Apo Methazide 15 : monographie de produit

INDICATIONS

Ce médicament d’association à doses fixes n’est pas indiqué pour le traitement initial de l’hypertension. L’hypertension nécessite un traitement dont la posologie est ajustée individuellement pour chaque patient. Il vaut toujours mieux ajuster la posologie de chaque médicament séparément, et lorsque l’association à doses fixes correspond à la posologie ainsi déterminée, elle peut être plus commode à utiliser pour faciliter la prise en charge du patient. Le traitement de l’hypertension n’est pas statique, mais il doit être ré-évalué à mesure que les conditions le justifient chez chaque patient. Pour un ajustement supplémentaire de la posologie, il vaut mieux utiliser des médicaments individuels.

Apo-Methazide (méthyldopa et hydrochlorothiazide) est recommandé pour le traitement d’entretien chez les patients qui présentent une hypertension essentielle.

CONTRE-INDICATIONS

Les maladies hépatiques actives, notamment l’hépatite aiguë et la cirrhose aiguë, constituent des contre-indications à l’utilisation de la méthyldopa. Elle doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents de maladie du foie ou d’insuffisance hépatique (vois MISES EN GARDE ET EFFETS INDÉSIRABLES). La méthyldopa n’est pas recommandée pour les patients présentant un phéochromocytome. Elle n’est pas non plus considérée appropriée pour les cas d’hypertension légère ou labile répondant à un traitement par thiazide en monothérapie.

En raison de l’action diurétique de l’hydrochlorothiazide, Apo-Methazide (méthyldopa et hydrochlorothiazide) est contre-indiqué en cas d’anurie.

Apo-Methazide est contre-indiqué en cas d’allergie à la méthyldopa, à l’hydrochlorothiazide ou à tout autre dérivé des sulfonamides.

Voir également Grossesse et allaitement sous « Mises en garde ».

MISES EN GARDE

Méthyldopa :

Il est important de savoir que le traitement par la méthyldopa peut entraîner un résultat positif au test de Coombs, une anémie hémolytique et des troubles hépatiques. Les rares cas d’anémie hémolytique ou de troubles hépatiques peuvent entraîner des complications potentiellement mortelles s’ils ne sont pas reconnus et pris en charge correctement.

Hydrochlorothiazide :

L’hydrochlorothiazide peut précipiter ou augmenter une azotémie. Les effets cumulatifs du médicament peuvent se manifester chez les patients atteints d’insuffisance rénale. En cas d’azotémie et d’oligurie progressives pendant le traitement, arrêter Apo-Methazide.

Il faut utiliser les thiazides avec prudence en cas d’atteinte de la fonction hépatique ou d’hépatopathie progressive, puisque de légères perturbations de l’équilibre hydroélectrolytique pourraient précipiter un coma hépatique.

Des réactions allergiques peuvent se produire avec ou sans antécédents d’allergies ou d’asthme.

On a rapporté une possibilité d’exacerbation ou d’activation d’un lupus érythémateux disséminé.

Grossesse et allaitement :

Avant l’administration d’un médicament quelconque chez les femmes enceintes ou qui peuvent le devenir, il faut évaluer les avantages prévus par rapport aux risques éventuels.

Aucun effet indésirable inhabituel n’a été signalé en association avec l’utilisation de la méthyldopa pendant la grossesse. La méthyldopa traverse la barrière placentaire. Bien qu’aucun effet tératogène évident n’ait été signalé, la possibilité de lésions fœtales ne peut être exclue.

Les thiazides traversent aussi la barrière placentaire et on les retrouve dans le sang de cordon. Les risques comprennent une jaunisse fœtale ou néonatale, une thrombocytopénie et d’autres réactions indésirables possibles signalées chez l’adulte.

La méthyldopa et les thiazides sont présents dans le lait maternel. Les patientes qui prennent Apo-Methazide ne doivent pas allaiter.

Ophtalmologie :

Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé

L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut causer une réaction idiosyncrasique, entraînant une myopie aiguë transitoire ou un glaucome secondaire à angle fermé, dont les symptômes comprennent la diminution soudaine de l’acuité visuelle ou de la douleur oculaire. Ces symptômes surviennent typiquement quelques heures à quelques semaines après le début du traitement. Non traité, le glaucome secondaire à angle fermé peut entraîner une perte de la vision permanente.

