Apo-Nabilone : monographie de produit

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative, à répartition aléatoire, à dose unique, avec permutation, a été menée auprès d’hommes et de femmes volontaires en bonne santé et à jeun. La vitesse et le degré d’absorption du nabilone ont été mesurés et comparés après l’administration d’une dose orale unique (1 capsule de 1 mg) d’APO-NABILONE en capsules à 1 mg (Apotex Inc.) et de ^NCESAMET® (nabilone) en capsules à 1 mg (Valeant

Canada limitée). Les résultats observés chez les 21 volontaires ayant terminé l’étude sont résumés dans le tableau suivant.

INDICATION

Adultes : > 18 ans

APO-NABILONE (nabilone) est indiqué pour le traitement de la nausée et des vomissements aigus liés à la chimiothérapie anticancéreuse.

Pédiatrie : < 18 ans

L’innocuité et l’efficacité du nabilone chez les enfants n’ont pas été établies et son utilisation chez cette population de patients n’est donc pas recommandée.

Gériatrie : > 65 ans

APO-NABILONE doit être utilisé avec précaution chez les personnes âgées (voir

PRÉCAUTIONS).

CONTRE-INDICATIONS

APO-NABILONE (nabilone) est contre-indiqué chez les patients particulièrement sensibles à la marijuana ou à d’autres cannabinoïdes, de même que pour les patients ayant des antécédents de réactions psychotiques.

MISES EN GARDE

APO-NABILONE (nabilone) doit être prescrit avec une extrême précaution aux patients atteints d’un dysfonctionnement grave du foie ou ayant des antécédents de troubles affectifs non psychotiques.

APO-NABILONE ne doit pas être pris de façon concomitante avec de l’alcool, des sédatifs et des hypnotiques ou autres substances psychotomimétiques.

L’emploi d’APO-NABILONE n’est pas recommandé chez les femmes enceintes ou allaitantes ni chez les enfants, car aucune étude n’a porté sur l’innocuité du médicament chez ce type de patients.

PRÉCAUTIONS

Le nabilone altère souvent les capacités mentales et/ou physiques requises pour accomplir des tâches qui pourraient se révéler dangereuses, comme conduire une automobile ou faire fonctionner des machines; le patient doit en être clairement averti et se voir interdire la conduite d’un véhicule ou toute autre activité dangereuse tant que persisteront les effets du nabilone.

Les effets indésirables psychotropes peuvent persister de 48 à 72 heures après l’arrêt du traitement.

Étant donné que le nabilone élève la fréquence cardiaque en décubitus et en station debout et cause une hypotension orthostatique, des précautions particulières doivent être prises lors de l’administration du médicament à des personnes âgées ou atteintes d’hypertension ou de maladie cardiaque.

Interactions médicamenteuses : On a évalué les interactions possibles entre le nabilone et le diazépam, le sécobarbital de sodium, l’alcool et la codéine. Les effets dépresseurs de ces agents sont cumulatifs. Les fonctions psychomotrices sont particulièrement altérées lors de l’administration concomitante de nabilone et de diazépam.

Enfants : L’innocuité et l’efficacité chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. L’utilisation d’APO-NABILONE chez cette population de patients n’est donc pas recommandée.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables du nabilone les plus souvent observés au cours des essais cliniques et leur fréquence sont les suivants : somnolence (66,0 %), vertige (58,8 %), agitation psychologique (38,8 %), sécheresse de la bouche (21,6 %), dépression (14,0 %), ataxie

(12,8 %), vision trouble (12,8 %), troubles sensoriels (12,4 %), anorexie (7,6 %), asthénie

(7,6 %), céphalée (7,2 %), hypotension orthostatique (5,2 %), euphorie (4,0 %) et hallucinations (2,0 %).

Les effets indésirables suivants ont été signalés chez moins de 1 % des patients traités par le nabilone dans le cadre des essais cliniques : tachycardie, tremblements, syncope, cauchemars, distorsion de la perception du temps, confusion, dissociation, dysphorie, réactions psychotiques et crises épileptiques.

