Asparlas : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

Non applicable

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES .............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................ 4

1.1 Enfants ............................................................................................................................. 4

1.2 Personnes âgées ............................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................ 4

4.1 Considérations posologiques ........................................................................................... 4

4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................................ 5

4.4 Administration ................................................................................................................. 7

5 SURDOSAGE ................................................................................................................. 7

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ............ 7

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .............................................................................. 8

7.1 Populations particulières ................................................................................................ 13

7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................................ 13

7.1.2 Allaitement .................................................................................................................... 13

7.1.3 Enfants .......................................................................................................................... 13

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................................ 13

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 13

8.1 Aperçu des effets indésirables ....................................................................................... 13

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques .................................................... 15

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants ............................ 19

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques ....................... 19

8.3.1 Réactions indésirables peu courantes observées au cours des essais cliniques – enfants 21

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives .......................................................................................................................... 21

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ................................................... 21

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .......................................................................... 21

9.4 Interactions médicament-médicament .......................................................................... 21

9.5 Interactions médicament-aliment .................................................................................. 23

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................................. 23

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................................... 23

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ...................................................................................... 24

10.1 Mode d’action ............................................................................................................ 24

10.2 Pharmacodynamie ..................................................................................................... 24

10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................... 24

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ................................................................ 26

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................... 26

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ............................................................................ 27

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ........................................................................ 27

14 ESSAIS CLINIQUES ...................................................................................................... 28

14.1 Essais cliniques par indication .................................................................................... 28

14.3 Immunogénicité ......................................................................................................... 29

15 MICROBIOLOGIE ........................................................................................................ 29

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ..................................................................................... 29

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT .............. Erreur ! Signet non défini.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

ASPARLAS® (calaspargase pégol pour injection) est indiqué :

• comme élément d’un schéma de polychimiothérapie pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez les enfants et les jeunes adultes âgés de 1 à 21 ans.

1.1 Enfants

Enfants (de 1 à < 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’ASPARLAS ont été évaluées chez les enfants âgés de 1 an ou plus dans le cadre d’essais cliniques ayant porté sur le médicament (voir 14.1 Essais cliniques par indication). Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation dans ce groupe d’âge (voir 1 INDICATIONS).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée à ce sujet; aucune indication d’utilisation chez les personnes âgées n’a été autorisée par Santé Canada.

2 CONTRE-INDICATIONS

ASPARLAS est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Réactions d’hypersensibilité graves ou réactions anaphylactiques à la substance active (y compris à la L-asparaginase pégylée) ou à l’un des excipients (voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypersensibilité);
• Antécédents de thrombose grave durant un traitement antérieur par la L-asparaginase (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Thrombose/coagulopathie);
• Antécédents de pancréatite grave durant un traitement antérieur par la L-asparaginase (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Pancréatite);
• Antécédents d’hémorragies graves durant un traitement antérieur par la L-asparaginase (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Thrombose/coagulopathie);
• Insuffisance hépatique grave (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatotoxicité et dysfonctionnement hépatique).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• ASPARLAS s’utilise avec d’autres agents antinéoplasiques dans le cadre de protocoles de chimiothérapie d’association. ASPARLAS n’est pas un médicament de remplacement bioéquivalent à la pegaspargase (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Dans le cadre d’un schéma de polychimiothérapie, l’administration d’ASPARLAS à la même dose et à la même fréquence que celles appliquées à la pegaspargase peut amplifier les effets toxiques en raison de la plus longue demi-vie du calaspargase pégol (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES; 14 ESSAIS

  • CLINIQUES).

• ASPARLAS doit uniquement être administré par perfusion intraveineuse (voir 4.4 Administration).

  Prémédication : Administrer une prémédication composée d’acétaminophène, d’un antihistaminique anti-H1 (comme la diphenhydramine) et d’un antihistaminique anti-H2 (comme la famotidine), de 30 à 60 minutes avant l’administration d’ASPARLAS, afin de diminuer le risque de réaction à la perfusion ou de réaction d’hypersensibilité et la gravité de telles réactions. La prémédication par un corticostéroïde peut également être envisagée.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

La posologie recommandée d’ASPARLAS est de 2500 unités/m² administrées par perfusion intraveineuse, les doses étant espacées de 21 jours au minimum.

Une surveillance thérapeutique du médicament peut être envisagée, conformément aux lignes directrices de l'établissement, afin d'évaluer l'inactivation silencieuse de l'asparaginase. Si une prémédication est administrée, la surveillance thérapeutique peut être exercée selon les lignes directrices de l'établissement ou en fonction de l'activité de l'asparaginase avant l'administration de la dose subséquente d'ASPARLAS. Si le degré d'activité de l'asparaginase n'atteint pas les valeurs cibles, il pourrait être possible de recourir à une autre préparation d'asparaginase voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Résistance/inactivation silencieuse).

Au moins toutes les semaines, exercer une surveillance des patients, notamment en réalisant un dosage de la bilirubine, des taux de transaminases et du glucose de même qu’un examen clinique, jusqu’au rétablissement à la suite du cycle de traitement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire). En cas de survenue d’un effet indésirable, il faut modifier le traitement en conséquence conformément au Tableau 1.

Tableau 1 – Modifications posologiques recommandées pour ASPARLAS

* Les grades ont été établis selon le système d’évaluation du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE).

Grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = grave, grade 4 = potentiellement mortel

4.4 Administration

• ASPARLAS est une solution limpide et incolore sans agent de conservation. Avant l’administration, vérifier à l’œil nu si les produits à administration parentérale contiennent des particules, ou s’ils sont troubles ou décolorés. Dans l’un des trois cas, jeter la fiole. Ne pas administrer ASPARLAS si la fiole a été agitée ou brassée vigoureusement, si elle a été congelée ou si elle a été laissée à la température ambiante pendant plus de 48 heures (voir 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT).
• Diluer la solution d’ASPARLAS dans 100 mL de solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de dextrose à 5 % avant de l’administrer par perfusion intraveineuse d’une durée de 1 à 2 heures dans une perfusion déjà en cours.
• Après dilution, administrer immédiatement la solution par la tubulure d’une perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % ou de dextrose à 5 % en cours.
• Administrer la dose par voie intraveineuse pendant une période de 1 à 2 heures.
• Ne pas administrer d’autres médicaments par la même tubulure de perfusion intraveineuse durant l’administration d’ASPARLAS.
• La solution diluée peut être conservée à la température ambiante (15 à 25 °C) pendant au maximum 4 heures ou au réfrigérateur (2 à 8 °C) pendant au maximum 24 heures.
• Protéger de la lumière.
• Ne pas agiter ni congeler.

5 SURDOSAGE

En cas de surdose, il faut surveiller attentivement les patients pour détecter les signes et les symptômes d’effets indésirables, et assurer une prise en charge appropriée par un traitement des symptômes et des mesures de soutien.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 2 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

ASPARLAS doit être prescrit et administré par des médecins et des professionnels de la santé expérimentés dans l’utilisation de produits antinéoplasiques. ASPARLAS doit être utilisé seulement dans un hôpital où le matériel de réanimation approprié est accessible. Les patients doivent, tout au long de la perfusion, faire l’objet d’une surveillance étroite et d’une observation attentive afin que tous les effets indésirables soient décelés.

ASPARLAS n’est pas un médicament de remplacement bioéquivalent à la pegaspargase (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Dans le cadre d’un schéma de polychimiothérapie, l’administration d’ASPARLAS à la même dose et à la même fréquence que celles appliquées à la pegaspargase peut amplifier les effets toxiques en raison de la plus longue demi-vie du calaspargase pégol (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES; 14 ESSAIS CLINIQUES).

Carcinogenèse et mutagenèse

ASPARLAS n’a fait l’objet d’aucune étude sur la carcinogenèse et la mutagenèse.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il faut faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines potentiellement dangereuses.

Troubles endocriniens

Intolérance au glucose

Des altérations de la fonction endocrine du pancréas sont fréquemment observées chez les patients recevant des préparations d’asparaginase et se manifestent principalement par des anomalies du métabolisme du glucose. Une acidocétose diabétique et une hyperglycémie hyperosmolaire ont toutes deux été rapportées et répondent généralement à l’administration d’insuline exogène.

Une intolérance au glucose peut survenir chez les patients recevant des préparations d’asparaginase. Une intolérance au glucose est parfois irréversible. L’inhibition de la production d’insuline peut mener à une hyperglycémie clinique, laquelle exige une insulinothérapie chez 2 ou 3 % des patients traités par des préparations d’asparaginase. Par conséquent, il faut surveiller les patients afin de détecter une hyperglycémie, de même que les signes et symptômes d’une hyperglycémie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire).

Hématologique

Thrombose/coagulopathie

Des accidents thrombotiques graves, y compris une thrombose du sinus sagittal, ont été signalés dans les essais cliniques sur ASPARLAS à une fréquence de 9 à 12 %. Mettre fin au traitement par ASPARLAS chez les patients qui subissent des accidents thrombotiques graves (voir 4 POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION; 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Des hémorragies associées à une hausse du temps de prothrombine (ou temps de Quick) ou du temps de céphaline et à une hypofibrinogénémie ont été signalées chez des patients recevant ASPARLAS (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Afin de pouvoir déceler les signes et symptômes d’hémorragie, mesurer les paramètres de la coagulation, soit le temps de prothrombine (ou temps de Quick), le temps de céphaline et le taux de fibrinogène. Envisager un traitement de remplacement approprié chez les patients présentant une coagulopathie sévère ou symptomatique (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les patients recevant des préparations d’asparaginase sont exposés à un risque accru de saignement (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Le bilan de coagulation doit être surveillé régulièrement. Le fibrinogène peut être considéré comme un paramètre des systèmes procoagulant et anticoagulant. En cas de baisse marquée du taux de fibrinogène ou de déficit en antithrombine III (ATIII), un traitement de remplacement est à envisager.

Immunitaire

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité à ASPARLAS, telles qu’une anaphylaxie potentiellement mortelle et des réactions allergiques graves, peuvent survenir chez les patients recevant ASPARLAS.

Des réactions d’hypersensibilité de grades 3 et 4, dont l’anaphylaxie, ont été signalées à une fréquence de 7 à 21 % durant les essais cliniques sur ASPARLAS (voir 2 CONTRE-INDICATIONS; 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Les réactions d’hypersensibilité observées avec d’autres préparations d’asparaginase comprennent les suivantes : œdème de Quincke, œdème des lèvres, œdème des yeux, érythème, diminution de la tension artérielle, bronchospasme, dyspnée, prurit et éruption cutanée (rash) (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Il faut administrer une prémédication aux patients de 30 à 60 minutes avant l’administration d’ASPARLAS (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). En raison du risque de réactions allergiques graves (p. ex. réaction anaphylactique potentiellement mortelle), administrer ASPARLAS dans des installations cliniques dotées du matériel de réanimation approprié et des agents nécessaires au traitement de l’anaphylaxie (p. ex. épinéphrine, oxygène, stéroïdes intraveineux, antihistaminiques) (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) et garder les patients en observation pendant l’heure qui suit l’administration. Cesser le traitement par ASPARLAS chez les patients qui ont des réactions d’hypersensibilité graves (voir 2 CONTRE-INDICATIONS; 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Résistance/inactivation silencieuse

Une surveillance thérapeutique du médicament peut être envisagée afin d'évaluer l'inactivation silencieuse de l'asparaginase. Une faible activité de la L-asparaginase peut s’accompagner de l’apparition d’anticorps anti-L-asparaginase. Dans de tels cas, le remplacement par une autre préparation de L-asparaginase est à envisager.

