Apo-Zolpidem ODT : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ...................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ....................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ................... 4

1 INDICATIONS ........................................................................................................... 4

1.1 Enfants ...................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ....................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................... 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ................ 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................ 6

4.1 Considérations posologiques ...................................................................... 6

4.2 Dose recommandée et modification posologique ....................................... 7

4.4 Administration ............................................................................................ 8

4.5 Dose oubliée .............................................................................................. 8

5 SURDOSAGE ........................................................................................................... 8

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........................................................................................................................ 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .................................................................... 9

7.1 Populations particulières ...........................................................................16

7.1.1 Femmes enceintes ....................................................................................16

7.1.2 Allaitement ................................................................................................16

7.1.3 Enfants .....................................................................................................16

7.1.4 Personnes âgées ......................................................................................17

8 EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................17

8.1 Aperçu des effets indésirables ..................................................................17

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques .............................18

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants ..............21

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques .22

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ..............................25

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................25

9.1 Interactions médicamenteuses graves ......................................................25

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ...............................................26

9.3 Interactions médicament-comportement ...................................................26

9.4 Interactions médicament-médicament .......................................................26

9.5 Interactions médicament-aliment ..............................................................27

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ..............................................28

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire .............................................28

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................................................28

10.1 Mode d’action ...........................................................................................28

10.2 Pharmacodynamie ....................................................................................28

10.3 Pharmacocinétique ...................................................................................30

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .....................................................32

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ........................................32

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE ........................................................................33

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE ......................................................................33

14 ESSAIS CLINIQUES ................................................................................................33

14.1 Essais cliniques par indication ...................................................................33

14.2 Études de biodisponibilité comparatives ...................................................37

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................38

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ..............................................................................38

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ......................................................44

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT .....................................45

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

APO-ZOLPIDEM ODT (tartrate de zolpidem en comprimés sublinguaux à dissolution orale) est indiqué pour une courte durée (normalement ne pas dépasser 7 à 10 jours) :

• pour le traitement et pour le soulagement des symptômes de l’insomnie caractérisée par une difficulté d’endormissement
• chez les patients qui présentent des réveils nocturnes fréquents et/ou des réveils matinaux précoces lorsque l’insomnie perturbe les activités quotidiennes.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité du tartrate de zolpidem dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada (voir 7.1.3 Enfants; 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité Un ajustement de la dose est recommandé (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique; 7.1.4 Personnes âgées; 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers).

L’utilisation à long terme d’APO-ZOLPIDEM ODT doit être évitée, incluant chez les patients gériatriques. Une surveillance accrue est recommandée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Chutes et fractures; 4.1 Considérations posologiques).

2 CONTRE-INDICATIONS

APO-ZOLPIDEM ODT est contre-indiqué chez les patients :

• ayant une hypersensibilité connue au tartrate de zolpidem ou à tout ingrédient de la préparation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète (voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS);
• présentant un important syndrome d’apnée obstructive du sommeil et une insuffisance respiratoire aiguë et/ou grave;
• atteints d’une myasthénie grave;
• atteints d’une insuffisance hépatique grave;
• ayant déjà présenté des troubles complexes du comportement liés au sommeil après avoir pris des sédatifs-hypnotiques de type non-benzodiazépines ou ayant des antécédents personnels ou familiaux de somnambulisme.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

Toxicomanie, abus et mauvaise utilisation

L’utilisation de benzodiazépines, y compris d’autres médicaments de type sédatifs-hypnotiques, comme APO-ZOLPIDEM ODT, peut entraîner des abus, un mauvais usage, une toxicomanie, une dépendance physique et des réactions de sevrage. L’abus et le mauvais usage peuvent entraîner une surdose ou la mort, en particulier lorsque les benzodiazépines ou d’autres médicaments de type sédatifs-hypnotiques, comme APO-ZOLPIDEM ODT sont utilisés en concomitance avec d’autres médicaments, tels que les opioïdes, l’alcool ou les drogues illicites.

• Évaluer le risque de chaque patient avant de lui prescrire APO-ZOLPIDEM ODT.
• Surveiller régulièrement l’évolution de ces comportements ou de ces affections chez tous les patients.
• APO-ZOLPIDEM ODT doit être conservé dans un endroit sûr pour éviter le vol ou un mauvais usage.

Sevrage

Les benzodiazépines, ou d’autres médicaments de type sédatifs-hypnotiques, comme APO-ZOLPIDEM ODT, peuvent provoquer des symptômes de sevrage graves ou potentiellement mortels.

• Éviter l’interruption soudaine ou la réduction rapide des doses d’APO-ZOLPIDEM

  ODT.

• Mettre fin au traitement par APO-ZOLPIDEM ODT en réduisant progressivement la posologie sous une surveillance étroite.

(Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/tolérance.)

Risques d’une utilisation concomitante avec des opioïdes

L’utilisation concomitante d’APO-ZOLPIDEM ODT et d’opioïdes peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, le coma ou la mort (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Utilisation concomitante avec des opioïdes).

• Réserver la prescription concomitante de ces médicaments aux patients chez qui les autres options thérapeutiques ne conviennent pas.
• Limiter la dose et la durée du traitement au minimum nécessaire.
• Surveiller les signes et les symptômes de dépression respiratoire et de sédation chez ces patients.

Troubles complexes du comportement liés au sommeil

Des troubles complexes du comportement liés au sommeil, notamment « la conduite somnambulique » (c.-à-d. conduire en état d’éveil partiel après avoir pris un sédatif- hypnotique et ne conserver aucun souvenir de l’événement) ont été signalés chez des patients ayant pris zolpidem. D’autres comportements qui pourraient être dangereux ont été signalés chez des patients qui se sont levés après avoir pris un sédatif-hypnotique, par exemple préparer un repas, manger, faire des appels téléphoniques, quitter la maison, sans être complètement réveillés. Comme dans le cas de la conduite d’un véhicule en état de somnambulisme, les patients ne se rappellent généralement pas ces événements. Bien que les troubles complexes du comportement liés au sommeil puissent survenir lors de la prise d’APO-ZOLPIDEM ODT en monothérapie à des doses thérapeutiques, la consommation d’alcool et d’autres dépresseurs du SNC, associée à la prise d’APO-ZOLPIDEM ODT, semble accroître le risque de tels comportements, au même titre que l’utilisation d’APO-ZOLPIDEM ODT à des doses supérieures à la dose maximale recommandée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Des troubles du sommeil peuvent être la manifestation d’une affection physique ou psychiatrique. Par conséquent, une décision d’instaurer le traitement pour une insomnie symptomatique devrait être prise après que le patient a été soigneusement évalué (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• L’utilisation des hypnotiques devrait être limitée à une insomnie où les perturbations du sommeil empêchent de fonctionner adéquatement durant la journée.

• Comme dans le cas de tous les hypnotiques, une utilisation prolongée d’APO-ZOLPIDEM

  ODT n’est pas recommandée. La durée du traitement par APO-ZOLPIDEM ODT ne doit normalement pas dépasser 7 à 10 jours consécutifs. L’utilisation pendant plus de 2 à 3 semaines consécutives exige la réévaluation complète de l’état du patient.

• APO-ZOLPIDEM ODT doit toujours être prescrit à la plus faible dose efficace pendant la durée la plus courte possible.

Arrêt du traitement

• APO-ZOLPIDEM ODT peut produire des symptômes de sevrage ou un phénomène de rebond après un arrêt brusque ou une réduction rapide de la dose (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Sevrage; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/tolérance). Il convient d’éviter un arrêt soudain et le traitement – même s’il n’est que de courte durée – doit être interrompu en réduisant progressivement la posologie sous une surveillance étroite.
• La réduction progressive de la dose doit être adaptée à chaque patient. Une attention particulière doit être accordée aux patients ayant des antécédents de convulsions.
• Si un patient présente des signes et symptômes de sevrage, envisagez de reporter la réduction de la posologie ou de faire passer APO-ZOLPIDEM ODT à la dose précédente avant de procéder à une réduction progressive.

Personnes âgées

• Les personnes âgées en particulier peuvent être plus sensibles à APO-ZOLPIDEM ODT

  (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Chutes et fractures).

• L’utilisation à long terme d’APO-ZOLPIDEM ODT doit être évitée chez les patients gériatriques. Une surveillance accrue est recommandée.

Interaction alimentaire

• L’effet d’APO-ZOLPIDEM ODT peut être ralenti s’il est pris au moment du repas ou immédiatement après. Dans le cas d’endormissement précoce, APO-ZOLPIDEM ODT ne doit pas être administré à l’heure des repas ou immédiatement après un repas. 4.2 Dose recommandée et modification posologique

La dose initiale d’APO-ZOLPIDEM ODT recommandée est de 5 mg chez les femmes et de 5 ou 10 mg chez les hommes, une fois par jour, immédiatement avant le coucher, quand le patient dispose d’au moins 7 à 8 heures de sommeil avant l’heure de réveil prévue. Si la dose de 5 mg n’est pas efficace, on peut l’augmenter à 10 mg. Chez certains patients, les taux sanguins élevés suivant une dose de 10 mg peuvent augmenter le risque d’affaiblissement de la capacité de conduire ou d’exercer des activités exigeant toute leur vigilance le jour suivant (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets dépresseurs sur le SNC et affaiblissement des facultés le jour suivant).

La dose totale d’APO-ZOLPIDEM ODT ne doit pas dépasser 10 mg une fois par jour, prise immédiatement avant le coucher.

Les doses initiales recommandées sont différentes chez les hommes et chez les femmes, parce que la clairance du zolpidem est inférieure chez les femmes (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières).

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité zolpidem n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Par conséquent, APO-ZOLPIDEM ODT ne doit pas être prescrit à cette population de patients (voir 7.1.3 Enfants).

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Les personnes âgées ou les patients affaiblis peuvent être particulièrement sensibles aux effets du tartrate de zolpidem. Les valeurs moyennes de la C_max, de la T_1/2, et d l’ASC ont augmenté de façon significative chez les patients âgés en comparaison aux jeunes adultes. Chez les patients âgés, la clairance du zolpidem est similaire pour les hommes et les femmes (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières).

La dose recommandée d’APO-ZOLPIDEM ODT chez ces patients est de 5 mg, une fois par jour, immédiatement avant le coucher, sans égard au sexe du patient (voir 7.1.4 Personnes âgées).

Insuffisance hépatique

APO-ZOLPIDEM ODT est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique grave (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Les patients atteints d’insuffisance hépatique n’éliminent pas le médicament aussi rapidement que les sujets ayant une fonction hépatique normale. La dose d’APO-ZOLPIDEM ODT recommandée est de 5 mg une fois par jour, immédiatement avant le coucher, chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée; il faut, de plus, prendre des précautions particulières chez les patients âgés.

Différences entre les sexes

Les femmes éliminent le tartrate de zolpidem à un rythme plus lent et présentent des concentrations de zolpidem plus élevées que les hommes. La dose initiale recommandée chez les femmes adultes est de 5 mg et la dose recommandée chez les hommes adultes est de 5 ou 10 mg.

