Aranesp (Amgen Canada, 15 mcg, ..., 25 mcg) : monographie de produit

1 INDICATIONS

Traitement de l’anémie associée à la néphropathie chronique

• ARANESP^MD (darbépoétine alfa injection) est indiqué dans le traitement de l’anémie associée à la néphropathie chronique (NC) chez les patients dialysés ou non dialysés.

  • Aranesp ne convient pas aux patients dont l’anémie grave doit être corrigée immédiatement ou qui ont besoin d’une transfusion d’urgence.
  • Aranesp n’est pas indiqué dans le traitement de l’anémie attribuable à d’autres causes que la NC, comme les carences en fer ou en folates, l’hémolyse ou les hémorragies gastro-intestinales. Ces types d’anémie doivent être adéquatement pris en charge selon leurs particularités.

Traitement de l’anémie induite par une chimiothérapie chez les patients atteints d’un cancer non myéloïde

• Aranesp est indiqué dans le traitement de l’anémie induite par une chimiothérapie myélosuppressive concomitante chez les adultes atteints d’un cancer non myéloïde avancé ou métastatique.

  • Chez les patients dont l’espérance de vie est longue, la décision d’administrer un agent qui stimule l’érythropoïèse (ASE) ne doit être prise qu’après avoir soupesé les risques et les bienfaits particuliers pour chaque patient et avec la participation de ce dernier. Cette évaluation doit tenir compte du contexte clinique particulier du patient, tels que (mais sans s’y limiter) le type et le stade de la tumeur, l’importance de l’anémie, l’espérance de vie, le milieu dans lequel il est traité et les risques connus associés aux transfusions et aux agents qui stimulent l’érythropoïèse.
  • Lorsqu’elle convient, la transfusion de globules rouges doit être privilégiée dans le traitement de l’anémie chez les patients dont l’espérance de vie est longue et qui reçoivent une chimiothérapie myélosuppressive.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) :

Patients atteints de néphropathie chronique : Les résultats des essais cliniques portant sur Aranesp ne semblent pas indiquer de hausse de problèmes d’innocuité liée à l’âge.

Patients cancéreux : Dans l’ensemble, aucune différence quant à l’innocuité ou l’efficacité n’a été notée entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Voir la section 7.1.4, Personnes âgées.

2 CONTRE-INDICATIONS

Aranesp est contre-indiqué chez les patients qui présentent :

• une hypertension non maîtrisée;
• une érythroblastopénie chronique acquise résultant d’un traitement au moyen de tout ASE;
• une sensibilité aux produits dérivés de cellules de mammifères;
• une hypersensibilité au médicament, à un ingrédient de la préparation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète, veuillez consulter la section 6, FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

Tous les patients

• Afin de réduire au minimum les risques de décès, d’effets indésirables cardiovasculaires graves et d’accident vasculaire cérébral (AVC), veuillez suivre la posologie recommandée pour chacune des indications d’Aranesp et des autres agents qui stimulent l’érythropoïèse (ASE) (voir les sections 7, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Augmentation de la mortalité, des effets indésirables cardiovasculaires graves, des événements thromboemboliques et des accidents vasculaires cérébraux, et 4, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
• Aranesp ne doit pas être prescrit aux patients dont l’hypertension n’est pas maîtrisée. La tension artérielle doit être maîtrisée de façon satisfaisante avant l’instauration du traitement par Aranesp.
• Il faut faire preuve de prudence lorsqu’Aranesp est utilisé chez des patients ayant des antécédents de convulsions.
• Des cas d’érythroblastopénie chronique acquise liée à la présence d’anticorps ont été signalés après des mois ou des années de traitement par un ASE.

Patients atteints de néphropathie chronique

• Dans les essais cliniques contrôlés, des patients ont présenté un risque accru de décès, d’effets indésirables cardiovasculaires graves et d’accident vasculaire cérébral lors d’un traitement par un ASE qui visait à atteindre un taux cible d’hémoglobine de 130 g/L ou plus. Il importe d’individualiser la posologie pour obtenir et maintenir un taux d’hémoglobine entre 100 et 115 g/L, sans dépasser 120 g/L.

Patients cancéreux

• Les ASE ont été associés à une augmentation du risque de décès, d’effets indésirables cardiovasculaires graves et d’événements thromboemboliques dans le cadre de certains essais cliniques contrôlés.

• Les ASE ont raccourci la durée de la survie globale et/ou ont augmenté le risque de progression ou de récidive tumorale lors de certaines études cliniques menées chez des patients ayant des cancers du sein, de la tête et du cou, du tissu lymphoïde, du col de l’utérus et des poumons non à petites cellules, lorsque la dose utilisée visait l’atteinte d’un

  taux d’hémoglobine ≥ 120 g/L.

• Pour réduire au minimum les risques susmentionnés, il importe d’utiliser la plus faible dose qui permet d’éviter les transfusions de globules rouges.
• Il faut réserver les ASE au traitement de l’anémie causée par une chimiothérapie myélosuppressive concomitante. Aranesp n’est pas indiqué chez les patients qui reçoivent des agents hormonaux, des produits biologiques thérapeutiques ou de la radiothérapie, sauf s’ils reçoivent une chimiothérapie myélosuppressive concomitante.
• Lorsqu’elle convient, la transfusion de globules rouges doit être privilégiée dans le traitement de l’anémie chez les patients dont l’espérance de vie est longue et qui reçoivent une chimiothérapie myélosuppressive.
• À la fin du cycle de chimiothérapie, le traitement par Aranesp doit être cessé.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

IMPORTANT : Voir les sections 3, ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », et 7, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Augmentation de la mortalité, des effets indésirables cardiovasculaires graves, des événements thromboemboliques et des accidents vasculaires cérébraux. Les schémas posologiques d’Aranesp sont différents pour chacune des indications décrites dans la section 1, INDICATIONS de cette monographie. Aranesp doit être administré sous la surveillance d’un professionnel de la santé. En raison de sa demi-vie sérique plus longue, Aranesp doit être administré moins souvent que l’époétine alfa (à titre d’exemple, l’époétine alfa est administrée 3 fois par semaine, mais Aranesp doit être administré 1 fois par semaine). Lors d’un changement de la voie d’administration, il faut administrer la même dose et surveiller le taux d’hémoglobine afin d’ajuster la dose de manière à maintenir la concentration d’hémoglobine souhaitée.

Patients atteints de néphropathie chronique

Il faut instaurer le traitement par une dose qui sera augmentée lentement, comme il est décrit dans la section 4.2, Dose recommandée et modification posologique, en fonction du taux d’hémoglobine. Si un patient ne répond pas au traitement ou si sa réponse au traitement n’est pas maintenue, il faut envisager d’autres causes au problème et les évaluer (voir la section 7, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire et Absence ou perte de réponse à Aranesp, Érythroblastopénie chronique acquise).

Il faut reconnaître que l’administration par voie sous-cutanée de protéines humaines recombinantes peut augmenter le risque d’immunogénicité. Chez les patients hémodialysés, la voie intraveineuse est donc recommandée.

Correction de l’anémie chez les patients atteints de néphropathie chronique

Le traitement de l’anémie chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique doit être individualisé. Le choix du type de traitement (fer, agent stimulant l’érythropoïèse, transfusion sanguine) et de la quantité de produit thérapeutique administrée doit tenir compte de l’état général du patient et de son plan thérapeutique (p. ex. affections concomitantes, facteurs de risque, transplantation rénale prévue) ainsi que des lignes directrices nationales. Le traitement par un ASE ne devrait être instauré que si le taux d’hémoglobine est inférieur à 100 g/L.

Remplacement de l’érythropoïétine humaine recombinante (rHuEPO) par Aranesp chez les patients atteints de néphropathie chronique

Les études cliniques ont démontré que le rapport entre les doses de rHuEPO au moment de la substitution et les doses d’entretien d’Aranesp est non linéaire pour tout l’éventail posologique. Il faut donc estimer la dose hebdomadaire initiale d’Aranesp en se basant sur la dose hebdomadaire d’époétine alfa au moment de la substitution (voir le Tableau 1). En raison de sa demi-vie sérique plus longue, Aranesp doit être administré moins souvent que la rHuEPO. Les patients qui reçoivent la rHuEPO 2 ou 3 fois par semaine passeront ainsi à Aranesp à raison de 1 dose par semaine, équivalente à leur dose hebdomadaire totale de rHuEPO. Quant aux patients qui reçoivent la rHuEPO 1 fois par semaine, ils passeront à Aranesp à raison de 1 dose toutes les 2 semaines, équivalente à la somme des 2 doses hebdomadaires de rHuEPO. Il faut utiliser la même voie d’administration pour Aranesp que pour la rHuEPO. En ce qui concerne les patients auxquels des seringues préremplies ont été prescrites, la dose calculée doit être arrondie à la concentration immédiatement supérieure offerte en seringue.

Tableau 1. Estimation de la dose initiale d’Aranesp (mcg/semaine) en fonction de la dose précédente d’époétine alfa (unités/semaine) chez les patients atteints de NC

Dose hebdomadaire précédente

d’époétine alfa (patients atteints de

NC) (unités/semaine)

Dose hebdomadaire d’Aranesp

(patients atteints de NC)

(mcg/semaine)

< 2 500 6,25

2 500 - 4 999 12,5

5 000 - 10 999 25

11 000 - 17 999 40

18 000 - 33 999 60

34 000 - 89 999 100

≥ 90 000 200

Il faut surveiller de près le taux d’hémoglobine en vue d’ajuster la dose de manière à maintenir un taux approprié (voir la section 4.2, Dose recommandée et modification posologique, Modification posologique chez les patients atteints de néphropathie chronique).

Les données regroupées provenant d’environ 800 patients qui ont reçu Aranesp lors des études cliniques ont été analysées afin d’évaluer la dose requise pour maintenir un taux d’hémoglobine approprié; aucune différence n’a été observée entre la dose hebdomadaire moyenne requise, que l’agent ait été administré par voie intraveineuse (i.v.) ou par voie sous-cutanée (s.-c).

En raison de la variabilité interindividuelle, il est essentiel de calculer la dose thérapeutique optimale d’Aranesp pour chaque patient. Lorsque le taux d’hémoglobine d’un patient est stabilisé dans la plage recommandée, il faut le vérifier tous les mois et procéder aux ajustements requis comme il est décrit ci-dessous (voir la section 4.2, Dose recommandée et modification posologique, Modification posologique chez les patients atteints de néphropathie chronique).

Patients cancéreux recevant une chimiothérapie

Le traitement par Aranesp ne doit pas être instauré si le taux d’hémoglobine est ≥ 100 g/L.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Patients atteints de néphropathie chronique

Aranesp peut être administré par injection i.v. ou s.-c., 1 fois par semaine ou 1 fois toutes les 2 semaines. Quand le traitement par Aranesp est instauré ou ajusté, il faut procéder à des vérifications hebdomadaires du taux d’hémoglobine jusqu’à sa stabilisation, puis maintenir une surveillance au moins mensuelle.

Pour les patients qui répondent à Aranesp par une augmentation rapide du taux d’hémoglobine (p. ex. plus de 10 g/L en 2 semaines), il faut réduire la dose du médicament (voir la section 4.2, Dose recommandée et modification posologique, Modification posologique chez les patients atteints de néphropathie chronique), car une augmentation excessivement rapide du taux d’hémoglobine est associée à l’apparition d’événements indésirables (voir la section 7, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Augmentation de la mortalité, des effets indésirables cardiovasculaires graves, des événements thromboemboliques et des accidents vasculaires cérébraux).

Santé Canada n’a pas approuvé d’indication chez les enfants.