Infections

Des infections graves, y compris des cas de sepsis mortel, ont été recensées durant les essais cliniques ayant porté sur l’emploi d’ASPARLAS dans le cadre de schémas de polychimiothérapie destinés au traitement de la LAL. L’immunisation simultanée par des vaccins vivants accroît le risque d’infections graves (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Il importe de surveiller étroitement la numération globulaire dans le sang périphérique du patient (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire).

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été signalés dans les essais cliniques sur ASPARLAS à une fréquence de 12 à 16 % (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Une pancréatite a été signalée en tant qu’effet indésirable chez des patients recevant des préparations d’asparaginase, et a été mortelle dans quelques cas. Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique d’une pancréatite qui, si elle n’est pas traitée, pourrait devenir mortelle : douleur abdominale persistante, laquelle pourrait être intense et irradier dans le dos. Si une pancréatite se déclare, cesser définitivement le traitement par ASPARLAS. Par conséquent, des examens appropriés doivent être effectués. Le processus pathogène exact étant inconnu, seules des mesures de soutien peuvent être recommandées conformément aux pratiques cliniques locales. Des perturbations de la fonction pancréatique exocrine peuvent entraîner une diarrhée.

Des cas de pancréatite hémorragique ou nécrosante associés à d’autres préparations d’asparaginase ont été signalés. Les taux sanguins et urinaires de glucose et de triglycérides doivent être surveillés au cours du traitement par des préparations d’asparaginase, car ils peuvent augmenter.

Il faut informer les patients des signes et symptômes d’une pancréatite qui, si elle n’est pas traitée, pourrait être mortelle.

Les taux sériques d’amylase et/ou de lipase doivent être mesurés pour permettre la détection des premiers signes d’inflammation du pancréas. Si une pancréatite clinique est soupçonnée, cesser le traitement par ASPARLAS; si une pancréatite est confirmée, ne pas reprendre le traitement par ASPARLAS (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Hépatotoxicité et dysfonctionnement hépatique

Un traitement d’association comprenant des préparations d’asparaginase peut provoquer une hépatotoxicité grave. La prudence s’impose si des préparations d’asparaginase sont associées à d’autres substances hépatotoxiques, surtout en cas d’atteinte hépatique préexistante. Il faut alors surveiller l’état des patients pour détecter les signes éventuels d’une insuffisance hépatique. Les préparations d’asparaginase peuvent aggraver une atteinte hépatique existante. C’est pourquoi les préparations d’asparaginase risquent d’amplifier la toxicité des autres médicaments administrés en concomitance, qui sont métabolisés par le foie.

Le risque d’effets hépatiques (tels que l’augmentation de la transaminasémie, la hausse de la bilirubinémie et une hypofibrinogénémie) est plus élevé chez les patients de plus de 18 ans qui reçoivent des préparations d’asparaginase.

Une hépatotoxicité et un dysfonctionnement hépatique, se manifestant entre autres par des élévations des taux de transaminases et de bilirubine (directe et indirecte), et par des baisses des taux d’albumine sérique et de fibrinogène plasmatique, peuvent survenir. Une surveillance appropriée s’impose. Mesurer les taux de bilirubine et de transaminases au moins toutes les semaines, durant les cycles de traitement comprenant ASPARLAS et pendant les 6 semaines qui suivent l’administration de la dernière dose d’ASPARLAS. En cas d’effets toxiques graves sur le foie, cesser le traitement par ASPARLAS et administrer les soins de soutien (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; 2 CONTRE-INDICATIONS; 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

En présence de symptômes d’hyperammoniémie (p. ex. nausées, vomissements, léthargie, irritation), les taux d’ammoniac doivent être surveillés de près.

Maladie veino-occlusive hépatique

La maladie veino-occlusive hépatique (MVO), également appelée syndrome d'obstruction sinusoïdale (SOS), est une maladie rare potentiellement mortelle qui peut causer des lésions au foie. Cette maladie résulte d'une complication liée à certains schémas de chimiothérapie, généralement une chimiothérapie préalable à une greffe. Des manifestations indésirables associées à la MVO hépatique ont été observées après l'administration d'ASPARLAS en association avec une chimiothérapie standard (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise sur le marché).

Les signes et symptômes de la MVO hépatique sont notamment une prise de poids rapide, une rétention liquidienne associée à une ascite, une hépatomégalie et une hausse rapide du taux de bilirubine. La reconnaissance des facteurs de risque (p. ex. une maladie hépatique préexistante ou des antécédents de MVO) est essentielle pour prévenir la MVO. Les patients atteints de cette affection doivent être traités conformément aux pratiques médicales habituelles.

Surveillance et tests de laboratoire

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d’immunogénicité. La mesure du taux d’activité de la L-asparaginase dans le sérum ou le plasma peut être un moyen d’exclure une réduction accélérée de l’activité de la L-asparaginase.

Une faible activité de la L-asparaginase peut s’accompagner de l’apparition d’anticorps anti-L-asparaginase. Dans de tels cas, le remplacement par une autre préparation de L-asparaginase est à envisager.

La diminution du nombre de lymphoblastes circulants est souvent très marquée au cours d’un traitement par un asparaginase, et une numération leucocytaire normale ou insuffisante est souvent observée dans les premiers jours suivant le début du traitement. La numération globulaire dans le sang périphérique ainsi que la moelle osseuse du patient doivent être surveillées de près afin de suivre l'évolution de l'effet thérapeutique.