Chez les patients âgés, la clairance du zolpidem est similaire pour les hommes et les femmes. La dose recommandée d’APO-ZOLPIDEM ODT chez les patients âgés est de 5 mg, sans égard au sexe du patient (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Utilisation concomitante de dépresseurs du SNC

Un ajustement de la dose peut être nécessaire lorsqu’APO-ZOLPIDEM ODT est associé à d’autres dépresseurs du SNC en raison des effets potentiellement additifs (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4

Il faut envisager l’utilisation d’une dose plus faible de zolpidem quand le kétoconazole ou d’autres inhibiteurs du CYP3A4 sont administrés en concomitance avec APO-ZOLPIDEM ODT (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

4.4 Administration

• On doit conseiller aux patients de prendre APO-ZOLPIDEM ODT juste avant le coucher et seulement s’ils sont capables de dormir pendant une nuit complète (7 à 8 heures) avant de reprendre leurs activités.
• APO-ZOLPIDEM ODT ne doit pas être pris à l’heure des repas ou immédiatement après un repas.
• Aviser le patient de ne PAS prendre APO-ZOLPIDEM ODT avec de l’alcool, ou avec d’autres dépresseurs du SNC, incluant d’autres sédatifs-hypnotiques à toute heure pendant la même nuit.
• Les comprimés sublinguaux à dissolution orale APO-ZOLPIDEM ODT doivent être placés sous la langue où ils se désintégreront.
• Le comprimé ne doit pas être mâché ni avalé, et ne doit pas être pris avec de l’eau.
• Il faut aviser les patients de ne pas dépasser la dose maximale recommandée.

4.5 Dose oubliée

Les patients qui ont oublié de prendre une dose doivent attendre et prendre la dose suivante à l’heure prévue. La dose oubliée doit être sautée pour ainsi éviter de prendre une double dose.

5 SURDOSAGE

Signes et symptômes

Lors des expériences réalisées sur le surdosage après la commercialisation du tartrate de zolpidem administré seul ou en association avec des agents dépresseurs du SNC, on a signalé la baisse du niveau de conscience allant de la somnolence jusqu’au coma, l’altération cardiovasculaire et/ou respiratoire et des issues fatales.

Traitement recommandé

Selon des données portant sur le tartrate de zolpidem, pour traiter un surdosage d’APO-ZOLPIDEM ODT, on doit avoir recours à un traitement général des symptômes et à des mesures de soutien et administrer du charbon afin de diminuer l’absorption du médicament dans la mesure du possible. Au besoin, des liquides peuvent être administrés par voie intraveineuse. On a observé que l’effet sédatif/hypnotique du zolpidem est diminué par le flumazénil; ce produit peut donc se révéler utile, mais son administration peut contribuer à l’apparition de symptômes neurologiques (convulsions).

Comme dans tous les cas de surdose de médicament, la respiration, le pouls, la tension artérielle et les autres signes vitaux appropriés doivent être surveillés et des mesures de soutien générales doivent être utilisées. De même, on doit surveiller la manifestation d’hypotension et de dépression du SNC et les traiter par une intervention médicale appropriée. On doit interrompre l’administration de médicaments sédatifs après un surdosage par le zolpidem, même en présence d’excitation. L’utilité de la dialyse dans le traitement du surdosage n’a pas été déterminée, bien que des études sur l’hémodialyse menées chez des patients atteints d’insuffisance rénale recevant des doses thérapeutiques aient montré que le zolpidem n’est pas dialysable.

Comme dans la prise en charge de tous les surdosages, on doit envisager la possibilité d’une ingestion d’agents multiples.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 : Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

APO-ZOLPIDEM ODT est présenté en deux concentrations sous forme de comprimés à dissolution orale pour administration par voie sublinguale.

Les comprimés sublinguaux d’APO-ZOLPIDEM ODT à 5 mg sont ronds, blancs ou blanc cassé, plats et biseautés et portent l’inscription « APO » gravée d’un côté et l’inscription « ZOL » sur « 5 » gravée de l’autre côté. Ils sont offerts en plaquettes alvéolées de 30 comprimés et en bouteilles de 30, de 100 ou de 500 comprimés.

Les comprimés sublinguaux d’APO-ZOLPIDEM ODT à 10 mg sont ronds, blancs ou blanc cassé, plats et biseautés et portent l’inscription « APO » gravée d’un côté et l’inscription « ZOL » sur « 10 » gravée de l’autre côté. Ils sont offerts en plaquettes alvéolées de 30 comprimés et en bouteilles de 30, de 100 ou de 500 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Utilisation concomitante avec des opioïdes : L’utilisation concomitante de benzodiazépines, notamment APO-ZOLPIDEM ODT et d’opioïdes peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma ou la mort. En raison de ces risques, réservez la prescription concomitante de ces médicaments aux patients chez qui les autres options thérapeutiques ne conviennent pas (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Risques de l’utilisation concomitante avec des opioïdes; 9.1 Interactions médicamenteuses graves).

Des études d’observation ont démontré que l’utilisation concomitante d’analgésiques opioïdes et de benzodiazépines augmente le risque de mortalité d’origine médicamenteuse comparativement à l’utilisation d’analgésiques opioïdes seuls. En raison de la similitude de leurs propriétés pharmacologiques, il est raisonnable de supposer que la prise concomitante d’autres dépresseurs du SNC, comme APO-ZOLPIDEM ODT, avec des opioïdes comporte un risque similaire.

Si un professionnel de la santé prend la décision d’administrer APO-ZOLPIDEM ODT conjointement avec des opioïdes, il doit prescrire les plus faibles doses efficaces pour la période de prise concomitante la plus courte possible. Chez les patients qui prennent déjà un analgésique opioïde, il faut prescrire une dose initiale d’APO-ZOLPIDEM ODT plus faible que celle indiquée et ajuster cette dose en fonction de la réponse clinique. Chez les patients qui prennent déjà APO-ZOLPIDEM ODT, il faut administrer une dose initiale plus faible de l’analgésique opioïde et ajuster la dose en fonction de la réponse clinique. Les patients doivent être surveillés étroitement afin de déceler les signes et les symptômes de dépression respiratoire et de sédation (voir 5 SURDOSAGE).

Il convient d’aviser les patients et les personnes soignantes des risques de dépression respiratoire et de sédation lorsqu’APO-ZOLPIDEM ODT est utilisé conjointement avec des opioïdes.

Il faut avertir les patients de ne pas conduire un véhicule et de ne pas faire fonctionner de la machinerie lourde.

Importance de diagnostiquer les maladies concomitantes : Étant donné que les troubles du sommeil peuvent être la manifestation d’un trouble physique et/ou psychiatrique, le traitement des symptômes de l’insomnie doit être instauré seulement après une évaluation minutieuse de l’état du patient. Une insomnie qui persiste après 7 à 10 jours de traitement peut indiquer la présence d’un trouble psychiatrique et/ou d’une maladie primaire qui doit faire l’objet d’une évaluation. L’aggravation de l’insomnie ou la manifestation de nouveaux troubles de la pensée ou du comportement peuvent être des conséquences d’une affection psychiatrique ou physique méconnue. De tels résultats ont été révélés au cours de traitements par des sédatifs/hypnotiques, dont le tartrate de zolpidem.

On dispose de peu d’expérience clinique sur l’administration du tartrate de zolpidem en présence de certaines maladies systémiques. On recommande donc la prudence lors de l’administration d’APO-ZOLPIDEM ODT à des patients ayant des maladies ou des états pouvant modifier le métabolisme ou les réponses hémodynamiques.

Réactions paradoxales : APO-ZOLPIDEM ODT devrait être utilisé avec prudence chez les patients qui ont manifesté des réactions paradoxales avec l’alcool et/ou d’autres sédatifs (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles psychiatriques).

Carcinogenèse et mutagenèse

(Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogenèse et mutagenèse).

Troubles complexes du comportement liés au sommeil : Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS », Troubles complexes du comportement liés au sommeil.

Des troubles complexes du comportement liés au sommeil, tels « la conduite d’une voiture en dormant » (par ex. conduire sans être totalement éveillé après la prise d’un sédatif-hypnotique, suivie d’une amnésie quant à l’événement), ont été signalés chez des patients prenant zolpidem. D’autres comportements potentiellement dangereux ont été rapportés chez des patients qui se sont levés du lit après avoir pris des sédatifs-hypnotiques sans être totalement éveillés, incluant la préparation et la consommation des aliments, des appels téléphoniques, sortir de la maison, etc. Comme c’est le cas pour « la conduite d’une voiture en dormant », les patients ne se souviennent généralement pas de ces événements. Malgré que des troubles complexes du comportement liés au sommeil peuvent survenir avec la prise d’APO-ZOLPIDEM ODT seul aux doses thérapeutiques, l’usage d’alcool et d’autres antidépresseurs du SNC semblent augmenter les risques de tels comportements, tout comme prendre APO-ZOLPIDEM ODT à des doses quotidiennes supérieures à la dose maximale recommandée.

• APO-ZOLPIDEM ODT est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de somnambulisme (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Malgré que des troubles complexes du comportement liés au sommeil ont été signalés chez des patients avec ou sans antécédents de somnambulisme, il est possible que certains patients prédisposés présentent un risque accru de comportements de sommeil complexes pendant un traitement par APO-ZOLPIDEM ODT.
• APO-ZOLPIDEM ODT ne doit pas être pris avec de l’alcool.
• Une attention particulière est requise avec la prise en concomitance d’autres agents dépresseurs du SNC (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
• L’utilisation d’APO-ZOLPIDEM ODT chez les patients présentant d’autres troubles connus influant sur le sommeil et qui induisent des réveils fréquents (par ex. apnée du sommeil, des mouvements périodiques nocturnes des membres, le syndrome des jambes sans repos) est déconseillée puisqu’elle peut augmenter le risque de troubles complexes du comportement liés au sommeil.

• L’utilisation continue d’APO-ZOLPIDEM ODT doit être limitée à une courte durée (voir 1

  INDICATIONS, 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

• Les patients doivent êtes avertis de ne pas dépasser la dose recommandée.
• On doit faire preuve de prudence avec l’utilisation en concomitance d’inhibiteurs potentiels du CYP3A4 (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS », Troubles complexes du comportement liés au sommeil.

Dépendance/tolérance

L’utilisation de benzodiazépines ou d’autres sédatifs-hypnotiques, comme APO-ZOLPIDEM ODT, peut entraîner des abus, un mauvais usage, une toxicomanie, une dépendance physique (comme la tolérance) et des réactions de sevrage. L’abus et le mauvais usage peuvent entraîner une surdose ou la mort, en particulier lorsque les benzodiazépines ou d’autres sédatifs-hypnotiques, comme APO-ZOLPIDEM ODT, sont combinés à d’autres médicaments, tels que les opioïdes, l’alcool ou les drogues illicites.

Le risque de toxicomanie augmente avec l’administration de doses plus élevées et une utilisation à plus long terme, mais peut également se produire à court terme aux doses thérapeutiques recommandées. Le risque de toxicomanie est plus important chez les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques et/ou de troubles liés à la consommation de substances (y compris l’alcool). Des études sur le potentiel d’abus chez d’anciens toxicomanes ont démontré que les effets d’une seule dose de 40 mg de tartrate de zolpidem étaient similaires, mais non identiques, à une dose de 20 mg de diazépam, alors que la prise de 10 mg de tartrate de zolpidem était difficile à distinguer du placebo.

• Discuter des risques liés au traitement par APO-ZOLPIDEM ODT avec le patient, en envisageant d’autres options de traitement (y compris les options non pharmacologiques).
• Évaluer soigneusement les risques d’abus, de mauvais usage et de toxicomanie de chaque patient, en tenant compte de son état de santé et de l’utilisation concomitante de médicaments, avant de lui prescrire APO-ZOLPIDEM ODT. Chez les personnes sujettes à des troubles liés à la consommation de substances psychoactives, APO-ZOLPIDEM ODT doit être administré que si cela est jugé médicalement nécessaire, en faisant preuve d’une extrême prudence et en exerçant une surveillance étroite.
• APO-ZOLPIDEM ODT devrait toujours être prescrit à la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte possible.
• Tous les patients recevant des benzodiazépines ou d’autres sédatifs-hypnotiques, comme APO-ZOLPIDEM ODT, doivent faire l’objet d’une surveillance régulière pour détecter les signes et symptômes de mauvais usage et d’abus. Si l’on soupçonne un trouble lié à la consommation de substances, il faut évaluer le patient et l’orienter vers un programme de traitement de la toxicomanie, le cas échéant.