Correction de l’anémie chez les patients atteints de néphropathie chronique

La dose initiale recommandée d’Aranesp pour la correction de l’anémie chez les patients atteints de NC s’établit à 0,45 mcg/kg de poids corporel; elle doit être administrée 1 fois par semaine en une seule injection s.-c. ou i.v. La dose doit être ajustée de façon à atteindre et à maintenir un taux d’hémoglobine qui se situe dans la plage recommandée comprise entre 100 et 115 g/L, sans dépasser 120 g/L. En cas d’excursion du taux d’hémoglobine à l’extérieur de la plage recommandée, la dose d’Aranesp devrait être ajustée conformément aux recommandations posologiques ci-dessous (voir la section 4.2, Dose recommandée et modification posologique, Modification posologique chez les patients atteints de néphropathie chronique). Chez de nombreux patients, la dose d’entretien adéquate se révélera inférieure à la dose initiale. Les patients en prédialyse, en particulier, peuvent avoir besoin de doses d’entretien plus faibles. Par ailleurs, certains patients ont été traités avec succès au moyen d’une dose d’Aranesp administrée par voie s.-c. 1 fois toutes les 2 semaines.

Modification posologique chez les patients atteints de néphropathie chronique

La posologie d’Aranesp doit être individualisée de manière à maintenir le taux d’hémoglobine dans la plage recommandée comprise entre 100 et 115 g/L, sans dépasser 120 g/L. En cas d’excursion du taux d’hémoglobine à l’extérieur de la plage recommandée, la dose d’Aranesp devrait être ajustée conformément aux recommandations posologiques ci-dessous.

En raison du temps requis pour l’érythropoïèse et de la demi-vie des globules rouges, il peut s’écouler de 2 à 6 semaines entre le moment de l’ajustement de la dose et un changement appréciable du taux d’hémoglobine. Il ne faut pas augmenter la dose plus de 1 fois par mois. Si le taux d’hémoglobine augmente et approche de 120 g/L, il faut réduire la dose d’environ 25 %. Si, après une réduction de la dose, le taux d’hémoglobine continue d’augmenter ou est de 120 g/L ou plus, il faut suspendre le traitement temporairement jusqu’à ce que le taux d’hémoglobine commence à redescendre, puis le reprendre à une dose inférieure d’environ 25 % à la dose antérieure. Si le taux d’hémoglobine augmente de plus de 10 g/L en 2 semaines, la dose doit être diminuée d’environ 25 %.

Après l’instauration du traitement par Aranesp ou une augmentation de la dose, si l’augmentation du taux d’hémoglobine est inférieure à 10 g/L au bout de 4 semaines de traitement et que les réserves de fer sont suffisantes (voir la section 7, MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Hématologie), la dose d’Aranesp peut être augmentée d’environ 25 % par rapport à la dose antérieure. Par la suite, elle peut être augmentée à des intervalles de 4 semaines jusqu’à l’obtention de la réponse désirée.

Pour les patients dont le taux d’hémoglobine n’atteint pas une valeur comprise entre 100 et 120 g/L malgré des augmentations appropriées de la dose d’Aranesp sur une période de 12 semaines, il importe :

• de ne pas administrer une dose plus élevée d’Aranesp, mais aussi d’utiliser la plus faible dose qui permet de maintenir un taux d’hémoglobine suffisamment élevé pour éviter la nécessité de recourir à des transfusions de globules rouges à répétition;

• d’évaluer et de traiter les autres causes de l’anémie (voir la section 7, MISES EN GARDE

  ET PRÉCAUTIONS, Augmentation de la mortalité, des effets indésirables cardiovasculaires graves, des événements thromboemboliques et des accidents vasculaires cérébraux); et

• de continuer, par la suite, à surveiller le taux d’hémoglobine et de procéder à un ajustement de la dose d’Aranesp tel qu’il est décrit ci-dessus si la réponse au traitement s’améliore; il faut augmenter la dose avec prudence chez les patients qui présentent une absence ou une perte de réponse, et cesser le traitement par Aranesp si la réponse demeure inadéquate et que le patient nécessite des transfusions de globules rouges à répétition.

Dose d’entretien chez les patients atteints de néphropathie chronique

La posologie d’Aranesp doit être individualisée de manière à maintenir le taux d’hémoglobine dans la plage recommandée comprise entre 100 et 115 g/L, sans dépasser 120 g/L. En cas d’excursion du taux d’hémoglobine à l’extérieur de la plage recommandée, la dose d’Aranesp devrait être ajustée conformément aux recommandations posologiques ci-dessus. Si le taux dépasse 120 g/L, l’administration d’Aranesp devrait être interrompue temporairement jusqu’à ce que le taux d’hémoglobine soit redescendu dans la plage recommandée. L’ajustement de la dose doit être fait au cas par cas afin d’assurer le maintien d’un taux d’hémoglobine adéquat chez chaque patient.

Patients cancéreux recevant une chimiothérapie

Le traitement par Aranesp ne doit pas être instauré si le taux d’hémoglobine est ≥ 100 g/L. Il existe 2 schémas posologiques pour les adultes : 500 mcg par voie s.-c. 1 fois toutes les 3 semaines ou 2,25 mcg/kg par voie s.-c. 1 fois par semaine. Le traitement par Aranesp doit être cessé une fois le cycle de chimiothérapie terminé.

Après 8 semaines de traitement, il faut mettre fin au traitement par Aranesp si le patient ne présente pas de réponse, laquelle se manifesterait par une augmentation du taux d’hémoglobine ou une diminution du besoin de transfusions de globules rouges.

Santé Canada n’a pas approuvé d’indication chez les enfants.

Schéma posologique prévoyant une dose toutes les 3 semaines

La dose initiale recommandée pour l’administration d’Aranesp 1 fois toutes les 3 semaines est de 500 mcg par voie s.-c.

Il faut ajuster la dose pour chaque patient afin de maintenir le taux d’hémoglobine au seuil limite inférieur qui permet d’éviter la transfusion de globules rouges et de ne pas dépasser 120 g/L. Le taux d’hémoglobine doit être vérifié au moins toutes les 3 semaines, avant

l’administration de la dose du médicament, jusqu’à l’atteinte du taux le plus faible qui permet d’éviter les transfusions de globules rouges, et il faut continuer de le vérifier par la suite.

La dose d’Aranesp doit être réduite d’environ 40 % (p. ex. 300 mcg 1 fois toutes les 3 semaines) lorsque le taux d’hémoglobine est suffisamment élevé pour éviter les transfusions de globules rouges ou s’il augmente de plus de 10 g/L en 2 semaines ou de plus de 15 g/L en 3 semaines. Si le taux d’hémoglobine dépasse la valeur nécessaire pour éviter la transfusion, le traitement par Aranesp doit être suspendu temporairement jusqu’à ce que le taux d’hémoglobine se rapproche d’une valeur où une transfusion de globules rouges pourrait être requise; le traitement sera ensuite repris à une dose inférieure de 40 % à la dose antérieure (p. ex. 300 mcg 1 fois toutes les 3 semaines).

Schéma posologique prévoyant une dose hebdomadaire

La dose initiale recommandée pour l’administration d’Aranesp 1 fois par semaine est de 2,25 mcg/kg en une seule injection s.-c. Il faut ajuster la dose pour chaque patient afin de maintenir le taux d’hémoglobine au seuil limite inférieur qui permet d’éviter la transfusion de globules rouges et de ne pas dépasser 120 g/L.

Si, après environ 6 semaines de traitement, l’augmentation du taux d’hémoglobine est insuffisante (≤ 10 g/L) ou si la réponse ne satisfait pas à l’objectif de réduire les transfusions de globules rouges, la dose d’Aranesp doit être portée à 4,5 mcg/kg/semaine. En ce qui concerne les patients auxquels des seringues préremplies ont été prescrites, la dose calculée doit être arrondie à la concentration immédiatement supérieure offerte en seringue.

Le taux d’hémoglobine doit être mesuré toutes les semaines, avant l’administration du médicament, jusqu’à ce que le taux le plus faible permettant d’éviter la transfusion de globules rouges soit atteint, puis toutes les 3 semaines. La dose d’Aranesp doit être réduite de 40 % lorsque le taux d’hémoglobine atteint la valeur requise pour éviter la transfusion de globules rouges ou s’il augmente de plus de 10 g/L en 2 semaines ou de plus de 15 g/L en 3 semaines. Si le taux d’hémoglobine dépasse la valeur requise pour éviter la transfusion de globules rouges, le traitement doit être suspendu temporairement jusqu’à ce que le taux se rapproche d’une valeur où une transfusion de globules rouges pourrait être requise; il est ensuite repris à une dose inférieure de 40 % à la dose antérieure.

4.3 Reconstitution

Sans objet

4.4 Administration

Renseignements pour le patient

Quand le médecin estime que le patient peut s’autoadministrer Aranesp sans danger et de manière efficace, il l’avisera de la posologie à utiliser et lui enseignera la bonne technique d’administration. Il lui demandera de consulter la section RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT de la monographie, qui est un guide pour le patient mais qui ne mentionne pas tous les effets secondaires possibles. Le patient doit être informé des signes et des symptômes d’une réaction allergique au médicament ainsi que des mesures qui s’imposent, le cas échéant.

Si un traitement à domicile est prescrit à un patient, il faut lui expliquer clairement l’importance de jeter correctement les seringues usagées et le mettre en garde contre toute réutilisation des aiguilles et des seringues, ou de tout médicament restant. Le patient doit avoir à sa disposition un contenant résistant aux perforations pour l’élimination des seringues et des aiguilles

usagées. Une fois ce contenant plein, le patient doit le jeter selon les directives du professionnel de la santé.

5 SURDOSAGE

En cas de surdosage, le taux d’hémoglobine, la tension artérielle et la présence de symptômes évocateurs d’un trouble neurologique doivent être étroitement surveillés.

La quantité maximale d’Aranesp (darbépoétine alfa) qui peut être administrée en toute sécurité en une seule dose ou en doses multiples n’a pas été établie. Le traitement par Aranesp peut provoquer une polycythémie si le taux d’hémoglobine n’est pas surveillé de près et que la dose n’est pas ajustée de façon appropriée. Une hypertension grave (notamment une crise hypertensive et une hypertension artérielle maligne) a été observée après une surdose d’Aranesp (voir la section 7, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, Hypertension). Si le taux d’hémoglobine dépasse les valeurs recommandées, il faut suspendre temporairement l’administration d’Aranesp jusqu’à ce que le taux soit redescendu dans la plage recommandée; le traitement peut ensuite être repris à une dose inférieure à la dose antérieure (voir la section 4, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Une phlébotomie peut être pratiquée si cela semble cliniquement indiqué.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Pour assurer la traçabilité des produits biologiques, y compris les biosimilaires, les professionnels de la santé doivent reconnaître l’importance de consigner à la fois la marque nominative et le nom non exclusif (principe actif) ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, tels que le numéro d’identification du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 2 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

^† Les flacons à usage unique ne sont pas commercialisés au Canada.

^‡ Les seringues préremplies de 15, de 250 et de 400 mcg/seringue ne sont pas commercialisées au Canada.

Aranesp ne contient pas d’agent de conservation.

Formes posologiques

Les formes posologiques d’Aranesp sont présentées ci-dessous.

Tableau 3. Seringues préremplies SingleJect^MD

^‡ Les seringues préremplies de 15, de 250 et de 400 mcg/seringue ne sont pas commercialisées au Canada.

Afin de réduire le risque de contact accidentel avec l’aiguille, chaque seringue préremplie est munie d’un dispositif de protection UltraSafe^MD que l’utilisateur active manuellement pour recouvrir l’aiguille avant de jeter la seringue.

Le capuchon de l’aiguille de la seringue préremplie renferme du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex).

