 %, monohydrate de lactose (desséché par pulvérisation), silice colloïdale et stéarate de magnésium.

Les comprimés APO-HYDROCHLOROTHIAZIDE (hydrochlorothiazide) à 25 mg contiennent

25 mg d’hydrochlorothiazide. Ingrédients non médicinaux (par ordre alphabétique) : amidon de maïs, cellulose microcristalline (PH 102), colorant jaune soleil FCF sur substrat d’aluminium à

40 %, monohydrate de lactose (desséché par pulvérisation), silice colloïdale et stéarate de magnésium.

Les comprimés APO-HYDROCHLOROTHIAZIDE (hydrochlorothiazide) à 50 mg contiennent

50 mg d’hydrochlorothiazide. Ingrédients non médicinaux (par ordre alphabétique) : amidon de maïs, cellulose microcristalline (PH 102), colorant jaune soleil FCF sur substrat d’aluminium à

40 %, monohydrate de lactose (desséché par pulvérisation), silice colloïdale et stéarate de magnésium.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination courante : Hydrochlorothiazide

Nom chimique : 6-Chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxyde

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₇H₈ClN₃O₄S₂; 297,74 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : l’hydrochlorothiazide est une poudre de blanc à blanc cassé, cristalline et inodore, soluble dans l’acétone, très peu soluble dans l’alcool et le méthanol. Elle est soluble dans les solutions diluées d’hydroxydes alcalins..

ESSAIS CLINIQUESÉtudes de biodisponibilité comparée

Une étude croisée de biodisponibilité comparée, randomisée, à double insu, sur dose unique prise à jeun, a été menée auprès de volontaires masculins sains. Les résultats observés chez les 18 volontaires ayant complété l’étude sont résumés au tableau suivant. La vitesse et le taux d’absorption de l’hydrochlorothiazide ont été mesurés et comparés après administration par voie orale d’une dose unique de pms-Hydrochlorothiazide (comprimés d’hydrochlorothiazide USP) ou d’APO-HYDROCHLOROTHIAZIDE (comprimés d’hydrochlorothiazide).

Tableau 1 : Tableau récapitulatif des données de biodisponibilité comparée

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

L’hydrochlorothiazide, administré par voie orale, est un agent diurétique et antihypertenseur efficace. La diurèse s’effectue par inhibition de la réabsorption tubulaire des électrolytes et du volume d’eau qui l’accompagne. L’hydrochlorothiazide augmente l’excrétion du sodium et des chlorures en quantités à peu près équivalentes et cause une perte simultanée généralement minime, de bicarbonates. Comme il réduit légèrement l’excrétion de l’ion ammonium, la concentration sanguine de cet ion peut augmenter. L’hydrochlorothiazide augmente légèrement l’excrétion du potassium. Il diminue l’excrétion du calcium et augmente celle du magnésium.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

ESPÈCE VOIE DL50 (mg/kg)

SOURIS ORALE 10 000*

SOURIS I.V. 884

RAT ORALE 10 000*

RAT I.P. 3 130*

LAPIN I.V. 461

CHIEN I.V. 1 000

Les chiens ont toléré au moins 2 000 mg/kg par voie orale sans présenter de signe d’intoxication. * Hydrochlorothiazide administré sous forme de suspension.

Toxicité subaiguë

Rat

L’administration de doses d’hydrochlorothiazide de 500, 1 000 et 2 000 mg/kg/jour sous forme de suspension orale pendant 3 semaines à raison de 5 jours/semaine chez le rat n’a entraîné aucun symptôme d’intoxication. Trois des dix rats ayant reçu 2 000 mg/kg/jour du sel sodique de l’hydrochlorothiazide sont décédés après le cinquième jour du traitement.

Leur mort a été attribuée à la pneumonie.

Chien

L’administration de doses orales d’hydrochlorothiazide de 250, 500 et 1 000 mg/kg pendant 8 semaines à raison de 7 jours/semaine chez le chien n’a entraîné aucun effet indésirable observable ni signe macroscopique de toxicité médicamenteuse si ce n’est un déséquilibre électrolytique.

Toxicité chronique

Rat et chien

Selon les résultats d’une étude de 6 mois sur la toxicité orale chronique de l’hydrochlorothiazide, l’administration de doses allant jusqu’à 2 g/kg/jour chez le rat et jusqu’à 250 mg/kg/jour chez le chien n’a pas produit de toxicité attribuable au médicament. L’examen macroscopique des chiens a révélé les modifications suivantes : légère diminution du potassium plasmatique, présence de petites quantités de précipité cristallin jaune dans la vessie de deux des douze chiens examinés. Les études histomorphologiques n’ont montré aucune modification liée au médicament.

Carcinogénicité

Hydrochlorothiazide

Selon les données expérimentales disponibles, l’hydrochlorothiazide a révélé une activité carcinogénique mitigée chez le rat et la souris. Chez la souris mâle, la dose supérieure d’hydrochlorothiazide a été associée à des adénomes hépatiques; chez le rat, des phéochromocytomes surrénaux ont été observés dans une étude, mais une seconde étude était négative. Les données actuelles sont inadéquates pour tirer des conclusions claires vis-à-vis l’effet carcinogénique de l’hydrochlorothiazide chez les animaux.