Insomnie de rebond : Un syndrome transitoire, où les symptômes ayant conduit au traitement par des agents sédatifs/hypnotiques réapparaissent sous une forme plus aiguë, peut se manifester à l’arrêt du traitement hypnotique. Ce syndrome peut s’accompagner d’autres réactions, dont les sautes d’humeur, l’anxiété et la nervosité. Il est important d’informer le patient de la possibilité du phénomène de rebond, ce qui diminuera son anxiété à l’égard de tels symptômes s’ils surviennent lors de l’arrêt de la pharmacothérapie.

En ce qui concerne les benzodiazépines et les agents semblables aux benzodiazépines ayant une courte durée d’action, le phénomène de sevrage peut devenir manifeste dans l’intervalle posologique.

Sevrage : Les benzodiazépines ou d’autres sédatifs-hypnotiques, comme APO-ZOLPIDEM ODT, peuvent provoquer des signes et symptômes de sevrage, dont l’intensité peut varier de légère à grave et qui peuvent être mortels, après une interruption soudaine du traitement ou une réduction rapide des doses. Le risque de sevrage est accru avec des doses plus élevées et/ou une utilisation prolongée, mais peut se produire avec une utilisation à court terme aux doses thérapeutiques recommandées.

Comme les symptômes de sevrage sont souvent similaires à ceux pour lesquels le patient est traité, il peut être difficile de les distinguer d’une rechute de la maladie du patient.

Les symptômes de sevrage graves ou potentiellement mortels comprennent, le délire, la déréalisation, la dépersonnalisation, les hallucinations, l’hyperacousie, de l’engourdissement et des picotements au niveau des extrémités et des crises épileptiques (notamment l’état de mal épileptique).

Les symptômes de sevrage possibles suivants ont été signalés au cours d’études cliniques, après la substitution du placebo, et sont survenus dans les 48 heures suivant la dernière dose du traitement par le zolpidem : fatigue, nausées, bouffées vasomotrices, sensation de tête légère, pleurs incontrôlés, vomissements, crampes abdominales, crise de panique, nervosité et malaise abdominal. Les autres signes et symptômes de sevrage observés avec des sédatifs- hypnotiques comprennent les suivants : troubles cognitifs, diarrhée, dysphorie, anxiété extrême, maux de tête, hypersensibilité à la lumière, au bruit et aux contacts physiques, irritabilité, douleurs ou raideurs musculaires, paresthésie, agitation, transpiration, tension, tremblements et vomissements. Il existe également une possibilité d’anxiété de rebond ou d’insomnie de rebond.

• Il faut éviter l’arrêt soudain du traitement, lequel doit être interrompu en réduisant progressivement la posologie sous une surveillance étroite, même s’il n’est administré que pendant une courte durée.
• La réduction progressive doit être adaptée à chaque patient. Une attention particulière doit être accordée aux patients ayant des antécédents de convulsions.
• Si un patient présente des symptômes de sevrage, envisager de reporter la réduction de la posologie ou de faire passer le patient à la dose d’APO-ZOLPIDEM ODT précédente avant de procéder à une réduction progressive.
• Informer les patients des risques liés à une interruption soudaine du traitement, à une réduction rapide des doses ou à un changement de médicament.
• Souligner l’importance de consulter un professionnel de la santé afin d’interrompre le traitement en toute sécurité.
• Les patients qui présentent des symptômes de sevrage doivent consulter immédiatement un professionnel de la santé.

(Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Toxicomanie, abus et mauvais usage, Sevrage; 4.1 Considérations posologiques).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Effets dépresseurs sur le SNC et affaiblissement des facultés le jour suivant : Tout comme les autres agents sédatifs/hypnotiques, APO-ZOLPIDEM ODT exerce des effets dépresseurs sur le SNC. En raison de son début d’action rapide, APO-ZOLPIDEM ODT doit être ingéré immédiatement avant le coucher.

On doit prévenir les patients qui prennent ce médicament de s’abstenir d’exercer des activités dangereuses exigeant toute leur vigilance ou coordination motrice, telles que faire fonctionner des machines ou conduire un véhicule après avoir pris le médicament.

De plus, il y a un risque d’incapacité à effectuer certaines activités le jour suivant l’ingestion d’APO-ZOLPIDEM ODT. Le risque de déficit psychomoteur le jour suivant, y compris la conduite avec facultés affaiblies, est accru si, au moment de prendre APO-ZOLPIDEM ODT, le patient ne dispose pas d’une nuit de sommeil complète (7 à 8 heures); si une dose plus élevée que la dose recommandée est prise; si la dose est prise en concomitance avec un autre dépresseur du SNC ou avec des médicaments qui augmentent la concentration sanguine de zolpidem. Les patients doivent être prévenus de ne pas prendre APO-ZOLPIDEM ODT dans ces circonstances. Il faut utiliser la dose la plus faible qui soit efficace chez le patient. APO-ZOLPIDEM ODT ne doit pas être pris avec de l’alcool ou d’autres agents sédatifs/hypnotiques (y compris d’autres médicaments contenant du zolpidem), au coucher ou au cours de la nuit. Si l’usage concomitant d’un autre dépresseur du SNC ou d’un médicament qui accroît les taux de zolpidem est cliniquement requis, des ajustements à la dose d’APO-ZOLPIDEM ODT peuvent être nécessaires. Même si APO-ZOLPIDEM ODT est pris conformément aux instructions, il est possible que certains patients présentent des taux sanguins de zolpidem suffisamment élevés le jour suivant pour affaiblir leurs facultés (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Les patients doivent être avisés que s’ils ne se sentent pas endormis le matin suivant la prise d’APO-ZOLPIDEM ODT selon la dose prescrite, ils doivent tout de même attendre au moins 8 heures après la prise du médicament avant de conduire ou de faire des activités requérant de la vigilance. Les patients doivent être avisés qu’ils peuvent avoir des facultés affaiblies même s’ils sont totalement éveillés.

Chutes et fractures

On a signalé des chutes et des fractures chez des personnes prenant des benzodiazépines ou d’autres sédatifs-hypnotiques, comme zolpidem en raison d’effets indésirables comme de la sédation, des étourdissements et de l’ataxie. Le risque est plus élevé chez celles prenant des sédatifs en concomitance (y compris des boissons alcoolisées), chez les personnes âgées ou les patients affaiblis.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique : Une étude menée chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique traités par le tartrate de zolpidem a révélé une élimination prolongée dans ce groupe. Ces patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance. APO-ZOLPIDEM ODT est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique grave (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Immunitaire

Réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes graves : Des cas d’angiœdème touchant la langue, la glotte ou le larynx ont été signalés à de rares occasions après l’administration de la dose initiale ou des doses subséquentes de sédatifs-hypnotiques, incluant le tartrate de zolpidem. Certains patients ont manifesté d’autres symptômes, tels que dyspnée, enflure de la gorge ou nausées et vomissements, signes évocateurs d’anaphylaxie. Certains patients ont dû recevoir un traitement médical au service des urgences. Un angiœdème touchant la gorge, la glotte ou le larynx peut entraîner une obstruction des voies respiratoires et est parfois d’issue fatale. Les patients qui manifestent un angiœdème suivant le traitement par APO-ZOLPIDEM ODT ne doivent pas envisager une reprise du traitement par ce médicament.

Neurologique

Amnésie : On a signalé une amnésie antérograde de gravité variable après la prise de doses thérapeutiques de benzodiazépines et d’hypnotiques semblables aux benzodiazépines. Cet effet se produit rarement avec le tartrate de zolpidem. L’amnésie antérograde est un phénomène lié à la dose, et les sujets âgés peuvent y être particulièrement exposés. Des cas d’amnésie globale transitoire et d’« amnésie du voyageur » ont également été associés aux benzodiazépines. L’amnésie du voyageur a été observée chez des sujets ayant pris le médicament, souvent au milieu de la nuit, pour provoquer le sommeil pendant un voyage. L’amnésie globale transitoire et l’amnésie du voyageur sont imprévisibles et ne sont pas nécessairement liées à la dose. On doit prévenir les patients de ne pas prendre APO-ZOLPIDEM ODT lorsqu’ils ne peuvent bénéficier d’une nuit complète de sommeil (7 à 8 heures) pour permettre l’élimination du médicament avant de reprendre leurs activités habituelles.

Fonction cognitive : Les benzodiazépines et les composés apparentés aux benzodiazépines peuvent modifier la concentration, l’attention et la vigilance. Ce risque est plus élevé chez les personnes âgées et chez les patients atteints d’une déficience cérébrale.

Psychiatrique

Pensées anormales et changements de comportement : On a signalé la survenue de diverses anomalies de la pensée et du comportement lors de l’utilisation de sédatifs/hypnotiques. Certains de ces troubles peuvent être caractérisés par une diminution de l’inhibition (p. ex. agressivité ou extraversion inhabituelles), semblable aux effets produits par l’alcool et d’autres dépresseurs du SNC. De plus, on a signalé des hallucinations visuelles et auditives ainsi que des changements de comportement tels qu’un comportement bizarre, l’irritabilité, la colère, des cauchemars, l’agitation et la dépersonnalisation. D’autres symptômes neuropsychiatriques peuvent survenir de façon imprévisible. Les comportements anormaux associés à l’emploi de benzodiazépines ou d’agents apparentés aux benzodiazépines ont été signalés surtout lors d’une utilisation prolongée ou de la prise de fortes doses, bien qu’ils puissent survenir durant le traitement de courte durée, le traitement d’entretien ou le sevrage. Dans le cadre d’études contrôlées, moins de 1 % des adultes souffrant d’insomnie traités par le tartrate de zolpidem ont signalé des hallucinations.

On peut rarement déterminer avec certitude si l’un des comportements énumérés ci-dessus est lié au médicament, s’il est d’origine spontanée ou s’il découle d’un trouble psychiatrique ou physique sous-jacent. Néanmoins, l’émergence de tout nouveau signe ou symptôme comportemental inquiétant nécessite une évaluation minutieuse immédiate de l’état du patient. Le cas échéant, il faut cesser l’administration de ce médicament. Ces réactions sont plus susceptibles de se manifester chez les personnes âgées.

Anxiété/nervosité : Même si on ne l’a pas encore observée avec APO-ZOLPIDEM ODT jusqu’à présent, une augmentation de l’anxiété ou de la nervosité diurnes a été observée au cours du traitement par d’autres hypnotiques ayant une courte demi-vie d’élimination, probablement en raison du sevrage entre les doses.

Dépression et suicide : Comme dans le cas des autres agents sédatifs/hypnotiques, zolpidem doit être administré avec prudence aux patients présentant des signes ou des symptômes de dépression. Il existe un risque de suicide chez ces patients et des mesures de protection peuvent être nécessaires. Le surdosage intentionnel est plus fréquent chez ce groupe de patients; par conséquent, la plus petite quantité de médicament possible doit être prescrite chez ces patients en tout temps. Chez les patients principalement déprimés, on a signalé des cas d’aggravation de la dépression, incluant les idées suicidaires et les tentatives de suicide (dont celles menant à la mort) lors de l’utilisation de sédatifs/hypnotiques. Une dépression préexistante peut être décelée au cours de l’utilisation d’APO-ZOLPIDEM ODT. Étant donné que l’insomnie peut être un symptôme de la dépression, l’état du patient doit être réévalué si l’insomnie persiste.

Réactions paradoxales : APO-ZOLPIDEM ODT doit être administré avec prudence chez les patients qui ont déjà manifesté des réactions paradoxales à l’alcool et/ou aux sédatifs. Les réactions paradoxales comme la nervosité, l’insomnie exacerbée, l’insomnie, l’agitation, l’irritabilité, l’agressivité, les idées délirantes, la colère, les cauchemars, les hallucinations, la psychose ou les comportements anormaux sont plus susceptibles de se manifester chez les personnes âgées.