Tableau 4. Flacons à usage unique^†

^† Les flacons à usage unique ne sont pas commercialisés au Canada.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter la section 3, ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Cancérogenèse et mutagenèse

Voir la section 16, TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

Appareil cardiovasculaire

Hypertension

Aranesp ne doit pas être prescrit aux patients dont l’hypertension n’est pas maîtrisée. La tension artérielle doit être maîtrisée de façon satisfaisante avant l’instauration du traitement. La tension artérielle peut augmenter lorsqu’Aranesp ou l’érythropoïétine humaine recombinante (rHuEPO) sont utilisés dans le traitement de l’anémie. Lors des essais cliniques portant sur l’utilisation d’Aranesp dans le traitement de l’anémie associée à une NC, l’augmentation du taux d’hémoglobine a nécessité l’instauration ou l’intensification d’un traitement antihypertenseur au début du traitement chez environ 40 % des patients. Une encéphalopathie et des convulsions liées à l’hypertension ont été signalées chez des patients atteints de NC qui ont été traités par Aranesp ou la rHuEPO.

La tension artérielle des patients recevant Aranesp doit être surveillée de près et maîtrisée. Il faut rappeler aux patients l’importance d’être fidèle à leur traitement antihypertenseur et à leur régime alimentaire pendant le traitement par Aranesp. Si l’hypertension n’est pas maîtrisée malgré l’instauration d’un traitement antihypertenseur ou l’adoption d’un régime alimentaire restrictif, il faut réduire la dose d’Aranesp ou suspendre le traitement (voir la section 4.2, Dose recommandée et modification posologique, Modification posologique chez les patients atteints de néphropathie chronique). Il est possible qu’il n’y ait pas de baisse cliniquement significative du taux d’hémoglobine avant plusieurs semaines.

Augmentation de la mortalité, des effets indésirables cardiovasculaires graves, des événements thromboemboliques et des accidents vasculaires cérébraux

Durant les essais cliniques, les patients atteints de néphropathie chronique ont présenté un risque accru de décès, d’effets indésirables cardiovasculaires graves et d’accident vasculaire cérébral lorsqu’un ASE leur a été administré en vue d’atteindre un taux cible d’hémoglobine de 130 g/L ou plus. Aucun essai clinique n’a permis de déterminer le taux cible d’hémoglobine, la dose ou la stratégie posologique qui n’augmentent pas ces risques. Les patients atteints de néphropathie chronique chez qui la réponse du taux d’hémoglobine à un traitement par un ASE est insuffisante peuvent présenter un risque encore plus grand d’effets indésirables cardiovasculaires et de décès, comparativement aux autres patients. Les effets indésirables cardiovasculaires graves regroupaient : l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral, l’insuffisance cardiaque congestive et l’augmentation du risque d’événements thromboemboliques artériels et veineux graves, y compris la thrombose de l’accès vasculaire pour hémodialyse. Une hausse du taux d’hémoglobine > 10 g/L en 2 semaines peut aussi contribuer à augmenter ces risques (voir la section 14, ESSAIS CLINIQUES, Patients atteints de néphropathie chronique, Augmentation de la mortalité, des effets indésirables cardiovasculaires graves, des événements thromboemboliques et des accidents vasculaires cérébraux). Par ailleurs, Aranesp et les autres ASE ont augmenté les risques de décès, d’effets indésirables cardiovasculaires graves et d’événements thromboemboliques dans le cadre de certaines études cliniques contrôlées menées auprès de patients cancéreux. Une

hausse du taux d’hémoglobine > 10 g/L en 2 semaines peut aussi contribuer à accroître ces risques.

Les risques de décès et d’effets indésirables cardiovasculaires peuvent être plus élevés chez les patients atteints de NC qui présentent une réponse faible aux ASE. Chez ces patients, toute affection qu’il est possible de traiter devrait être évaluée (voir les sections 7, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Absence ou perte de réponse à Aranesp et 4.2, Dose recommandée et modification posologique, Modification posologique chez les patients atteints de néphropathie chronique). Il faut soupeser rigoureusement les risques encourus et les bienfaits escomptés du traitement par un ASE, particulièrement chez les patients cancéreux plus vulnérables aux événements thrombotiques, par exemple ceux qui ont des antécédents d’événements thrombovasculaires comme une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire (voir les sections 14, ESSAIS CLINIQUES et 4, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Patients atteints de néphropathie chronique et Patients cancéreux recevant une chimiothérapie).

Pour réduire au minimum les risques de décès et d’effets indésirables cardiovasculaires graves, il importe de respecter les posologies recommandées pour chaque indication d’Aranesp et des autres ASE. Chez les patients atteints de NC, il faut individualiser la posologie pour obtenir et maintenir un taux d’hémoglobine à l’intérieur des limites recommandées, soit entre 100 et 115 g/L, sans dépasser 120 g/L. Chez les patients cancéreux, il importe d’utiliser la plus faible dose qui permet d’éviter les transfusions sanguines. L’augmentation du taux d’hémoglobine ne devrait pas dépasser 10 g/L en 2 semaines (voir la section 4, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Une augmentation de la fréquence des événements thromboemboliques a été observée chez les patients traités au moyen d’agents érythropoïétiques. Il faut soupeser les bienfaits escomptés du traitement par Aranesp et la possibilité d’un risque accru associé au traitement chez les populations suivantes : patients présentant un risque de thrombose, patients atteints d’une maladie vasculaire préexistante et patients ayant des antécédents connus d’intolérance aux agents antithrombotiques.

Une incidence accrue de thrombose veineuse profonde a été observée chez les patients qui ont reçu un ASE et qui ont subi une opération orthopédique. En outre, un taux de mortalité plus élevé a été observé chez les patients qui ont reçu un ASE et qui ont subi un pontage aortocoronarien. Aranesp n’est pas approuvé comme traitement pour réduire les transfusions de globules rouges allogéniques aux patients chez qui une intervention chirurgicale est prévue.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Voir la section 7, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles neurologiques.

Hématologie

L’innocuité et l’efficacité d’Aranesp (darbépoétine alfa) n’ont pas été établies chez les patients qui présentent une hémopathie sous-jacente (p. ex. anémie hémolytique, drépanocytose, thalassémie ou porphyrie).

Pour assurer une érythropoïèse efficace, il faut procéder à un bilan ferrique chez tous les patients, avant et pendant le traitement, étant donné que la majorité d’entre eux finiront par avoir besoin d’un supplément de fer. La prise d’un tel supplément est recommandée pour tous les patients dont le taux de ferritine sérique est inférieur à 100 mcg/L ou dont le coefficient de saturation de la transferrine est inférieur à 20 %.

Troubles immunitaires

Érythroblastopénie chronique acquise

Des cas d’érythroblastopénie chronique acquise et d’anémie grave (en présence ou non d’autres types de cytopénie) liées à la présence d’anticorps neutralisants dirigés contre l’érythropoïétine ont été rapportés chez des patients traités par Aranesp. Ce phénomène a été signalé principalement chez des patients atteints de NC et recevant Aranesp par voie sous-cutanée. Pour plus de renseignements sur l’utilisation des ASE et l’érythroblastopénie chronique acquise chez les patients non atteints de NC, voir la section 8.5, Effets indésirables observés après la mise en marché.

Chez tout patient qui ne répond soudainement plus à Aranesp et qui présente une anémie grave et un faible nombre de réticulocytes, il faut rechercher la cause de cette perte d’effet, y compris la présence d’anticorps neutralisants dirigés contre l’érythropoïétine. Si une anémie avec anticorps anti-érythropoïétine est soupçonnée, il faut cesser le traitement par Aranesp et les autres ASE. Communiquez avec Amgen Canada (1-866-502-6436) afin de réaliser des dosages pour évaluer la présence d’anticorps neutralisants et de liaison. Le traitement par Aranesp doit être cessé définitivement chez les patients qui présentent une anémie liée à la présence d’anticorps. Chez ces patients, le traitement ne doit pas être remplacé par un autre ASE en raison de la possibilité de réaction croisée des anticorps (voir la section 14.3, Immunogénicité).

Les cas présumés d’érythroblastopénie chronique acquise liée au traitement par Aranesp doivent être signalés à Amgen qui pourra collaborer à leur évaluation.

Absence ou perte de réponse à Aranesp

L’absence de réponse ou l’incapacité de maintenir un taux d’hémoglobine acceptable à l’aide des doses recommandées d’Aranesp (darbépoétine alfa) doit susciter une recherche des facteurs en cause. Il faut écarter les carences en fer, en acide folique ou en vitamine B₁₂, ou les corriger, le cas échéant. Selon le contexte clinique, une infection intercurrente, une inflammation ou une affection maligne, une ostéite fibrokystique, une perte de sang occulte, une intoxication grave par l’aluminium, une myélofibrose, une dialyse insuffisante ou la malnutrition peuvent altérer la réponse érythropoïétique.

Si la réponse au traitement est insuffisante ou si le patient ne répond pas aux autres agents érythropoïétiques, il faut exclure l’érythroblastopénie chronique acquise et la formation d’anticorps anti-érythropoïétine. Il ne faut pas prescrire Aranesp aux patients chez qui une érythroblastopénie chronique acquise liée à la présence d’anticorps est confirmée. Voir la section 4.2, Dose recommandée et modification posologique, Modification posologique chez les patients atteints de néphropathie chronique pour connaître la prise en charge des patients chez qui le traitement par Aranesp ne permet pas d’obtenir un taux d’hémoglobine adéquat.

Surveillance et tests de laboratoire

Patients atteints de néphropathie chronique

Afin d’éviter que le taux d’hémoglobine augmente trop rapidement ou dépasse la plage des valeurs recommandées, soit entre 100 et 115 g/L (maximum de 120 g/L), il convient de suivre les directives relatives à la dose et à la fréquence d’ajustement de la dose. Après l’instauration du traitement par Aranesp, il faut mesurer le taux d’hémoglobine toutes les semaines jusqu’à ce qu’il se stabilise et que la dose d’entretien ait été établie (voir la section 4, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Patients atteints de néphropathie chronique). Après un ajustement de la

dose, il faut mesurer le taux d’hémoglobine toutes les semaines pendant au moins 4 semaines, jusqu’à la confirmation qu’il s’est stabilisé après l’ajustement de la dose. Par la suite, le taux d’hémoglobine doit être vérifié à intervalles réguliers.

Pour assurer une érythropoïèse efficace, il faut procéder à un bilan ferrique chez tous les patients avant et pendant le traitement, étant donné que la majorité d’entre eux finiront par avoir besoin d’un supplément de fer. La prise d’un tel supplément est recommandée pour tous les patients dont le taux de ferritine sérique est inférieur à 100 mcg/L ou dont le coefficient de saturation de la transferrine est inférieur à 20 %.

Patients cancéreux

Après l’instauration d’un traitement par Aranesp, le taux d’hémoglobine doit être mesuré à intervalles réguliers afin d’évaluer la nécessité de modifier la dose en fonction de la réponse de chaque patient (voir la section 4, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Patients cancéreux recevant une chimiothérapie).

Troubles neurologiques

Convulsions

Il faut faire preuve de prudence quand Aranesp est utilisé chez un patient qui a des antécédents de convulsions. En effet, des convulsions se sont produites chez des patients qui participaient aux essais cliniques sur Aranesp et la rHuEPO. Pendant plusieurs mois au début du traitement, la tension artérielle et la présence de symptômes évocateurs de troubles neurologiques doivent être étroitement surveillées. Il faut aviser le patient d’éviter les activités qui pourraient être dangereuses (comme faire fonctionner des machines lourdes) pendant cette période. Bien que le rapport entre les convulsions et la vitesse d’augmentation du taux d’hémoglobine reste incertain, il est recommandé de réduire la dose d’Aranesp si le taux d’hémoglobine augmente de plus de 10 g/L en 2 semaines chez les patients atteints de NC ou de plus de 15 g/L en 3 semaines chez les patients cancéreux.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Il n’existe aucune donnée sur l’altération de la fécondité provenant d’études réalisées chez l’être humain (voir la section 16, TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Sensibilité/résistance

Des cas de réactions allergiques graves – y compris de réaction anaphylactique, d’angioœdème, d’éruption cutanée, d’urticaire et de bronchospasme allergique – ont été signalés en association avec le traitement par Aranesp. Les symptômes sont réapparus à la suite de la réexposition au produit, ce qui semble indiquer l’existence d’un rapport causal dans certains cas. Si une réaction allergique grave ou une réaction anaphylactoïde se produit, il faut instaurer le traitement qui s’impose et cesser immédiatement et de façon permanente l’administration d’Aranesp.

