Apo-Perindopril/Amlodipine : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES .............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS .................................................................................................................... 4

1.1 Enfants (< 18 ans) ......................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées (> 65 ans) ........................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ...................................................................................................... 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ..................................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ..................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ........................................................................................ 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ........................................................ 6

4.4 Administration .............................................................................................................. 6

4.5 Dose oubliée ................................................................................................................. 7

5 SURDOSAGE ...................................................................................................................... 7

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ................. 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................... 8

7.1 Populations particulières ............................................................................................ 16

7.1.1 Femmes enceintes ...................................................................................................... 16

7.1.2 Allaitement ................................................................................................................. 16

7.1.3 Enfants ....................................................................................................................... 17

7.1.4 Personnes âgées ......................................................................................................... 17

7.1.5 Patients diabétiques ................................................................................................... 17

8 EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................... 17

8.1 Aperçu des effets indésirables .................................................................................... 17 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ................................................. 17

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques (<1 %) ......... 20

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives ................................................................................................ 20

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ................................................ 20

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................... 22

9.3 Interactions médicament-comportement .................................................................. 22

9.4 Interactions médicament-médicament....................................................................... 22

9.5 Interactions médicament-aliment .............................................................................. 30

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .............................................................. 30

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ........................................................... 31

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................................................................... 31

10.1 Mode d’action ............................................................................................................. 31

10.2 Pharmacodynamie ...................................................................................................... 32

10.3 Pharmacocinétique ..................................................................................................... 33

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ..................................................................... 35

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ........................................................ 35

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ............................................................................ 36

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ............................................................................. 36

14 ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................... 38

14.1 Essais cliniques par indication ..................................................................................... 38

14.2 Études comparatives de biodisponibilité .................................................................... 44

15 MICROBIOLOGIE ............................................................................................................. 46

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.......................................................................................... 46

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE SOUTIEN ...................................................................... 56

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT .................................................. 57

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE (de perindopril arginine et d’amlodipine) est indiqué pour :

• Le traitement de l’hypertension essentielle légère à modérée chez les patients pour lesquels un traitement d’association convient.
• APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE à 3,5 mg / 2,5 mg est indiqué comme traitement initial chez les patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée.

• Il n’est pas indiqué de passer des agents individuels actuellement sur le marché

  (perindopril sous forme de sel d’erbumine ou de sel d’arginine, amlodipine) à APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

1.1 Enfants (< 18 ans)

APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE n’est pas indiqué chez les patients âgés de moins de 18 ans, car son efficacité et son innocuité n’ont pas été évaluées dans cette population.

1.2 Personnes âgées (> 65 ans)

APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE n’est pas indiqué pour l’instauration du traitement chez les patients âgés. On ne dispose pas de suffisamment d’expérience clinique pour justifier de son utilisation chez les personnes âgées (> 65 ans).

2 CONTRE-INDICATIONS

APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE (de perindopril arginine et d’amlodipine) est contre-indiqué :

• Chez les patients qui présentent une hypersensibilité à l’un des ingrédients actifs ou à l’un des autres ingrédients de ce médicament, à l’un des composants de son conditionnement, à tout autre inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) ou à tout autre dérivé de la dihydropyridine. Pour consulter la liste complète, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

• Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 mL/min) (voir

  7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

• Chez les patients qui présentent des antécédents d’angio-œdème héréditaire/idiopathique ou d’angio-œdème lié à la prise antérieure d’un inhibiteur de l’ECA (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire).
• Chez les femmes enceintes, qui ont l’intention de le devenir ou qui sont aptes à procréer et qui n’utilisent pas de moyen contraceptif adéquat (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes ).
• Chez les femmes qui allaitent (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Allaitement).
• Chez les patients qui présentent une sténose mitrale et un obstacle à l’éjection du sang par le ventricule gauche (p. ex., sténose aortique, cardiomyopathie hypertrophique).
• Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque.
• En association avec le sacubitril/valsartan en raison d’un risque accru d’angio-œdème. Il faut attendre au moins 36 heures après la prise de la dernière dose de sacubitril/valsartan avant de commencer à prendre APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE.
• Chez les patients atteints de diabète (de type 1 ou 2) ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (taux de filtration glomérulaire [TFG] < 60 mL/min/1,73 m²) qui prennent en association des médicaments contenant de l’aliskirène (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double inhibition du système rénine-angiotensine (SRA) et Rénal et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double inhibition du système rénine-angiotensine (SRA) par les inhibiteurs de l’ECA, les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène).
• Chez les patients qui doivent subir des traitements extracorporels provoquant un contact entre leur sang et des surfaces à charge négative (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
• Chez les patients atteints de sténose bilatérale de l’artère rénale ou de sténose de l’artère rénale d’un seul rein fonctionnel (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Administrés pendant la grossesse, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) peuvent provoquer des lésions chez le fœtus ou même sa mort.

• Lorsque la grossesse est détectée, on doit cesser le traitement par APO-

  PERINDOPRIL/AMLODIPINE le plus tôt possible.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE est un produit d’association contenant du perindopril sous forme de sel d’arginine (perindopril arginine) et de l’amlodipine sous forme de base libre (bésylate d’amlodipine). Le produit est offert en trois associations à dose fixe de perindopril arginine/amlodipine : 3,5 mg / 2,5 mg, 7 mg / 5 mg et 14 mg / 10 mg.

Les doses de perindopril arginine contenues dans APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE ne sont pas commercialisées individuellement.

Avant l’instauration du traitement par APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE, on ne peut ajuster la dose des patients au moyen des médicaments individuels commercialisés actuellement, étant donné que les doses de perindopril arginine contenues dans APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE ne sont pas équivalentes à celles commercialisées individuellement (perindopril sous forme de sel d’erbumine ou de sel d’arginine).

4.2 Dose recommandée et modification posologique

La dose initiale recommandée d’APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE est de 3,5 mg / 2,5 mg une fois par jour chez les patients hypertendus pour lesquels un traitement d’association convient.

Après 4 semaines de traitement, la dose peut être augmentée à 7 mg / 5 mg une fois par jour chez les adultes dont la pression artérielle n’a pas atteint les valeurs cibles appropriées.

Au besoin, l’augmentation de la dose à 14 mg / 10 mg une fois par jour peut être envisagée chez les adultes dont l’hypertension n’est pas suffisamment maîtrisée après 4 semaines de traitement à la dose de 7 mg / 5 mg.

Enfants (< 18 ans) :

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

Personnes âgées (> 65 ans) :

APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE n’est pas indiqué pour l’instauration du traitement chez les patients âgés (> 65 ans).

Insuffisance hépatique :

APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Insuffisance rénale :

APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 mL/min) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Emploi concomitant avec des diurétiques : Chez les patients qui prennent déjà un diurétique, une hypotension symptomatique peut survenir après la dose initiale d’APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE. On doit envisager de réduire la dose de diurétique avant d’amorcer le traitement par APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

4.4 Administration

APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE doit être pris une fois par jour, de préférence le matin et avant un repas.

4.5 Dose oubliée

Si une dose est oubliée, il ne faut pas prendre une double dose, mais plutôt prendre la dose suivante à l’heure prévue.

5 SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n’a été observé lors du traitement par de perindopril et d’amlodipine.

Les données sur le surdosage de perindopril chez l’homme sont limitées. Les manifestations cliniques les plus probables seraient des symptômes attribuables à une hypotension marquée.

Le traitement recommandé du surdosage est la perfusion intraveineuse d’un soluté physiologique. On peut également envisager d’administrer une perfusion d’angiotensine II et/ou des catécholamines par voie intraveineuse, si ces modalités sont disponibles. Le perindopril peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale). Les signes vitaux ainsi que les taux d’électrolytes et de créatinine sériques doivent être surveillés constamment.

Quant à l’amlodipine, le nombre de cas de surdosage chez l’homme est limité. Symptômes : Les données disponibles portent à croire que le surdosage peut causer une vasodilatation périphérique excessive entraînant une hypotension marquée qui peut se prolonger et, parfois, une tachycardie réflexe. Des cas de choc et des décès ont été rapportés.

Des cas d’oedème pulmonaire non cardiogénique ont été rarement signalés à la suite d'un surdosage en amlodipine qui peut apparaître de façon retardée (24 à 48 heures après l'ingestion) et nécessiter une assistance ventilatoire. Des mesures de réanimation précoces (y compris une surcharge liquidienne) pour maintenir la perfusion et le débit cardiaque peuvent être des facteurs déclenchants.

Traitement : Une hypotension d’importance clinique due à un surdosage d’amlodipine nécessite un traitement d’appoint du système cardiovasculaire incluant la surveillance fréquente des fonctions cardiaque et respiratoire, du volume circulant et de la diurèse, ainsi que l’élévation des membres.

Un vasoconstricteur peut être utile pour rétablir le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu’il n’y ait aucune contre-indication à son utilisation. L’administration de gluconate de calcium par voie intraveineuse peut contribuer à corriger les effets du blocage des canaux calciques. Un lavage d’estomac peut parfois être utile. Étant donné que l’amlodipine se lie en grande partie aux protéines, il est peu probable que l’hémodialyse soit d’une grande utilité.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Formes posologiques

APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE à 3,5 mg / 2,5 mg : comprimé blanc ou blanc cassé, rond, biconvexe et non enrobé, portant l’inscription « 3.5 » sur un côté et « A2.5 » sur l’autre.

APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE à 7 mg / 5 mg : comprimé blanc ou blanc cassé, rond, biconvexe et non enrobé, portant l’inscription « APO » sur un côté et « 7/5 » sur l’autre.

APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE à 14 mg / 10 mg : comprimé blanc ou blanc cassé, rond, biconvexe et non enrobé, portant l’inscription « APO » sur un côté et « 14/10 » sur l’autre.

Composition

Un comprimé d’APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE à 3,5 mg / 2,5 mg contient 3,5 mg de perindopril arginine et 2,5 mg d’amlodipine.

Un comprimé d’APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE à 7 mg / 5 mg contient 7 mg de perindopril arginine et 5 mg d’amlodipine.

Un comprimé d’APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE à 14 mg / 10 mg contient 14 mg de perindopril arginine et 10 mg d’amlodipine.

Emballage

APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE à 3,5 mg / 2,5 mg et APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE à 7 mg/5 mg sont offerts en plaquettes alvéolées contenant 100 comprimés (10x10) et en flacons de 30, 100 et 500 comprimés.

APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE à 14 mg / 10 mg est offert en plaquettes alvéolées contenant 100 comprimés (10x10) et en flacons de 30, 100 et 500 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter « ENCADRÉ MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » de la section 3.

Cardiovasculaire

Sténose aortique et mitrale/cardiomyopathie hypertrophique

APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE est contre-indiqué chez les patients qui présentent une sténose mitrale et un obstacle à l’éjection du sang par le ventricule gauche (p. ex., sténose aortique ou cardiomyopathie hypertrophique).

Double inhibition du système rénine-angiotensine (SRA)

Il existe des données démontrant que l’administration concomitante d’aliskirène et d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), comme le perindopril (un des composants d’ APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE) ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) à des patients atteints de diabète (de type 1 ou de type 2) et/ou d’une insuffisance rénale modérée ou grave (TFG < 60 mL/min/1,73 m²) augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale (y compris d’insuffisance rénale). Par conséquent, l’emploi d’APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez ces patients (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

En outre, l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, incluant le perindopril, un des composants d’ APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE, avec d’autres agents inhibant le SRA, comme les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est généralement pas recommandée chez les autres patients, puisque l’emploi d’un tel traitement a été associé à une incidence accrue d’hypotension marquée, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hypotension

APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE peut causer de l’hypotension symptomatique, mais celle-ci survient rarement chez les patients atteints d’hypertension non compliquée. Elle est davantage susceptible de se manifester chez les patients présentant une déplétion volumique (p. ex., causée par les diurétiques, un régime alimentaire hyposodé, la dialyse, une diarrhée ou des vomissements) ou chez ceux qui sont atteints d’hypertension rénine-dépendante sévère. Chez les patients à risque élevé d’hypotension symptomatique, on doit surveiller la pression artérielle (PA), la fonction rénale et le taux de potassium sérique pendant le traitement par APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE.

Des considérations semblables s’appliquent aux patients atteints de cardiopathie ischémique ou de maladie cérébrovasculaire, chez qui une chute excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

En cas d’hypotension, il faut placer le patient en décubitus et, si nécessaire, lui administrer une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). L’hypotension transitoire n’est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui peut généralement être repris sans difficulté après augmentation de la pression artérielle suite à l’augmentation de la volémie.

Œdème périphérique

Lors des essais cliniques sur l’amlodipine, l’effet indésirable le plus courant a été un œdème périphérique léger ou modéré. La fréquence de l’œdème périphérique s’est révélée proportionnelle à la dose et variait de 3,0 à 10,8 % dans la gamme posologique de 5 à 10 mg. En outre, l’œdème périphérique est l’une des réactions indésirables au médicament les plus fréquentes entraînant l’abandon du traitement par de perindopril arginine et d’amlodipine. On doit prendre soin de distinguer l’œdème périphérique des effets liés à l’aggravation d’un dysfonctionnement du ventricule gauche.

Insuffisance cardiaque

Les patients présentant une insuffisance cardiaque ont été exclus des essais cliniques avec de perindopril arginine et d’amlodipine. APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive.

Crise hypertensive

L’innocuité et l’efficacité du de perindopril arginine et d’amlodipine n’ont pas été établies dans la prise en charge des crises hypertensives.

Intensification de l’angine de poitrine et/ou survenue d’un infarctus du myocarde Lors de l’instauration du traitement par APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE ou après une augmentation de la dose, l’angine de poitrine peut s’aggraver et un infarctus aigu du myocarde peut survenir, particulièrement en présence d’une coronaropathie obstructive grave.

Aldostéronisme primaire

Les patients souffrant d’aldostéronisme primaire ne répondront généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par inhibition du SRA. L’administration d’APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE n’est donc pas recommandée chez ces patients.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le perindopril et l’amlodipine pourraient avoir une influence mineure ou modérée sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines. Si les patients présentent des étourdissements, des céphalées, de la fatigue, de la lassitude ou des nausées, leur aptitude à réagir peut-être altérée. Des précautions sont recommandées en particulier au début du traitement avec APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE.

Endocrinien/métabolisme

Hyperkaliémie

Chez les patients sous APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE, on doit surveiller périodiquement le taux de potassium sérique.

Des hausses du taux de potassium sérique ont été observées chez certains patients traités par un inhibiteur de l’ECA, y compris le perindopril.

Les facteurs de risque d’hyperkaliémie comprennent l’insuffisance rénale, la détérioration de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents, en particulier la déshydratation, la décompensation cardiaque aiguë et l’acidose métabolique, ainsi que l’administration concomitante de diurétiques d’épargne potassique (p. ex., spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride, seuls ou en association), de suppléments de potassium, de substituts de sel contenant du potassium ou de tout médicament associé à une augmentation du potassium sérique (p. ex., héparine, autres inhibiteurs de l’ECA, ARA, inhibiteurs de la cyclooxygenase-2 (COX-2) et anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) non sélectifs, immunosuppresseurs tels la cyclosporine ou le tacrolimus, triméthoprime y compris en association à dose fixe avec le sulfaméthoxazole).

L’utilisation concomitante d’APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE et de suppléments de potassium, de diurétiques d’épargne potassique ou de substituts de sel contenant du potassium n’est pas recommandée, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interaction médicament-médicament).

L’hyperkaliémie (taux de potassium sérique > 5,5 mEq/L) peut causer des arythmies graves, parfois mortelles. Si l’utilisation d’APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE en concomitance avec l’un des agents énumérés ci-dessus est jugée appropriée, ceux-ci doivent être utilisés avec prudence, et un suivi fréquent du taux de potassium sérique est recommandé.

Hématologique

Neutropénie/agranulocytose/thrombocytopénie/anémie

Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d’anémie ont été signalés chez des patients sous inhibiteurs de l’ECA. La neutropénie survient rarement chez les patients dont la fonction rénale est normale et qui ne présentent aucun autre facteur de complication. APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients présentant une maladie du collagène avec atteinte vasculaire, ceux qui prennent un immunosuppresseur, de l’allopurinol ou du procaïnamide, ou ceux qui présentent une combinaison de tous ces facteurs de risque, particulièrement en présence d’insuffisance rénale préexistante. Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, dans un petit nombre de cas, n’ont pas répondu à une antibiothérapie intensive.

Si APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE est employé chez ces patients, on recommande de surveiller périodiquement la numération des globules blancs, et on doit aviser les patients de signaler tout signe d’infection (p. ex., mal de gorge, fièvre) à leur médecin (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et tests de laboratoire).

Hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique

L’administration d’inhibiteurs de l’ECA a été associée à des hausses des taux sériques de transaminases et/ou de bilirubine, à un ictère cholostatique et à des lésions hépatocellulaires avec ou sans cholostase, même chez les patients n’ayant aucune hépatopathie préexistante. Dans de rares cas, l’administration d’inhibiteurs de l’ECA a été associée à un syndrome débutant par un ictère cholostatique évoluant vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) le décès.

Après avoir administré une dose unique de 5 mg d’amlodipine à un nombre restreint de patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée, on a observé une prolongation de la demi-vie du médicament.

APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Immunitaire

Angio-œdème – Tête, cou ou extrémités

Des cas d’angio-œdème touchant le visage, les extrémités, les lèvres, les muqueuses, la langue, la glotte et/ou le larynx ont été signalés chez des patients sous inhibiteurs de l’ECA, y compris le perindopril. Cette réaction, pouvant menacer le pronostic vital, peut survenir à tout moment pendant le traitement. Le cas échéant, le traitement par APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE doit être interrompu sur-le-champ et une surveillance appropriée doit être mise en place et se poursuivre jusqu’à la disparition complète des symptômes. Dans les cas où l’œdème est limité au visage et aux lèvres, le problème se résorbe généralement de lui-même, bien que des antihistaminiques puissent être utiles pour soulager les symptômes.