Effets indésirables signalés de façon spontanée : Les réactions indésirables suivantes, classées par appareil ou par système et par ordre décroissant de fréquence, ont été signalées depuis la commercialisation du nabilone. Tous les événements sont énumérés, sans égard au lien de causalité.

Système sanguin et hématopoïétique : leucopénie.

Système cardiovasculaire : hypotension et tachycardie.

Yeux et oreilles : troubles de la vision.

Appareil digestif : sécheresse de la bouche, nausée, vomissements et constipation.

Système nerveux : hallucinations, dépression du SNC, stimulation du SNC, ataxie, stupeur, vertige, convulsions et paresthésie péribuccale.

Psychiatrie : somnolence, confusion, euphorie, dépression, dysphorie, dépersonnalisation, anxiété, psychose et labilité émotionnelle.

États divers et affections mal définies : étourdissements, céphalée, insomnie, pensées anormales, douleurs thoraciques, absence d’effet et œdème facial.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Signes et symptômes : Les signes et symptômes susceptibles de se produire sont des épisodes psychotiques, y compris des hallucinations, de l’anxiété, une dépression respiratoire et un coma (aucun cas de surdosage de plus de 10 mg/jour n’a pas été signalé à ce jour).

Traitement : On peut considérer qu’un surdosage s’est produit, même à la dose prescrite, si des symptômes psychiatriques incommodants sont apparus. Dans ce cas, le patient doit être gardé en observation dans un milieu calme et des mesures de soutien doivent être prises, y compris pour rassurer le patient. L’administration du médicament doit être suspendue jusqu’à ce que le patient revienne à son état psychique normal. L’administration peut alors être reprise normalement, si cela est indiqué sur le plan clinique. Dans ce cas, une dose initiale plus faible est conseillée.

Lorsque des épisodes psychotiques surviennent, le patient doit être traité de la manière la plus conservatrice possible. En cas d’épisodes psychotiques modérés et d’anxiété, un soutien verbal et un réconfort peuvent suffire. Dans les cas plus graves, une médication antipsychotique peut être utile. Cependant, l’efficacité des antipsychotiques dans le soulagement des psychoses induites par les cannabinoïdes n’a pas été étudiée de manière systématique. Leur emploi se fonde sur un nombre restreint de cas où des surdoses de cannabis ont été traitées avec des agents antipsychotiques. Compte tenu des interactions potentielles avec d’autres médicaments (p. ex., effets dépresseurs cumulatifs sur le SNC dus

à l’administration concomitante de nabilone et de chlorpromazine), les patients ainsi traités doivent être surveillés de près.

On doit s’assurer que les voies respiratoires du patient sont libres et assister la ventilation et l’irrigation.. On doit surveiller de près, entre autres, les signes vitaux, les gaz sanguins et les taux d’électrolytes sériques, et les maintenir dans les limites acceptables. L’absorption du médicament dans le tractus gastro-intestinal peut être réduite par l’administration orale de charbon activé qui, dans bien des cas, est plus efficace que de provoquer des vomissements ou d’effectuer un lavage gastrique. Il est recommandé d’utiliser du charbon activé au lieu ou en complément de la vidange gastrique. L’administration répétée de charbon activé pendant un certain temps peut accélérer l’élimination de plusieurs médicaments. Il faut dégager les voies respiratoires du patient lors de la vidange gastrique ou de l’administration de charbon activé.

L’utilisation de la diurèse forcée, de la dialyse péritonéale, de l’hémodialyse, de l’hémoperfusion sur charbon activé ou de cholestyramine n’a pas été signalée. Lorsque la fonction rénale est normale, la dose de nabilone est en grande partie éliminée par le système biliaire.