Peau

Réactions cutanées graves

Des réactions ayant pris la forme de phlyctènes et de desquamation, entre autres l’érythème polymorphe et le syndrome de Stevens-Johnson ou la nécrolyse épidermique toxique, ont été signalées après la commercialisation du produit chez un petit nombre de patients traités par Aranesp. Si une réaction cutanée grave telle que le syndrome de Stevens-Johnson ou la

nécrolyse épidermique toxique est soupçonnée, le traitement par Aranesp doit être arrêté immédiatement. Comme on ignore s’il s’agit d’un effet de classe des ASE, aucune recommandation ne peut être émise concernant le passage à un autre ASE.

7.1 Populations particulières

Patients atteints de néphropathie chronique (NC)

Patients atteints de NC n’ayant pas besoin de dialyse

Les patients atteints de NC qui n’ont pas encore besoin de dialyse (patients en prédialyse) peuvent avoir besoin de doses d’entretien d’Aranesp plus faibles que les patients dialysés. Bien qu’en général, les vérifications de la tension artérielle et des constantes biologiques soient moins fréquentes chez les patients en prédialyse que chez les patients dialysés, les patients atteints de NC qui sont en prédialyse pourraient présenter une réaction plus marquée aux effets d’Aranesp. Par conséquent, leur tension artérielle et leur taux d’hémoglobine doivent faire l’objet d’une surveillance judicieuse. Leur fonction rénale et leur équilibre hydro-électrolytique doivent également être surveillés de près.

Ajustement de la dialyse

Le traitement par Aranesp entraîne une augmentation du nombre de globules rouges et une diminution du volume plasmatique, ce qui peut réduire l’efficacité de la dialyse. Dans certains cas, le schéma de dialyse des patients soumis à des dialyses occasionnelles peut devoir être ajusté.

L’hyperkaliémie n’étant pas rare dans cette population de patients, il faut insister sur l’importance de bien respecter le régime alimentaire prescrit.

Patients cancéreux

Augmentation de la mortalité et/ou augmentation du risque de progression ou de récidive tumorale

Lorsqu’ils ont été administrés afin d’obtenir un taux d’hémoglobine >120 g/L, les agents qui stimulent l’érythropoïèse (ASE) ont raccourci le temps écoulé avant la progression de la tumeur chez des patients atteints d’un cancer de la tête et du cou au stade avancé qui ont été traités par radiothérapie. De plus, les ASE ont réduit la survie globale chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique et des patients ayant des tumeurs lymphoïdes qui ont été traités par chimiothérapie, lorsque le taux d’hémoglobine visé était ≥ 120 g/L.

Par ailleurs, les ASE ont réduit la survie des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules et ils en ont fait autant dans le cadre d’une autre étude ayant admis des patients qui présentaient diverses tumeurs et qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie ni de radiothérapie; dans l’une et l’autre de ces études, les ASE avaient été administrés afin d’obtenir un taux d’hémoglobine ≥ 120 g/L.

Lors d’une étude clinique où les ASE ont été administrés dans le but d’atteindre un taux d’hémoglobine de 120 g/L, une augmentation du risque de décès a été constatée chez des patients qui avaient une atteinte maligne évolutive et qui n’ont pas été traités par radiothérapie ni par chimiothérapie. L’emploi d’Aranesp est contre-indiqué chez les patients cancéreux dont l’anémie n’est pas induite par la chimiothérapie (voir la section 14, ESSAIS CLINIQUES, Patients cancéreux, Progression de la tumeur et augmentation de la mortalité et des événements thromboemboliques).

À la lumière de ce qui précède et lorsque la situation le permet, la transfusion de globules rouges doit être privilégiée dans le traitement de l’anémie chez les patients cancéreux. La décision d’administrer un ASE ne doit être prise qu’après avoir soupesé les risques et les bienfaits particuliers pour chaque patient et avec la participation de ce dernier. Cette évaluation doit tenir compte du contexte clinique particulier du patient, tels que (mais sans s’y limiter) le type et le stade de la tumeur, l’importance de l’anémie, l’espérance de vie, le milieu dans lequel le patient est traité et les risques connus associés aux transfusions et aux agents qui stimulent l’érythropoïèse.

Patients cancéreux ne recevant pas une chimiothérapie myélosuppressive

Aranesp ne doit pas être utilisé chez les patients qui reçoivent des agents hormonaux, des produits biologiques thérapeutiques ou de la radiothérapie, sauf s’ils reçoivent une chimiothérapie myélosuppressive concomitante.

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été réalisée chez la femme enceinte. Par conséquent, Aranesp ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits escomptés justifient les risques éventuels pour le fœtus.

Des études de reproduction effectuées chez des rates n’ont pas révélé de passage transplacentaire important d’Aranesp. Des études réalisées chez des rates et des lapines qui avaient reçu Aranesp pendant la gestation n’ont mis au jour aucun signe d’embryotoxicité, de fœtotoxicité ni de tératogénicité directes à des doses s’élevant jusqu’à 40 fois la dose utilisée chez l’humain. Le seul événement indésirable observé a été une légère réduction du poids du fœtus, notée avec des doses entraînant des effets pharmacologiques exagérés chez les mères. Aucun effet sur l’implantation utérine qui soit lié au traitement n’a été observé chez l’une ou l’autre espèce.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Il n’a pas été établi si, oui ou non, Aranesp est excrété dans le lait maternel humain. De nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, et il faut donc faire preuve de prudence quand Aranesp est administré à une femme qui allaite.

7.1.3 Enfants

L’innocuité et l’efficacité d’Aranesp chez les enfants n’ont pas été établies.

7.1.4 Personnes âgées

Patients atteints de néphropathie chronique

Les résultats des essais cliniques réalisés avec Aranesp semblent indiquer que le risque d’effet néfaste n’augmente pas avec l’âge. Sur les 1 500 et quelques patients atteints de NC traités par Aranesp, 43 % étaient âgés de 65 ans ou plus. Parmi ces derniers, 35 % étaient âgés de 75 ans ou plus. L’administration d’Aranesp, par voie i.v. ou s.-c., a procuré une augmentation du taux d’hémoglobine liée à la dose et soutenue chez les patients de tous âges. Aucune différence quant aux doses requises par les sujets âgés et les adultes plus jeunes n’a été constatée. Aucune différence globale n’a été observée entre les sujets âgés et les sujets plus

jeunes au chapitre de l’innocuité ou de l’efficacité du médicament. Il n’est toutefois pas possible d’écarter la possibilité d’une plus grande sensibilité au produit chez les patients âgés.

Patients cancéreux

Parmi les 873 patients cancéreux ayant participé aux études cliniques au cours desquelles Aranesp et une chimiothérapie concomitante ont été administrés, 45 % étaient âgés de 65 ans ou plus, tandis que 14 % étaient âgés de 75 ans ou plus. Aucune différence globale quant à l’innocuité ou à l’efficacité n’a été constatée entre ces patients et les sujets plus jeunes.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Tous les patients

Événements thrombotiques ou vasculaires

Les événements thrombotiques ou vasculaires suivants (dont certains ont eu une issue fatale) ont été signalés chez des patients recevant un ASE : thromboses et embolies veineuses et artérielles (y compris thrombose veineuse profonde, thrombose artérielle, embolie pulmonaire, anévrisme, thrombose rétinienne et caillot dans l’accès vasculaire), AVC (y compris infarctus cérébral et hémorragie cérébrale) et accidents ischémiques transitoires.

Patients atteints de néphropathie chronique

Lors de toutes les études menées auprès de patients atteints de NC, les effets indésirables graves le plus fréquemment signalés avec Aranesp ont été la thrombose de l’accès vasculaire, l’insuffisance cardiaque congestive, la sepsie et l’arythmie cardiaque. Les effets indésirables le plus fréquemment signalés ont été l’infection, l’hypertension, l’hypotension, la myalgie, la céphalée et la diarrhée (voir la section 7, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Augmentation de la mortalité, des effets indésirables cardiovasculaires graves, des événements thromboemboliques et des accidents vasculaires cérébraux). Les effets indésirables le plus fréquemment signalés qui ont entraîné une intervention clinique (c’est-à-dire l’arrêt d’Aranesp, un ajustement de la dose ou la prescription concomitante d’un autre médicament pour traiter l’effet indésirable) ont été l’hypotension, l’hypertension, la fièvre, la myalgie, les nausées et la douleur thoracique.

Patients cancéreux recevant une chimiothérapie

Les événements indésirables graves signalés le plus fréquemment comprenaient le décès, la fièvre, la pneumonie, la déshydratation, les vomissements et la dyspnée. Les événements indésirables signalés le plus fréquemment étaient la fatigue, l’œdème, les nausées, les vomissements, la diarrhée, la fièvre et la dyspnée (voir le Tableau 7, 8.2, Effets indésirables observés au cours des essais cliniques). L’effet indésirable le plus fréquemment signalé a été la douleur au point d’injection (voir le Tableau 8, 8.2, Effets indésirables observés au cours des essais cliniques).

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables

provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Patients atteints de néphropathie chronique

Les données qui suivent reflètent l’exposition à Aranesp de 1 598 patients atteints de NC, y compris 675 qui ont été exposés au produit pendant au moins 6 mois, dont 185 pendant plus de 1 an. Aranesp a été évalué dans le cadre d’études contrôlées par un médicament actif (n = 823) ainsi que d’études non contrôlées (n = 775).

Les taux d’événements indésirables et l’association de ces événements à Aranesp sont mieux évalués à partir des résultats d’études au cours desquelles Aranesp était utilisé pour stimuler l’érythropoïèse chez des patients déjà anémiques au début de l’étude (n = 348) et, en particulier, des résultats pour le sous-groupe de patients ayant participé à des essais contrôlés à répartition aléatoire (n = 276). Comme il n’y avait pas de différence appréciable quant aux taux d’effets indésirables entre ces sous-populations, ni entre ces sous-populations et l’ensemble des patients ayant reçu Aranesp, les données portant sur l’ensemble des 1 598 patients ont été regroupées.

Les patients avaient entre 18 et 91 ans. Il s’agissait de sujets de sexe masculin dans 57 % des cas. Les proportions de personnes blanches, noires, d’origine asiatique et d’origine hispanique parmi les patients étaient respectivement de 83 %, de 11 %, de 3 % et de 1 %. La dose hebdomadaire médiane d’Aranesp était de 0,45 mcg/kg (25^e, 75^e percentiles : 0,29, 0,66 mcg/kg).

Certains des événements indésirables signalés sont typiquement associés à la NC ou reconnus comme des complications de la dialyse; ils ne sont donc pas nécessairement attribuables au traitement par Aranesp. Aucune différence importante quant aux taux d’événements indésirables n’a été constatée entre les divers groupes de traitement dans le cadre des études contrôlées au cours desquelles les patients ont reçu Aranesp ou un autre ASE.

Le Tableau 5 présente les événements indésirables signalés chez au moins 5 % des patients atteints de NC traités par Aranesp.