Le potentiel mutagénique a été évalué dans une série de tests in vitro et in vivo. Bien que certains résultats positifs aient été obtenus in vitro, toutes les études in vivo se sont avérées négatives. L’hydrochlorothiazide a augmenté la formation de dimères de pyrimidine induits par les UVA in vitro ainsi que dans la peau de souris suite à un traitement oral. En résumé, même si aucun potentiel mutagénique pertinent n’a été relevé in vitro, l’hydrochlorothiazide pourrait augmenter les effets génotoxiques des rayons UVA. Ce mécanisme photosensibilisant pourrait être associé à un risque plus élevé de cancer de la peau autre que le mélanome.

RÉFÉRENCES

• Applied Pharmacology. The Kidneys, ch. 310. Classification of Diuretics, p. 587-589. W.B.

  Saunders Company, Philadelphie; Toronto, 1976.

• Physicians’ Desk Reference (PDR), 1977, p. 1090. HydroDiuril (hydrochlorothiazide, MSD)

  U.S.P.

• FROHLICH, E.D. Hypertension p. 208-213. Current Therapy, 1976. Conn, F. éditeur. W.B.

  Saunders Company, Philadelphia, London, Toronto.

• MUDGE, G.H. Diuretics and other agents employed in the mobilization of edema fluid. The

  Pharmacological Basis of Therapeutics, ch. 39, p. 854-858. Goodman et Gilman, 4^e édition, 1970.

• SACKNER, M.A.; WALLACK, A.A. BELLETS, S. The Diuretic Effects of hydrochlorothiazide in Congestive Heart Failure, Cirrhosis, Chronic Renal Disease & Hypertension: Preliminary Report based on a study of 28 cases. Am. J. M. Sc., 237; 575-584, mai 1959.

• ZATUCHNI; J.; KING, W.; RESINSKI, M. Hydrochlorothiazide, A new Saluretic. Am. J. M.

  Sc., 237; 479, avril 1959.

• FORD, R.V. Comparative Studies of The Newer Diuretics. Annals New York Academy of

  Sciences, 88, 809-814, 1960.

• FUCKS, M; MOYER, J.H.; NEWMAN, B.E. Human Clinical Pharmacology of the Newer

  Diuretics: Benzothiadiazine & Phthalimidine. Annals New York Academy of Sciences, 88, 795-808, octobre 1960.

• RENNICK, B. Animal Pharmacology of the New Diuretics: Benzothiadiazines,

  Spirolactones & Phthalimidines. Annals New York Academy of Sciences, 88, 785-794, octobre 1960.

• GROLLMAN, A.; FURNESS, F. Present concept of the Mechanism of Urine Formation and of Diuretic Action. Annals of the New York Academy of Sciences, 88 (4): 771-1020, octobre 1960.
• BORHANI, N.O. Chlorothiazide & Hydrochlorothiazide: A Comparative Study of their hypotensive, Saluretic & Hyperuricemic action. Ann Int. Med., 53, 342, 1960.
• WINER, B.N. The Antihypertensive Actions of Benzothiadiazines. Circulation 23: 211, février 1961.

• ROSENBLOOM, S.E.; SHAPERA, R.P.; GOLDSBLOOM, S.; PINCUS, J.; SHAPIRO, A.P.

  II. Comparison of Chlorothiazide, Hydrochlorothiazide and a Placebo in the Hypertensive Patient. New England J. Med.; 264, 164, janvier 1961.

• KJELLBO, H.; STAKEBERG, H.; MELLGREN, J. Possibly Thiazide - Induced Renal

  Necrotising Vasculitis. Lancet; 1, 1034, mai 1965.

• CAFRUNY, E.J. How Diuretics work. Geriatrics; 22, 107, janvier 1967.

• BRYANT, J.M. SCHVARTZ, N.; ROQUE, M.; FLETCHER, L.; FERTIG, H.; LAULER,

  D.P. The Hypotensive Effects of Chlorothiazide and Hydrochlorothiazide. Am. J. Cardiol.; 7, 392, mars 1961.

• WOLF, R.L.; MENDLOWITZ, M.; ROBOZ, J.; GITLOW, S.E. Treatment of Hypertension with Antihypertensive Diuretic Drugs. Am. Heart H.; 72, 692, novembre 1966.

• TANNENBAUM, P.J.; CROSLEY, A.P. A Comparison of the Effects of

  Hydrochlorothfazide and Hydrochlorothlazide on Electrolyte Balance. Clin. Pharmacol. & Therap.: 7, 777, novembre-décembre 1966.

• KOLODNY, A.L. Technic of Drug Evaluation in Hypertension. New York J. Med., 62, 1585, mai 1962.

• SALERNO, L.J.; STONE, M.L. The Use of Diuretics in the Pregnant Patient. Annals of the

  New York Academy of Sciences, 88, 881-889, octobre 1960.

• Monographie de produit – pms-HYDROCHLOROTHIAZIDE (Comprimés

  d’hydrchlorothiazide USP) 12.5, 25, 50 mg, Biomed 2002 Inc. Date de révision : 27 janvier 2020; Numéro de contrôle : 232155, 232159.

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