La prise en charge de la dépression respiratoire et du coma consiste à instaurer un traitement symptomatique et à prodiguer des soins de soutien. On doit être particulièrement attentif à la survenue d’une hypothermie. Si le patient montre des signes d’hypotension, l’administration de liquides, d’agents inotropes et/ou vasopresseurs est à envisager.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Adultes :

La dose habituelle chez l’adulte est de 1 mg ou 2 mg d’APO-NABILONE (nabilone) deux fois par jour. La première dose doit être prise la nuit précédant la première administration du médicament de chimiothérapie. La deuxième dose est généralement administrée de 1 à

3 heures avant la chimiothérapie. Au besoin, l’administration d’APO-NABILONE peut se poursuivre jusqu’à 24 heures après l’administration du médicament de chimiothérapie. La dose maximale quotidienne est de 6 mg en plusieurs administrations.

Afin de permettre des ajustements de doses se situant dans l’intervalle thérapeutique, APO-

NABILONE est offert en capsules dosées à 0,25 mg et 0,5 mg. Ces ajustements peuvent s’avérer nécessaires chez certains patients pour optimiser la réponse et la tolérance au traitement. Le surdosage peut se produire même aux doses prescrites et se manifester par des symptômes psychiatriques gênants. Dans de tels cas, le patient devra être gardé en observation dans un environnement calme et des mesures de soutien doivent être prises, y compris pour rassurer le patient. L’administration du médicament doit être suspendue jusqu’à ce que le patient revienne à son état psychique normal. L’administration peut alors être reprise normalement, si cela est indiqué sur le plan clinique. Dans ce cas, une dose initiale plus faible est conseillée.

APO-NABILONE est un médicament contenant du nabilone offert en capsules et destiné à l’administration orale uniquement.

FORMULE DÉVELOPPÉE ET CARACTÉRISTIQUES CHIMIQUES

Formule moléculaire : C₂₄H₃₆O₃.

Poids moléculaire : 372,54 g/mol.

Nom propre : nabilone.

Nom chimique : (+)-trans-3-(1,1-diméthyl-heptyl)-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-1-hydroxy-6,6-diméthyl-9H-dibenzo(b,d),pyran-9-one.

Description : solide de couleur blanche à jaune pâle.

Composition :

Chaque capsule APO-NABILONE à 0,25 mg contient les ingrédients suivants : 0,25 mg de nabilone, jaune D&C n^o 10, bleu FD&C n^o 1, rouge FD&C n^o 40, gélatine, povidone, amidon prégélatinisé, talc et dioxyde de titane.

Chaque capsule APO-NABILONE à 0,5 mg contient les ingrédients suivants : 0,5 mg de nabilone, rouge D&C n^o 33, jaune D&C n^o 10, rouge FD&C n^o 40, gélatine, povidone, amidon prégélatinisé, talc et dioxyde de titane.

Chaque capsule APO-NABILONE à 1 mg contient les ingrédients suivants : 1 mg de nabilone, bleu FD&C n^o 2, gélatine, oxyde de fer rouge, povidone, amidon prégélatinisé, talc et dioxyde de titane.

Les enveloppes des capsules portent une inscription imprimée à l’encre noire comestible.

L’encre de l’inscription contient de l’hydroxyde d’ammonium, de l’oxyde de fer noir, du propylèneglycol et de la gomme-laque.

Stabilité et recommandations d’entreposage

Conserver à une température ambiante contrôlée comprise entre 15 et 30 °C dans un contenant hermétique.

FORMES POSOLOGIQUES OFFERTES

APO-NABILONE en capsules à 0,25 mg : chaque capsule de gélatine dure composée d’un corps opaque blanc et d’une coiffe opaque verte portant l’inscription « APO 0,25 » à l’encre noire est remplie d’une poudre granuleuse blanche ou blanc cassé et contient 0,25 mg de nabilone. Offert en bouteilles de 50 capsules.

APO-NABILONE en capsules à 0,5 mg : chaque capsule de gélatine dure composée d’un corps opaque blanc et d’une coiffe opaque rouge portant l’inscription « APO 0,5 » à l’encre noire est remplie d’une poudre granuleuse blanche ou blanc cassé et contient 0,5 mg de nabilone. Offert en bouteilles de 50 capsules.