Le traitement de première intention consiste à cesser l’hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. On peut devoir envisager un traitement médical ou chirurgical rapide si la pression intraoculaire ne peut être maîtrisée. Les facteurs de risque d’apparition du glaucome secondaire à angle fermé peuvent comprendre des antécédents d’allergie aux sulfamidés ou à la pénicilline.

PRÉCAUTIONS

Méthyldopa :

Une anémie hémolytique acquise est survenue rarement en association avec la méthyldopa. Les taux d’hémoglobine et/ou d’hématocrite doivent être déterminés chez tous les patients présentant des symptômes cliniques indiquant la possibilité d’une anémie. En présence d’anémie, les analyses de laboratoires qui conviennent doivent être effectuées pour déterminer la présence ou l’absence d’une hémolyse. Cesser Apo-Methazide si l’on observe des signes d’anémie hémolytique. L’arrêt de la méthyldopa seulement ou l’instauration d’adrénocorticostéroïdes a entraîné une rémission rapide de l’anémie. Rarement, des décès sont cependant survenus.

Certains patients traités par la méthyldopa obtiennent un résultat positif au test de Coombs direct. Le mécanisme exact et l’importance de ce phénomène ne sont pas connus. L’incidence de résultats positifs au test de Coombs varie entre 10 à 20 % en moyenne. Si un test positif doit apparaître, c’est habituellement dans les douze mois suivant le début du traitement par la méthyldopa. Ce phénomène est également lié à la dose, et l’incidence est la plus faible chez les patients recevant 1 g ou moins par jour. L’inversion du test de Coombs positif survient dans les semaines ou les mois qui suivent l’arrêt du médicament. Si une transfusion est nécessaire, le fait de savoir que le patient a déjà eu une réaction positive au test de Coombs va faciliter l’évaluation de la compatibilité croisée. Les patients qui présentent un résultat positif au test de Coombs au moment de l’épreuve de compatibilité croisée peuvent présenter un résultat incompatible dans l’épreuve de compatibilité mineure. Si cela se produit, il faut effectuer un test de Coombs indirect. Si le résultat est négatif, la transfusion peut être effectuée avec le sang qui est par ailleurs compatible dans l’épreuve de compatibilité majeure. Toutefois, si le résultat est positif, l’opportunité de la transfusion avec du sang compatible dans l’épreuve de compatibilité majeure doit être déterminée par un hématologue ou un expert des problèmes de transfusion.

Rarement, on a observé une réduction réversible du nombre de globules blancs avec un effet principalement sur les granulocytes. Le nombre de granulocytes est rapidement revenu à la normale à l’arrêt du médicament. De rares cas d’agranulocytose clinique ont été signalés. Dans chaque cas, le nombre de globules blancs est revenu à la normale à l’arrêt du médicament.

À l’occasion, une fièvre est survenue au cours des trois premières semaines de traitement par la méthyldopa. Dans certains cas, cette fièvre était associée à une éosinophilie ou à des résultats anormaux à un ou plusieurs tests de la fonction hépatique, notamment les taux sériques de transaminases, de phosphatase alcaline (SGPT, SGOT), de bilirubine, le test de Hanger, le temps de prothrombine et la rétention de bromo-sulfone-phtaléine. Une jaunisse, avec ou sans fièvre, apparaissant généralement dans les deux ou trois premiers mois de traitement, peut également survenir. De rares cas de nécrose hépatique mortelle ont été signalés. Une biopsie du foie effectuée chez plusieurs patients présentant une dysfonction hépatique a révélé une nécrose focale microscopique compatible avec une hypersensibilité au médicament. Une détermination périodique de la fonction hépatique et du nombre de globules blancs et de la formule leucocytaire doit être effectuée durant les six à huit premières semaines de traitement, ou chaque fois qu’une fièvre inexpliquée se manifeste. En cas de fièvre, d’anomalies à 10 tests de la fonction hépatique, ou de jaunisse, le traitement par la méthyldopa doit être arrêté. Si elles étaient liées à la méthyldopa, la température et les anomalies hépatiques sont généralement revenues à la normale lorsque le médicament a été arrêté.

L’hypertension est réapparue à l’occasion après une dialyse chez les patients recevant la méthyldopa parce que la dialyse élimine le médicament.