Tableau 5. Événements indésirables survenus chez ≥ 5 % des patients atteints de NC

Événement Patients atteints de NC traités par

Aranesp (n = 1 598)

Affections au point d’administration Douleur au point d’injection 7 % Organisme entier Œdème périphérique 11 % Fatigue 9 % Fièvre 9 % Décès 7 % Douleur thoracique non précisée 6 % Surcharge liquidienne 6 % Infection de l’accès vasculaire 6 %

Tableau 5. Événements indésirables survenus chez ≥ 5 % des patients atteints de NC

Événement Patients atteints de NC traités par

Aranesp (n = 1 598) Symptômes pseudogrippaux 6 % Hémorragie de l’accès vasculaire 6 % Asthénie 5 % Troubles cardiovasculaires Hypertension 23 % Hypotension 22 % Arythmie cardiaque ou arrêt cardiaque 10 % Angine de poitrine ou douleur

thoracique d’origine cardiaque

8 %

Thrombose de l’accès vasculaire 8 % Insuffisance cardiaque congestive 6 % Troubles des systèmes nerveux central et périphérique Céphalées 16 % Étourdissements 8 % Troubles gastro-intestinaux Diarrhée 16 % Vomissements 15 % Nausées 14 % Douleur abdominale 12 % Constipation 5 % Troubles musculoquelettiques Myalgie 21 % Arthralgie 11 % Douleur dans les membres 10 % Dorsalgie 8 % Troubles du mécanisme de défense Infection^a 27 % Troubles respiratoires Infection des voies respiratoires

supérieures

14 %

Dyspnée 12 % Toux 10 % Bronchite 6 %

Tableau 5. Événements indésirables survenus chez ≥ 5 % des patients atteints de NC

Événement Patients atteints de NC traités par

Aranesp (n = 1 598)

Troubles de la peau et des annexes Prurit 8 % ^a Le terme « infection » englobe la sepsie, la bactériémie, la pneumonie, la péritonite et l’abcès.

La fréquence des autres événements d’importance clinique est présentée au Tableau 6.

Tableau 6. Fréquence (en %) des autres événements d’importance clinique survenus chez des patients atteints de NC

Événement

Patients atteints de NC traités par

Aranesp (n = 1 598)

Infarctus aigu du myocarde 2 %

Convulsions 1 %

Accident vasculaire cérébral 1 %

Accident ischémique transitoire 1 %

Lors d’études cliniques chez des patients atteints de NC, une thrombose de l’accès vasculaire est survenue à un taux annualisé de 0,22 événement par année-patient de traitement par Aranesp. Dans ces essais, les taux d’événements thrombotiques (p. ex. thrombose de l’accès vasculaire, thrombose veineuse et embolie pulmonaire) lors du traitement par Aranesp ont été semblables à ceux observés dans le cadre du traitement par la rHuEPO.

Patients cancéreux recevant une chimiothérapie

Les données présentées ci-dessous reflètent les effets de l’exposition à Aranesp chez 873 patients cancéreux. Aranesp a été évalué dans le cadre de 7 études contrôlées par une substance active et/ou par un placebo et d’une durée pouvant atteindre 6 mois. Les caractéristiques démographiques des patients traités par Aranesp étaient les suivantes : âge médian de 63 ans (entre 20 et 91 ans); 40 % de sexe masculin; 88 % de personnes blanches, 5 % de personnes d’origine hispanique, 4 % de personnes noires et 3 % de personnes d’origine asiatique. Plus de 90 % des patients étaient atteints d’un cancer localement avancé ou métastatique, tandis que les autres présentaient une maladie au stade précoce. Des patients présentant une tumeur solide (p. ex. cancers du poumon, du sein, du côlon ou de l’ovaire) ou une maladie lymphoproliférative (p. ex. lymphome ou myélome multiple) ont été recrutés pour participer aux études cliniques. Chacun des 873 sujets traités par Aranesp a également reçu une chimiothérapie cyclique concomitante.

Les événements indésirables graves signalés le plus fréquemment comprenaient le décès (10 %), la fièvre (4 %), la pneumonie (3 %), la déshydratation (3 %), les vomissements (2 %) et la dyspnée (2 %). Les événements indésirables signalés le plus fréquemment étaient la fatigue, l’œdème, les nausées, les vomissements, la diarrhée, la fièvre et la dyspnée (voir le Tableau 7). L’effet indésirable le plus fréquemment signalé a été la douleur au point d’injection (voir le Tableau 8).

À l’exception des événements énumérés au Tableau 7, la fréquence des événements indésirables observés au cours des études cliniques a été semblable à celle constatée chez les patients qui avaient reçu un placebo; ces événements correspondaient en général à ceux qui sont associés à la maladie sous-jacente et à la chimiothérapie. Les événements ayant le plus souvent entraîné l’abandon du traitement par Aranesp étaient la progression de la maladie, le décès, l’arrêt de la chimiothérapie, l’asthénie, la dyspnée, la pneumonie et l’hémorragie gastro-intestinale. Aucune différence importante quant aux taux d’événements indésirables n’a été constatée entre les divers groupes de traitement lors des études contrôlées au cours desquelles les patients ont reçu Aranesp ou un autre ASE.

Tableau 7. Événements indésirables^a survenus chez ≥ 5 % des patients cancéreux recevant une chimiothérapie

Événement Aranesp

(n = 873)

Placebo (n = 221) Organisme entier Fatigue 33 % 30 % Œdème 21 % 10 % Fièvre 19 % 16 % Troubles des systèmes nerveux central et périphérique

Étourdissements 14 % 8 % Céphalées 12 % 9 % Troubles gastro-intestinaux Diarrhée 22 % 12 % Constipation 18 % 17 % Troubles du métabolisme et de la nutrition

Déshydratation 5 % 3 % Troubles musculoquelettiques

Arthralgie 13 % 6 % Myalgie 8 % 5 % Troubles de la peau et des annexes

Éruption cutanée 7 % 3 % ^a Le terme « événement indésirable » désigne tout événement qui s’est produit au cours du traitement, mais qui n’est pas nécessairement causé par Aranesp.

Tableau 8. Effets indésirables survenus chez ≥ 1 % des patients cancéreux recevant une chimiothérapie

Événement Aranesp

(N = 873)

Placebo (N = 221)

n (%) n (%) Nombre de patients ayant présenté un

effet indésirable^a

98 (11) 14 (6)

Douleur au point d’injection 36 (4) 6 (3) ^a Le terme « effet indésirable » désigne tout événement jugé imputable à Aranesp.

Tableau 9. Fréquence d’autres événements indésirables d’importance clinique survenus chez des patients recevant une chimiothérapie

Événement Aranesp

(n = 873)

Placebo (n = 221)

Hypertension 3,7 % 3,2 % Crise ou convulsions^a 0,6 % 0,5 % Événements thrombotiques 6,2 % 4,1 % Embolie pulmonaire 1,3 % 0,0 % Thrombose^b 5,6 % 4,1 % ^a L’expression « crise ou convulsions » englobe les termes privilégiés suivants : convulsions, crise épileptique tonicoclonique (grand mal) et convulsions localisées.

^b Le terme « thrombose » englobe les termes thrombophlébite, thrombophlébite profonde, thrombose veineuse, thrombose veineuse profonde, thromboembolie et thrombose.

Le schéma posologique de 1 dose toutes les 3 semaines prescrit aux patients qui recevaient une chimiothérapie a été évalué dans le cadre d’une étude à double insu, contrôlée par un médicament actif et menée auprès de 705 patients traités par Aranesp durant 4 mois. La fréquence des effets indésirables était semblable, que la dose initiale d’Aranesp ait été de 500 mcg 1 fois toutes les 3 semaines ou de 2,25 mcg/kg/semaine.

Événements thrombotiques et effets indésirables cardiovasculaires

Globalement, la fréquence des événements thrombotiques était de 6,2 % dans le groupe Aranesp et de 4,1 % dans le groupe placebo. Les événements suivants ont été signalés plus fréquemment chez les patients traités par Aranesp que chez les témoins ayant reçu un placebo : embolie pulmonaire, thromboembolie, thrombose, thrombophlébite (profonde et/ou superficielle). De plus, des cas d’œdème de tous types ont été signalés plus fréquemment chez les patients traités par Aranesp (21 %) que chez ceux ayant reçu un placebo (10 %) (voir le Tableau 7).

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables énumérés ci-dessous se sont manifestés chez moins de 1 % des patients cancéreux traités par Aranesp :

Affections au point d’administration : ecchymose, œdème, paresthésie, éruption cutanée et réaction au point d’injection

Organisme entier : fièvre, douleur, œdème périphérique, rigidité, réaction allergique, fatigue, malaise, douleur thoracique

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique : céphalées, étourdissements, insomnie, trouble vasculaire cérébral, hypertonie, hypoesthésie, neuropathie périphérique, paresthésie

Troubles cardiovasculaires : hypertension, hypotension

Troubles gastro-intestinaux : diarrhée, nausées, vomissements, constipation, douleur abdominale, anorexie, xérostomie, dyspepsie, œdème de la langue, hémorragie gastro-intestinale, candidose buccale, mucosite

Troubles hématologiques : ecchymose, hématome, thrombocytopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypomagnésémie

Troubles musculosquelettiques : contraction musculaire involontaire, douleur squelettique, myalgie, douleur aux membres, arthralgie, dorsalgie, raideur articulaire, faiblesse musculaire

Troubles des mécanismes de défense : zona, sepsie

Troubles respiratoires : dyspnée, toux, embolie pulmonaire, hémoptysie, rhinite, mal de gorge

Troubles de la peau et des annexes cutanées : diaphorèse, érythème, lésion cutanée, éruption cutanée, prurit, éruption maculopapuleuse, peau sèche, ulcère cutané

Troubles sensoriels : parosmie, altération du goût

Troubles urinaires : nycturie

Troubles vasculaires : thrombose veineuse profonde, thrombose

Troubles visuels : trouble de la sécrétion lacrymale, trouble de la vue

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologie, chimie clinique et autres données quantitatives

Conclusions de l’essai clinique

s.o.

Conclusions après la mise sur le marché

s.o.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables suivants ont été signalés chez les patients traités par Aranesp depuis la mise en marché du médicament :

• Très rares cas d’érythroblastopénie chronique acquise liée à la présence d’anticorps neutralisants dirigés contre l’érythropoïétine (voir la section 7, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Érythroblastopénie chronique acquise)
• Crise ou convulsions
• Réactions allergiques graves, y compris une réaction anaphylactique, un angioœdème, un bronchospasme allergique, une éruption cutanée et une urticaire
• Réactions cutanées graves, y compris des phlyctènes, une desquamation, un érythème polymorphe et le syndrome de Stevens-Johnson ou la nécrolyse épidermique toxique (voir la section 7, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau)

Les cas d’érythroblastopénie chronique acquise ont été très rares chez les patients atteints d’hépatite C et traités par l’interféron et la ribavirine, lorsqu’un agent qui stimule l’érythropoïèse a été utilisé en concomitance. Par contre, les ASE ne sont pas approuvés dans le traitement de l’anémie liée à l’hépatite C.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude en bonne et due forme sur les interactions médicamenteuses entre Aranesp et d’autres médicaments fréquemment utilisés chez les patients atteints de NC ou de cancer n’a été réalisée.

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune interaction avec des comportements n’a été établie.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune interaction avec des tests de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

La darbépoétine alfa est un agent qui stimule l’érythropoïèse et qui est produit dans des cellules ovariennes de hamsters chinois (CHO) à l’aide de la technologie de l’ADN recombinant.

L’érythropoïétine, une glycoprotéine, est le principal régulateur de l’érythropoïèse par l’intermédiaire d’une interaction spécifique avec les récepteurs de l’érythropoïétine qui sont situés à la surface des cellules souches de la lignée érythrocytaire dans la moelle osseuse. L’érythropoïétine est produite en majeure partie dans le rein qui en assure la régulation en réagissant aux variations de l’oxygénation des tissus. L’hypoxie et l’anémie entraînent généralement une augmentation de la production d’érythropoïétine endogène, ce qui stimule l’érythropoïèse.