L’angio-œdème associé à une atteinte laryngée peut être fatal. Lorsque la langue, la glotte ou le larynx sont touchés, l’angio-œdème risque d’obstruer les voies respiratoires et peut s’avérer mortel. Il faut alors instaurer sans délai un traitement d’urgence pouvant inclure l’administration d’adrénaline (p. ex., de 0,3 à 0,5 mL d’une solution d’adrénaline à 1:1000 par voie sous-cutanée) et/ou des mesures visant à dégager les voies respiratoires. Le patient doit demeurer sous étroite surveillance médicale jusqu’à la disparition complète et durable des symptômes.

Chez les patients ayant des antécédents d’angio-œdème sans lien avec un traitement par les inhibiteurs de l’ECA, l’administration d’APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE peut accroître le risque d’apparition d’angio-œdème (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR, d’inhibiteurs de la DPP-IV et d’inhibiteurs de l’endopeptidase neutre

Les patients traités de façon concomitante par un inhibiteur de mTOR (p. ex. : sirolimus, évérolimus, temsirolimus), un inhibiteur de la DPP-4 (p. ex. : sitagliptine, linagliptine, saxagliptine) ou un inhibiteur de l’endopeptidase neutre peuvent avoir un risque plus élevé d’angio-œdème (par exemple gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire). La prudence est de mise lors de l’initiation d’un traitement par un inhibiteur de l’ECA chez les patients prenant déjà un inhibiteur de mTOR, de la DPP-4 ou de l’endopeptidase neutre, ou inversement (voir la section 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Angio-œdème intestinal

Des cas d’angio-œdème intestinal ont été signalés chez des patients sous inhibiteurs de l’ECA. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (accompagnées ou non de nausées et de vomissements). Certains d’entre eux n’avaient pas d’antécédents d’angio-œdème du visage et affichaient des concentrations d’estérase C-1 normales.

Le diagnostic d’angio-œdème a été posé au moyen de techniques comme la tomodensitométrie ou l’échographie abdominale ou encore lors d’une intervention chirurgicale. Les symptômes ont disparu après l’arrêt de l’inhibiteur de l’ECA. L’angio-œdème intestinal devrait faire partie du diagnostic différentiel chez les patients sous inhibiteurs de l’ECA présentant des douleurs à l’abdomen.

Réactions anaphylactoïdes durant l’aphérèse des LDL

Dans de rares cas, des patients traités par des inhibiteurs de l’ECA ont présenté des réactions anaphylactoïdes mettant leur vie en danger lors de l’aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) par l’absorption de sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant temporairement le traitement par inhibiteur de l’ECA avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes durant la désensibilisation

Certains patients traités par des inhibiteurs de l’ECA pendant un traitement de désensibilisation (p. ex., avec du venin d’hyménoptère) ont présenté des réactions anaphylactoïdes. Chez ces patients, les réactions ont pu être évitées en interrompant l’administration de l’inhibiteur de l’ECA, mais sont réapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement.

Réactions anaphylactoïdes lors de l’exposition à des membranes (patients sous hémodialyse) Des réactions anaphylactoïdes ont été signalées chez des patients traités par un inhibiteur de l’ECA tout en subissant une dialyse au moyen de membranes à perméabilité élevée (p. ex., celles composées de polyacrylonitrile [PAN]). Il faut cesser immédiatement la dialyse en cas d’apparition de symptômes tels que nausées, crampes abdominales, sensations de brûlure, angio-œdème, essoufflement et hypotension marquée. Les symptômes ne sont pas soulagés par les antihistaminiques. Chez ces patients, on doit envisager l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’une autre classe d’antihypertenseur.

Réactions nitritoïdes – Or

De rares cas de réactions nitritoïdes (symptômes comprenant rougeur du visage, nausées, vomissements et hypotension symptomatique) ont été rapportés chez des patients recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) en concomitance avec un inhibiteur de l’ECA, notamment le de perindopril arginine et d’amlodipine (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Surveillance et tests de laboratoire

Surveillance des paramètres hématologiques

On recommande de surveiller périodiquement la numération des globules blancs pour déceler une leucopénie éventuelle.

Surveillance des paramètres liés à la fonction rénale

Pendant l’emploi d’APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE, il est nécessaire d’évaluer adéquatement la fonction rénale, surtout pendant les premières semaines suivant l’instauration du traitement ou l’augmentation de la dose. Par la suite on doit surveiller régulièrement les taux de potassium et de créatinine sériques.

Surveillance des taux sériques d’électrolytes

La surveillance périodique des taux de potassium et de sodium sériques est recommandée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, un suivi plus fréquent du taux de potassium sérique est nécessaire.

Considérations péri-opératoires

Chirurgie/anesthésie

Chez les patients qui subissent une intervention chirurgicale majeure ou durant l’anesthésie avec des agents hypotenseurs, le perindopril peut bloquer la formation d’angiotensine II attribuable à la libération compensatrice de rénine. Le traitement par APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE doit être interrompu un jour avant l’intervention chirurgicale. Si une hypotension due à ce mécanisme survient, il est possible d’y remédier par expansion volumique.

Race

L’incidence d’angio-œdème associé aux inhibiteurs de l’ECA est plus élevée chez les personnes de race noire que chez ceux d’autres races. Les effets hypotenseurs des inhibiteurs de l’ECA sont généralement plus faibles chez les personnes de race noire que chez celles d’autres races, peut-être en raison de la prévalence plus élevée d’hypertension à rénine basse chez les personnes de race noire.

Rénal

Insuffisance rénale

APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 mL/min) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

En raison de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), des altérations de la fonction rénale sont à prévoir chez les sujets prédisposés recevant un traitement par APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE. On doit surveiller les taux de potassium et de créatinine sériques chez les patients traités par APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE.

L’emploi d’inhibiteurs de l’ECA, incluant le perindopril, un des composants d’ APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE, ou d’ARA en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave (TFG < 60 mL/min/1,73 m²) (Voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double inhibition du système rénine-angiotensine (SRA) par les inhibiteurs de l’ECA, les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène).

Patients hypertendus présentant une sténose de l’artère rénale

Des élévations de la concentration d’azote uréique sanguin (AUS) et du taux de créatinine sérique, généralement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observées chez certains patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose artérielle sur un seul rein fonctionnel et recevant des inhibiteurs de l’ECA. Cela peut se produire plus particulièrement chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Si une hypertension rénovasculaire est également présente, on note un risque accru d’hypotension marquée et d’insuffisance rénale. Chez certains patients hypertendus n’ayant aucun signe de maladie vasculaire rénale préexistante, des hausses de la concentration d’AUS et du taux sérique de créatinine, en général mineures et transitoires, ont également été observées, particulièrement lors de l’administration concomitante du perindopril et d’un diurétique. Ce phénomène est plus susceptible de survenir chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante.

Hypertension rénovasculaire

Il existe un risque accru d’hypotension et d’insuffisance rénale lorsque des patients atteints de sténose bilatérale de l’artère rénale ou de sténose de l’artère rénale d’un seul rein fonctionnel sont traités par un inhibiteur de l’ECA (Voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Le traitement par des diurétiques peut contribuer à ce risque. Une détérioration de la fonction rénale peut survenir à la suite de changements mineurs du taux sérique de créatinine, même chez les patients atteints de sténose unilatérale de l’artère rénale.

Transplantation rénale

Étant donné l’absence d’expérience liée à l’administration de perindopril arginine et d’amlodipine aux patients ayant récemment subi une transplantation rénale, le traitement par cet agent n’est pas recommandé chez ces patients.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Fonction sexuelle/Reproduction

Chez certains patients traités par des bloqueurs des canaux calciques, des changements biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportés. Les données cliniques concernant les effets potentiels de l’amlodipine sur la fertilité sont insuffisantes. Dans une étude menée sur des rats, des effets indésirables sur la fertilité des mâles ont été observés (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE – Toxicité pour la reproduction et le développement).

Respiratoire

Toux

De la toux a été signalée à l’emploi de perindopril arginine et d’amlodipine. Elle est habituellement sèche et persistante et disparaît après l’interruption du traitement. La toux induite par les inhibiteurs de l’ECA devrait faire partie du diagnostic différentiel de la toux.

Peau

Des réactions dermatologiques caractérisées par des éruptions prurigineuses maculopapuleuses et, parfois, de la photosensibilité, ont été rapportées chez des patients ayant reçu un autre inhibiteur de l’ECA. De rares cas de réactions cutanées (éruptions licheniformes, psoriasis, éruptions pemphigoïdes, rosacée, syndrome de Stevens-Johnson, etc.), parfois graves, ont été observés.

Les patients qui présentent une réaction cutanée à l’emploi d’un inhibiteur de l’ECA peuvent n’avoir aucune réaction lorsqu’ils passent à un autre médicament de la même classe, mais des réactions croisées ont été rapportées.

Lors des essais cliniques sur l’amlodipine, un syndrome de Stevens-Johnson s’est manifesté chez ≤ 0,1 % des patients.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Administrés à des femmes enceintes, les inhibiteurs de l’ECA peuvent entraîner de la morbidité, voire de la mortalité, chez le fœtus et le nouveau-né. APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE est contre-indiqué pendant la grossesse.