APO-NABILONE en capsules à 1 mg : chaque capsule de gélatine dure composée d’un corps opaque blanc et d’une coiffe opaque bleue portant l’inscription « APO 1 » à l’encre noire est remplie d’une poudre granuleuse blanche ou blanc cassé et contient 1 mg de nabilone. Offert en bouteilles de 50 capsules.

En vertu de la loi, APO-NABILONE (nabilone) est considéré comme un narcotique et assujetti aux contrôles en vigueur pour ce type de substance.

PHARMACOLOGIE

Le nabilone exerce une activité sur les systèmes nerveux, endocrinien et cardiovasculaire des animaux, mais il n’est pas certain que cette activité permette de prévoir l’effet du nabilone en milieu clinique.

Le nabilone provoque une ataxie et une hypoactivité; en administration orale, il est deux fois plus actif que le delta 9-THC. Chez les lapins et les singes rhésus, des doses de 0,064 et de

0,01 mg/kg, respectivement, ont entraîné une baisse modérée de la tension artérielle. Des doses massives de 3 mg/kg ont entraîné des épisodes alternés d’hypotension et

d’hypertension chroniques, chez les singes rhésus. Des doses de 0,064 mg/kg administrées à des chiens ont entraîné une augmentation modérée de la tension artérielle après un certain délai.

Des études éthologiques standardisées ont permis d’évaluer les effets psychotropes du nabilone. On a observé une diminution du comportement muricide chez le rat, une baisse de la réactivité chez des rats présentant une lésion septale, un ralentissement de

l’autostimulation, une réduction de la prise d’aliments et une augmentation de la sensibilité au toucher. La plupart des études de conditionnement opérant ont signalé une diminution de la réponse.

Le nabilone s’est révélé être un antagoniste efficace des effets émétiques associés à l’administration de doses de carmustine et de méchloréthamine chez le chat. La naloxone a contrecarré l’action antiémétique du nabilone dans le traitement des vomissements induits par l’apomorphine ou la deslanoside chez le chat.

Le nabilone est rapidement absorbé et largement métabolisé chez le rat, le chien, le singe et l’humain.

Deux voies métaboliques principales semblent entrer en jeu dans la biotransformation du nabilone. L’une est la réduction enzymatique stéréospécifique du nabilone entraînant la production de deux métabolites, le (2R,1S)-carbinol et le (3S)-carbinol. La seconde voie métabolique possible est 1’oxydation enzymatique directe de la chaîne latérale aliphatique du nabilone, sans réduction préalable du groupement cétone en position 9, produisant des analogues hydroxyliques et carboxyliques.

Chez le chien, la réduction stéréospécifique semble être la principale voie métabolique et possiblement la seule. Cette hypothèse est corroborée par la concentration élevée du métabolite (3S)-carbinol dans le plasma et le tissu cérébral, comparativement aux concentrations mesurées chez le singe.

Chez le chien, les concentrations plasmatiques maximales du nabilone et du métabolite (3S)-carbinol sont atteintes deux heures après l’administration d’une dose orale. La concentration de carbinol est de 3 à 4 fois plus élevée que celle du nabilone et ces deux concentrations additionnées représentent presque tout le radiocarbone présent dans le plasma. La concentration de (3S)-carbinol dans le tissu cérébral est de 2 à 4 fois supérieure à celle du plasma. La demi-vie plasmatique du nabilone est de 2 heures environ, alors que celle du radiocarbone et du métabolite est de plus de 30 heures. En outre, après l’administration répétée de doses de nabilone, le (3S)-carbinol s’accumule dans le tissu cérébral chez le chien, mais non chez le singe. On pense que la présence de concentrations élevées de métabolites dans le plasma et le cerveau a pu, à terme, jouer un rôle dans la toxicité du nabilone observée dans le cadre d’une étude à long terme chez le chien.