La production d’érythropoïétine endogène est altérée chez les sujets atteints de NC, et cette carence en érythropoïétine est la principale cause de leur anémie. La darbépoétine alfa s’est révélée capable de stimuler l’érythropoïèse chez des patients anémiques atteints de NC et n’ayant jamais reçu de rHuEPO, ce qui a permis de corriger leur anémie et de maintenir leur taux d’hémoglobine dans une plage cible définie. Des sujets dont le taux d’hémoglobine était déjà stabilisé grâce à la rHuEPO ont maintenu un taux d’hémoglobine dans la plage cible une fois passés à la darbépoétine alfa.

La cause de l’anémie des patients cancéreux est multifactorielle. La carence en érythropoïétine et l’émoussement de la réponse des cellules souches de la lignée érythrocytaire à l’érythropoïétine endogène contribuent de façon importante à l’anémie de ces patients. Il a été

établi que la darbépoétine alfa stimule l’érythropoïèse, ce qui augmente le taux d’hémoglobine et diminue le besoin de transfusions de globules rouges chez les patients cancéreux.

10.2 Pharmacodynamie

La darbépoétine alfa stimule l’érythropoïèse selon le même mécanisme que l’hormone endogène. Le traitement de l’anémie par Aranesp chez les patients atteints de NC ou de cancer a été associé à une réduction des transfusions de globules rouges. La forme finale obtenue est une protéine constituée de 165 acides aminés et contenant 5 chaînes d’oligosaccharides liées à l’extrémité N-terminale, alors que l’érythropoïétine endogène (EPO) ou l’érythropoïétine humaine recombinante (rHuEPO) n’en comptent que 3. En raison de sa teneur plus élevée en glucides, Aranesp a une demi-vie terminale plus longue que celle de la rHuEPO, et donc une activité in vivo plus marquée. Malgré ces variations moléculaires, la darbépoétine alfa et la rHuEPO ont des modes d’action identiques, et Aranesp conserve la spécificité très étroite pour les récepteurs de l’érythropoïétine que présente la rHuEPO.

10.3 Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de la darbépoétine alfa ont été étudiées chez des adultes en bonne santé, chez des adultes et des enfants atteints de NC et chez des adultes cancéreux.

Des travaux de recherche ont déterminé que les fractions glucidiques de l’érythropoïétine qui contiennent de l’acide sialique influent fortement sur la clairance sérique du produit et que cette clairance est le principal déterminant de l’activité in vivo.

En raison de sa teneur plus élevée en glucides qui contiennent de l’acide sialique, la darbépoétine alfa a une demi-vie terminale environ 3 fois plus longue que celle de la rHuEPO et, donc, une activité in vivo plus marquée quand elle est administrée par voie s.-c. ou i.v.

Patients atteints de néphropathie chronique

Après l’administration de darbépoétine alfa par voie i.v. à des adultes atteints de NC, l’évolution de la concentration sérique du médicament en fonction du temps est biphasique : la demi-vie de distribution est d’environ 1,4 heure et la demi-vie terminale moyenne, d’environ 21 heures.

Après l’administration par voie s.-c., l’absorption du produit est lente et cinétiquement limitante. La demi-vie terminale est de 49 heures (entre 27 et 89 heures), ce qui reflète la demi-vie d’absorption. La concentration maximale est atteinte en 34 heures (entre 24 et 72 heures) après l’administration sous-cutanée chez les adultes atteints de NC, et la biodisponibilité est d’environ 37 % (entre 30 et 50 %).

La distribution de la darbépoétine alfa chez les adultes atteints de NC se limite principalement au compartiment vasculaire (environ 60 mL/kg). Les paramètres pharmacocinétiques indiquent un caractère linéaire par rapport à la dose pour tout l’éventail posologique thérapeutique. L’injection de 1 dose par semaine permet à la concentration sérique d’atteindre l’état d’équilibre en 4 semaines et augmente de moins de 2 fois la concentration maximale par rapport à la dose initiale. L’administration de doses par voie i.v. et s.-c. pendant 1 an n’a entraîné qu’une accumulation négligeable du produit.

Patients cancéreux

Après l’administration par voie s.-c. d’une dose de darbépoétine alfa de 2,25 mcg/kg/semaine à des adultes cancéreux (n = 26), une concentration maximale moyenne de 10,6 ng/mL (entre

1,23 et 25,2 ng/mL; écart-type : 5,93) a été atteinte, en moyenne, en 90,5 heures (entre 70,8 et 123 heures; écart-type : 19,7). Ces données correspondaient à une pharmacocinétique linéaire en fonction de la dose pour un large éventail de doses (de 0,5 à 8,0 mcg/kg 1 fois par semaine et de 3,0 à 9,0 mcg/kg toutes les 2 semaines). Les paramètres pharmacocinétiques n’ont pas changé après l’administration de doses multiples pendant 12 semaines (administration toutes les semaines ou toutes les 2 semaines). L’augmentation modérée (moins de 2 fois) prévue de la concentration sérique de la darbépoétine alfa a été observée à l’approche de l’état d’équilibre lors de l’administration de doses multiples. L’accumulation a été négligeable pour un large éventail de doses administrées selon des schémas posologiques de 1 dose toutes les semaines dans certains cas et de 1 dose toutes les 2 semaines dans d’autres. Bien que le potentiel d’accumulation de la darbépoétine alfa soit inconnu lors du traitement à plus long terme (c.-à-d. plus de 12 semaines) des patients cancéreux, l’ampleur de l’accumulation (moins de 2 fois) observée au bout de 12 semaines a été la même que celle observée au bout de 4 semaines.

Dans l’éventail des doses allant de 4,5 à 15 mcg/kg administrées 1 fois toutes les 3 semaines à des patients cancéreux recevant une chimiothérapie, la pharmacocinétique de la darbépoétine alfa a été à peu près linéaire en fonction de la dose, et aucun signe d’accumulation n’a été constaté.

Après l’administration par voie s.-c. d’une dose de 6,75 mcg/kg (équivalente à 500 mcg pour un patient dont le poids est de 74 kg) toutes les 3 semaines à des patients cancéreux, la concentration maximale a été atteinte en 71 heures (entre 28 et 120 heures) et la demi-vie terminale a été de 74 heures (entre 24 et 144 heures). Il n’y a eu aucun signe d’une accumulation marquée (plus de 2 fois) du produit après l’administration par voie s.-c. d’une dose de 6,75 mcg/kg toutes les 3 semaines. L’exposition à la darbépoétine alfa, administrée toutes les 3 semaines à raison de 6,75 mcg/kg, a été comparable que la dose ait été donnée le même jour que la chimiothérapie ou au milieu du cycle; en effet, les valeurs moyennes de l’aire sous la courbe différaient de moins de 28 % entre les groupes. Malgré une différence approximative de 30 à 70 % entre les groupes au chapitre des valeurs moyennes de la demi-vie terminale et de la concentration maximale, aucune différence cliniquement significative n’a été constatée entre les groupes quant à l’efficacité et à l’innocuité, ce qui semble indiquer que la portée clinique des résultats est limitée. Après l’administration par voie i.v. ou s.-c. d’une dose de 4,5 mcg/kg toutes les 3 semaines, la concentration minimale moyenne ou les taux sériques de darbépoétine alfa de 1 à 2 semaines après l’administration de la dose étaient comparables après des doses multiples, qu’elles aient été administrées par voie i.v. ou s.-c.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants

  Après l’administration de darbépoétine alfa par voie i.v. ou s.-c. à des enfants de 3 à 16 ans, la demi-vie terminale moyenne a été de 22 heures (entre 12 et 30 heures) pour l’administration i.v. et de 43 heures (entre 16 et 86 heures) pour l’administration s.-c. La biodisponibilité après l’injection s.-c. a été de 54 % (entre 32 et 70 %).

  La comparaison des données existantes limitées sur la pharmacocinétique de la darbépoétine alfa chez les enfants atteints de NC avec celles obtenues chez les adultes laisse penser que le devenir de la darbépoétine alfa est semblable chez les enfants et chez les adultes. Toutefois, après l’administration par voie s.-c., la darbépoétine alfa semble être absorbée plus rapidement par les enfants que par les adultes. La prudence s’impose lors de l’emploi de la darbépoétine alfa chez les enfants;

  de plus amples études sur le sujet sont essentielles, étant donné que cette observation n’a pas fait l’objet d’un examen approfondi.

• Personnes âgées

  Les paramètres pharmacocinétiques estimés chez les sujets adultes de moins de 65 ans et de 65 ans et plus étaient semblables, que le produit ait été administré par voie i.v. ou s.-c.

• Insuffisance rénale

  Comme l’excrétion rénale de la darbépoétine alfa sous forme inchangée est minimale, les altérations de la fonction rénale ne devraient pas modifier les propriétés pharmacocinétiques du médicament. La concentration maximale a été atteinte 36 heures après l’administration de la dose, et la demi-vie terminale a été de 60 heures (entre 28 et 144 heures) après l’administration de darbépoétine alfa par voie s.-c. à des sujets sains, par rapport à 49 heures (entre 27 et 89 heures) chez des sujets atteints de NC.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Aranesp doit être conservé à une température comprise entre 2 °C et 8 °C (entre 36 °F et 46 °F). Ne pas exposer le produit au gel et ne pas le secouer. Protéger le produit de la lumière. Ne pas utiliser Aranesp au-delà de la date de péremption indiquée sur l’étiquette.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

s.o.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE

Substance pharmaceutique

Nom propre : darbépoétine alfa

Nom chimique : nouvel agent stimulant l’érythropoïèse

Formule moléculaire et masse moléculaire : 37,1 kDa (d’après la structure connue d’acides aminés et de glucides)

Caractéristiques du produit

ARANESP^MD (darbépoétine alfa) est un agent qui stimule l’érythropoïèse et qui est produit dans des cellules ovariennes de hamsters chinois (CHO) à l’aide de la technologie de l’ADN recombinant. La forme finale obtenue est une protéine constituée de 165 acides aminés et contenant 5 chaînes d’oligosaccharides liées à l’extrémité N-terminale et 1 chaîne d’oligosaccharides liée à l’extrémité O-terminale. Aranesp a une masse moléculaire de 37,1 kDa (basée sur une structure connue d’acides aminés et de glucides).

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Patients atteints de néphropathie chronique

L’innocuité et l’efficacité d’Aranesp ont été évaluées lors d’études multicentriques. Deux études ont évalué l’innocuité et l’efficacité d’Aranesp dans la correction de l’anémie chez des adultes atteints de NC, tandis que 2 études ont examiné sa capacité de maintenir le taux d’hémoglobine obtenu avec d’autres ASE chez des adultes atteints de NC; enfin, 2 autres études ont analysé une modification apportée à sa fabrication.

Instauration du traitement par Aranesp

Lors de 2 études ouvertes, Aranesp et la rHuEPO ont été administrés pour corriger l’anémie de patients atteints de NC qui n’avaient pas déjà reçu d’érythropoïétine exogène. La première étude (étude 1) évaluait des patients atteints de NC et dialysés, alors que la deuxième étude (étude 2) évaluait des patients n’ayant pas besoin de dialyse (patients en prédialyse). Au cours de ces 2 études, la posologie initiale d’Aranesp était de 0,45 mcg/kg 1 fois par semaine. La posologie initiale de rHuEPO était de 50 U/kg 3 fois par semaine au cours de l’étude 1 et de 50 U/kg 2 fois par semaine au cours de l’étude 2. Au besoin, des ajustements de la dose ont été apportés pour maintenir le taux d’hémoglobine dans la plage cible allant de 110 à 130 g/L (voir la section 4, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Patients atteints de néphropathie chronique pour connaître les taux d’hémoglobine cibles recommandés). Le paramètre d’évaluation principal de l’efficacité était le pourcentage de patients qui présentaient une augmentation d’au moins 10 g/L de leur taux d’hémoglobine de manière à atteindre au moins 110 g/L après 20 semaines (étude 1) ou après 24 semaines (étude 2). Ces études visaient à évaluer l’innocuité et l’efficacité d’Aranesp, mais n’étaient pas conçues pour étayer les conclusions découlant d’une comparaison des 2 produits.