Une anaphylaxie et des réactions allergiques graves peuvent survenir. Il convient de surveiller l'état des patients pendant une heure après l'administration du médicament et disposer du matériel de réanimation approprié et des agents nécessaires au traitement de l’anaphylaxie (p. ex. épinéphrine, oxygène, corticostéroïdes intraveineux, antihistaminiques).

Les paramètres de la coagulation doivent être évalués au début du traitement et périodiquement pendant et après celui-ci, en particulier si le médicament est utilisé en concomitance avec d'autres agents coagulants/anticoagulants tels que le méthotrexate, la daunorubicine, des corticostéroïdes, l'acide acétylsalicylique et des anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Il importe d’évaluer la fonction hépatique, notamment par un dosage des taux d’AST, d’ALT, d’ALP, de bilirubine (directe et indirecte) et d’albumine sérique, car ASPARLAS peut entraîner une hépatotoxicité.

En présence de symptômes d’hyperammoniémie (p. ex. nausées, vomissements, léthargie, irritation), les taux d’ammoniac doivent être surveillés de près.

Les taux sériques d’amylase et/ou de lipase doivent être mesurés fréquemment pour permettre la détection des premiers signes d’inflammation du pancréas.

Les taux sanguins et urinaires de glucose doivent être surveillés au cours du traitement par ASPARLAS, car ils peuvent augmenter.

ASPARLAS peut provoquer des effets toxiques sur le système nerveux central. Par conséquent, il faut surveiller l’apparition de signes de dysfonctionnement du système nerveux central, notamment des convulsions, une somnolence et de la confusion chez le patient.

Il convient de surveiller étroitement le taux d'acide urique du patient, en particulier pendant le traitement d'induction, car les préparations d’asparaginase peuvent provoquer une néphropathie urique liée au syndrome de lyse tumorale.

Neurologique

Effets toxiques sur le système nerveux central

Un traitement d’association comprenant la prise d’ASPARLAS peut provoquer des effets toxiques sur le système nerveux central. ASPARLAS peut causer un dysfonctionnement du système nerveux central se manifestant par des convulsions et, moins souvent, par un état confusionnel et de la somnolence (légère altération de la conscience). Si ASPARLAS est utilisé en association avec des produits neurotoxiques (comme la vincristine et le méthotrexate), le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Des cas d’encéphalopathie et de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible ont été observés durant un essai clinique ayant porté sur l’emploi d’ASPARLAS dans le cadre d’un schéma de polychimiothérapie destiné au traitement de la LAL.

Rénal

Une baisse du nombre de lymphoblastes et de leucocytes circulants peut être associée à une élévation marquée du taux sérique d’acide urique chez les patients qui reçoivent des préparations d’asparaginase. Une néphropathie urique peut apparaître. Surveiller de près les taux d’acide urique du patient (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire).

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

  Il n’y a eu aucune étude visant à évaluer l’effet d’ASPARLAS sur la fertilité.

• Risque tératogène

  ASPARLAS peut causer du tort au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte (voir 7.1 Populations particulières, Femmes enceintes).

  Test de grossesse

  Il est recommandé d’effectuer un test de grossesse chez les femmes aptes à procréer avant le début du traitement par ASPARLAS.

  Contraception

  Il faut aviser les femmes aptes à procréer d’utiliser une méthode contraceptive non hormonale efficace pendant le traitement par ASPARLAS et pendant au moins les 3 mois qui suivent la dernière dose (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

D’après les études publiées sur la L-asparaginase chez des animaux gravides, ASPARLAS peut causer du tort au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Il n’y a pas de données sur l’utilisation d’ASPARLAS chez les femmes enceintes qui permettraient de déterminer si ce médicament est associé à un risque d’anomalies congénitales graves, de fausse couche, ou d’issue défavorable pour la mère ou le fœtus. Dans les études de reproduction animale, l’administration intraveineuse de calaspargase pégol à des rates gravides durant l’organogenèse à des doses de 0,2 à 1 fois la dose maximale recommandée chez l’humain n’a pas eu d’effets défavorables sur le développement. Cependant, des comptes rendus publiés d’études réalisées chez des lapines gravides laissent penser qu’une déplétion en asparagine pourrait nuire à la progéniture de celles-ci. Il faut avertir les femmes enceintes du risque possible pour le fœtus.

7.1.2 Allaitement

Il n’existe aucune donnée sur la présence de calaspargase pégol dans le lait maternel humain, sur les effets du médicament sur le nourrisson ni sur la lactation. Étant donné le risque d’effets indésirables chez le nourrisson, il faut avertir les femmes de ne pas allaiter durant le traitement par ASPARLAS et pendant les 3 mois qui suivent l’administration de la dernière dose.

7.1.3 Enfants

L’innocuité et l’efficacité d’ASPARLAS ont été évaluées chez les enfants âgés de 1 an ou plus dans le cadre d’essais cliniques ayant porté sur le médicament (voir 14.1 Essais cliniques par indication). Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation dans ce groupe d’âge (voir 1 INDICATIONS).

7.1.4 Personnes âgées

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée à ce sujet; aucune indication d’utilisation chez les personnes âgées n’a été autorisée par Santé Canada.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’innocuité d’ASPARLAS a été évaluée dans le cadre de deux essais cliniques multicentriques menés avec répartition aléatoire et agent de comparaison chez des enfants et de jeunes adultes atteints d’une LAL nouvellement diagnostiquée.