La pharmacocinétique du nabilone chez le singe est différente de celle chez le chien, mais similaire à celle chez l’humain (voir la section MODE D’ACTION). De plus, les deux voies métaboliques semblent entrer en jeu chez le singe et l’humain, la plus importante étant l’oxydation enzymatique.

Action antiémétique du nabilone chez les animaux :

L’activité antiémétique du nabilone a été évaluée comparativement à la carmustine (BCNU)

et à la méchloréthamine (HN2) chez le chat. Sans traitement préalable, des doses de 10 à

20 mg/kg de carmustine ont provoqué des vomissements à une fréquence de 50 pour cent

(11 essais sur 22) avec un temps de latence moyen de 145 minutes. En revanche, un traitement préalable par le nabilone a prévenu les vomissements induits par la carmustine dans l’ensemble des 14 essais. Il s’est avéré que la méchloréthamine administrée à raison de de 5 mg/kg a systématiquement et rapidement entraîné des vomissements, avec un temps de latence moyen de 15 minutes. Lorsqu’un traitement préalable par le nabilone était administré, les vomissements induits par la méchloréthamine ont été observés uniquement dans 2 essais sur 8, après un temps de latence moyen de 209 minutes.

Le nabilone atténue les vomissements induits par le cisplatine chez le pigeon.

L’administration intramusculaire de nabilone à des doses aussi faibles que 0,02 mg/kg a réduit les épisodes de vomissements induits par l’administration intraveineuse d’une dose de

8 mg/kg de cisplatine. Le nabilone est environ 80 à 160 fois plus efficace que la prochlorpérazine dans ce modèle expérimental. L’administration intraveineuse de doses de

0,125, 0,25 et 0,5 mg/kg de prochlorpérazine contrecarre efficacement les vomissements induits par 1'apomorphine. Par contre, l’administration intraveineuse de doses de 0,008,

0,016 et 0,032 mg/kg de nabilone était totalement inefficace pour contrecarrer les vomissements induits par 1’apomorphine.

PHARMACOLOGIE HUMAINE

Une dose de 2 mg de nabilone marqué au carbone 14 (48 µCi) contenant du

polyvinylpyrrolidone (PVP) comme excipient a été administrée par voie orale à deux sujets à jeun. La concentration plasmatique de nabilone marqué au carbone 14 a atteint

approximativement 10 ng/mL en 1 à 2 heures, puis a décru de façon exponentielle avec le temps. Après l’administration orale du complexe ¹⁴C-nabilone-PVP, 60 % de la radioactivité totale a été récupérée dans les selles et 24 % dans l’urine, soit un taux de récupération de

84 %.

On a mené des études sur l’administration intraveineuse d’une solution obtenue par dissolution du nabilone dans l’éthanol. Une dose intraveineuse de 0,5 mg de nabilone marqué au carbone 14 a été administrée à 5 sujets normaux. L’aire moyenne sous la courbe de la concentration plasmatique résultante était de 90 ng/h/mL. Environ 22 % de la radioactivité a été récupérée dans l’urine et environ 67 % dans les selles. Moins de 1 % s’est retrouvée dans le C0₂ expiré.

Chez deux sujets, l’aire moyenne sous la courbe de la concentration plasmatique, après une dose orale de 2 mg, était de 345 ng/h/mL. Les pourcentages de radioactivité récupérée dans l’urine et les selles après administration intraveineuse et orale de nabilone concordent.

Ces résultats appuient l’hypothèse que la plus grande partie de la dose orale est absorbée. Ils suggèrent en outre que, dans la fourchette de doses étudiées, l’élimination du médicament ne dépend pas de la voie d’administration ni de la dose.

Du nabilone marqué au carbone 14 (0,5 mg, 12 µCi) a été administré par voie intraveineuse à

5 sujets. Après l’administration, la radioactivité totale a disparu du plasma selon un tracé suivant au moins deux phases; la première phase correspondant à l’absorption et à la distribution du médicament dans les tissus et la seconde phase correspondant probablement à la biotransformation et à l’excrétion du médicament.