Maladie psychotique : Les hypnotiques ne sont pas recommandés pour le traitement primaire de la maladie psychotique.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Fertilité : Des données animales indiquent un effet possible sur la fertilité à des doses suprathérapeutiques (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Rénal

Insuffisance rénale : Les données portant sur les patients atteints d’une insuffisance rénale terminale recevant des doses répétées de tartrate de zolpidem ne montrent pas une accumulation du médicament ou des modifications des paramètres pharmacocinétiques. Aucun ajustement de la dose d’APO-ZOLPIDEM ODT n’est nécessaire chez les insuffisants rénaux; toutefois, l’état de ces patients doit être surveillé étroitement (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Respiratoire

Bien que les études n’aient pas révélé d’effets dépresseurs respiratoires entraînés par le tartrate de zolpidem administré à des doses hypnotiques chez les sujets en santé ou chez les patients atteints d’une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) légère ou modérée, on a observé une réduction de l’indice total d’éveils associé à une diminution de la plus faible saturation en oxygène et à une augmentation du nombre de fois où il y a une désaturation en oxygène inférieure à 80 % et à 90 % chez les patients présentant une apnée du sommeil légère ou modérée, traités par le tartrate de zolpidem (10 mg) comparativement à ceux recevant le placebo. On a reçu des rapports après la commercialisation du médicament signalant des cas d’insuffisance respiratoire par suite du traitement par le tartrate de zolpidem, qui portaient pour la plupart sur des patients présentant une insuffisance respiratoire préexistante. Étant donné que les sédatifs/hypnotiques ont la capacité de déprimer la pulsion respiratoire, on doit prendre des précautions si APO-ZOLPIDEM ODT est prescrit à des patients présentant une altération de la fonction respiratoire. APO-ZOLPIDEM ODT doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints du syndrome d’apnée du sommeil ou de myasthénie grave. APO-ZOLPIDEM ODT est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance respiratoire aiguë ou grave, comme un syndrome d’apnée important (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les benzodiazépines peuvent causer des lésions fœtales lorsqu’elles sont administrées au cours de la grossesse. Les résultats de plusieurs études semblent indiquer que la prise de benzodiazépines durant le premier trimestre de la grossesse augmente le risque de malformations congénitales.

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée sur l’administration zolpidem chez des femmes enceintes. APO-ZOLPIDEM ODT ne devrait être administré pendant la grossesse que si les bienfaits possibles l’emportent sur les risques pour le fœtus. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’APO-ZOLPIDEM ODT pendant la grossesse.

Si APO-ZOLPIDEM ODT est prescrit à une femme en âge de procréer, il faut prévenir la patiente du risque pour le fœtus et lui recommander de consulter son professionnel de la santé en ce qui concerne l’arrêt du traitement si elle compte devenir enceinte ou soupçonne être enceinte.

On n’a pas encore mené d’études pour évaluer les effets de ce traitement sur les enfants dont la mère a pris du zolpidem pendant la grossesse. Il existe un rapport de cas publié documentant la présence de zolpidem dans le sang du cordon ombilical humain. Des enfants nés de mères prenant des agents sédatifs-hypnotiques peuvent être exposés à un certain risque de manifester une dépendance physique et d’éprouver des symptômes de sevrage du médicament au cours de la période postnatale. On peut s’attendre à des effets sur le nouveau- né tels que l’hypothermie et une dépression respiratoire modérée en raison de l’action pharmacologique du médicament. Par ailleurs, on a signalé un cas de flaccidité néonatale chez un enfant né d’une mère ayant reçu des sédatifs-hypnotiques pendant la grossesse.

Des cas de dépression respiratoire grave chez le nouveau-né ont été signalés lorsque le zolpidem a été utilisé à la fin de la grossesse, particulièrement lorsqu’il était pris en association avec d’autres dépresseurs du SNC.

7.1.2 Allaitement

Le zolpidem est excrété dans le lait maternel chez l’humain. Des études menées chez des femmes qui allaitent indiquent que le T_1/2 du zolpidem est comparable à celui noté chez les femmes qui n’allaitent pas (2,6 heures ± 0,3 heure). L’effet du zolpidem sur les nourrissons est inconnu. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’utiliser APO-ZOLPIDEM ODT chez les femmes qui allaitent.

7.1.3 Enfants

L’innocuité et l’efficacité du zolpidem n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Le zolpidem ne devrait donc pas être prescrit à cette population de patients. Lors d’une étude de 8 semaines menée chez des enfants (âgés de 6 à 17 ans) souffrant d’insomnie associée à un trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH), les troubles psychiatriques et les troubles touchant le système nerveux ont été les effets indésirables survenant le plus fréquemment chez les patients traités par le zolpidem par rapport à ceux recevant le placebo, dont : étourdissements (23,5 % contre 1,5 %), céphalées (12,5 % contre 9,2 %) et hallucinations (7,4 % contre 0 %) (voir 1.1 Enfants).

7.1.4 Personnes âgées

L’altération du rendement moteur et/ou cognitif telle que la somnolence, les étourdissements ou l’incoordination survenant après l’administration de doses habituellement recommandées chez l’adulte, ou une sensibilité inhabituelle aux sédatifs-hypnotiques constituent des aspects préoccupants du traitement des patients âgés ou des patients affaiblis. Une sédation inadéquate trop importante peut entraîner des accidents, notamment des chutes (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières).

L’utilisation à long terme d’APO-ZOLPIDEM ODT devrait être évitée, y compris chez les patients âgés et affaiblis qui sont plus sensibles à APO-ZOLPIDEM ODT. Il existe un risque accru de déficience cognitive, de délire, de chutes, de fractures, d’hospitalisations et d’accidents de la route chez ces utilisateurs. Une surveillance accrue est recommandée chez cette population.

Au total, 154 patients participant à des études cliniques contrôlées menées aux États-Unis et 897 patients participant à des études cliniques menées à l’extérieur des É.-U., qui ont reçu le zolpidem étaient âgés de 60 ans ou plus. Dans un groupe de patients des É.-U. ayant reçu le zolpidem à des doses > 10 mg ou le placebo, on a observé trois événements indésirables qui sont survenus à une incidence d’au moins 3 % (patients traités par le zolpidem) et pour lesquels l’incidence était au moins deux fois celle du groupe sous placebo (c’est-à-dire que ces effets peuvent être considérés comme étant liés au médicament).

Au total, 30 patients sur 1 959 (1,5 %) traités à l’extérieur des É.-U. par le zolpidem ont signalé des chutes; 28 de ces 30 patients (93 %) étaient âgés de 70 ans ou plus. De ces 28 patients, 23 (82 %) avaient reçu des doses de zolpidem > 10 mg. Au total, 24 patients sur 1 959 (1,2 %) ayant reçu le zolpidem à l’extérieur des É.-U. ont signalé de la confusion; 18 de ces 24 patients (75 %) étaient âgés de 70 ans ou plus. De ces 18 patients, 14 (78 %) avaient reçu le zolpidem à des doses > 10 mg.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables graves suivants sont présentés de façon plus détaillée dans la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS de la monographie :

• Troubles complexes du comportement liés au sommeil (voir 3 ENCADRÉ .MISES EN

  GARDE ET PRÉCAUTIONS », Troubles complexes du comportement liés au sommeil).

• Réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes graves
• Amnésie antérograde
• Troubles de la pensée et du comportement
• Effets dépresseurs sur le SNC
• Abus de médicaments et pharmacodépendance/symptômes de sevrage/insomnie de rebond
• Effets sur les nouveau-nés (voir 7.1.1 Femmes enceintes)

Événements indésirables liés à la dose

Des résultats probants tirés d’études de comparaison des doses semblent indiquer un lien entre la dose et un bon nombre des événements indésirables associés à l’utilisation du zolpidem, particulièrement en ce qui concerne certains événements indésirables touchant le SNC et l’appareil gastro-intestinal. Les personnes âgées sont particulièrement exposées aux effets indésirables liés à la dose, tels que la somnolence, les étourdissements ou l’incoordination.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Effets indésirables du médicament associés à l’interruption du traitement – tartrate de zolpidem en comprimés à prise orale

Environ 4 % des 1 701 patients ayant reçu le tartrate de zolpidem à toutes les doses (1,25 à 90 mg), dans le cadre d’études cliniques de précommercialisation menées aux É.-U., ont arrêté leur traitement en raison d’un effet indésirable. Les effets le plus souvent associés à l’arrêt du traitement (études menées aux É.-U.) étaient la somnolence diurne (0,5 %), les étourdissements (0,4 %), les céphalées (0,5 %), les nausées (0,6 %) et les vomissements (0,5 %).

Environ 4 % des 1 959 patients ayant reçu le tartrate de zolpidem à toutes les doses (de 1 à 50 mg), dans le cadre d’études comparables menées à l’étranger, ont arrêté leur traitement en raison d’un effet indésirable. Les effets le plus souvent associés à l’arrêt du traitement observés dans le cadre de ces études étaient la somnolence diurne (1,1 %), les étourdissements et les vertiges (0,8 %), l’amnésie (0,5 %), les nausées (0,5 %), les céphalées (0,4 %) et les chutes (0,4 %).

Les données tirées d’une étude clinique au cours de laquelle les patients traités par un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) et ayant reçu le tartrate de zolpidem ont révélé que quatre des sept interruptions du traitement à double insu par le zolpidem (n = 95) étaient associées à une altération de la concentration, à une dépression continue ou aggravée et à une réaction maniaque; on a arrêté le traitement chez un patient recevant le placebo (n =

1. 97) après une tentative de suicide.

Effets indésirables le plus fréquemment observés lors des essais cliniques contrôlés

Au cours d’un traitement de courte durée (jusqu’à 10 nuits) par le tartrate de zolpidem à des doses allant jusqu’à 10 mg, les effets indésirables associés à l’utilisation du zolpidem, observés le plus fréquemment et à des différences statistiquement significatives par rapport aux patients recevant le placebo, étaient la somnolence (cas signalés par 2 % des patients traités par le zolpidem), les étourdissements (1 %) et la diarrhée (1 %). Au cours d’un traitement de plus longue durée (de 28 à 35 nuits) par le tartrate de zolpidem à des doses allant jusqu’à 10 mg, les effets indésirables associés à l’utilisation du zolpidem, observés le plus souvent et à des différences statistiquement significatives par rapport aux patients recevant le placebo, étaient les étourdissements (5 %) et la sensation d’être drogué (3 %).

Effets indésirables du médicament couramment observés lors des essais cliniques à une fréquence ≥ 1 % – tartrate de zolpidem en comprimés à prise orale

Les tableaux suivants présentent les fréquences des événements indésirables survenus en cours de traitement, qui ont été observés à une fréquence équivalente ou supérieure à 1 % chez des patients atteints d’insomnie ayant reçu le tartrate de zolpidem et à une fréquence supérieure à celle notée avec le placebo dans le cadre d’études contrôlées par placebo menées aux É.-U.

Les données du tableau 2 sont tirées d’un ensemble de 11 études d’efficacité contrôlées par placebo, menées aux É.-U., au cours desquelles on a administré le zolpidem à des doses allant de 1,25 à 20 mg. Les résultats présentés dans le tableau sont limités aux données provenant des doses allant jusqu’à 10 mg inclusivement, soit la dose la plus élevée recommandée dans ce traitement.

Tableau 2 : Incidence des effets indésirables survenus en cours d’un traitement par le tartrate de zolpidem pendant une période allant jusqu’à 10 nuits dans le cadre d’études cliniques contrôlées par placebo

* Réactions signalées par au moins 1 % des patients traités par le zolpidem en comprimés à prise orale à une fréquence supérieure à celle observée avec le placebo.