Lors de l’étude 1, le taux d’hémoglobine cible a été atteint par 72 % des 90 patients traités par Aranesp (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 62 %, 81 %) et par 84 % des 31 patients traités par la rHuEPO (IC à 95 % : 66 %, 95 %). L’augmentation moyenne du taux d’hémoglobine au

cours des 4 premières semaines de traitement par Aranesp était de 11,0 g/L (IC à 95 % : 8,2 g/L, 13,7 g/L).

Au cours de l’étude 2, le paramètre d’évaluation principal de l’efficacité a été atteint par 93 % des 129 patients traités par Aranesp (IC à 95 % : 87 %, 97 %) et par 92 % des 37 patients traités par la rHuEPO (IC à 95 % : 78 %, 98 %). L’augmentation moyenne du taux d’hémoglobine par rapport au taux initial au cours des 4 premières semaines de traitement par Aranesp était de 13,8 g/L (IC à 95 % : 12,1 g/L, 15,5 g/L).

Substitution d’Aranesp à d’autres ASE

Deux études (études 3 et 4) réalisées auprès d’adultes atteints de NC qui recevaient d’autres ASE ont permis de comparer la capacité d’Aranesp et d’autres agents érythropoïétiques à maintenir le taux d’hémoglobine dans une plage cible allant de 90 à 130 g/L (voir la section 4, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION pour connaître les taux d’hémoglobine cibles recommandés). Les patients atteints de NC qui recevaient des doses stables d’autres ASE ont été répartis aléatoirement et ont soit reçu Aranesp, soit continué à recevoir leur autre érythropoïétine à la dose et selon le schéma posologique antérieurs. Pour les patients du groupe Aranesp, la dose hebdomadaire initiale a été établie en fonction de la dose hebdomadaire antérieure totale de l’ASE. La troisième étude (étude 3) était une étude à double insu et à répartition aléatoire réalisée en Amérique du Nord auprès de 169 patients hémodialysés qui ont reçu Aranesp et de 338 patients qui ont continué à recevoir l’époétine alfa. La quatrième étude (étude 4) était une étude ouverte et à répartition aléatoire menée en Europe et en Australie auprès de 347 patients qui ont été traités par Aranesp et de 175 patients qui ont continué à recevoir l’époétine alfa ou l’époétine bêta. Sur les 347 patients du groupe Aranesp, 92 % recevaient une hémodialyse et 8 %, une dialyse péritonéale.

Dans le cadre de l’étude 3, une dose hebdomadaire médiane de 0,53 mcg/kg d’Aranesp (25^e, 75^e percentiles : 0,30 mcg/kg, 0,93 mcg/kg) a été nécessaire pour maintenir l’hémoglobine dans la plage cible. Lors de l’étude 4, une dose hebdomadaire médiane de 0,41 mcg/kg d’Aranesp (25^e, 75^e percentiles : 0,26 mcg/kg, 0,65 mcg/kg) a été nécessaire pour maintenir l’hémoglobine dans la plage cible.

Autres études

La cinquième étude (étude 5) (n = 446), une étude multicentrique échelonnée sur 28 semaines, à répartition aléatoire et menée à double insu, analysait l’efficacité et l’innocuité de la darbépoétine alfa – fabriquée par 2 procédés différents – dans le traitement de l’anémie chez des patients atteints de NC et hémodialysés. La sixième étude (étude 6) (n = 1 127) était une étude multicentrique ouverte non comparative qui visait à évaluer l’innocuité de la darbépoétine alfa fabriquée par le procédé modifié et administrée pendant une période allant jusqu’à 1 an à des patients atteints de NC qui recevaient ou non une dialyse. Le taux d’hémoglobine cible variait entre 100 et 130 g/L dans le cadre de l’étude 5 et entre 110 et 130 g/L dans le cadre de l’étude 6.

L’étude 5 a démontré une équivalence entre les 2 procédés de fabrication en matière d’innocuité et d’efficacité. Selon les résultats de cette étude, la darbépoétine alfa fabriquée par le procédé modifié est équivalente à la darbépoétine alfa fabriquée par le procédé original en ce qui concerne la posologie et le maintien du taux d’hémoglobine. Les taux moyens d’hémoglobine [écart-type] étaient comparables au début de l’étude (118 [8,0] contre 118 [7,8] g/L) et durant la période d’évaluation (116 [10,7] contre 118 [10,4] g/L). Les doses hebdomadaires moyennes [écart-type] étaient également comparables d’un groupe à l’autre au début de l’étude (36,54 [24,16] contre 37,32 [27,84] mcg/semaine) et durant la période

d’évaluation (32,09 [26,47] contre 31,10 [26,63] mcg/semaine). Les résultats concernant l’innocuité étaient similaires dans l’un et l’autre des groupes de darbépoétine alfa, et aucune nouvelle donnée relative à l’innocuité n’a été recueillie. De même, les résultats de l’étude 6 n’ont fait ressortir aucune nouvelle donnée quant à l’innocuité.

Augmentation de la mortalité, des effets indésirables cardiovasculaires graves, des événements thromboemboliques et des accidents vasculaires cérébraux

Lors d’un essai clinique sur le traitement de l’anémie au moyen d’époétine alfa chez des patients hémodialysés qui présentaient des signes cliniquement manifestes de cardiopathie, les sujets ont été répartis aléatoirement en 2 groupes : le premier visait l’obtention d’un taux d’hémoglobine de 140 ± 10 g/L et le second, d’un taux d’hémoglobine de 100 ± 10 g/L. Le taux de mortalité a été plus élevé (35 % contre 29 %) chez les 634 patients du groupe visant le taux d’hémoglobine de 140 g/L que chez les 631 patients visant le taux de 100 g/L. La raison de l’augmentation de la mortalité observée dans le cadre de cet essai demeure inconnue; toutefois, la fréquence d’infarctus du myocarde non mortel, de thrombose de l’accès vasculaire et d’autres événements thrombotiques était également plus élevée dans le groupe visant l’obtention d’un taux d’hémoglobine de 140 g/L.

Dans le cadre d’une étude prospective à répartition aléatoire (CHOIR), 1 432 patients anémiques atteints d’insuffisance rénale chronique qui ne recevaient pas de dialyse ont été évalués. Les patients ont été affectés à des traitements par époétine alfa visant un taux d’hémoglobine d’entretien de 135 g/L ou de 113 g/L. Parmi les 715 patients du groupe visant un taux d’hémoglobine plus élevé, 125 (18 %) ont subi un effet indésirable cardiovasculaire majeur (décès, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou hospitalisation en raison d’une insuffisance cardiaque congestive), comparativement à 97 patients (14 %) parmi les 717 du groupe visant un taux d’hémoglobine plus faible (rapport des risques instantanés [RRI] : 1,3; IC à 95 % : 1,0, 1,7; p = 0,03).

Dans le cadre d’une étude à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo menée auprès de 4 038 sujets, un risque accru d’accident vasculaire cérébral a été observé lorsqu’Aranesp a été administré à des patients qui présentaient une anémie, un diabète de type 2 ou une néphropathie chronique et qui n’étaient pas traités par dialyse. Les patients ont reçu soit un traitement par Aranesp visant un taux d’hémoglobine de 130 g/L ou un placebo. Les patients sous placebo n’ont reçu Aranesp que si leur taux d’hémoglobine était inférieur à 90 g/L. Au total, 101 patients traités par Aranesp ont subi un accident vasculaire cérébral, comparativement à 53 patients recevant le placebo (5 % contre 2,6 %; RRI : 1,92; IC à 95 % : 1,38, 2,68; p < 0,001).

Chez des patients atteints de NC traités par Aranesp ou au moyen d’un autre ASE lors des essais cliniques sur Aranesp, une augmentation du taux d’hémoglobine supérieure à environ 10 g/L en 2 semaines a été associée à une fréquence plus élevée d’arrêt cardiaque, d’événements neurologiques (y compris de convulsions et d’AVC), d’exacerbation de l’hypertension artérielle, d’insuffisance cardiaque congestive, d’événements vasculaires (thrombose, ischémie et infarctus), d’infarctus aigu du myocarde et de surcharge liquidienne ou d’œdème.

Patients cancéreux

Patients cancéreux recevant une chimiothérapie

L’administration d’Aranesp à des patients cancéreux anémiques recevant une chimiothérapie a été évaluée dans le cadre de 7 études contrôlées par un médicament actif et/ou par un placebo, d’une durée pouvant atteindre 6 mois, avec divers schémas posologiques (1 dose

toutes les semaines, 1 dose toutes les 2 semaines et 1 dose toutes les 3 semaines). Les patients ont été traités par Aranesp à des doses parfois aussi faibles que 3,0 mcg/kg 1 fois toutes les 2 semaines ou 6,75 mcg/kg 1 fois toutes les 3 semaines.

Schéma posologique prévoyant une dose hebdomadaire

L’innocuité et l’efficacité d’Aranesp en tant que moyen de réduire les transfusions de globules rouges chez les patients recevant une chimiothérapie ont été évaluées dans le cadre d’une étude multinationale à répartition aléatoire, contrôlée par placebo et à double insu (étude C1). Cette étude a été menée auprès de patients anémiques (Hb ≤ 110 g/L) atteints d’un cancer du poumon au stade avancé, à petites cellules ou non à petites cellules, qui ont reçu une chimiothérapie à base de sels de platine. Les patients ont été répartis aléatoirement, puis ils ont reçu Aranesp à raison de 2,25 mcg/kg (n = 156) ou un placebo (n = 158), en une seule injection s.-c. par semaine pendant une durée maximale de 12 semaines.

L’efficacité a été définie comme une réduction de la proportion de patients qui ont reçu une transfusion au cours de la période de traitement de 12 semaines. Une proportion significativement plus faible de patients faisant partie du groupe Aranesp, soit 26 % (IC à 95 % : 20 %, 33 %), a eu besoin d’une transfusion, par rapport à 60 % (IC à 95 % : 52 %, 68 %) du groupe placebo (estimation de la proportion selon la méthode de Kaplan-Meyer; p < 0,001 selon le test de Cochran-Mantel-Haenszel). Cela représente une réduction de plus de 50 % de la proportion de patients ayant besoin d’une transfusion de globules rouges (p < 0,001). Lors de cette étude de phase III à double insu et contrôlée par placebo, le profil d’innocuité d’Aranesp était semblable à celui observé dans le groupe placebo (voir la section 8, EFFETS INDÉSIRABLES).

Schéma posologique prévoyant une dose toutes les 3 semaines

L’innocuité et l’efficacité d’Aranesp administré 1 fois toutes les 3 semaines pour réduire les transfusions de globules rouges chez les patients recevant une chimiothérapie ont été évaluées dans le cadre d’une étude multinationale, à répartition aléatoire et à double insu (étude C2). Cette étude a été menée auprès de patients anémiques (Hb < 110 g/L) atteints d’un cancer non myéloïde qui recevaient une chimiothérapie comportant plusieurs cycles. Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir initialement Aranesp à raison de 500 mcg toutes les 3 semaines (n = 353) ou de 2,25 mcg/kg/semaine (n = 352), en une seule injection s.-c., pendant une durée maximale de 15 semaines. Dans les 2 groupes, la dose était réduite de 40 % par rapport à la dose antérieure si le taux d’hémoglobine augmentait de plus de 10 g/L en 14 jours, et l’administration du médicament à l’étude était interrompue si ce taux dépassait 130 g/L.