Le métabolite de type alcool se forme rapidement et disparaît à un taux inférieur à celui de la molécule mère. La demi-vie plasmatique moyenne de la radioactivité totale chez les cinq sujets était de 20,6 ± 1,3 heures sur une période allant de 17 à 25 heures.

L’administration orale chronique de 1 mg de nabilone trois fois par jour pendant 14 jours n’a donné lieu à aucune accumulation de nabilone ni de carbinol.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë :

La DL₅₀ orale du nabilone est > 1 000 mg/kg chez la souris, >2 000 mg/kg chez le rat,

> 1 mg/kg chez le chat et > 5 mg/kg chez le singe. La DL₅₀ orale et intraveineuse chez le chien est de plus de 1 mg/kg. Les symptômes de toxicité, chez toutes ces espèces, sont l’hypoactivité, l’ataxie et la dépression respiratoire. Une dose intraveineuse unique de

1 mg/kg a provoqué rapidement une ataxie et une perte de conscience de 48 heures chez le chien.

Toxicité subaiguë :

Rats : Des doses de nabilone de 0,8 mg/kg ont été administrées à des rats par voie intraveineuse pendant 14 jours consécutifs. Deux individus sont morts pendant l’étude. Les effets observés comprennent une perte du réflexe de redressement, des convulsions toniques intermittentes, un état d’hypnose, de la vocalisation, une dorsiflexion de la queue et une hypothermie.

Des rats ont reçu du nabilone dans leur alimentation pendant 92 jours, à raison de 6,25,

12,50 et 25,00 mg/kg. Tous les individus ont présenté une hypothermie au cours des

24 premières heures. Au cours de la première semaine, les individus du groupe recevant la dose la plus élevée ont présenté une catatonie et une hypersensibilité au toucher. Une baisse légère à modérée du gain de poids a été observée dans tous les groupes de traitement.

Chiens : Des doses de 0,4 mg/kg/jour de nabilone ont été administrées par voie intraveineuse à des chiens pendant 14 jours. Les effets observés étaient une hypersensibilité au toucher, une sédation, une dépression respiratoire, des tremblements légers, de l’ataxie et de l’anorexie. Tous les chiens ont présenté une thrombophlébite au point d’injection.

Des doses de 0,25, 0,5 et 1,0 mg/kg/jour de nabilone ont été administrées par voie orale pendant 3 mois. Au cours de la première semaine, les individus des groupes recevant des doses moyennes à élevées ont manifesté de l’ataxie et ceux du groupe recevant des doses élevées ont manifesté de l’anorexie.

Toxicité chronique :

Une étude menée chez des chiens devant s’étaler sur un an a été entreprise, mais a dû être interrompue après sept mois en raison d’un taux de mortalité élevé. Des doses de 0,5, 1,0 et

2,0 mg/kg/jour de nabilone ont été administrées par voie orale. On a constitué des groupes de huit chiens pour chaque dose. Dans la plupart des cas, la mort était précédée de convulsions.

Aucune lésion histopathologique du cerveau ou d’autres tissus n’a été observée. On suggère que les convulsions et la mort ont été causées par l’accumulation d’un métabolite toxique dans le plasma et le cerveau.

Une étude comparative sur la toxicité subaiguë du nabilone et du (3S)-carbinol a été menée chez le chien. Des doses de nabilone et de (3S)-carbinol de 2 mg/kg ont été administrées quotidiennement pendant cinq jours par voie intraveineuse à un mâle et une femelle pour chaque substance. Un chien traité par le nabilone est devenu moribond et a été sacrifié au deuxième jour de l’étude. On a observé de l’anorexie, de l’ataxie, une hypoactivité, des vomissements et des tremblements dans les deux groupes de traitement. Les concentrations plasmatiques de (3S)-carbinol étaient de 27 à 37 fois plus élevées que celles de nabilone. On n’a observé aucun cas de convulsion. Les concentrations tissulaires de (3S)-carbinol et de nabilone dans le cerveau n’ont pas été mesurées.