Les données du tableau 3 sont tirées d’un ensemble de trois études d’efficacité contrôlées par placebo de longue durée portant sur l’administration du zolpidem. Ces études ont été menées chez des patients atteints d’insomnie chronique ayant été traités pendant 28 à 35 nuits par le zolpidem à des doses de 5, 10 ou 15 mg. Les résultats du tableau sont limités aux données associées aux doses allant jusqu’à 10 mg inclusivement, soit la dose la plus élevée recommandée pour ce traitement. Le tableau présente seulement les événements indésirables survenus à une fréquence d’au moins 1 % chez les patients traités par le zolpidem et à une fréquence supérieure à celle observée dans le groupe sous placebo.

Tableau 3 : Incidence des effets indésirables survenus en cours d’un traitement par le tartrate de zolpidem pendant une période allant jusqu’à 35 nuits dans le cadre d’études cliniques contrôlées par placebo (pourcentage de patients qui les ont signalés)

Effets indésirables du médicament observés lors des essais cliniques – zolpidem en comprimés à dissolution orale

Deux études cliniques ont été menées chez des patients atteints d’insomnie qui ont reçu un traitement par le zolpidem en comprimés à dissolution orale. Au total, 73 patients ont reçu des doses uniques de tartrate de zolpidem en comprimés à dissolution orale dans le cadre d’une étude clinique menée dans un laboratoire du sommeil (étude OX22) et 60 patients ont reçu des doses répétées de tartrate de zolpidem en comprimés à dissolution orale pendant une durée de traitement maximale de deux mois dans le cadre d’une étude ouverte visant à évaluer la tolérance au niveau des muqueuses sublinguales.

Quatre (4) patients ont arrêté le traitement par le zolpidem en comprimés à dissolution orale en raison d’un événement indésirable (probablement ou possiblement lié au médicament). Les événements manifestés par les patients respectifs étaient les suivants : 1) céphalées, 2) vertiges et désorientation, 3) hallucinations, somnolence, troubles de l’équilibre et nausées, 4) fatigue et palpitations.

Les fréquences et les types d’effets indésirables signalés étaient comparables dans les groupes recevant le zolpidem en comprimés à dissolution orale et en comprimés à prise orale dans le cadre de l’étude à double insu.

Dans l’étude visant à évaluer les effets indésirables du tartrate de zolpidem en comprimés à dissolution orale touchant les tissus buccaux, un patient a manifesté un érythème sublingual passager et un autre, une paresthésie passagère de la langue. Deux patients ont manifesté une parasomnie en cours de traitement pendant cette étude (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS », Troubles complexes du comportement liés au sommeil).

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants

Basée sur les données soumises et révisées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité zolpidem chez les enfants n’ont pas été établies; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication dans la population pédiatrique.

Événements indésirables observés chez les enfants atteints d’insomnie associée à un TDAH

Les données du tableau suivant sont tirées d’une étude de 8 semaines menée chez des enfants (âgés de 6 à 17 ans) atteints d’insomnie associée à un trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH). Lors de cette étude, les troubles psychiatriques et les troubles du système nerveux constituaient les événements indésirables survenus le plus souvent en cours de traitement ayant été observés chez les patients traités par le zolpidem comparativement à ceux recevant le placebo. Ces événements indésirables incluaient les étourdissements (23,5 % contre 1,5 %), les céphalées (12,5 % contre 9,2 %) et les hallucinations (7,4 % contre 0 %) (voir 7.1.3 Enfants et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Enfants).

Tableau 4 : Incidence (%) des effets indésirables survenus en cours de traitement

(incidence de 1 % ou plus que celle observée avec le placebo) dans le cadre d’études cliniques contrôlées par placebo menées chez des enfants atteints d’insomnie associée à un TDAH

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Le zolpidem a été administré à 3 660 sujets participant à des études cliniques menées aux États-Unis, au Canada et en Europe. Les investigateurs cliniques ont consigné les événements indésirables survenus en cours de traitement dans le cadre d’études cliniques selon la terminologie de leur choix.

Afin d’obtenir une estimation significative de la proportion de sujets manifestant des événements indésirables en cours de traitement, il faut regrouper d’abord les types similaires d’événements en un nombre plus restreint de catégories d’événements normalisées et les classer à l’aide d’un dictionnaire modifié issu de la terminologie privilégiée par l’Organisation mondiale de la Santé (OMS).

Par conséquent, les fréquences indiquées représentent les proportions des 3 660 sujets ayant reçu le zolpidem, à toutes les doses, qui ont manifesté un événement du type cité, à au moins une occasion pendant leur traitement par le zolpidem.

Tous les événements indésirables survenus en cours de traitement qui ont été signalés sont inclus, sauf ceux déjà énumérés dans le tableau ci-dessus des événements indésirables observés dans le cadre d’études contrôlées par placebo, ceux désignés par des termes de codification qui sont si généraux qu’ils ne sont pas informatifs et ceux pour lesquels un lien causal avec le médicament était peu probable. Il est important d’insister sur le fait que bien que les événements signalés soient survenus au cours du traitement par le zolpidem, ce médicament n’en est pas nécessairement la cause.

Les événements indésirables sont par ailleurs classés en fonction des catégories de systèmes et d’appareils organiques et énumérés par ordre de fréquence décroissante selon les définitions suivantes : les événements indésirables fréquents se sont produits chez au moins 1 patient sur 100, les événements indésirables peu fréquents se sont produits chez 1 patient sur 100 à 1 patient sur 1 000 et les événements indésirables rares se sont produits chez moins de 1 patient sur 1 000.

Système nerveux autonome :

• Peu fréquents : transpiration accrue, pâleur, hypotension posturale, syncope.
• Rares : accommodation anormale, salive altérée, bouffées vasomotrices, glaucome, hypotension, impuissance, salive accrue, ténesme.

Organisme entier :

• Fréquents : asthénie, fatigue.
• Peu fréquents : œdème, chute, fièvre, malaise, traumatisme.
• Rares : réaction allergique, aggravation de l’allergie, choc anaphylactique, œdème du visage, bouffées de chaleur, réactions extrapyramidales accrues, douleurs, syndrome des jambes sans repos, frissons, tolérance accrue, perte de poids.

Appareil cardiovasculaire :

• Peu fréquents : trouble cérébrovasculaire, hypertension, tachycardie.
• Rares : angine de poitrine, arythmie, artérite, insuffisance circulatoire, extrasystoles, aggravation de l’hypertension, infarctus du myocarde, phlébite, embolie pulmonaire, œdème pulmonaire, varices, tachycardie ventriculaire.

Systèmes nerveux central et périphérique :

• Fréquents : anxiété, ataxie, confusion, euphorie, céphalées, insomnie, vertiges.
• Peu fréquents : agitation, cognition diminuée, isolement, difficulté de concentration, dysarthrie, labilité émotionnelle, hallucinations, hypo-esthésie, illusions, crampes dans les jambes, migraine, nervosité, paresthésie, sommeil (après la dose de la journée), trouble du langage, stupeur, tremblements.
• Rares : démarche anormale, pensées anormales, réaction agressive, apathie, appétit accru, baisse de la libido, idées délirantes, démence, dépersonnalisation, dysphasie, sentiments étranges, hypokinésie, hypotonie, hystérie, sentiment d’intoxication, réaction maniaque, névralgie, névrite, neuropathie, névrose, crises de panique, parésie, trouble de la personnalité, somnambulisme, tentatives de suicide, tétanie, bâillement.

Appareil digestif :

• Fréquents : douleurs abdominales, anorexie, dyspepsie, hoquets, nausées.
• Peu fréquents : constipation, dysphagie, flatulence, gastro-entérite, vomissements.
• Rares : entérite, éructation, spasme œsophagien, gastrite, hémorroïdes, obstruction intestinale, hémorragie rectale, caries dentaires.

Systèmes hématologiques et lymphatiques :

• Rares : anémie, hyperhémoglobinémie, leucopénie, lymphadénopathie, anémie macrocytaire, purpura, thrombose.

Système immunologique :

• Fréquents : infection.
• Rares : abcès, herpès, zona, otite externe, otite moyenne.

Foie et voies biliaires :

• Peu fréquents : fonction hépatique anormale, taux accrus d’ALT.
• Rares : bilirubinémie, taux accrus d’AST.

Métabolisme et nutrition :

• Peu fréquents : hyperglycémie, soif.
• Rares : goutte, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, taux accrus de phosphatase alcaline, taux accrus d’azote uréique sanguin, œdème périorbital.

Appareil locomoteur :

• Fréquents : arthralgie, myalgie.
• Peu fréquents : arthrite.
• Rares : arthrose, faiblesse musculaire, sciatique, tendinite.

Appareil reproducteur :

• Peu fréquents : troubles menstruels, vaginite.
• Rares : adénofibrose du sein, néoplasme mammaire, douleurs mammaires.

Appareil respiratoire :

• Fréquents : rhinite, infection des voies respiratoires supérieures.
• Peu fréquents : bronchite, toux, dyspnée.
• Rares : rhinite, bronchospasme, épistaxis, hypoxie, laryngite, pneumonie.

Peau et annexes cutanées :

• Peu fréquents : prurit.
• Rares : acné, éruptions bulleuses, dermatite, furonculose, inflammation au point d’injection, réaction de photosensibilité, urticaire.

Organes des sens :

• Fréquents : diplopie, vision anormale.
• Peu fréquents : irritation oculaire, douleurs oculaires, sclérite, altération du goût, acouphènes.
• Rares : conjonctivite, ulcération de la cornée, sécrétion lacrymale anormale, parosmie, photopsie.

Appareil génito-urinaire :

• Fréquents : infection des voies urinaires.
• Peu fréquents : cystite, incontinence urinaire.
• Rares : insuffisance rénale aiguë, dysurie, mictions fréquentes, nycturie, polyurie, pyélonéphrite, douleurs rénales, rétention urinaire.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Étant donné que ces cas sont signalés de façon volontaire par une population de patients de taille inconnue, on ne peut en estimer la fréquence; par ailleurs, la présence de maladies ou d’états sous-jacents complique l’évaluation de la causalité.

Après la commercialisation du médicament, on a signalé des réactions cutanées telles que l’œdème de Quincke, des éruptions cutanées, l’urticaire, le prurit et l’hyperhidrose.

Des cas de baisse du niveau de conscience ont été signalés, principalement dans le contexte d’un surdosage ou d’une mauvaise utilisation du médicament, incluant l’administration de doses élevées à des patients âgés (10 mg) et également lors de la prise de zolpidem aux doses recommandées, la plupart du temps en concomitance avec des dépresseurs du SNC ou des inhibiteurs ou des substrats du CYP3A4. Quelques cas de baisse du niveau de conscience ont été signalés chez des patients prenant le zolpidem en monothérapie aux doses recommandées.

Lésions, intoxication et complications chirurgicales

On a signalé des chutes et des fractures chez des personnes prenant des benzodiazépines ou d’autres agents sédatifs-hypnotiques, comme zolpidem, en raison d’effets indésirables comme une sédation, des étourdissements et de l’ataxie. Le risque est plus élevé chez celles prenant des sédatifs en concomitance (y compris des boissons alcoolisées), chez les personnes âgées ou les patients affaiblis.

Toxicomanie/sevrage

Une dépendance physique et des symptômes de sevrage après l’interruption du traitement ont été observés avec des benzodiazépines ou d’autres agents sédatifs-hypnotiques, comme zolpidem. Des symptômes graves et potentiellement mortels ont été signalés (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », Toxicomanie, abus et mauvais usage; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/tolérance).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

L’utilisation concomitante d’APO-ZOLPIDEM ODT et d’opioïdes peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, le coma ou la mort.

• Réserver la prescription concomitante de ces médicaments aux patients chez qui les autres options thérapeutiques ne conviennent pas.
• Limiter la dose et la durée du traitement au minimum nécessaire.
• Surveiller les signes et les symptômes de dépression respiratoire et de sédation chez ces patients.

Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS », Risques liés à l’utilisation concomitante avec des opioïdes)

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

APO-ZOLPIDEM ODT peut produire un effet dépresseur additif sur le SNC lorsqu’il y a co- administration avec de l’alcool, des antihistaminiques sédatifs, des anticonvulsivants, ou des médicaments psychotropes qui eux-mêmes peuvent produire une dépression du SNC (voir 9.3 Interactions médicament-comportement; 9.4 Interactions médicament-médicament).

L’activité d’APO-ZOLPIDEM ODT peut être accentuée lorsque le médicament est utilisé en association avec des composés qui inhibent certaines enzymes hépatiques, comme les enzymes du cytochrome P450 (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

9.3 Interactions médicament-comportement

Alcool

La prise concomitante d’APO-ZOLPIDEM ODT et d’alcool n’est pas recommandée (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS », Troubles complexes du comportement liés au sommeil). L’effet sédatif peut être accentué lorsque le médicament est utilisé en association avec de l’alcool (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets dépresseurs sur le SNC).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans cette section sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Médicaments et substances agissant sur le SNC

Tout médicament exerçant des effets dépresseurs sur le SNC pourrait accentuer les effets dépresseurs du zolpidem sur le SNC. Par conséquent, il faudrait tenir compte de la pharmacologie de tous les médicaments et de toutes les substances agissant sur le SNC qui seront administrés avec APO-ZOLPIDEM ODT.

APO-ZOLPIDEM ODT peut exercer des effets dépresseurs additifs sur le SNC lorsqu’il est administré en concomitance avec des antihistaminiques sédatifs, des anticonvulsivants, des analgésiques narcotiques, des anesthésiques ou des médicaments psychotropes (comme les agents antipsychotiques [neuroleptiques], les hypnotiques, les anxiolytiques, les sédatifs et les antidépresseurs), lesquels exercent eux aussi une dépression du SNC. Toutefois, dans le cas des antidépresseurs du type ISRS (fluoxétine et sertraline), on n’a observé aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique significative sur le plan clinique. Dans le cas des analgésiques narcotiques, une augmentation de l’euphorie peut également survenir et mener à une dépendance psychologique accrue.

L’administration d’imipramine en association avec le zolpidem a entraîné un effet additif sur la baisse de la vigilance. De façon similaire, la chlorpromazine administrée en association avec le zolpidem a exercé un effet additif sur la baisse de vigilance et le rendement psychomoteur. Ces médicaments n’ont pas été associés à une interaction pharmacocinétique significative.

Une étude portant sur l’halopéridol et le zolpidem n’a révélé aucun effet de l’halopéridol sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie du zolpidem. L’absence d’une interaction médicamenteuse après l’administration d’une dose unique ne permet pas de prédire une absence d’interaction après une administration prolongée.

L’administration concomitante de zolpidem et de sertraline a augmenté la C_max du zolpidem (43 %) et a diminué le T_max (53 %); on ignore si ces changements ont modifié ou non l’effet pharmacodynamique du zolpidem.

Opioïdes

En raison de l’effet dépresseur additif sur le SNC, l’utilisation concomitante de benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du SNC, comme APO-ZOLPIDEM ODT, et d’opioïdes augmente le risque de sédation profonde, de dépression respiratoire, de coma et de décès. Réserver la prescription concomitante de ces médicaments aux patients pour qui les autres options thérapeutiques sont inadéquates. Limiter au minimum requis les doses et la durée du traitement concomitant par des benzodiazépines et des opioïdes. Suivre de près les patients pour déceler une dépression respiratoire et une sédation (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS » et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Utilisation concomitante d’opioïdes).

Médicaments agissant sur le métabolisme des médicaments par le cytochrome P450

Certains composés qui entraînent une puissante inhibition ou induction du cytochrome P450 CYP3A ont été associés à une augmentation ou à une réduction de l’exposition au zolpidem.

Une étude avec permutation portant sur les interactions médicamenteuses, à double insu et à répartition aléatoire, a été menée chez dix sujets volontaires en bonne santé recevant l’itraconazole (200 mg une fois par jour pendant 4 jours) et une seule dose de zolpidem (10 mg) administrée 5 heures après la dernière dose d’itraconazole. Les résultats ont montré une augmentation de 34 % de l’ASC_0-∞ du zolpidem.

L’administration concomitante d’une dose unique de tartrate de zolpidem et de 4 doses de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4 a entraîné l’augmentation de la C_max (30 %) et de l’ASC totale (70 %) du zolpidem comparativement au zolpidem administré seul, a allongé sa demi-vie d’élimination (30 %) et a également augmenté ses effets pharmacodynamiques.

Il faut faire preuve de prudence et envisager d’administrer une dose plus faible de zolpidem lorsque le kétoconazole ou d’autres puissants inhibiteurs du CYP3A et le zolpidem sont administrés en même temps. Les patients doivent être prévenus que l’utilisation d’APO-ZOLPIDEM ODT et du kétoconazole ou d’autres puissants inhibiteurs du CYP3A peut accentuer la sédation et les autres effets du médicament (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS », Troubles complexes du comportement liés au sommeil).

L’administration concomitante de doses multiples de rifampine et d’une dose unique de tartrate de zolpidem (20 mg) administrée 17 heures après la dernière dose de rifampine a été associée à des réductions significatives de l’ASC (73 %), de la C_max (58 %) et du T_1/2 (36 %) du zolpidem et également à des réductions significatives des effets pharmacodynamiques du tartrate de zolpidem, laissant supposer que la rifampine ou d’autres puissants inducteurs du CYP3A peuvent sensiblement influer sur la réponse pharmacodynamique au zolpidem.

L’effet des inhibiteurs d’autres enzymes du P450 n’a pas fait l’objet d’une évaluation minutieuse.

9.5 Interactions médicament-aliment

APO-ZOLPIDEM ODT ne doit pas être administré à l’heure des repas ou immédiatement après le repas. L’ingestion concomitante d’aliments comparativement à l’état à jeun entraîne une réduction significative de la vitesse et du degré d’absorption (C_max et ASC réduites d’environ 30 % et 20 %, respectivement) et a également retardé l’absorption (T_max médian d’un patient ayant mangé par rapport à celui d’un patient à jeun = 105 contre 82 minutes).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Le zolpidem ne semble pas avoir d’interférence avec les épreuves de laboratoire clinique employées couramment. De plus, les données cliniques indiquent qu’il n’y a pas eu de réaction croisée entre le zolpidem et les benzodiazépines, les opiacés, les barbituriques, la cocaïne, les cannabinoïdes ou les amphétamines lors de deux dépistages normalisés de drogues dans l’urine.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le zolpidem est un récepteur modulateur positif GABA_A soupçonné d’exercer des effets thérapeutiques pour le traitement à court terme de l’insomnie au moyen de la liaison du site de benzodiazépine sur la sous-unité α1 contenant les récepteurs GABA_A, ce qui augmente la fréquence d’ouverture des canaux de chlorure résultant en une inhibition de l’excitation neuronale.

10.2 Pharmacodynamie

Selon une hypothèse, la modulation des sous-unités des récepteurs GABA_A, un complexe macromoléculaire de récepteurs-canaux perméables aux ions chlorure, serait responsable des propriétés sédatives, anticonvulsivantes, anxiolytiques et myorelaxantes du médicament. Le site principal de modulation du complexe de récepteurs GABA_A est situé sur sa sous-unité alpha (α) appelée récepteur oméga (ω) ou récepteur des benzodiazépines (BZ). Au moins trois sous-types du récepteur (ω) ont été identifiés.

In vitro

Le zolpidem est une imidazopyridine dont le mode d’action et le site d’action ont été établis lors d’études sur les rongeurs. Le zolpidem est différent des hypnotiques de type benzodiazépine par sa forte affinité pour le sous-type du récepteur central BZD₁ (ω1) et par son absence d’affinité pour le sous-type de récepteur central BZD₂ (ω2).

Le zolpidem est quatre fois plus puissant pour inhiber la fixation du diazépam marqué aux sites cérébelleux qu’aux sites hippocampiques. Le zolpidem marqué montre une fixation préférentielle pour les récepteurs BZD₁ dans la substance noire, le pallidum ventral, le cortex cérébral et le cervelet.

Les concentrations du médicament sont négligeables dans les régions riches en récepteurs BZD₂, telles que le striatum, le noyau accubens et le gyrus denté, et aucune fixation n’est observée dans la moelle épinière. Tout comme pour le diazépam, la fixation du zolpidem est accrue par le GABA et la présence d’ions chlorure. Aux doses hypnotiques, le zolpidem ne modifie pas de façon significative le métabolisme cérébral de la noradrénaline chez le rat; il diminue les taux cérébelleux de la GMPc, mais cet effet est de courte durée.

In vivo

Le zolpidem est également associé à une activité anticonvulsivante, anxiolytique et myorelaxante dans plusieurs modèles, mais seulement à des doses supérieures à celles qui sont hypnotiques.

Chez le rat immobilisé, le zolpidem induit le sommeil à ondes lentes à des doses de 0,1 à 1,0 mg/kg par voie intrapéritonéale (i.p.) ou orale. Cette activité apparaît rapidement et disparaît peu après. Il n’y a aucun signe de manifestation d’une tolérance au cours d’une période d’administration allant jusqu’à huit jours. L’administration d’hypnotiques de type benzodiazépine chez le chat immobilisé induira normalement un rythme principalement rapide à l’EEG. Le zolpidem a causé moins de perturbation dans la structure normale du sommeil et a produit un sommeil profond aux doses de 0,1 à 10 mg/kg par voie i.v., par rapport à cinq médicaments auxquels il a été comparé. Chez des singes anesthésiés, des doses de 0,3 à 3 mg/kg par voie i.v. intensifient la présence des ondes lentes sur les enregistrements du cortex.

Chez le rat implanté libre de bouger, le zolpidem exerce les effets d’un hypnotique à action rapide sur les enregistrements effectués au cours de la période de lumière et de la période de noirceur ou après l’administration en prétraitement d’acide p-chlorophénylacétique (pCPA). Des doses de 0,3 à 3 mg/kg par voie orale ont prolongé le sommeil classique et le sommeil paradoxal. La durée d’action variait d’une heure à trois heures; dans ce modèle, l’effet du midazolam dure quatre heures. Aucun des médicaments n’a exercé d’effet sédatif 24 heures après l’administration; à ce moment-là, on a noté une augmentation des réveils chez les animaux traités par le zolpidem.

Chez le chat implanté libre de bouger, le zolpidem déclenche une courte période d’agitation après l’administration d’une dose de 1 mg/kg par voie orale comparable à celle observée après l’administration d’une benzodiazépine, mais la durée totale des stades du sommeil et la durée du sommeil paradoxal ne sont pas modifiées. L’administration de doses de 3 et de 10 mg/kg par voie orale (l’équivalent de 15 à 50 fois la dose totale recommandée chez l’humain) augmente la durée totale du temps de veille chez le chat. Une insomnie de rebond a été observée 24 heures après l’administration de triazolam, mais non avec le zolpidem qui semble causer moins d’agitation que les benzodiazépines et qui n’induit pas de rythmes corticaux rapides.

Sur le plan des effets sur l’activité motrice, le zolpidem présente une puissance équivalant à celle du midazolam. Le zolpidem est moins actif quant à la diminution de la force musculaire que le triazolam ou le midazolam. Le midazolam est six fois plus puissant que le zolpidem pour entraîner une incoordination motrice. Pour ce qui est des effets sur les réflexes spinaux, le triazolam est 80 fois (et le diazépam 4 ou 5 fois) plus puissant que le zolpidem. Le zolpidem administré par voie i.p. diminue l’acquisition d’une peur conditionnée chez la souris, mais la dose orale n’exerce aucun effet.