Les patientes qui planifient une grossesse doivent passer à un autre antihypertenseur dont le profil d’innocuité pendant la grossesse a été établi. Dès que la grossesse est constatée, il faut cesser immédiatement le traitement par APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE et entreprendre un traitement de remplacement.

7.1.2 Allaitement

La présence dans le lait maternel d’inhibiteurs de l’ECA a été rapportée. L’amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion minimale de la dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée entre 3 % et 15 % et pourrait varier en fonction de la composition du lait maternel. L’effet de l’amlodipine sur les nourrissons est inconnu. L’administration d’APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE est contre-indiquée durant l’allaitement (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.3 Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité du de perindopril arginine et d’amlodipine n’ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans. L’administration du médicament dans ce groupe d’âge n’est donc pas recommandée.

7.1.4 Personnes âgées (> 65 ans)

APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE n’est pas indiqué pour l’instauration du traitement chez les patients âgés (> 65 ans). Une plus grande sensibilité chez certains patients âgés ne peut pas être écartée.

7.1.5 Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par l’insuline, la maîtrise de la glycémie doit être étroitement surveillée pendant le premier mois de traitement par APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

8

EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables observés le plus souvent dans les essais cliniques ont été les céphalées, les étourdissements, l’œdème et la toux.

Les effets indésirables les plus graves signalés dans les essais cliniques ont été l’enflure des lèvres, l’hypotension et l’insuffisance rénale aiguë.

Les effets indésirables médicamenteux ayant entraîné le plus fréquemment une intervention clinique (arrêt du traitement par de perindopril arginine et d’amlodipine) ont été l’érythème, la fatigue, l’œdème périphérique et la toux.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Étude CL2-005

Les effets indésirables (EI) émergents survenus le plus fréquemment pendant l’étude CL2-005, contrôlée par placebo et d’une durée de 8 semaines, sont présentés au Tableau 2.

Tableau 2 – Effets indésirables émergents le plus fréquemment signalés (≥ 1 %)

Effets indésirables

Aml : Amlodipine; Per : Perindopril

Étude PATH

Les EI émergents survenus le plus fréquemment pendant l’étude PATH, contrôlée par traitement actif et d’une durée de 6 semaines, sont présentés au Tableau 3.

Tableau 3 – Effets indésirables émergents le plus fréquemment signalés (≥ 1 %)

Aml : Amlodipine; EI : Effets Indésirables; PERa : Perindopril arginine; PERe : Perindopril erbumine

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques (<1 %)

Les effets indésirables suivants, associés au médicament, sont survenus chez les patients traités par de perindopril arginine et d’amlodipine dans les études contrôlées à double insu, à répartition aléatoire (< 1 %, mais > 0,1 % des patients) :

Troubles sanguins et lymphatiques : leucopénie, thrombopénie

Troubles cardiaques : angine de poitrine, douleur thoracique, fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde, tachycardie sinusale

Troubles gastro-intestinaux : constipation, diarrhée, sécheresse buccale, vomissements

Troubles généraux et au point d’administration : asthénie

Troubles du système immunitaire : angio-œdème, dermatite allergique, prurit allergique

Investigations : baisse de la clairance rénale de la créatinine, élévation de la gamma- glutamyltransférase

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : arthralgie, spasmes musculaires, myalgie

Troubles du système nerveux : accident ischémique cérébral, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, syncope

Troubles psychiatriques : dépression, insomnie

Troubles du système reproducteur et mammaire : dysfonction érectile

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : hyperhidrose

Troubles vasculaires : bouffées vasomotrices, hypotension, hypotension orthostatique

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Les effets suivants ont été observés chez les patients traités par le perindopril :

• Anomalies des résultats des tests de la fonction hépatique
• Hyperkaliémie
• Hausse du taux sanguin de créatinine, de l’AUS, du taux de cholestérol sérique et de la glycémie.
• Diminution de l’hématocrite et de l’hémoglobine.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le perindopril et l’amlodipine pris séparément sont : acouphènes, douleurs abdominales, dysgueusie, dyspepsie, dyspnée, exanthème, gonflement des articulations (œdème des chevilles), modification du transit intestinal, palpitations, paresthésies, prurit, somnolence, troubles de la vision (y compris diplopie), vertiges.

Les autres effets indésirables précédemment rapportés dans les essais cliniques et/ou après la commercialisation du médicament avec l’un des agents individuels de perindopril arginine et d’amlodipine sont listés ci-dessous puisqu’ils peuvent survenir avec la combinaison fixe :

Troubles hématologiques et du système lymphatique : anémie hémolytique chez les patients avec un déficit congénital en G-6PDH, agranulocytose ou pancytopénie, éosinophilie, leucopénie/neutropénie

Troubles cardiaques : arythmie (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire), tachycardie

Troubles endocriniens : syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH)

Troubles gastro-intestinaux : gastrite, hyperplasie gingivale, pancréatite

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : douleur, douleur thoracique, fièvre, pyrexie

Troubles hépatobiliaires : hépatite, hépatite cytolytique ou cholestatique, ictère

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité

Infections et infestations : rhinite

Lésions intoxications et complications liées aux procédures : chutes

Investigations : élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine, élévation de l’urée sanguine, perte de poids, prise de poids

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperglycémie, hypoglycémie, hyponatrémie

Troubles du système nerveux : accident vasculaire cérébral, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque, hypertonie musculaire, hypoesthésie, neuropathie périphérique, syndrome extrapyramidal, tremblements

Troubles psychiatriques : état confusionnel, troubles de l’humeur (y compris anxiété), troubles du sommeil, dépression

Troubles du rein et des voies urinaires : troubles de la miction, nycturie, insuffisance rénale, anurie/oligurie

Troubles des organes de reproduction et du sein : gynécomastie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinales : bronchospasme, pneumonie éosinophile

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : aggravation du psoriasis, alopécie, angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, décoloration cutanée, dermatite exfoliative, érythème multiforme, nécrolyse épidermique toxique, œdème de Quincke, pemphigoïde, purpura, réactions de photosensibilité, syndrome de Stevens-Johnson, urticaire

Troubles vasculaires : phénomène de Raynaud, vascularite, bouffée congestive

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune interaction avec le comportement n’a été établie.

9.4 Interactions médicament-médicament

Tableau 4 - Interactions médicament-médicaments établies ou potentielles

Légende : C = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique.

9.5 Interactions médicament-aliment

La prise concomitante d’APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE et de pamplemousse ou de jus de pamplemousse n’est pas recommandée, puisque cela peut accroître la biodisponibilité de l’amlodipine chez certains patients et augmenter ainsi les effets hypotenseurs du médicament.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

L’emploi concomitant d’amlodipine et d’inducteurs du CYP3A4 comme le millepertuis (hypericum perforatum) peut entraîner une réduction de la concentration plasmatique d’amlodipine. L’ajustement de la dose doit être considéré, pendant ainsi qu’après l’administration en association particulièrement avec les inducteurs puissants du CYP3A4. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on administre APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE en concomitance avec un inducteur du CYP3A4.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune interaction avec les épreuves/méthodes de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE associe deux composés : l’amlodipine, un antagoniste du calcium (inhibiteur des canaux calciques) de la classe des dihydropyridines, et le perindopril, un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA).

Perindopril

Après administration orale, le perindopril est rapidement hydrolysé en perindoprilate, son principal métabolite actif. L’ECA catalyse la conversion de l’angiotensine I en une substance vasoconstrictrice, l’angiotensine II. L’angiotensine II stimule aussi la sécrétion d’aldostérone par la glande corticosurrénale.

L’inhibition de l’activité de l’ECA entraîne la baisse des concentrations d’angiotensine II, produisant ainsi une diminution de la vasoconstriction et de la sécrétion d’aldostérone. Ce dernier changement peut entraîner une légère hausse du taux de potassium sérique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Endocrinien/métabolisme).

La réduction des concentrations d’angiotensine II et l’absence de rétrocontrôle négatif de la sécrétion de rénine entraînent une augmentation de l’activité de la rénine plasmatique.

L’ECA est identique à la kininase II, une enzyme qui dégrade la bradykinine, un puissant peptide vasodilatateur. Nous ne savons pas si la hausse des taux de bradykinine contribue à l’activité thérapeutique de perindopril arginine et d’amlodipine.

Le mécanisme par lequel le perindopril abaisse la pression artérielle semble être surtout attribuable à l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA).

Amlodipine

L’amlodipine est un inhibiteur de l’entrée des ions calciques dans la cellule (antagoniste du calcium ou inhibiteur calcique). L’amlodipine est un antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines. L’effet thérapeutique de ce groupe de médicaments serait relié à leur action spécifique sur la cellule, qui consiste à inhiber de façon sélective le passage transmembranaire des ions calciques dans le muscle lisse vasculaire et dans le muscle cardiaque. D’après les données expérimentales, l’amlodipine se fixe à la fois aux récepteurs spécifiques des dihydropyridines et aux autres récepteurs. La contractilité du muscle cardiaque et du muscle lisse vasculaire dépend de l’entrée des ions calciques extracellulaires dans ces cellules musculaires, par la voie de canaux ioniques spécifiques. L’amlodipine inhibe de façon sélective le passage des ions calciques à travers la membrane cellulaire, plus particulièrement celle du muscle lisse vasculaire plutôt que celle du muscle cardiaque.