Étude DFCI 11-001

L’innocuité d’ASPARLAS a été évaluée durant l’étude DFCI 11-001, un essai clinique multicentrique mené en mode ouvert, avec répartition aléatoire et agent de comparaison actif chez 237 enfants et adolescents âgés de 1 à 21 ans atteints d’une LAL ou d’un lymphome lymphoblastique nouvellement diagnostiqué qui ont reçu ASPARLAS à raison de 2500 unités internationales (UI)/m² (n = 118) ou la pegaspargase à raison de 2500 UI/m² (n = 119) dans le cadre d’un traitement de fond du DFCI (Dana Farber Cancer Institute) ALL Consortium. L’âge médian au moment de l’inscription était de 5 ans (min.-max. : 1-20 ans), et la plupart des patients étaient âgés de moins de 10 ans. La majorité des patients étaient de sexe masculin (62 %) et de race blanche (71 %). La plupart des patients étaient considérés comme étant exposés à un risque standard (RS, 59 %) et présentaient une LAL à lymphocytes B (87 %).

Le nombre médian de doses administrées durant l’étude a été de 11 (doses administrées toutes les 3 semaines) pour ASPARLAS et de 16 (doses administrées toutes les 2 semaines) pour la pegaspargase. La durée médiane de l’exposition a été de 8 mois pour ASPARLAS et pour la pegaspargase.

Les manifestations indésirables survenues en cours de traitement (MIST) les plus souvent observées dans le groupe sous ASPARLAS (chez ≥ 20 % des patients) ont été les suivantes : hypoalbuminémie, alanine aminotransférase (ALT) augmentée, aspartate aminotransférase (AST) augmentée, bilirubine sanguine augmentée, hypokaliémie, neutropénie fébrile, hyperglycémie, hypoglycémie, hypertriglycéridémie, stomatite, bilirubine conjuguée augmentée, fibrinogène sanguin diminué et hyponatrémie.

Des MIST graves ont été recensées chez 24,6 % et 23,5 % des patients traités par ASPARLAS et la pegaspargase, respectivement. Les MIST graves les plus fréquemment observées dans le groupe sous ASPARLAS (chez ≥ 2 % des patients) ont été les suivantes : pancréatite (5,9 %), lipase augmentée (4,2 %), sepsis (2,5 %), hyperglycémie (2,5 %), ALT augmentée (2,5 %), bilirubine sanguine augmentée (2,5 %), AST augmentée (2,5 %) et colite neutropénique (2,5 %).

Une MIST grave d’issue mortelle a été relevée (syndrome de défaillance multiviscérale dans un cas de pancréatite associée à un pseudokyste pancréatique).

Au total, 33 patients (28 %) ont présenté des MIST ayant mené à l’abandon du traitement par ASPARLAS. Les manifestations les plus fréquentes, survenues chez au moins 2 patients, ont été l'hypersensibilité (8,5 %), la lipase augmentée (6,8 %), la pancréatite (5,9 %), l'hypersensibilité médicamenteuse (5,1 %), l'amylase augmentée (4,2 %), la réaction anaphylactique (1,7 %) et la stomatite (1,7 %).

En tout, 21 patients (17,8 %) traités par ASPARLAS sont passés à un traitement de remplacement par l'asparaginase dérivée d'Erwinia (19 en raison d'une hypersensibilité médicamenteuse ou d'une hypersensibilité et 2 en raison d'une inactivation silencieuse).

Étude AALL07P4

L’innocuité d’ASPARLAS a aussi été évaluée dans le cadre de l’étude AALL07P4, un essai clinique multicentrique mené en mode ouvert, avec répartition aléatoire et agent de comparaison actif chez des patients atteints d’une LAL à précurseurs B, à risque élevé et nouvellement diagnostiquée, qui ont reçu ASPARLAS (calaspargase pégol) à raison de 2500 UI/m² (n = 43) ou la pegaspargase à raison de 2500 UI/m² (n = 52) comme élément d’un schéma thérapeutique renforcé de BFM (Berlin-Frankfurt-Münster; voir 14.1 Essais cliniques par indication). Un même nombre de doses d'ASPARLAS et de pegaspargase devait être administré. Le nombre médian de doses administrées durant l’étude a été de 4 pour ASPARLAS à 2500 UI/m² et de 4,5 pour la pegaspargase à 2500 UI/m². La durée médiane de l’exposition a été de 7 mois pour ASPARLAS et pour la pegaspargase.

Les MIST les plus souvent observées dans le groupe sous ASPARLAS (chez ≥ 20 % des patients) ont été les suivantes : hyperglycémie, bilirubine sanguine augmentée, neutrophiles diminués, neutropénie fébrile, globules blancs diminués, ALT augmentée, numération plaquettaire diminuée, douleur abdominale, temps de céphaline activée allongé, hypokaliémie, neuropathie motrice périphérique, hypoalbuminémie, anémie, réaction anaphylactique, AST augmentée, appétit diminué et lipase augmentée.

Aucune manifestation indésirable grave n’a été définie durant l’étude. Des MIST de grade 3 ou 4 ont été recensées chez 97,7 % et 90,4 % des patients traités par ASPARLAS et la pegaspargase, respectivement.

Les MIST de grade 3 ou 4 les plus fréquentes dans le groupe sous ASPARLAS (chez ≥ 10 % des patients) ont été les suivantes : neutrophiles diminués, neutropénie fébrile, hyperglycémie, globules blancs diminués, numération plaquettaire diminuée, ALT augmentée, hypokaliémie, réaction anaphylactique, hypoalbuminémie, anémie, bilirubine sanguine augmentée, AST augmentée, douleur abdominale, lipase augmentée, appétit diminué, hyponatrémie, bactériémie staphylococcique, gamma-glutamyltransférase augmentée, pancréatite, hypotension, stomatite, déshydratation, poids diminué, hypertriglycéridémie et acidose. La mortalité pendant la phase d’induction chez les patients traités par ASPARLAS a été de 2,4 % (1 patient); aucun décès n’est survenu durant la phase d’induction chez les patients traités par la pegaspargase.