Rarement, des mouvements choréo-athétosiques involontaires ont été observés durant le traitement par la méthyldopa chez les patients atteints d’une maladie cérébrovasculaire bilatérale grave. Si ces mouvements se produisent, arrêter le traitement.

Étant donné que la méthyldopa produit une fluorescence dans les échantillons d’urine aux mêmes longueurs d’onde que les catécholamines, on peut observer des taux urinaires de catécholamines faussement élevés, qui vont interférer avec le diagnostic de phéochromocytome.

La méthyldopa peut interférer avec les mesures du taux urinaire d’acide urique par la méthode au phosphotungstate, du taux de créatinine sérique par la méthode au picrate alcalin et de la SGOT par les méthodes colorimétriques. Aucune interférence n’a été signalée avec les méthodes spectrophotométriques pour l’analyse de la SGOT.

Hydrochlorothiazide :

Des vérifications attentives doivent être effectuées régulièrement pour déceler les signes de déséquilibre hydrique ou électrolytique, d’hyponatrémie, d’hypokaliémie et d’alcalose hypochlorémique. La mesure des taux sérique et urinaire des électrolytes est particulièrement importante si le patient vomit abondamment ou reçoit des liquides par voie parentérale. Les signes avant-coureurs, quelle que soit la cause, sont la sécheresse de la bouche, la soif, la faiblesse, la léthargie, la somnolence, l’agitation, les douleurs ou crampes musculaires, la fatigue musculaire, l’hypotension, l’oligurie, la tachycardie et les troubles gastro-intestinaux.

Une hypokaliémie peut apparaître (particulièrement dans un contexte de forte diurèse) dans les cas de cirrhose, ou lors d’association à un corticoïde ou à l’ACTH, ou en cas d’interférence avec une consommation suffisante de potassium. L’hypokaliémie peut déclencher ou aggraver les effets cardiotoxiques de la digitale (p. ex. : augmentation de l’irritabilité ventriculaire). On peut éviter l’hypokaliémie, ou la traiter, à l’aide de suppléments potassiques ou avec un régime alimentaire riche en potassium.

Toute déficience en chlorure est généralement légère et ne nécessite habituellement aucun traitement spécifique sauf dans certains contextes comme les maladies rénales ou hépatiques. Ce phénomène peut se produire chez des patients œdémateux par temps chaud; le traitement passe alors par la restriction hydrique et non par l’administration de sel, sauf dans de rares cas où l’hyponatrémie menace la survie. En cas de déplétion sodée, un remplacement approprié constitue le traitement de choix.

L’hydrochlorothiazide peut précipiter un coma hépatique chez le cirrhotique.

Les effets antihypertenseurs d’Apo-Methazide peuvent être accrus après une sympathectomie.

Les thiazides peuvent réduire le taux sérique de PBI sans évidence de perturbation thyroïdienne.

On a observé, sous thiazides à long terme, quelques cas de changements pathologiques dans la glande parathyroïde avec hypercalcémie et hypophosphatémie. On n’a toutefois observé aucune des complications courantes de l’hyperparathyroïdie telles que lithiase rénale, résorption osseuse et ulcère peptique. Il faut interrompre les thiazides avant d’effectuer un bilan parathyroïdien.

Chez certains patients sous thiazides, il peut apparaître une hyperuricémie ou encore une crise de goutte.

Les besoins en insuline des diabétiques peuvent augmenter, diminuer ou demeurer identiques. Un diabète sucré qui était latent peut devenir manifeste pendant l’administration de thiazides.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament pour l’hydrochlorothiazide :

C L’utilisation concomitante de

diurétiques thiazidiques peut

On doit surveiller étroitement le statut hématologique des

Séquestrant des acides biliaires, p. ex., la cholestyramine

Légende : C = étude de cas; ÉCR = étude de cohorte rétrospective; EC = essai clinique; T = théorique

Interactions médicament-médicament pour la méthyldopa :

Lorsque la méthyldopa est utilisée en association avec d’autres antihypertenseurs, une potentialisation de l’action antihypertensive peut survenir. Il faut surveiller étroitement les patients, pour détecter des effets secondaires ou des manifestations inhabituelles d’idiosyncrasies médicamenteuses.

Les patients peuvent avoir besoin de doses réduites d’anesthésiques pendant le traitement par la méthyldopa. Si une hypotension survient pendant l’anesthésie, elle peut généralement être maîtrisée par des vasopresseurs. Les récepteurs adrénergiques restent sensibles pendant le traitement par la méthyldopa.