Chez les rats entraînés pour distinguer le chlordiazépoxide d’une solution saline (voie i.p.), le zolpidem a généralement déclenché la même réponse que dans le groupe ayant reçu la solution saline. Lors de tests discriminants effectués chez des singes, le zolpidem a obtenu une cote inférieure à celle du chlordiazépoxide et équivalente à celle de la solution saline. La capacité de distinguer le zolpidem semble être corrélée à la sédation.

Le risque de dépendance a été étudié dans deux modèles chez le macaque de Buffon. On a recherché chez les singes des signes du syndrome d’abstinence après qu’ils ont reçu une dose de 10 mg/kg pendant deux semaines et une dose de 20 mg/kg pendant deux semaines, par voie orale, deux fois par jour. Après une semaine sans médicament (semaine 5), l’administration du zolpidem a été reprise à une dose de 20 mg/kg deux fois par jour de la sixième à la neuvième semaine; on a recherché des signes probants du syndrome d’abstinence à la dixième semaine (semaine sans médicament). Ces doses ont provoqué des effets dépresseurs comportementaux légers. Pour obtenir un effet équivalent au début et à la fin de l’expérience, la dose de zolpidem a dû être doublée tandis que celle du triazolam a dû être augmentée de vingt fois. Dans le second modèle, les singes pouvaient s’auto-administrer des doses intragastriques de zolpidem en appuyant sur un levier. On a donc conclu que le zolpidem entraîne un faible degré de syndrome d’abstinence et de comportement d’auto-administration avec une variabilité élevée entre les animaux testés.

Le zolpidem à 50 mg/kg administré par voie orale ne modifie pas la tension artérielle ou le rythme cardiaque initial chez le rat normotendu anesthésié. Chez le rat normotendu décérébré, le zolpidem n’interagit pas avec les récepteurs alpha et les bêta-adrénergiques ni avec les récepteurs sérotoninergiques ou muscariniques. Le zolpidem administré par voie i.v. a entraîné de la bradycardie et une sédation intense chez des lapins conscients. Chez des chiens anesthésiés dont le cœur est dénervé, des doses allant jusqu’à 0,3 mg/kg par voie i.v. ne provoquent pas de changement significatif des diverses mesures hémodynamiques. À une dose de 3 mg/kg par voie i.v., le zolpidem diminue la pression aortique chez les chiens ayant un cœur normal sur le plan neurologique; la bradycardie observée aux doses plus faibles est remplacée par une tachycardie réflexe. Le débit coronarien a diminué chez trois des cinq chiens après l’administration de ces doses.

Le zolpidem a montré une importante activité analgésique périphérique lors du test à l’acide acétique chez les souris, mais son activité est très légère lors du test de la plaque chauffante. L’activité anti-inflammatoire du zolpidem est égale à celle de l’ibuprofène. Chez le rat, le zolpidem ne montre aucune activité antiplaquettaire. Lors d’un test in vitro sur des plaquettes ou du collagène prélevés chez le lapin, l’activité du zolpidem est équivalente à la moitié de celle de l’acide acétylsalicylique et est égale à celle du dipyridamole.

Chez des rats anesthésiés à l’uréthane, le zolpidem à 10 mg/kg administré par voie i.v. n’entraîne aucun changement important de la fréquence respiratoire, de la ventilation-minute ou de la résistance pulmonaire.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Le tartrate de zolpidem en comprimés à dissolution orale s’est révélé bioéquivalent au tartrate de zolpidem en comprimés à prise orale à l’égard de la C_max et de l’ASC. Produit analogue au tartrate de zolpidem en comprimés à prise orale, le tartrate de zolpidem en comprimés sublinguaux est doté d’un profil pharmacocinétique caractérisé par une absorption rapide.

Après l’administration d’une dose de 10 mg de tartrate de zolpidem en comprimés sublinguaux à dissolution orale à 18 sujets adultes (18 à 65 ans) en bonne santé, la concentration maximale moyenne (C_max) du zolpidem était de 106 ng/mL (intervalle : 52 à 205 ng/mL) et a été atteinte en un temps médian (T_max) de 82 minutes (intervalle : 30 à 180 min).

Une étude sur les effets des aliments chez 18 sujets volontaires en bonne santé a comparé la pharmacocinétique du tartrate de zolpidem en comprimés sublinguaux à dissolution orale à 10 mg lorsqu’il est administré à jeun et dans les 20 minutes après un repas riche en lipides. L’ASC et la C_max moyennes étaient diminuées d’environ 20 % et 30 %, respectivement, tandis que le Tmax médian était prolongé de 30 % (de 82 à 105 min). La demi-vie est demeurée inchangée. Le tartrate de zolpidem en comprimés sublinguaux à dissolution orale ne doit pas être administré à l’heure des repas ou immédiatement après un repas.

Distribution

Selon les données portant sur le zolpidem en comprimés à prise orale, la liaison totale aux protéines était de 92,5 ± 0,1 % et est demeurée constante, sans égard à la concentration se situant entre 40 et 790 ng/mL.

Métabolisme

Selon les données portant sur le zolpidem en comprimés à prise orale, le zolpidem est transformé en métabolites inactifs qui sont éliminés principalement par excrétion rénale.

Élimination

Lorsque le tartrate de zolpidem en comprimés sublinguaux à dissolution orale a été administré en une seule dose de 5 ou de 10 mg à des sujets adultes en bonne santé, la demi-vie d’élimination moyenne du zolpidem était de 2,85 heures (intervalle : 1,57 à 6,73 heures) et de 2,65 heures (intervalle : 1,75 à 3,77 heures), respectivement.

Populations et états pathologiques particuliers :

• Personnes âgées : Chez les personnes âgées, la dose d’APO-ZOLPIDEM ODT doit

  être de 5 mg. Cette recommandation est fondée sur plusieurs études portant sur la présentation orale du tartrate de zolpidem montrant que la C_max, le T_1/2 et l’ASC moyens étaient significativement plus élevés comparativement aux résultats obtenus chez de jeunes adultes. Lors d’une étude menée chez huit sujets âgés (> 70 ans), les moyennes de C_max, de T_1/2 et d’ASC ont significativement augmenté de 50 % (255 contre 384 ng/mL), de 32 % (2,2 contre 2,9 heures) et de 64 % (955 contre 1 562 ng·h/mL), respectivement, comparativement aux résultats obtenus chez des adultes plus jeunes (20 à 40 ans) après l’administration d’une seule dose orale de 20 mg. Le zolpidem ne s’est pas accumulé chez les sujets âgés après l’administration durant la nuit d’une dose orale de 10 mg pendant une semaine (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

• Sexe : Les femmes éliminent le tartrate de zolpidem à un rythme plus lent que les hommes. Les paramètres de la C_max et de l’ASC du zolpidem étaient d’environ 45 % supérieurs chez les sujets féminins en comparaison aux sujets masculins à la même dose. Étant donné les concentrations supérieures de tartrate de zolpidem chez les femmes en comparaison aux hommes à une dose donnée, la dose initiale d’APO-ZOLPIDEM ODT recommandée chez les femmes adultes est de 5 mg et la dose recommandée chez les hommes adultes est de 5 ou 10 mg.

  Chez les personnes âgées, la clairance du zolpidem est similaire chez les hommes et chez les femmes. La dose d’APO-ZOLPIDEM ODT recommandée chez les patients âgés est de 5 mg, sans égard au sexe du patient.

• Insuffisance hépatique : On a comparé la pharmacocinétique du tartrate de zolpidem chez huit patients atteints d’insuffisance hépatique chronique aux résultats obtenus chez des sujets en bonne santé. Après l’administration d’une seule dose orale de 20 mg de tartrate de zolpidem, on a noté que la C_max et l’ASC moyennes étaient deux fois supérieures (250 contre 499 ng/mL) et cinq fois supérieures (788 contre 4 203 ng·h/mL), respectivement, chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, tandis que le Tmax n’a pas changé. Chez des patients cirrhotiques, la demi-vie moyenne de 9,9 heures (intervalle : 4,1 à 25,8 heures) était supérieure à celle observée chez les sujets en bonne santé, soit 2,2 heures (intervalle : 1,6 à 2,4 heures). La dose initiale doit être de 5 mg chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée; il faut, de plus, prendre des précautions particulières chez les patients âgés. Chez les adultes (âgés de moins de 65 ans), on peut augmenter la dose à 10 mg, mais seulement lorsque la réponse est inadéquate et que le médicament est bien toléré. zolpidem n’a pas été étudié chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique grave (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

• Insuffisance rénale : La pharmacocinétique du tartrate de zolpidem a été étudiée chez

  11 patients atteints d’une insuffisance rénale terminale, de stade 4 (Cl_Cr moyenne = 6,5 ± 1,5 mL/min) soumis à une hémodialyse trois fois par semaine, et qui ont reçu une dose de 10 mg de tartrate de zolpidem par voie orale tous les jours, pendant 14 ou 21 jours. On n’a observé aucune différence statistiquement significative pour ce qui est de la Cmax, du T_max, de la demi-vie et de l’ASC entre le premier et le dernier jour de l’administration du médicament une fois que les ajustements initiaux des concentrations ont été effectués. Le jour 1, la C_max était de 172 ± 29 ng/mL (intervalle : 46 à 344 ng/mL). Après l’administration de doses répétées, pendant 14 ou 21 jours, la C_max était de 203 ± 32 ng/mL (intervalle : 28 à 316 ng/mL). Le jour 1, le T_max était de 1,7 ± 0,3 heure (intervalle : 0,5 à 3,0 heures); après l’administration de doses répétées, le T_max était de 0,8 ± 0,2 heure (intervalle : 0,5 à 2,0 heures). Cette variation est attribuable au fait que, selon les observations, l’échantillonnage sérique du dernier jour a commencé 10 heures après la dose précédente, plutôt que 24 heures après l’administration, ce qui s’est traduit par une concentration résiduelle du médicament et une période plus courte pour atteindre la concentration sérique maximale. Le jour 1, le T_1/2 était de 2,4 ± 0,4 heures (intervalle : 0,4 à 5,1 heures). Après l’administration de doses répétées, le T_1/2 était de 2,5 ± 0,4 heures (intervalle : 0,7 à 4,2 heures). L’ASC était de 796 ± 159 ng·h/mL après la première dose et de 818 ± 170 ng·h/mL après les doses répétées. Le zolpidem n’était pas hémodialysable. On n’a décelé la présence d’aucune accumulation du médicament sous sa forme inchangée après 14 ou 21 jours. Les paramètres pharmacocinétiques du zolpidem n’étaient pas significativement différents chez les insuffisants rénaux. Aucun ajustement de la dose d’APO-ZOLPIDEM ODT n’est nécessaire chez les patients présentant une atteinte rénale. Par mesure de précaution, l’état de ces patients doit être surveillé étroitement.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver ce médicament à une température ambiante contrôlée de 15 à 30 °C, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

On doit conseiller aux patients et aux personnes qui les soignent de garder ce médicament hors de portée des enfants et des animaux domestiques.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE

Substance pharmaceutique

Nom propre : Tartrate de zolpidem, USP

Nom chimique : Bis [N,N-diméthyl-2-[6-méthyl-2-(4-

méthylphényl) imidazole[1,2-a] pyridin-3-yl] acétamide] (2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioate

Formule moléculaire : (C₁₉H₂₁N₃O)₂-C₄H₆O₆ ou C₄₂H₄₈N₆O₈

Masse moléculaire : 764,87 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques

Description : Le tartrate de zolpidem est une poudre cristalline blanche à blanc cassé, légèrement soluble dans l’eau et peu soluble dans l’alcool et le propylèneglycol.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Aperçu

La plupart des données sur l’efficacité du tartrate de zolpidem présentées ci-dessous proviennent d’études cliniques réalisées avec le zolpidem en comprimés à prise orale, et sont suivies d’une brève description du programme de mise au point clinique d’APO-ZOLPIDEM ODT.