L’amlodipine ne modifie pas la concentration plasmatique du calcium. À un pH physiologique, l’amlodipine est un composé ionisé; son interaction cinétique avec les récepteurs des canaux calciques se caractérise par sa liaison graduelle aux récepteurs suivie de sa dissociation de ces derniers. L’amlodipine est un vasodilatateur des artères périphériques, qui exerce une action directe sur le muscle lisse vasculaire en entraînant la réduction de la résistance périphérique vasculaire et de la pression artérielle.

10.2 Pharmacodynamie

Perindopril

Chez la plupart des patients atteints d’hypertension essentielle légère à modérée, l’administration quotidienne de 4 à 8 mg de perindopril erbumine (une dose équivalente à 5 à 10 mg/jour de perindopril arginine) entraîne une diminution de la pression artérielle en décubitus et en station debout, avec peu ou pas d’effet sur la fréquence cardiaque. L’effet antihypertenseur se manifeste dans l’heure qui suit l’administration, lequel atteint généralement son maximum dans les 4 à 6 heures. Aux doses recommandées administrées une fois par jour, les effets antihypertenseurs persistent plus de 24 heures. Les baisses de pression artérielle observées à la concentration plasmatique minimale correspondent à 75 à 100 % de celles observées à la concentration plasmatique maximale.

Amlodipine

Après administration de doses thérapeutiques à des patients hypertendus, l’amlodipine produit une vasodilatation qui entraîne une baisse de la pression artérielle en décubitus et en station debout. Cette baisse de la pression artérielle ne s’accompagne pas d’une variation importante de la fréquence cardiaque ni de la concentration plasmatique des catécholamines lors d’un traitement prolongé. L’administration prolongée d’une dose quotidienne unique par voie orale (5 à 10 mg une fois par jour) permet d’obtenir un effet antihypertenseur efficace durant l’intervalle posologique de 24 heures, avec un écart minime entre les pics et les creux de la concentration plasmatique.

Chez l’homme, on n’a pas observé d’effet inotrope négatif après l’administration d’amlodipine aux doses recommandées, mais cet effet a été observé dans des modèles animaux. L’évaluation hémodynamique de la fonction cardiaque au repos et à l’effort (ou après une stimulation) chez des sujets atteints d’angine de poitrine dont la fonction ventriculaire était normale a démontré une légère hausse de l’indice cardiaque sans effet marqué sur l’indice dP/dt ni sur la pression ou le volume télédiastolique du ventricule gauche.

L’amlodipine ne modifie pas le fonctionnement du nœud sinusal ni la conduction auriculoventriculaire chez l’animal ou l’homme en bonne santé. Dans les études cliniques où l’amlodipine a été administré en association avec des β-bloquants à des patients présentant de l’hypertension ou de l’angine de poitrine, on n’a observé aucun effet indésirable sur les paramètres électrocardiographiques.

10.3 Pharmacocinétique

Le taux et le niveau d’absorption du perindopril et de l’amlodipine contenus dans perindopril arginine et d’amlodipine ne diffèrent pas significativement de ceux observés avec les formulations individuelles de perindopril et d’amlodipine comprimés.

Tableau 5 - Résumé des paramètres pharmacocinétiques du perindopril/perindoprilate et de l’amlodipine (moyenne [CV%]) après l’administration d’une dose unique de perindopril et d’amlodipine (14 mg/10 mg) à des volontaires sains (PKH-05985-009)

* : médiane et intervalle

Perindopril

Absorption

Après administration orale, le perindopril est absorbé rapidement et sa concentration plasmatique maximale est observée après environ 1 heure.

Environ 25 % de la dose de perindopril administrée entre dans la circulation sanguine sous forme de perindoprilate, le métabolite actif. Le pic plasmatique du perindoprilate est atteint environ 4 heures après l’administration du perindopril par voie orale.

Étant donné que l’ingestion d’aliments diminue le niveau de la biotransformation du perindopril en perindoprilate, et donc sa biodisponibilité, le perindopril arginine doit être administré par voie orale, en une seule dose, le matin avant un repas.

Distribution

Le volume de distribution est d’approximativement 0,5 L/kg pour la forme libre du perindoprilate. De 10 à 35 % du perindoprilate se lient aux protéines plasmatiques, surtout à l’enzyme de conversion de l’angiotensine, mais le pourcentage de liaison dépend de la concentration de perindoprilate.

Métabolisme

Après administration orale, le perindopril est fortement métabolisé, seulement 4 à 12 % de la dose initiale se retrouvant inchangés dans l’urine. En plus du perindoprilate actif, le perindopril compte cinq autres métabolites (glucuronide de perindopril, glucuronide de perindoprilate, un lactame de perindopril et deux lactames de perindoprilate), tous inactifs.

Les deux principaux métabolites circulants du perindopril sont le perindoprilate et le glucuronide de perindoprilate.

Élimination

La demi-vie plasmatique terminale du perindopril est 1,2 heure. Le perindoprilate est éliminé par voie urinaire. La demi-vie plasmatique terminale du perindoprilate non lié est d’environ 17 heures, et un état d’équilibre est atteint en 3 ou 4 jours.

Amlodipine

Absorption

Après administration orale de doses thérapeutiques d’amlodipine, l’absorption se fait graduellement et le pic plasmatique est atteint en 6 à 12 heures. La biodisponibilité absolue du médicament est estimée entre 64 et 90 %. Elle n’est pas modifiée par les aliments.

Distribution

Le volume de distribution est d’environ 21 L/kg. Des études ex vivo ont démontré qu’environ 93 % de l’amlodipine circulante est liée aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

L’amlodipine est en grande partie transformée en métabolites inactifs (90 % environ) dans le foie; 10 % de la molécule-mère et 60 % des métabolites sont excrétés par voie urinaire.

Élimination

La demi-vie d’élimination terminale se situe entre 35 et 50 heures. La concentration plasmatique de l’amlodipine atteint l’état d’équilibre après 7 à 8 jours de traitement quotidien.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants (< 18 ans) : Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les enfants et les adolescents.

• Personnes âgées (˃ 65 ans) : L’élimination du perindoprilate est diminuée chez les patients âgés.

  Dans cette population, la clairance de l’amlodipine a tendance à diminuer, ce qui entraîne des hausses de l’aire sous la courbe (ASC) et de la demi-vie d’élimination.

• Sexe : L’efficacité du de perindopril arginine et d’amlodipine n’est pas influencée par le sexe.
• Polymorphisme génétique : Les différences dans les paramètres pharmacocinétiques attribuables au polymorphisme génétique n’ont fait l’objet d’aucune étude.
• Origine ethnique : Les effets hypotenseurs des inhibiteurs de l’ECA sont généralement plus faibles chez les personnes de race noire que chez les patients de race blanche. Les bienfaits cardiovasculaires des inhibiteurs de l’ECA, sur le plan de la réduction du risque de coronaropathie, n’ont pas été étudiés de façon approfondie chez les personnes de race noire.

• Insuffisance hépatique : APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique).

  La biodisponibilité du perindoprilate est augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Chez les patients souffrant d’une altération de la fonction hépatique, les concentrations plasmatiques étaient environ 50 % plus élevées que chez les sujets en bonne santé ou les patients hypertendus ayant une fonction hépatique normale.

  Après l’administration orale d’une dose unique de 5 mg d’amlodipine à des patients atteints d’insuffisance hépatique chronique légère ou modérée, on a observé une hausse de 40 % environ de l’ASC de l’amlodipine, comparativement à des volontaires sains. La demi-vie d’élimination du médicament est passée de 34 heures chez de jeunes sujets sains à 56 heures chez des patients âgés atteints d’insuffisance hépatique

• Insuffisance rénale : Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l’ASC du perindoprilate augmente avec la baisse de la fonction rénale. Lorsque la clairance de la créatinine atteint 30-80 mL/min, l’ASC est environ deux fois plus élevée qu’à 100 mL/min. Quand la clairance de la créatinine chute sous 30 mL/min, l’ASC augmente de façon encore plus marquée.

  Par conséquent, l’APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE sont contre-indiqués chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 mL/min) (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Rénal).

  Le perindopril et le perindoprilate sont dialysables.

  Une atteinte rénale n’altère pas de façon marquée la pharmacocinétique de l’amlodipine. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave, la concentration plasmatique d’amlodipine était plus élevée que celle des sujets en bonne santé. L’amlodipine n’est pas dialysable.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver entre 15 °C et 30 °C. Protéger de la lumière et de l’humidité.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE est une association de perindopril arginine et de bésylate d’amlodipine.