EFFETS INDÉSIRABLES

Méthyldopa :

Une sédation, habituellement passagère, peut être observée pendant la période initiale du traitement ou à chaque augmentation de la dose. La céphalée, l’asthénie ou la faiblesse peuvent être notées comme symptômes précoces et passagers.

Système nerveux central :

Sédation, céphalée, étourdissements, sensation de « tête légère », faiblesse et symptômes d’insuffisance cérébrovasculaire. Rarement, on a signalé des cas de paresthésies, de parkinsonisme, de diminution de l’acuité mentale, de mouvements choréo-athétosiques involontaires, de troubles psychiques comprenant des cauchemars et des psychoses ou dépressions légères et réversibles. Des cas de paralysie de Bell, d’encéphalopathie toxique ont été signalés.

Cardiovasculaire :

Bradycardie, aggravation de l’angine de poitrine. Hypotension orthostatique (diminuer la dose quotidienne). Œdème (et gain de poids), habituellement soulagé par l’administration d’un diurétique. (Cesser la méthyldopa si l'œdème progresse ou si des signes d’insuffisance cardiaque apparaissent).

Gastro-intestinal :

Nausée, vomissements, distension, constipation, flatulence, diarrhée, légère sécheresse de la bouche, glossalgie ou coloration noire de la langue, pancréatite, sialadénite.

Hépatique :

Anomalies aux épreuves de la fonction hépatique, jaunisse, lésion hépatocellulaire.

Hématologique :

Réaction positive au test de Coombs, anémie hémolytique, leucopénie, granulocytopénie, thrombocytopénie. Résultats positifs aux tests de détection des anticorps antinucléaires, des cellules LE, et du facteur rhumatoïde.

Allergique :

Fièvre liée au médicament, syndrome ressemblant au lupus, myocardite.

Autres :

Congestion nasale, augmentation de l’azote uréique sanguin, grossissement des seins, gynécomastie, hyperprolactinémie, lactation, impuissance, diminution de la libido, réactions dermatologiques comprenant eczéma et éruptions lichénoïdes, nécrolyse épidermique toxique, légère arthralgie, myalgie.

Hydrochlorothiazide :

Système gastro-intestinal :

Anorexie, irritation gastrique, nausée, vomissements, crampes, diarrhée, constipation, jaunisse (ictère cholostatique intrahépatique), pancréatite, sialadénite.

Système nerveux central :

Étourdissements, vertiges, paresthésies, céphalées, xanthopsie.

Hématologique :

Leucopénie, agranulocytose, thrombocytopénie, anémie aplasique.

Cardiovasculaire :

Hypotension orthostatique (pouvant être aggravée par l’alcool, les barbituriques ou les narcotiques).

Hypersensibilité :

Purpura, photosensibilité, éruption cutanée, urticaire, angiite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée), fièvre, détresse respiratoire dont pneumonite, réaction anaphylactique.

Autres :

Hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, spasme musculaire, faiblesse, agitation, vision brouillée transitoire.

En cas de RÉACTIONS INDÉSIRABLES modérées ou graves, il faut réduire la posologie du thiazide ou mettre fin au traitement.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT D’UN SURDOSAGE

Symptômes :

Méthyldopa :

Un surdosage aigu peut produire une hypotension aiguë avec d’autres réponses majeures attribuables à un dysfonctionnement cérébral et gastro-intestinal (sédation excessive, faiblesse, bradycardie, étourdissements, sensation de « tête légère », constipation, distension, flatulence, diarrhée, nausée, vomissements).

Un surdosage chronique peut produire une hypotension et une syncope, en particulier en présence d’artériosclérose avancée.

Hydrochlorothiazide :

Un surdosage peut causer une diurèse excessive avec déplétion des électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et déshydratation.

Les signes sont les suivants : sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie, troubles gastro-intestinaux, confusion mentale, délire, convulsions, choc, coma.

Traitement :

Il n’existe pas d’antidote spécifique.

Si l’ingestion est récente, un lavage gastrique ou des vomissements peuvent réduire l’absorption; si l’ingestion est moins récente, une perfusion peut être utile pour favoriser l’excrétion urinaire. Par ailleurs, la prise en charge comprend un traitement symptomatique avec une attention spéciale à la fréquence et au débit cardiaques, au volume sanguin, à l’équilibre électrolytique, à la déshydratation, à la présence d’un iléus paralytique, à la fonction urinaire, au coma hépatique et à l’activité cérébrale.