Au total, 13 (31,7 %) et 14 (25,9 %) patients ont mis fin à leur traitement dans les groupes sous ASPARLAS et pegaspargase, respectivement. Chez les patients traités par ASPARLAS, les raisons ayant motivé l’abandon du traitement étaient des réactions allergiques généralisées (systémiques) de grade 3 (17,1 %) et de grade 4 (7,3 %); d'autres motifs ont été invoqués chez 3 patients (7,3 %; 2 patients ont souffert d’une pancréatite et 1 patient recevait un traitement dans le cadre d'une autre étude).

En tout, 8 patients (19,5 %) traités par ASPARLAS et 9 patients (16,7 %) traités par la pegaspargase sont passés à un traitement de remplacement par l'asparaginase dérivée d'Erwinia en raison d'une réaction allergique généralisée ou d’une réaction allergique localisée et récurrente au médicament à l’étude.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Tableau 3 – Effets indésirables observés chez ≥ 5 % des patients de l’un ou l’autre des groupes de traitement de l’étude DFCI 11-001*

* Les effets indésirables correspondent aux manifestations indésirables survenues en cours de traitement qui ont été observées lors de l’administration d’ASPARLAS dans le cadre d’un schéma de polychimiothérapie, sans égard au lien de causalité.

MedDRA version 19.0; NCI CTCAE Version 4.0; UI = unité internationale

Tableau 4 – Effets indésirables observés chez ≥ 5 % des patients de l’un ou l’autre des groupes de traitement* de l’étude AALL07P4

* Les effets indésirables correspondent aux manifestations indésirables survenues en cours de traitement qui ont été observées lors de l’administration d’ASPARLAS dans le cadre d’un schéma de polychimiothérapie, sans égard au lien de causalité.

MedDRA version 19.0; NCI CTCAE Version 4.0; UI = unité internationale

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants

Voir section 8.2.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Sont décrites ci-après les manifestations indésirables moins courantes (< 5 %) survenues en cours de traitement qui ont été observées lors de l’administration d’ASPARLAS dans le cadre d’un schéma de polychimiothérapie, sans égard au lien de causalité avec le médicament à l’étude, durant les études DFCI-11-001 et AALL07P4.

Affections hématologiques et du système lymphatique : coagulation intravasculaire disséminée

Affections cardiaques : bloc auriculoventriculaire complet, arrêt cardiaque, thrombus intracardiaque, dysfonctionnement ventriculaire gauche, tachycardie sinusale

Affections oculaires : vision trouble

Affections gastro-intestinales : incontinence anale, inflammation anale, ascite, colite, perforation duodénale, entérocolite, iléus, perforation du gros intestin, hémorragie gastro-intestinale basse, malabsorption, œsophagite, douleur buccale, nécrose pancréatique, pneumatose intestinale, proctalgie, hémorragie rectale, occlusion de l’intestin grêle

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue, œdème généralisé, œdème localisé, douleur thoracique non cardiaque, œdème périphérique, douleur

Affections hépatobiliaires : cholécystite, cholestase, lésion hépatique induite par une drogue ou un médicament, insuffisance hépatique, hépatite aiguë, hyperbilirubinémie

Infections et infestations : infection abdominale, appendicite perforée, bactériémie à Acinetobacter, infection bactérienne, infection à Bacillus, bactériémie à Clostidium, colite à Clostridium difficile, infection à Clostridium difficile, cryptosporidiose, cystite, cystite à Escherichia, infection liée à un dispositif, bactériémie à Enterobacter, bactériémie à entérocoque, entérocolite infectieuse, infection à entérocoque, bactériémie à Escherichia, infection à Escherichia, infection de l’œil, infection fongique, sepsis fongique, herpès, zona, infection, myosite infectieuse, grippe, infection rénale, bactériémie à Klebsiella, infection à Klebsiella, infection pulmonaire, mastoïdite, endophtalmie mycotique, abcès périrectal, candidose péritonéale, péritonite, pneumonie, pneumonie staphylococcique, infection par le virus respiratoire syncytial, infection fongique de l’appareil respiratoire, infection à rhinovirus, infection à Scedosporium, choc septique, candida cutanée, infection cutanée, infection fongique de la rate, syndrome de Lyell, sepsis staphylococcique, candidose systémique, infection des voies aériennes supérieures, infection bactérienne des voies urinaires, infection à Pseudomonas des voies urinaires, rhinite virale, infection virale des voies aériennes supérieures, virémie, infection de plaie bactérienne, infection staphylococcique de la plaie

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures : réaction anaphylactique à la transfusion, fracture du fémur, fracture du pied, fracture du pubis, fracture rachidienne par compression, fracture rachidienne, fracture de fatigue, fracture du tibia, obstruction de la trachée, lâchage de suture

Investigations : hormone antidiurétique sanguine anormale, créatinine sanguine augmentée, créatine phosphokinase augmentée, sodium sanguin anormal, coproculture positive, test fongique positif, test herpès simplex, test de laboratoire, exploration anormale, épreuve de dépistage du virus respiratoire syncytial, test Staphylococcus positif, transaminases augmentées

Troubles du métabolisme et de la nutrition : alcalose, intolérance au glucose, hypernatrémie, hypocalcémie, hypomagnésémie

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : ostéonécrose, douleur osseuse, faiblesse musculaire, douleur musculosquelettique du thorax, myalgie

Troubles du système nerveux : arachnoïdite, ischémie cérébrale, accident cérébrovasculaire, diminution du niveau de conscience, hémorragie intracrânienne, hémiparésie, thrombose des sinus veineux intracrâniens, paralysie du nerf sciatique poplité, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible, thrombose du sinus sagittal supérieur, tremblements, paralysie des cordes vocales

Problèmes de produit : thrombose dans le dispositif

Affections psychiatriques : agitation, anxiété, état confusionnel, insomnie, trouble psychotique