Substance pharmaceutique

Perindopril

Nom propre : Perindopril arginine

Nom chimique : (2S)-2-[(1S)-1-carbéthoxybutylamino]-1-oxopropyl-(2S,3aS,

7aS)-perhydroindole-2-carboxylique, sel de L-arginine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₉H₃₂N₂O₅, C₆H₁₄N₄O₂

542.67 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Poudre blanche ou blanchâtre, le perindopril arginine est librement soluble dans l’eau et le méthanol, soluble dans l’acétone et pratiquement insoluble dans les heptanes.

pH de la solution :

pK_a1 = 3,17 ± 0,20; pKa = 5,67 ± 0,39. Amlodipine

Nom propre : Bésylate d’amlodipine

Nom chimique :

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₀H₂₅ClN₂O₅, C₆H₅SO₃H

567,1 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le besylate d'amlodipine est une poudre blanche ou presque blanche.

Le besylate d'amlodipine est soluble dans l'eau. Point de fusion= 202 °C.

pKa = 8,6

1. 1.

   Ester 5-méthylique d'acide (±)-2-[(2-aminoéthoxy) méthyl]

   -4-(2-chlorophényl)-1,4-dihydro-6-méthyl-3,5-pyridine dicarboxylique, Benzènesulfonique.

2. 2. Le sel d'acide (±) -2 - [(2-aminoéthoxy) méthyl] -4- (2-chlorophényl) -3-éthoxycarbonyl-5-méthoxycarbonyl-6-méthyl-1,4-dihydropyridine, benzènesulfonique;
3. 3. 3,5-pyridinecarboxylique, l'ester méthylique d'acide 2 - [(2-aminoéthoxy) méthyl] -4- (2-chlorophényl) -1,4-dihydro-6-méthyl-, 3-éthyle, Monobenzènesulfonate;
4. 4.

   benzosulfonate de 3-éthyl-5-méthyl (±)-2-[(2-

   aminoéthoxy)méthyl]-4-(2-chlorophényl)- 1,4-dihydro-6-méthyl-3,5-pyridinedicarboxylate

5. 5.

   benzosulfonate de 3-éthyl-5-méthyl(4RS)-2-[(2-

   aminoéthoxy)méthyl]- 4-(2-chlorophényl)-6-méthyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylate.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Étude CL2-005

Dans cette étude factorielle à double insu, contrôlée par placebo, à répartition aléatoire et avec groupes parallèles, d’une durée de 8 semaines, 1581 patients atteints d’hypertension essentielle non compliquée légère à modérée (c.-à-d. absence de risque cardiovasculaire élevé et de lésions aux organes cibles, pression artérielle diastolique [PAD] en décubitus ≥ 95 mm Hg et < 110 mm Hg et pression artérielle systolique [PAS] en décubitus ≥ 150 mm Hg et < 180 mm Hg, PAS/PAD moyenne au départ : 161/101 mm Hg) ont reçu les traitements suivants : perindopril arginine à 3,5 mg/amlodipine à 2,5 mg, perindopril arginine à 3,5 mg, perindopril arginine à 5 mg, amlodipine à 2,5 mg, amlodipine à 5 mg ou placebo. L’âge moyen des patients était de 52 ans, et la plupart d’entre eux (86,7 %) avaient moins de 65 ans; 47 % étaient des hommes, 98,6 % étaient de race blanche et 1,1 %, de race noire, et l’IMC moyen des sujets s’élevait à 26,8 kg/m². Le temps moyen écoulé depuis l’établissement du diagnostic d’hypertension était de 4 ans et 8 mois. Parmi les patients, 965 (39 %) n’avaient jamais été traités pour l’hypertension avant la sélection. Aucun des patients de l’étude n’avait d’antécédents de diabète.

Tableau 6 - Résumé des caractéristiques démographiques des patients et du plan de l’étude CL2-005

AML : Amlodipine; F : Femme; M : Homme; PERa : Perindopril arginine; É-T : Écart-type

Étude PATH

La teneur la plus élevée de l’association perindopril arginine/amlodipine (14 mg/10 mg) a été évaluée dans le cadre d’une étude à double insu, à répartition aléatoire et contrôlée par traitement actif, auprès de patients hypertendus (PAD moyenne en position assise ≥ 95 et ≤ 115 mm Hg, PAS moyenne en position assise < 180 mm Hg; PAS/PAD moyenne au départ, 158/101 mm Hg).

Au total, 837 patients hypertendus américains ont reçu les traitements suivants : perindopril arginine à 14 mg/amlodipine à 10 mg (n = 271), perindopril erbumine à 16 mg (n = 274, correspondant à 20 mg de perindopril arginine) ou amlodipine à 10 mg (n = 275) une fois par jour pendant 6 semaines. L’âge moyen des patients était de 51 ans, et la plupart d’entre eux (92,8 %) avaient moins de 65 ans; 51 % des patients étaient des hommes, 34 % étaient de race noire et 20 % présentaient un diabète de type 2. Une grande partie de la population était obèse (IMC moyen : 33,1 kg/m²). Parmi les patients, 270 (32 %) n’avaient jamais été traités pour l’hypertension avant la sélection. Les patients atteints d’insuffisance rénale n’étaient pas autorisés à participer à cette étude.

Tableau 7- Résumé des caractéristiques démographiques des patients et du plan de l’étude PATH

AML : Amlodipine; F : Femme; M : Homme; PERa : Perindopril arginine; PERe : Perindopril erbumine; É-T : Écart-type

Étude CL2-005

L’association perindopril à 3,5 mg/amlodipine à 2,5 mg s’est révélée supérieure au placebo pour réduire la PAS/PAD (différence estimative dans la variation entre la valeur de départ et la dernière valeur de l’étude était de -7,2/-4,1 mm Hg, p < 0,001 pour les deux comparaisons). Le taux de maîtrise de la PA (PAS < 140 mm Hg et PAD < 90 mm Hg) à l’emploi de l’association perindopril à 3,5 mg/amlodipine à 2,5 mg était supérieur à celui observé avec le placebo (43,5 % vs 26,6 %, p < 0,001).

L’association perindopril à 3,5 mg/amlodipine à 2,5 mg s’est révélée supérieure au perindopril à 3,5 mg et à l’amlodipine à 2,5 mg administrés séparément pour abaisser la PAS/PAD (différence estimative dans la variation entre les deux traitements sur le plan de la baisse de la PAS/PAD : -5,0/-3,6 mm Hg et -5,2/-3,0 mm Hg, comparativement au perindopril à 3,5 mg et à l’amlodipine à 2,5 mg, respectivement, p < 0,001 pour toutes les comparaisons).

Le résumé des résultats est présenté aux Tableaux 8 et 9.

Tableau 8 – Étude CL2-005 – PAS – Supériorité de l’association perindopril à 3,5 mg/amlodipine à 2,5 mg comparativement au placebo, au perindopril à 3,5 mg et à l’amlodipine à 2,5 mg

Tableau 9 – Étude CL2-005 – PAD – Supériorité de l’association perindopril à 3,5 mg/amlodipine à 2,5 mg comparativement au placebo, au perindopril à 3,5 mg et à l’amlodipine à 2,5 mg

Tests de supériorité de l’association per à 3,5 mg/aml à 2,5 mg comparativement au traitement de référence (placebo, per à 3,5 mg, aml à 2,5 mg); taux d’erreur de type I (valeur unilatérale) : 0,025 (1) Estimation de la différence entre la valeur de départ et la moyenne corrigée pour les groupes de traitement selon le centre : association per à 3,5 mg/aml à 2,5 mg moins le traitement de référence. (2) Intervalle de confiance à 95 % de l’estimation.

(3) Modèle linéaire général; la valeur de départ était la covariable et le centre, le facteur aléatoire. * Pour les patients dont la dernière valeur pendant l’étude a été obtenue alors qu’ils n’étaient plus traités, mais pour lesquels des valeurs pendant l’étude étaient disponibles alors qu’ils étaient sous traitement, on a tenu compte de la dernière valeur obtenue alors qu’ils étaient sous traitement. Aml : Amlodipine; IC : Intervalle de confiance; PER : Perindopril; PAD : Pression Artérielle Diastolique; É-T : Écart-type

L’association perindopril à 3,5 mg/amlodipine à 2,5 mg s’est révélée non inférieure au perindopril à 5 mg et à l’amlodipine à 5 mg administrés séparément pour réduire la PAS/PAD : la différence estimative entre les traitements sur le plan de la réduction de la PAS/PAD se chiffrait à -2,8/-2,6 mm Hg, comparativement au perindopril à 5 mg (p < 0,001 pour les deux comparaisons) et à -0,3/-0,8 mm Hg, comparativement à l’amlodipine à 5 mg (p ≤ 0,003 pour toutes les comparaisons). Les résultats sont résumés aux Tableaux 10 et 11.

L’association perindopril à 3,5 mg/amlodipine à 2,5 mg a produit un meilleur taux de maîtrise de la PA que le perindopril à 5 mg (43,5 % vs 33,3 %, p = 0,018, IC à 95 % : [1,8 à 18,5]) et une tendance à un meilleur taux de maîtrise que l’amlodipine à 5 mg (43,5 % vs 37,9 %, p = 0,202, IC à 95 % : [-3,0 à 14,1]).