L’administration de médicaments sympathomimétiques (p. ex., la noradrénaline et l’épinéphrine) peut être indiquée. En cas de difficultés respiratoires, administrer de l’oxygène ou la respiration artificielle. Lorsqu’on soupçonne un surdosage chronique, il faut cesser l’administration du médicament.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

La posologie doit être déterminée individuellement pour chaque patient par ajustement posologique de chaque composant séparément. Lorsque l’association à doses fixes dans Apo-Methazide offre la posologie ainsi déterminée, Apo-Methazide peut être utilisé pour le traitement d’entretien. Si un ajustement posologique est nécessaire pendant le traitement d’entretien, il est conseillé d’utiliser les médicaments individuels.

Pour traiter un surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

La dose d’entretien habituelle est de 1 à 4 comprimés deux fois par jour.

Bien que quelques patients aient répondu à des doses plus élevées, la dose quotidienne maximale recommandée est de 3,0 g de méthyldopa et 100 à 200 mg d’hydrochlorothiazide. Si la posologie maximale ne procure pas une maîtrise suffisante de la tension artérielle, il est conseillé d’administrer la méthyldopa additionnelle en monothérapie pour obtenir la réponse optimale.

Au besoin, un autre agent antihypertenseur peut être ajouté graduellement, en commençant avec 50 % de la dose de départ habituelle recommandée pour éviter une réduction excessive de la tension artérielle.

Les patients qui présentent une altération de la fonction rénale peuvent répondre à des doses plus faibles du médicament car la méthyldopa est excrétée principalement par les reins. Des doses plus faibles peuvent être nécessaires chez les patients âgés.

Une tolérance à Apo-Methazide peut survenir à l’occasion sous forme d’un événement en début ou en fin de traitement, mais elle est plus susceptible de survenir entre le deuxième et le troisième mois après l’instauration du traitement. Des patients peuvent nécessiter un ajustement posologique des médicaments individuels pour restaurer une maîtrise efficace de la tension artérielle.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITIONS ET CONDITIONNEMENT

Apo-Methazide-15 : Chaque comprimé pelliculé, de couleur rose et de forme ronde contient 250 mg de méthyldopa USP et 15 mg d’hydrochlorothiazide USP. Ils sont offerts en bouteilles de 100 ou 1 000 comprimés.

Apo-Methazide-25 : Chaque comprimé pelliculé, de couleur blanche et de forme ronde contient 250 mg de méthyldopa USP et 25 mg d’hydrochlorothiazide USP. Ils sont offerts en bouteilles de 100 ou 1 000 comprimés.

En plus des ingrédients actifs, la méthyldopa et l’hydrochlorothiazide, chaque comprimé contient également les ingrédients non médicinaux suivants : cire de carnauba (poudre), hydroxypropylméthylcellulose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polydextrose, polyéthylène glycol, oxyde de fer rouge (couleur rouge) et dioxyde de titane.

CHIMIE

Méthyldopa :

Formule moléculaire : C₁₀H₁₃NO₄. ½ H₂O Poids moléculaire : 238,24

Nom chimique : L-3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-sesquihydrate de méthylanine.

Description : La méthyldopa se présente sous forme d’une poudre blanche à blanc cassé, inodore, presque insipide.

Hydrochlorothiazide :

Formule moléculaire : C₇H₈CIN₃O₄S₂ Poids moléculaire : 297,72

Nom chimique : 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1, 1-dioxyde.

Description : L’hydrochlorothiazide se présente sous forme d’une poudre cristalline blanche ou blanchâtre, inodore et au goût légèrement amer.

PHARMACOLOGIE

Méthyldopa :

La méthyldopa est un inhibiteur de la décarboxylase qui inhibe la décarboxylation de la dopa, interférant ainsi avec la formation de dihydroxyphénéthylamine (dopamine), un précurseur de la noradrénaline. La formation de sérotonine à partir du 5-hydroxytryptophane est également inhibée par la méthyldopa.