Études avec les comprimés oraux de tartrate de zolpidem

Insomnie chronique

Le zolpidem a été évalué dans le cadre de deux études contrôlées portant sur le traitement de patients atteints d’insomnie chronique (ressemblant grandement à une insomnie primaire, telle que définie par l’APA dans le DSM-IV^MC – Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux).

Tableau 5 : Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques pour le traitement et le soulagement des symptômes de l’insomnie chronique

Tableau 6 : Résultats de l’étude pour le traitement et le soulagement des symptômes de l’insomnie chronique

Insomnie passagère

Le zolpidem a été évalué dans le cadre de deux études contrôlées portant sur le traitement de patients atteints d’insomnie chronique (ressemblant grandement à une insomnie primaire, telle que définie par l’APA dans le DSM-IV^MC – Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux).

Tableau 7 : Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques pour le traitement et le soulagement des symptômes de l’insomnie passagère

Tableau 8 : Résultats de l’étude pour le traitement et le soulagement des symptômes de l’insomnie passagère

Valeur associée et signification statistique pour le placebo ou le comparateur actif

Les deux doses de zolpidem se sont révélées supérieures au placebo lors des mesures objectives (polysomnographiques) de la latence d’endormissement, de la durée du sommeil et du nombre de réveils.

Toutes les doses de zolpidem se sont révélées supérieures au placebo au chapitre des deux principaux paramètres polysomnographiques (latence d’endormissement et efficacité du sommeil) et des quatre résultats des mesures subjectives (durée du sommeil, latence d’endormissement, nombre de réveils et qualité du sommeil).

Étude OX22-006 – tartrate de zolpidem en comprimés à dissolution orale

Les effets pharmacodynamiques du tartrate de zolpidem en comprimés à dissolution orale ont été évalués par polysomnographie (PSG) dans le cadre d’une étude multicentrique croisée à deux périodes, à double insu, à répartition aléatoire et à dose unique, contrôlée par témoin actif, menée chez 73 patients (18 à 64 ans) atteints d’une insomnie primaire présente depuis au moins 3 mois (selon la définition de l’APA dans le DSM-IV – Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux). Le principal critère d’évaluation était la latence jusqu’au sommeil persistant (LSP).

Les résultats de cette étude ont montré qu’une seule dose de tartrate de zolpidem en comprimé à dissolution orale était supérieure (donnée statistiquement significative) au tartrate de zolpidem en comprimé à prise orale pour ce qui est de la durée moyenne de latence jusqu’au sommeil persistant (LSP). Le délai moyen d’endormissement était de 20 minutes environ avec le tartrate de zolpidem en comprimé à dissolution orale (10 mg) et de 30 minutes avec le tartrate de zolpidem en comprimé à prise orale, comparativement au délai initial de 84 minutes. Les critères d’évaluation secondaires liés au déclenchement du sommeil appuyaient le critère d’évaluation principal (latence jusqu’à l’endormissement et latence jusqu’au sommeil de stade 1). On n’a pas réussi à établir dans cette étude une différence exacte pour ce qui est du début du sommeil entre les deux présentations du médicament parce que les comprimés de zolpidem à prise orale étaient surcapsulés en vue de préserver l’anonymat du médicament, tandis que les comprimés de zolpidem à dissolution orale ne pouvaient pas être surcapsulés. On ignore quels sont les effets cliniques de la capsulation des comprimés de zolpidem à prise orale. On n’a pas remarqué de différence significative dans les résultats secondaires relatifs au maintien du sommeil entre le tartrate de zolpidem en comprimés à dissolution orale et le zolpidem en comprimés à prise orale.

Tableau 9 : OX22-006 – Latence jusqu’au sommeil persistant (LSP)

Préoccupations relatives à l’innocuité des médicaments sédatifs/hypnotiques – études pertinentes

Effets résiduels le lendemain

Les effets résiduels sur la performance le lendemain associés au tartrate de zolpidem ont été évalués dans le cadre de sept études menées chez des sujets en bonne santé. Dans trois études menées chez des adultes (dont une étude portant sur un modèle avancé des stades de l’insomnie passagère) et une étude menée chez des sujets âgés, on a observé une différence légère, mais statistiquement significative, de la performance lors du test DSST (Digit Symbol Substitution Test ou test de substitution de chiffres par des symboles), comparativement à la performance des sujets recevant le placebo. Les études portant sur le tartrate de zolpidem chez des patients non âgés atteints d’insomnie n’ont pas permis de déceler des signes probants d’effets résiduels sur la performance le lendemain par l’utilisation du test DSST, du test TILE (test itératif des latences d’endormissement) et des évaluations de la vigilance faites par les patients.

Effets rebonds

Lors des mesures objectives (polysomnographiques), on n’a pas observé de signes probants d’insomnie de rebond aux doses recommandées, dans les études évaluant le sommeil au cours des nuits suivant l’arrêt du traitement par le tartrate de zolpidem. Lors des mesures subjectives, on a observé des signes probants d’une altération du sommeil chez les sujets âgés la première nuit après l’arrêt du traitement à des doses de tartrate de zolpidem supérieures à la dose de 5 mg recommandée chez les patients âgés.

Pertes de mémoire

Des études contrôlées menées chez des adultes au cours desquelles on a utilisé les mesures objectives de la mémoire n’ont pas donné de résultats probants constants d’une altération de la mémoire du lendemain suivant l’administration du tartrate de zolpidem. Toutefois, lors d’une étude portant sur le zolpidem à des doses de 10 et de 20 mg, on a noté une diminution significative de la mémoire du lendemain matin relative à des informations présentées aux sujets au cours de l’effet maximal du médicament (soit 90 minutes après l’administration de la dose), ce qui signifie que les sujets ont manifesté une amnésie antérograde. On a également relevé des signes manifestes subjectifs, d’après des données sur les effets indésirables, d’une amnésie antérograde survenant au cours de l’administration du tartrate de zolpidem, principalement aux doses supérieures à 10 mg.

Effets sur le sommeil

Déclenchement du sommeil

Les effets sur les stades du sommeil : Dans les études mesurant la durée de chaque stade du sommeil en pourcentage, le tartrate de zolpidem a montré qu’il préservait les stades du sommeil. On a observé que la durée du sommeil au cours des stades 3 et 4 (sommeil profond) était comparable à celle notée avec le placebo, ne montrant que quelques variations mineures irrégulières au niveau du sommeil rapide (paradoxal) à la dose recommandée.

Programme de mise au point clinique relatif au tartrate de zolpidem en comprimés à dissolution orale

Les études pharmacocinétiques montrant une bioéquivalence avec le zolpidem en comprimés à prise orale et une étude clinique menée chez des patients souffrant d’insomnie fournissent des données appuyant l’idée que l’efficacité de tartrate de zolpidem en comprimés à dissolution orale est comparable à celle du tartrate de zolpidem en comprimés à prise orale.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude de bioéquivalence à répartition aléatoire, avec permutation et à dose unique a été menée chez des sujets adultes de sexe masculin et de sexe féminin, en bonne santé et à jeun, afin de comparer APO-ZOLPIDEM ODT (tartrate de zolpidem) à 10 mg en comprimés sublinguaux à dissolution orale (Apotex Inc.) et Sublinox^MC (tartrate de zolpidem) à 10 mg en comprimés sublinguaux à dissolution orale (Meda AB, Suède). Les résultats observés chez les 22 sujets ayant terminé l’étude sont résumés dans le tableau ci-dessous.

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVES

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Tolérance locale

Les effets locaux du zolpidem sur les abajoues ont été évalués chez les hamsters. L’examen histologique n’a montré aucune différence des indices d’irritation entre les abajoues des animaux traités par le tartrate de zolpidem en comprimés sublinguaux à dissolution orale et celles des animaux sous placebo ou entre les abajoues du groupe sous placebo et les abajoues du groupe témoin.

Autres études de toxicité

Le zolpidem ingéré accidentellement par des chiens à raison de 21 mg/kg n’a causé la mort d’aucun animal.

Cancérogénicité, mutagénicité, altération de la fécondité

Cancérogénicité

Le zolpidem a été administré à des souris et à des rats pendant 2 ans à des doses alimentaires de 4, 18 et 80 mg/kg. Chez les souris, les doses équivalaient à environ 2,5, 10 et 50 fois la dose maximale recommandée chez l’humain, soit 10 mg/jour (8 mg de zolpidem), exprimée en mg/m². Les rats ont reçu des doses d’environ 5, 20 et 100 fois la dose maximale recommandée chez l’humain exprimée en mg/m². Aucun signe probant de pouvoir carcinogène n’a été observé chez les souris. Chez les rats, on a noté la présence de tumeurs rénales (lipome, liposarcome) aux doses moyennes et élevées.

Mutagénicité

Les résultats des analyses de toxicologie génétique réalisées avec le zolpidem in vitro (mutation bactérienne inverse, mutation du lymphome de la souris et aberration chromosomique) et in vivo (micronoyau de la souris) étaient négatifs.

Altération de la fécondité

L’administration orale de zolpidem (doses de 4, 20 et 100 mg/kg, soit l’équivalent d’environ 5, 24 et 120 fois la dose maximale recommandée chez l’humain, en mg/m²) à des rats avant et pendant l’accouplement et, par la suite, à des femelles jusqu’au 25^e jour de la période post- partum, a entraîné des cycles œstraux irréguliers et des intervalles pré-coïtaux prolongés. La dose sans effet relativement à ces résultats est d’environ 24 fois la dose maximale recommandée chez l’humain, en mg/m². On n’a pas observé d’altération de la fécondité, quelle que soit la dose évaluée.

Tératogénicité

Lorsque le zolpidem a été administré à des doses orales de 4, 20 et 100 mg/kg (environ 5, 24 et 120 fois la dose maximale recommandée chez l’humain, en mg/m²) à des rates gravides au cours de la période d’organogenèse, des diminutions liées à la dose de l’ossification du crâne chez les fœtus sont survenues à presque toutes les doses, sauf à la plus faible dose, qui équivalait à environ 5 fois la dose maximale recommandée chez l’humain, en mg/m². Chez les lapines traitées, au cours de la période d’organogenèse, par le zolpidem à des doses orales de 1, 4 et 16 mg/kg (équivalant à environ 2,5, 10 et 40 fois la dose maximale recommandée chez l’humain, en mg/m²), on a observé une augmentation des décès embryofoetaux et des cas d’ossification incomplète du squelette fœtal à la dose la plus élevée. La dose sans effet sur la toxicité embryofoetale chez les lapins équivaut à environ 10 fois la dose maximale recommandée chez l’humain, en mg/m². L’administration de zolpidem à des rats à des doses orales de 4, de 20 et de 100 mg/kg (équivalentes à environ 5, 24 et 120 fois la dose maximale recommandée chez l’humain, en mg/m²) au cours de la dernière partie de la gestation et tout au long de la lactation a entraîné une croissance réduite des rejetons et une survie diminuée à presque toutes les doses, sauf à la plus faible dose, laquelle est équivalente à environ 5 fois la dose maximale recommandée chez l’humain, en mg/m².

Tableau 10 : Toxicité aiguë

Tableau 11 : Toxicité à long terme

Tableau 12 : Carcinogénicité

Tableau 13 : Mutagénicité

Test du micronoyau résultat négatif

Tableau 14 : Reproduction et tératologie

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1.

   Sublinox^MD tartrate de zolpidem en comprimés sublinguaux à dissolution orale à 5 mg et

   à 10 mg, numéro de contrôle de la présentation : 254996, monographie de produit, Bausch Health, Canada Inc. (17 mars 2022).