L’efficacité a été définie comme une réduction de la proportion de patients qui ont reçu au moins 1 transfusion de globules rouges entre la semaine 5 et la fin du traitement à la semaine 16. Une proportion semblable de patients dans les groupes ayant reçu Aranesp 1 fois toutes les 3 semaines ou 1 fois par semaine a eu besoin d’une transfusion de globules rouges entre les semaines 5 et 16 (voir le Tableau 10). La dose de 67 % des patients dans le groupe recevant Aranesp 1 fois toutes les 3 semaines et de 75 % des patients dans le groupe recevant le médicament 1 fois par semaine a été réduite.

Tableau 10. Pourcentage (IC à 95 %) de patients ayant reçu au moins 1 transfusion de globules rouges entre les semaines 5 et 16

Remarque : Les pourcentages sont estimés à l’aide de la méthode de Kaplan-Meyer.

Lors d’un essai de détermination de la dose, à répartition aléatoire et contrôlé par placebo qui évaluait un éventail de doses d’Aranesp allant de 4,5 à 15 mcg/kg administrées 1 fois toutes les 3 semaines, la dose initiale efficace minimale quant à la réduction des transfusions de globules rouges a été de 4,5 mcg/kg.

D’autres études cliniques à répartition aléatoire ont été réalisées pour évaluer l’innocuité et l’efficacité d’Aranesp administré 1 fois toutes les 3 semaines. Un essai contrôlé à répartition aléatoire a permis d’évaluer l’effet associé au moment de l’administration d’une dose d’Aranesp 1 fois par cycle de chimiothérapie, soit le même jour que la chimiothérapie ou au milieu du cycle. Les résultats ont indiqué qu’Aranesp administré le même jour qu’une chimiothérapie myélotoxique n’entraînait aucune différence pertinente sur le plan clinique au chapitre du besoin de transfusions de globules rouges ou du profil d’innocuité, comparativement à son administration au milieu du cycle. Lors d’un autre essai où des patients cancéreux traités par chimiothérapie ont été répartis aléatoirement avant de recevoir Aranesp par voie soit i.v. ou s.-c., aucune différence cliniquement pertinente quant à l’innocuité d’Aranesp ou au besoin de transfusions de globules rouges n’a été constatée.

Progression de la tumeur et augmentation de la mortalité et des événements thromboemboliques

Pour déterminer le potentiel du facteur de croissance tumorale, l’effet d’Aranesp sur la progression tumorale et la survie a été évalué durant un suivi à long terme des patients traités dans le cadre de l’étude clinique pivot. Après un suivi d’une durée médiane d’environ 1 an, la durée médiane de la période écoulée avant la progression de la maladie dans le groupe Aranesp (n = 155) a été de 29 semaines (IC à 95 % : 22, 33), contre 22 semaines (IC à 95 % : 18, 25) dans le groupe placebo (n = 159). La survie médiane dans le groupe Aranesp (n = 155) a été de 43 semaines (IC à 95 % : 37, non estimable), contre 35 semaines (IC à 95 % : 29, 48) dans le groupe placebo (n = 159). Il n’y a pas eu de différence statistiquement significative en ce qui concerne le temps écoulé avant la progression de la maladie ou la survie globale. L’étude n’avait cependant pas été conçue pour détecter ou exclure des différences d’importance clinique de ces paramètres particuliers.

Lors des essais cliniques où Aranesp a été administré à des patients cancéreux anémiques recevant une chimiothérapie, une augmentation du taux d’hémoglobine de plus de 20 g/L en 4 semaines a été associée à une fréquence plus élevée de thrombose. Chez cette population, il est recommandé de réduire la dose d’Aranesp si le taux d’hémoglobine augmente de plus de 15 g/L en 3 semaines.

Dans le cadre d’un essai de phase III à répartition aléatoire, à double insu et contrôlé par placebo, 989 patients ayant une atteinte maligne évolutive et ne recevant ni radiothérapie, ni chimiothérapie ont été évalués. Le nombre médian de jours entre le dernier cycle de chimiothérapie et la première dose du traitement reçue par les patients a été de 91,5 jours et

de 83,0 jours pour le groupe placebo et le groupe Aranesp, respectivement. Conformément au protocole de l’essai, aucun patient n’avait reçu de chimiothérapie au cours des 4 semaines précédant le début de l’essai. Les résultats de cet essai n’ont fait ressortir aucune réduction statistiquement significative de la proportion de patients ayant reçu des transfusions de globules rouges, mais le nombre de décès était plus élevé dans le groupe Aranesp que dans le groupe placebo (26 % par rapport à 20 %) au bout de 16 semaines (fin de la période de traitement). Compte tenu de la survie médiane de 4,3 mois obtenue dans le cadre du suivi, le nombre absolu de décès à la fin de l’essai a aussi été supérieur dans le groupe Aranesp (49 % contre 46 %; rapport des risques instantanés : 1,29; IC à 95 % : 1,08, 1,55). Une augmentation du risque de décès a été constatée lorsque le traitement par Aranesp visait à atteindre un taux d’hémoglobine de 120 g/L. L’emploi d’Aranesp n’est donc pas indiqué chez les patients cancéreux qui présentent une anémie non induite par la chimiothérapie.

Les essais contrôlés à répartition aléatoire au cours desquels une réduction du taux de survie et/ou de la maîtrise de l’atteinte locorégionale a été signalée sont résumés au Tableau 11.

Tableau 11. Essais contrôlés à répartition aléatoire au cours desquels une réduction du taux de survie et/ou de la maîtrise de l’atteinte locorégionale a été observée

* Non significatif sur le plan statistique H = homme; F = femme

Un examen systématique de 57 essais contrôlés à répartition aléatoire (y compris les essais BEST, ENHANCE et EPO-CAN 20) auxquels ont participé 9 353 patients cancéreux a permis de comparer l’association d’ASE et de transfusions de globules rouges avec les transfusions de globules rouges seules, en prophylaxie ou en traitement de l’anémie, chez des patients cancéreux recevant ou non une chimiothérapie concomitante. Selon cette analyse systématique des sous-groupes de patients ayant reçu un traitement pour l’anémie induite par la chimiothérapie, le rapport de cotes (RC) pour la survie globale s’est établi à 0,92 (IC à 95 % : 0,78, 1,09) pour la chimiothérapie à base de sels de platine et à 1,10 (IC à 95 % : 0,96, 1,24) pour la chimiothérapie ne comportant pas de sels de platine. L’emploi d’ASE dans le traitement de l’anémie induite par la chimiothérapie a été associé à un RC de 0,99 (IC à 95 % : 0,72, 1,36) pour la survie globale. Le rapport des risques instantanés pour la survie globale s’est chiffré à 1,08 (IC à 95 % : 0,99, 1,18; 42 essais et 8 167 patients) chez tous les patients recevant un ASE, y compris ceux sous chimiothérapie ou radiothérapie et ceux ne recevant aucun traitement actif. En outre, une augmentation du risque relatif (RR) d’événements thromboemboliques (RR : 1,67, IC à 95 % : 1,35, 2,06; 35 essais et 6 769 patients) a été constatée chez les patients recevant un ASE.

14.3 Immunogénicité

Comme toutes les protéines thérapeutiques, Aranesp est potentiellement immunogène. Des dosages par radio-immunoprécipitation ont été réalisés sur le sérum de 1 534 patients atteints de NC et de 833 patients cancéreux traités par Aranesp. Aucun titre élevé d’anticorps n’a été détecté, mais la technique de dosage n’était peut-être pas suffisamment sensible pour déceler de façon fiable des titres plus faibles. Comme le titre d’anticorps mesuré est étroitement lié à la sensibilité et à la spécificité de la méthode de dosage, et comme la fréquence de positivité d’un dosage pourrait également être modifiée par plusieurs facteurs – dont la manipulation de l’échantillon, la prise concomitante d’autres médicaments et la présence d’une maladie sous-jacente –, une comparaison du titre d’anticorps anti-Aranesp avec celui d’anticorps dirigés contre d’autres produits pourrait prêter à confusion.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Lors des études précliniques, l’administration de darbépoétine alfa sous forme d’injection unique par voie i.v. à des rats et à des chiens a été bien tolérée, même aux doses maximales étudiées (200 mcg/kg chez les rats et 150 mcg/kg chez les chiens).

La darbépoétine alfa a été administrée par voie i.v. à des rats et à des chiens lors d’études portant sur des doses multiples s’élevant jusqu’à 300 mcg/kg/semaine et 150 mcg/kg/semaine, respectivement (selon les schémas posologiques prévoyant une dose 1 fois par semaine et une dose 3 fois par semaine). Les études ont duré de 1 semaine à 6 mois pour l’une et l’autre des espèces. Les études ayant duré jusqu’à 1 mois ont également inclus l’administration s.-c. du produit.

Dans le cadre de toutes les études et chez l’une et l’autre des espèces, la darbépoétine alfa a produit les effets pharmacologiques attendus sur les paramètres hématologiques, c’est-à-dire des augmentations marquées du taux d’hémoglobine, de l’hématocrite, du nombre de globules rouges et du nombre de réticulocytes. En cas d’exposition plus forte (d’après l’aire sous la

courbe concentration/temps), ces effets étaient exagérés. Les altérations histopathologiques, comme la myélofibrose et la splénomégalie, ont toutes été considérées comme des séquelles de la viscosité accrue du sang, de la congestion vasculaire et/ou de la stase sanguine qui ont entraîné une baisse de la perfusion des tissus.

Cancérogénicité

La darbépoétine alfa n’a pas été évaluée à l’aide des dosages biologiques de carcinogénicité habituels. La darbépoétine alfa n’a pas modifié la réponse proliférative des cellules non hématologiques in vitro ou in vivo. Au cours des études de toxicité chronique, il n’y a pas eu de réponse tumorigène ni mitogène inattendue dans les tissus, quel que soit leur type. Lors d’études de toxicité d’une durée d’environ 6 mois menées sur des rats et des chiens, aucune réponse tumorigène ni aucune réponse mitogène inattendue n’ont été observées dans aucun type de tissu. Lors d’expériences utilisant plusieurs tissus humains, le profil in vitro de fixation tissulaire de la darbépoétine alfa était identique à celui de la rHuEPO. Ni l’une ni l’autre molécule ne s’est fixée aux tissus humains autres que ceux exprimant les récepteurs de l’érythropoïétine.

La darbépoétine alfa a donné des résultats négatifs aux tests effectués in vitro sur des bactéries et des cellules ovariennes de hamsters chinois qui sont utilisés pour détecter la mutagénicité ainsi qu’au test in vivo des micronoyaux chez la souris, utilisé pour détecter la clastogénicité.

Génotoxicité

Aucun des tests faisant partie de la batterie habituelle d’épreuves visant à déterminer le risque d’altération de l’ADN n’a montré que la darbépoétine alfa a des effets génotoxiques. La darbépoétine alfa n’a pas non plus manifesté de potentiel mutagène et n’a pas eu d’effet sur la prolifération des cellules non hématologiques in vitro ou in vivo. Au cours des études de toxicité chronique, aucune réponse tumorigène ni aucune réponse mitogène inattendue n’ont été observées dans les tissus, quel que soit leur type.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Des études réalisées chez le rat et le lapin n’ont pas révélé de signes pertinents d’effets néfastes sur la gestation, le développement de l’embryon ou du fœtus, la parturition ou le développement postnatal. Une légère baisse du poids fœtal a toutefois été observée aux doses ayant entraîné une toxicité secondaire à l’accentuation des effets pharmacologiques chez les mères. Aucun transfert placentaire ni aucune altération de la fécondité n’ont été détectés.

Quand le produit a été administré à des rats avant l’accouplement, les valeurs des paramètres d’évaluation du rendement reproducteur, de la fécondité et des caractéristiques du sperme n’ont pas été modifiées, quelle que soit la dose évaluée (jusqu’à 10 mcg/kg/jour). Une augmentation de la mortalité fœtale après l’implantation a été observée à des doses de darbépoétine alfa de 0,5 mcg/kg/jour et plus.