Il a été démontré que la méthyldopa influence l’équilibre d’amines physiologiquement importantes dans divers tissus. Elle cause une réduction nette de la concentration tissulaire de sérotonine, de noradrénaline et d’épinéphrine, qui varie selon les tissus. La réduction de la concentration de noradrénaline dans les tissus est apparemment liée à la formation d’alpha-méthylnoradrénaline, un métabolite de la méthyldopa, qui déplace la noradrénaline des neurones adrénergiques.

L’alpha-méthylnoradrénaline, en devenant un faux transmetteur, peut intervenir dans l’action antihypertensive. L’effet de la méthyldopa sur les amines adrénergiques est réversible.

La méthyldopa est de structure similaire aux acides aminés naturels précurseurs des amines qui sont responsables de la médiation adrénergique des impulsions nerveuses autonomes.

Absorption, distribution et excrétion :

Environ la moitié de la méthyldopa administrée par voie orale est absorbée. Elle apparaît rapidement dans l’urine, principalement sous forme du composé intact et de ses conjugués. La quantité totale absorbée et la distribution des métabolites dans l’urine peuvent varier considérablement chez des sujets différents et de jour en jour chez un même patient.

Hydrochlorothiazide :

L’hydrochlorothiazide est à la fois un diurétique est un antihypertenseur. Il inhibe la réabsoption du sodium et du chlorure dans le segment distal et cause une perte, généralement minime, de bicarbonate. L’hydrochlorothiazide diminue l’excrétion rénale du calcium, probablement par action directe sur le transport rénal. L’excrétion du magnésium est augmentée.

Absorption, distribution et excrétion :

L’absorption de l’hydrochlorothiazide par le tractus gastro-intestinal est relativement rapide puisqu’on observe un effet diurétique démontrable dans l’heure qui suit et un effet maximal dans les 4 heures. Son action persiste pendant 6 à 12 heures environ. L’hydrochlorothiazide est rapidement éliminé par le rein.

TOXICOLOGIE

Méthyldopa :

Dans le cadre d’une étude publiée de toxicité orale chez le rat d’une durée de six semaines, la méthyldopa a été administrée à des doses de 1 000, 2 000 et 3 000 mg/kg respectivement. On a observé une sédation liée à la dose qui a diminué à mesure que l’étude progressait. Un léger retard de croissance a été observé à la dose la plus élevée, en particulier chez les mâles.

Dans le cadre d’une étude publiée de toxicité orale chez le rat d’une durée de 38 semaines, la méthyldopa a été administrée à des doses de 200, 600 et 1 800 mg/kg. On a observé une flacidité, un écoulement oculaire et nasal de porphyrine, une polyurie, une distension abdominale. Une légère perte de poids corporel a été observée aux doses les plus élevées, plus fréquemment chez les hommes. À l’examen pathologique macroscopique, un pigment granulaire noir a été observé dans les reins (de façon unilatérale) de nombreux rats ayant reçu la dose la plus élevée.

Lors d’une étude de toxicité chez le chien d’une durée de 26 semaines, la méthyldopa a été administrée en capsules de gélatine à 150, 450 et 1 350 mg/kg. Des selles molles et un larmoiement ont été observés à toutes les doses. Rarement, des vomissements ont également été observés.

Les résultats des études publiées sur la tératogénicité et la reproduction, dont une étude menée sur trois générations de souris, une étude menée sur deux portées chez le rat et des études de tératogénicité chez le lapin n’ont pas révélé d’effets indésirables importants.

Hydrochlorothiazide :

Les résultats publiés des études de toxicité orale chronique sur 6 mois menées chez des rats ayant reçu l’hydrochlorothiazide à une dose allant jusqu’à 2 g/kg/jour, et chez des chiens ayant reçu jusqu’à 250 mg/kg/jour, n’ont montré aucune toxicité attribuable à l’administration du médicament.

Des études sur la reproduction chez la souris et le rat et une étude de tératologie chez le lapin n’ont montré aucun effet attribuable à l’administration du médicament.

Association de méthyldopa et d’hydrochlorothiazide :

Des rats ont reçu la méthyldopa à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour plus l’hydrochlorothiazide à 100 mg/kg/jour; et des chiens ont reçu la méthyldopa à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour plus l’hydrochlorothiazide à 200 mg/kg/jour pendant quatre semaines. Une sédation a été observée chez le rat et une diarrhée chez le chien. Cette étude n’a révélé aucun changement histopathologique cliniquement significatif.

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