Des doses de 0,0, 0, 1, 0,5 et 2,0 mg/kg/jour de nabilone ont été administrées par voie naso-gastrique à des singes rhésus pendant un an. Un groupe additionnel a reçu des doses de

2,0 mg/kg/jour par intermittence, soit une période de traitement de deux semaines suivie d’une période sans traitement de deux semaines. Les seules perturbations observées ont été une hypoactivité et une sédation au cours des deux premiers jours de 1’étude, dans les groupes recevant des doses moyennes ou élevées. Des épisodes passagers d’anorexie et des épisodes isolés d’ataxie et de vomissement ont également été observés dans les groupes recevant des doses élevées.

Études de tératogénicité :

Des doses de 1, 4 et 12 mg/kg de nabilone ont été administrées par voie orale à des rates gestantes aux jours 6 à 15 de la gestation. Une hypoactivité ainsi qu’une hyperirritabilité et une hypertonie à la manipulation ont été observées au cours des trois premiers jours du traitement. Tous les groupes ont présenté de l’anorexie et une perte de poids. Le nombre de ratons par portée a diminué et la fréquence de résorption fœtale a augmenté. Le poids corporel des fœtus a diminué légèrement chez les individus traités.

Des doses de 0,7,1,6 et 3,3 mg/kg de nabilone ont été administrées par voie orale à des lapines gestantes aux jours 6 à 18 de la gestation. Les individus des groupes recevant des doses moyennes ou élevées ont présenté de l’anorexie et une perte de poids. Une lapine dans chacun des groupes recevant des doses faibles ou moyennes et trois lapines dans le groupe recevant des doses élevées ont avorté. La fréquence de la résorption fœtale a augmenté dans les groupes recevant des doses moyennes ou élevées.

Études sur la reproduction :

Des rats ont reçu des doses de 1, 4 et 12 mg/kg de nabilone dans leur alimentation. Les rats mâles et femelles ont été traités, respectivement, 60 et 17 jours avant l’accouplement; chez les femelles, l’administration de nabilone s’est poursuivie au cours des périodes d’accouplement, de gestation et de lactation. Des baisses de poids corporel et de consommation de nourriture proportionnelles à la dose ont été observées chez les mâles et les femelles. Le nombre moyen de ratons par portée a diminué dans le groupe recevant des doses élevées en raison d’une augmentation du nombre de mort-nés.

Études périnatales et postnatales :

Des doses de 1, 4 et 12 mg/kg de nabilone ont été administrées par gavage à des rates à compter du jour 14 de la gestation jusqu’au jour 21 du post-partum. La prise d’aliments et le gain pondéral des rates mères traitées ont diminué. Le nombre moyen de ratons par portée et le taux de survie ont diminué significativement dans le groupe recevant des doses élevées :

seules 4 portées ont survécu au-delà du jour 7 du post-partum et jusqu’à la fin de l’étude. Le taux de survie dans le groupe recevant des doses moyennes a légèrement diminué. Le poids corporel initial des ratons des groupes recevant des doses moyennes ou élevées était réduit et des cas d’hypothermie ont été observés chez les ratons du groupe recevant des doses élevées.

Tests de létalité dominante chez le rat :

Deux études ont été menées à l’aide d’un co-précipité nabilone-PVP; les résultats n’indiquent aucune létalité dominante.

Test du micronoyau :

Le traitement par le nabilone n’a eu aucun effet sur la fréquence de micronoyaux dans les érythrocytes polychromatiques de la moelle osseuse des rats.

Hypothermie chez le rat :

Des cas d’hypothermie provoquée par le nabilone ont été observés chez le rat,

indépendamment de l’âge, du sexe ou de l’état nutritionnel des individus traités.

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    Monographie de produit de ^NCESAMET^® (nabilone en capsules à 1 mg, 0,5 mg,

    0,25 mg. Valeant Canada limitée. Date de révision : 17 mars 2009.