Tableau 10 – Étude CL2-005 – PAS – Non-infériorité de l’association perindopril à 3,5 mg/amlodipine à 2,5 mg comparativement au perindopril à 5 mg et à l’amlodipine à 5 mg

Aml : Amlodipine; IC : Intervalle de confiance; Per: Perindopril; PAS : Pression Artérielle Systolique; É-T : Écart- type

Tableau 11 – Étude CL2-005 – PAD – Non-infériorité de l’association perindopril à 3,5 mg/amlodipine à 2,5 mg comparativement au perindopril à 5 mg et à l’amlodipine à 5 mg

Tests de non-infériorité de l’association per à 3,5 mg/aml à 2,5 mg comparativement au traitement de référence (per à 5 mg, aml à 5 mg); limite de non-infériorité: 2 mmHg pour PAD-3 mmHg pour PAS, taux d’erreur de type I (valeur unilatérale) : 0,025

(1) Estimation de la différence entre la valeur de départ et la moyenne corrigée pour les groupes de traitement selon le centre : association per à 3,5 mg/aml à 2,5 mg moins le traitement de référence. (2) Intervalle de confiance à 95 % de l’estimation.

(3) Modèle linéaire général; la valeur de départ était la covariable et le centre, le facteur aléatoire. * Pour les patients dont la dernière valeur pendant l’étude a été obtenue alors qu’ils n’étaient plus traités, mais pour lesquels des valeurs pendant l’étude étaient disponibles alors qu’ils étaient sous traitement, on a tenu compte de la dernière valeur obtenue alors qu’ils étaient sous traitement. Aml : Amlodipine; IC : Intervalle de confiance; PER : Perindopril; PAD : Pression Artérielle Diastolique; É-T : Écart- type

Dans la sous-étude sur le monitoring ambulatoire de la pression artérielle (MAPA), 1297 patients (sur les 1581 patients de l’étude CL2-005 répartis aléatoirement) ont été évalués. Les résultats de cette sous- étude concordaient avec ceux de l’étude principale. L’effet antihypertenseur (sur la PAS et la PAD) sur 24 heures a été statistiquement plus important avec l’association perindopril à 3,5 mg/amlodipine à 2,5 mg par rapport au placebo, au perindopril à 3,5 mg, au perindopril à 5 mg et à l’amlodipine à 2,5 mg, et comparable à celui obtenu avec l’amlodipine à 5 mg.

La Figure 1 ci-dessous illustre l’efficacité de l’association à dose fixe perindopril à 3,5 mg/amlodipine à 2,5 mg par rapport au placebo pendant une période de 24 heures, à la semaine 8.

Figure 1 – Étude CL2-005 – MAPA – Moyennes horaires de la PAS/PAD (mm Hg) à la semaine 8 (N = 1073)

Étude PATH

Le traitement par l’association à dose fixe de perindopril arginine à 14 mg/amlodipine à 10 mg a produit des réductions moyennes de la pression artérielle de 22,8/15,4 mm Hg (PAS/PAD), comparativement à 18,8/12,9 mm Hg pour l’amlodipine à 10 mg et à 12,7/9,1 mm Hg pour le perindopril erbumine à 16 mg (correspondant à 20 mg de perindopril arginine). Le traitement par l’association perindopril arginine à 14 mg/amlodipine à 10 mg a entraîné des réductions significativement et cliniquement plus marquées de la PAS (-4,0 mm Hg vs l’amlodipine à 10 mg et -10,1 mm Hg vs le perindopril erbumine à 16 mg) et de la TAD (-2,5 mm Hg vs l’amlodipine à 10 mg et -6,3 mm Hg vs le perindopril erbumine à 16 mg) (p < 0,001 et p < 0,01, respectivement) et des taux de maîtrise significativement plus élevés (51 %) (définition de la maîtrise : PAS/PAD < 140/90 mm Hg chez les non-diabétiques et < 130/80 mm Hg chez les diabétiques) comparativement à l’amlodipine à 10 mg (37 %, p = 0,001) et au perindopril erbumine à 16 mg (26 %, p < 0,001).

Les résultats sont résumés aux Tableaux 12 et 13.

Tableau 12 – Étude PATH – Variation de la pression artérielle systolique (mm Hg) par rapport aux valeurs de départ

*La variation calculée à l’aide de la méthode des moindres carrés était basée sur l’analyse d’un modèle de covariance, en tenant compte du traitement, de la pression artérielle diastolique au départ, du statut à l’égard du diabète de type 2 et de la race.

Aml : Amlodipine; IC : intervalle de confiance; MMC = méthode des moindres carrés; PERa : Perindopril arginine; PERe : Perindopril erbumine; PAS : Tension Artérielle moyenne Systolique; É-T : Écart-type

Tableau 13– Étude PATH – Variation de la pression artérielle diastolique (mm Hg) par rapport aux valeurs de départ

*La variation calculée à l’aide de la méthode des moindres carrés était basée sur l’analyse d’un modèle de covariance, en tenant compte du traitement, de la pression artérielle diastolique au départ, du statut à l’égard du diabète de type 2 et de la race.

Aml : Amlodipine; IC : intervalle de confiance; MMC = méthode des moindres carrés; PERa : Perindopril arginine; PERe : Perindopril erbumine; TAD : Tension Artérielle moyenne Diastolique; É-T : Écart-type

14.2 Études comparatives de biodisponibilité

Une étude randomisée, à dose unique, aveugle, à double voie, de biodisponibilité comparative a été menée dans des conditions de jeûne, chez des volontaires asiatiques en bonne santé de 20 à 42 ans (N = 22). Le taux et l'étendue de l'absorption du perindopril et de l'amlodipine ont été mesurés et comparés à la suite d'une dose orale unique (comprimé 1 x 14/10 mg) d' APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE (Perindopril arginine et Amlodipine Besylate) 14/10 mg table (Apotex Inc.) et VIACORAM® (Perindopril arginine et Amylodipine besylate) 14/10 mg comprimé (Servier Canada Inc.). Les résultats des données mesurées dans 20 sujets sont résumés dans les tableaux suivants.

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE DISPONIBILITÉ BIO COMPARATIVE: DONNÉES

PERINDOPRIL

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE DISPONIBILITÉ BIO COMPARATIVE : DONNÉES

AMLODIPINES

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Perindopril arginine

L’évaluation toxicologique du perindopril arginine est fondée sur le profil toxicologique global du sel d’erbumine du perindopril. Aucune étude de cancérogénicité, et de toxicité pour la reproduction et le développement n’a été menée avec le perindopril arginine.

Toxicologie générale :

Études de toxicité chronique

L’administration répétée par voie orale (gavage) du sel d’arginine du perindopril pendant 4 semaines à des rats Wistar et à des chiens Beagle n’a entraîné aucune toxicité inattendue par rapport aux effets connus du sel d’erbumine du perindopril.

Cancérogénicité :

Aucune indication de cancérogénicité n’a été observée au cours de deux études de 104 semaines sur des souris B₆C₃F₁ et des rats Fischer 344 traités par le perindopril erbumine à des doses ≤6 fois la maximale recommandée chez l’homme (DMRH).

Génotoxicité :

Le potentiel génotoxique du perindopril arginine a été évalué lors d’une série de tests in vitro et in vivo, présentés dans les tableaux suivants.

In vitro

In vivo

Le test d’Ames, le test sur des cellules de lymphome chez les souris, le test d’aberrations chromosomiques et le test sur des micronoyaux de moelle osseuse en utilisant des doses ≤2000 mg d’acide libre de perindopril/kg n’ont révélé aucun potentiel mutagène ou clastogène. Des aberrations chromosomiques ont été relevées lorsque des lymphocytes humains ont subi une exposition prolongée (20 h) à 1294 mcg d’acide libre de perindopril/mL. Cependant, le test a été considéré comme inapproprié, étant donné qu’il a été impossible d’évaluer précisément la toxicité. L’absence d’effet clastogène in vitro après une exposition plus prolongée (24 heures) à des concentrations plus élevées (≤3685 mcg d’acide libre de perindopril/mL) lors du test sur des cellules de lymphome de souris, associé à l’absence de potentiel clastogène in vivo après l’administration d’une dose unique ≤2000 mg d’acide libre de perindopril/kg, appuient le potentiel non génotoxique global du sel d’arginine du perindopril.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Études de fertilité

Les études ont été menées en administrant le perindopril erbumine par voie orale. Dans le tableau ci- dessous, les doses ou concentrations indiquées sont exprimées sous forme de sel d’erbumine du perindopril.

GR (n) = n^e jour de gestation; G = génération; J = jour

Études de tératogénicité

Les études ont été menées en administrant le perindopril erbumine par voie orale. Les doses ou concentrations suivantes sont exprimées sous forme de sel d’erbumine du perindopril.

GR (n) = n^e jour de gestation

Aucun effet tératogène du perindopril n’a été révélé lors des études sur des rates, souris, lapines et macaques de Buffon gravides.

Amlodipine

Cancérogénicité :

Après avoir administré de l’amlodipine dans les aliments à des rats pendant une période ≤24 mois et à des souris à des doses ≤2,5 mg/kg/jour, aucun signe de cancérogenèse n’a été observé.