Affections du rein et des voies urinaires : insuffisance rénale aiguë, chromaturie, rétention urinaire

Affections des organes de reproduction et du sein : ménorragie, douleur pelvienne

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : syndrome de détresse respiratoire aiguë, inhalation, dyspnée, épistaxis, épanchement pleural, pneumonite, pneumothorax, œdème pulmonaire, insuffisance respiratoire

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : dermatite acnéiforme, érythème multiforme, prurit, purpura, rash maculopapuleux, ulcère cutané, urticaire

Affections vasculaires : thrombose veineuse profonde, embolie, hématome, thrombose de la veine sous-clavière, embolie de la veine cave, thrombose veineuse

8.3.1 Réactions indésirables peu courantes observées au cours des essais cliniques – enfants

Voir la section 8.3.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Conclusion de l’essai clinique

Voir la section 8.2.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables suivants ont été relevés durant l’utilisation d’ASPARLAS après son homologation. Étant donné que ces effets sont signalés de façon volontaire au sein d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’évaluer précisément leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

Hépatique : maladie veino-occlusive

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.4 Interactions médicament-médicament

Il n’y a pas eu d’étude en bonne et due forme des interactions entre ASPARLAS et d’autres médicaments. Les interactions médicamenteuses suivantes ont été observées avec d’autres préparations d’asparaginase et pourraient survenir dans le cas d’ASPARLAS (voir le Tableau 5).

• En raison de la baisse des taux de protéines sériques causée par les préparations d’asparaginase (y compris ASPARLAS), la toxicité d’autres médicaments liés aux protéines peut être accrue.

Tableau 5 – Interactions médicament-médicaments établies ou potentielles

Légende : T = théorique

* Interaction observée avec d’autres préparations d’asparaginase.

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions entre le médicament et les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions entre le médicament et les plantes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Les interactions entre le médicament et les tests de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

La L-asparaginase est une enzyme qui catalyse la conversion de la L-asparagine, un acide aminé, en acide aspartique et en ammoniac. L’effet pharmacologique du calaspargase pégol consisterait à tuer les cellules leucémiques par déplétion de l’asparagine plasmatique. Les cellules leucémiques avec une expression faible d’asparagine synthétase, sont peu aptes à produire l’asparagine, et dépendent donc d’une source exogène d’asparagine pour leur survie.

10.2 Pharmacodynamie

La réponse pharmacodynamique (PD) du calaspargase pégol est liée à une déplétion soutenue de la L-asparagine. Cette réponse a été évaluée par la mesure de la concentration d’asparagine dans le plasma et le liquide céphalorachidien (LCR) au moyen de la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS).

La concentration plasmatique d’asparagine chez les patients (N = 41; 1 à 26 ans) est demeurée sous la limite de quantification de la méthode de dosage pendant plus de 18 jours après l’administration d’une seule dose d’ASPARLAS de 2500 UI/m² pendant la phase d’induction de l’étude AALL07P4 (voir 14.1 Essais cliniques par indication). La concentration moyenne d’asparagine dans le LCR a diminué, passant de 0,8 µg/mL (N = 10) avant le traitement à 0,2 µg/mL au jour 4 (N = 37), et est demeurée à 0,2 µg/mL (N = 35) durant 25 jours après l’administration d’une dose unique d’ASPARLAS de 2500 UI/m² pendant la phase d’induction.

La relation entre l’exposition et la réponse au calaspargase pégol est encore incertaine. Rien ne permet toutefois d'exclure le lien entre le plus grand nombre d'effets indésirables associés à l'asparaginase dans le groupe traité par ASPARLAS à 2500 UI/m² et la plus forte exposition générale à l'activité du médicament par rapport à ce qui a été observé dans le groupe traité par la pegaspargase à 2500 UI/m² durant l'étude AALL07P4 (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES), étude au cours de laquelle les deux médicaments ont été administrés à la même dose et à la même fréquence.

Électrophysiologie cardiaque

L’effet du calaspargase pégol sur l’intervalle QTc après l’administration d’une dose de 2500 UI/m² n’a pas été établi avec certitude.

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du calaspargase pégol a été évaluée par la mesure de l’activité de l’asparaginase plasmatique (AAP) au moyen d’une méthode de dosage enzymatique couplé.

La pharmacocinétique de l’activité de l’asparaginase dans le plasma a été caractérisée chez 43 patients (1 à 26 ans) atteints d’une LAL à précurseurs B à risque élevé nouvellement diagnostiquée recevant un traitement de fond à plusieurs agents. Le Tableau 6 résume les paramètres pharmacocinétiques de l’activité de l’asparaginase plasmatique mesurés après l’administration d’une dose unique de 2500 UI/m² d’ASPARLAS pendant la phase d’induction.

Tableau 6 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du calaspargase pégol après l’administration d’une dose unique de 2500 UI/m² d’ASPARLAS chez les patients (1 à 26 ans) atteints d’une LAL à précurseurs B à risque élevé nouvellement diagnostiquée de l’étude AALL07P4

Les paramètres sont présentés sous forme de moyennes arithmétiques (CV en %) et fondés sur une analyse non compartimentale des données.

ASC = aire sous la courbe; CL = clairance; C_max = concentration maximale; CV = coefficient de variation; t_½ = demi-vie; T_max = temps écoulé avant l’atteinte de la C_max; Vd = volume de distribution

† Le T_max est observé généralement près de la fin d’une perfusion intraveineuse de calaspargase pégol d’une durée de 1 heure.

‡ Médiane (10^e, 90^e percentiles).

§ La pharmacocinétique de l’activité de l’asparaginase dans le plasma est non linéaire après l’administration d’ASPARLAS.