Association perindopril arginine/amlodipine

Toxicologie générale :

Le profil d’innocuité de l’association perindopril/amlodipine a été évalué sur des rats Wistar (n=10/sexe/groupe) ayant reçu pendant 13 semaines un gavage quotidien contenant 3,75 mg/2 mg, 7,5 mg /4 mg, 15 mg /8 mg, 15 mg /0 mg ou 0 mg /8 mg par kg de médicament. Dans cette étude, il n’y a eu aucune mortalité. À la fin de l’étude, on a relevé un poids corporel moyen inférieur chez les mâles ayant reçu l’amlodipine seule à raison de 8 mg/kg (-10 % p/r au groupe témoin, p < 0,01), ou en association avec le perindopril à 15 mg/kg (-7 % p/r au groupe témoin, non significatif).

On a constaté que le rapport entre le poids du cœur et le poids corporel était plus faible chez les mâles ayant reçu le perindopril en association avec l’amlodipine à des doses de 3,75 mg /2 mg, 7,5 mg /4 mg et 15 mg /8 mg/kg (-9 %, -11 % et -12 % par rapport au groupe témoin, respectivement, p < 0,01 pour toutes les comparaisons) ou en monothérapie, à raison de 15 mg/kg (-14 % par rapport au groupe témoin, p < 0,01). Chez les femelles, un rapport plus faible entre le poids du cœur et le poids corporel a été observé uniquement à l’emploi du perindopril seul, à raison de 15 mg/kg (-8 % par rapport au groupe témoin, p < 0,05).

Ces anomalies isolées sont considérées comme d’importance mineure sur le plan toxicologique, compte tenu de la marge d’innocuité élevée de cette dose, d’environ 12 jusqu’à 50 fois la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH).

Aucune nouvelle toxicité sur les organes cibles ni aucun effet additif pertinent n’a été relevé pour l’association perindopril/amlodipine. La dose sans effet nocif observé (DSENO) a été établie à 7,5 mg /4 mg par kg de perindopril arginine/amlodipine.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Le perindopril arginine et l’amlodipine sont dotés de modes d’action complémentaires, ce qui pourrait expliquer leurs effets pharmacologiques synergiques potentiels. Le perindopril inhibe le système rénine- angiotensine, alors que l’amlodipine produit une dilatation artérielle périphérique, qui entraîne la stimulation de l’activité rénine plasmatique. Le perindopril inhibe également la sécrétion d’aldostérone et la réabsorption du sodium par le tubule rénal proximal.

Perindopril

Études in vitro :

Il a été démontré que le perindopril est un inhibiteur de l’ECA, tant au niveau du plasma que des tissus. Le perindoprilate, la forme diacide du perindopril, a exercé une plus forte inhibition de l’activité de l’ECA que le perindopril (IC₅₀ = 2 x 10^-9 M et 800 x 10^-9 M, respectivement).

Études in vivo :

Le mode d’action du perindopril a été établi dans le cadre de l’autorisation de mise en marché de COVERSYL^® (perindopril erbumine). Une dose de 4 mg par jour de perindopril erbumine est équivalente à une dose de 5 mg par jour de perindopril arginine.

Suite à l’administration orale de perindopril à des rats normotendus (0,03 à 1 mg/kg) ou hypertendus (0,3 à 3 mg/kg), l’inhibition de l’ECA dans le plasma a été évaluée in vivo par la diminution de la réponse vasopressive à l’administration intraveineuse d’angiotensine I. Administré par voie orale à des chiens conscients, le perindopril a produit une réduction liée à la dose (34 % à 0,1 mg/kg, 60 % à 0,3 mg/kg et 92 % à 1 mg/kg) de la réponse vasopressive à l’angiotensine I (150 ng/kg par voie i.v.), mais n’a eu aucun effet sur la réponse à l’angiotensine II (100 ng/kg par voie i.v.). Chez les rats normotendus, l’inhibition maximale (≥ 90 %) de l’ECA plasmatique par le perindopril (1, 4 ou 8 mg/kg p.o.) a été obtenue une heure après l’administration, avec retour aux taux normaux 24 heures plus tard.

Après 4 semaines de traitement par voie orale (10 mg/kg) chez des rats spontanément hypertendus sujets aux accidents vasculaires cérébraux, l’inhibition de l’enzyme de conversion a été surtout observée dans les reins (96 %), l’aorte (64 %), le cœur (52 %), les poumons (36 %) et le cerveau (26 %).

Chez l’homme, des doses orales uniques de perindopril (4 à 8 mg/jour) ont inhibé à 80 % l’activité de l’ECA plasmatique entre 2 et 8 heures après l’administration de la dose, et 40 à 60 % de l’inhibition a persisté 24 heures après l’administration de la dose. Des doses orales répétées de perindopril pendant 7 jours (4 à 8 mg/jour) ont confirmé son effet inhibiteur sur l’ECA plasmatique et ont démontré qu’il produit des diminutions parallèles de l’angiotensine II accompagnées d’augmentations significatives de l’activité de la rénine plasmatique.

Amlodipine

Activité cardiovasculaire in vivo :

Chez le chien anesthésié, l’amlodipine (25 à 1600 mcg/kg par voie i.v.) a exercé un puissant effet vasodilatateur sur les artères coronaires et les vaisseaux périphériques; les DE₅₀ pour abaisser les résistances coronarienne et vasculaire périphérique ont été de 103 et de 212 mcg/kg, respectivement. La baisse des résistances vasculaires était associée à une hausse correspondante du débit cardiaque, du débit coronarien, de la fréquence cardiaque et de la contractilité du myocarde. Le début d’action de l’amlodipine est lent; son effet sur la pression artérielle est minime et sa durée d’action est prolongée. À fortes doses seulement, c’est-à-dire à des doses supérieures à celles qui produisent une vasodilatation maximale, l’amlodipine a exercé un effet inotrope négatif léger et transitoire. Le médicament n’a pas eu d’effet indésirable sur la conduction auriculo-ventriculaire, tel qu’évalué par l’intervalle PR.

L’administration par voie orale d’amlodipine (0,5 à 2,0 mg/kg) à des chiens conscients a entraîné une baisse (max. de 78 %) liée à la dose de la résistance vasculaire générale ainsi qu’une hausse réflexe de la fréquence et du débit cardiaques, et de la contractilité du myocarde. L’effet maximal a été atteint beaucoup plus tard (3 à 5 h) qu’après l’administration parentérale (5 à 30 min), ce qui pourrait expliquer la faible diminution de la pression artérielle (variation maximale de 25 %) obtenue après l’administration orale.

Efficacité antihypertensive in vivo :

Après administration orale, l’amlodipine a entraîné une baisse liée à la dose de la pression artérielle chez des rats naturellement hypertendus (RNH). Cet effet antihypertenseur s’est exercé durant au moins 6 h après chacune des 3 doses administrées (1, 3 et 10 mg/kg). Chez de jeunes RNH, le taux d’apparition de l’hypertension a diminué de 60 % après une période de 12 semaines pendant laquelle on a administré de l’amlodipine dans les aliments à la dose de 8 mg/kg/jour. Chez des RNH matures ayant reçu de l’amlodipine durant 8 semaines, un effet antihypertenseur marqué s’est manifesté dès le 2^e jour, pour devenir maximal le 5^e jour. Cet effet s’est maintenu tout au long du traitement sans modification de la fréquence cardiaque. En outre, les animaux traités ont affiché une réduction légère mais statistiquement significative du poids ventriculaire et une élévation marquée de l’activité rénine plasmatique.

Chez des chiens conscients atteints d’hypertension d’origine rénale, l’administration orale de doses uniques d’amlodipine (0,25, 0,5 et 1 mg/kg) a entraîné des réductions de la pression artérielle liées à la dose, la réduction maximale étant atteinte 5 h après l’administration. Ces effets ont été associés à une hausse de la fréquence cardiaque reliée à la dose.

Chez des chiens conscients atteints d’hypertension d’origine rénale, dont la pression artérielle a été enregistrée de façon continue durant 24 heures, on a confirmé que l’amlodipine est dotée d’un début d’action lent et d’un effet antihypertenseur de longue durée.

Chez des chiens conscients atteints d’hypertension d’origine rénale, l’administration par voie orale d’amlodipine (0,025, 0,05 et 0,25 mg/kg/jour) durant 10 à 14 jours a entraîné une baisse progressive de la pression artérielle mesurée tous les jours au repos avant d’administrer le médicament. Elle s’est stabilisée après 4 à 5 jours. Les chiffres tensionnels minimaux atteints chaque jour ont été équivalents, et on n’a pas observé de tolérance. L’effet sur la fréquence cardiaque n’a pas été constant.

Pour des renseignements plus détaillés sur la pharmacologie de l’amlodipine, consulter la monographie de NORVASC.

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. VIACORAM® (comprimés de perindopril arginine et d’amlodipine (sous forme de bésylate d’amlodipine), 3,5 mg/2,5 mg, 7 mg/5 mg, 14 mg/10 mg), numéro de contrôle 275866, Monographie de produit, Servier Canada Inc. (24 octobre 2023)