* N = 42 sujets évaluables

Sur le plan pharmacocinétique, les doses de 2500 UI/m² d’ASPARLAS et de pegaspargase ont donné lieu à des valeurs comparables pour ce qui est de l’ASC_0-25j et de la C_max observées durant la phase d'induction (IC à 90 %; de 80 à 125). Lors de la phase de consolidation, seule la C_max a été jugée comparable chez les patients traités par ASPARLAS à 2500 UI/m² et ceux traités par la pegaspargase à la même dose. En ce qui concerne l'ASC_0-inf, qui devait être le paramètre pharmacocinétique le plus discriminant et refléter la différence de demi-vie entre le calaspargase pégol et la pegaspargase, le degré d'exposition générale a été considérablement plus élevé pour ASPARLAS à 2500 UI/m² que pour la pegaspargase à 2500 UI/m², la limite supérieure de l'IC à 90 % du rapport des moyennes géométriques ayant dépassé 125 %, tant dans la phase d'induction que dans la phase de consolidation.

Ces résultats montrent que le calaspargase pégol ne constitue pas un médicament de remplacement bioéquivalent à la pegaspargase. Dans le cadre d’un schéma de polychimiothérapie, l’administration du calaspargase pégol à la même dose et à la même fréquence que celles appliquées à la pegaspargase peut entraîner des expositions plus marquées à l’asparaginase, et ainsi amplifier ses effets toxiques.

Absorption

Comme le calaspargase pégol est administré par voie intraveineuse, il est attendu que le médicament soit entièrement biodisponible.

Distribution

À l’issue de l’analyse non compartimentale, le volume de distribution moyen (CV en %) du calaspargase pégol se chiffrait à 2,96 L (84,3 %) après l’administration d’une dose unique de 2500 UI/m² d’ASPARLAS durant la phase d’induction. La méthodologie de l’étude AALL07P4 n’a pas permis l’atteinte d’un état d’équilibre.

Métabolisme

Les voies d’élimination du calaspargase pégol n’ont pas été clairement définies.

Élimination

À la lumière des résultats de l’analyse non compartimentale, la clairance moyenne (CV en %) du calaspargase pégol se situe à environ 0,147 L/jour (76,1 %) après l’administration d’une dose unique de 2500 UI/m² d’ASPARLAS durant la phase d’induction. D’après l’analyse de population, les paramètres pharmacocinétiques du calaspargase pégol ne sont pas linéaires en raison de l’élimination du médicament qui varie en fonction du temps. De façon générale, les courbes d'activité de l'asparaginase après l'administration de calaspargase pégol ont d'abord montré une élimination linéaire, suivie d'un déclin rapide de l'activité de l'asparaginase. Les paramètres pharmacocinétiques mentionnés dans le Tableau 6 se fondent sur les taux d'AAP observés jusqu'à 25 jours après l'administration de la dose durant l'étude AALL07P4, c'est-à-dire dans la partie linéaire des courbes de la concentration d’AAP en fonction du temps.

Populations et états pathologiques particuliers

• Insuffisance hépatique

  L’effet de l’insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du calaspargase pégol est inconnu.

• Insuffisance rénale

  L’effet de l’insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du calaspargase pégol est inconnu.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Entreposage et stabilité

Conserver ASPARLAS au réfrigérateur à une température de 2 à 8 °C dans l’emballage d’origine pour le protéger de la lumière. Ne pas congeler ni agiter le produit. Les fioles non ouvertes peuvent être conservées à la température ambiante (15 à 25 °C) pendant au maximum 48 heures.

La solution diluée peut être conservée à la température ambiante (15 à 25 °C) pendant au maximum 4 heures ou au réfrigérateur (2 à 8 °C) pendant au maximum 24 heures. Jeter toute portion inutilisée.

Traitement

Conserver le produit au réfrigérateur avant l’emploi, à une température de 2 à 8 °C. Ne pas congeler ni agiter. Conserver les fioles dans l’emballage d’origine pour les protéger de la lumière.

Jeter toute portion inutilisée.

Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur la boîte ou la fiole.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : calaspargase pégol

Nom chimique : [27-alanine, 64-acide aspartique, 252-thréonine, 263-asparagine]-l-asparaginase 2 (EC 3.5.1.1, l-asparagine amidohydrolase II), tétramère α4, Escherichia coli (souche K12), carbamates avec α-carboxy-ω-méthoxypoly(oxyéthylène)

Formule moléculaire et masse moléculaire : La masse moléculaire est d’environ 313 kDa.

Le calaspargase pégol est une protéine tétramérique de la L-asparaginase pégylée.

Sa masse moléculaire totale est de 313 kDa et la formule moléculaire de chaque sous-unité est C1516H2423N415O492S8.

Formule de structure : Le calaspargase pégol est une protéine tétramérique de la L-asparaginase pégylée composée de 4 sous-unités auxquelles sont liés des polymères de méthoxypolyéthylène glycol par le succinimidyl carbonate (SC). Le SC-(m)PEG est composé de monométhoxypolyéthylène glycol (mPEG ou PEG) et d’un segment de liaison, le succinimidyl carbonate (SC), qui réagit avec le groupement Ɛ-aminé des résidus lysine exposés et de l’amine primaire de la leucine N-terminale de l’enzyme L-asparaginase.

SC-PEG réagit avec les amines primaires libres de la protéine pour former une liaison amide covalente, comme il est illustré à la Figure 1.

Figure 1. Réaction entre le SC-PEG et une protéine

Les études de structure sur la L-asparaginase ont montré que le PEG est lié seulement à l’acide aminé N-terminal (c.-à-d. la leucine) et au groupement acide Ɛ-aminé de la lysine. Environ 31-39 molécules de PEG sont liées par une liaison covalente à une molécule de L-asparaginase, ce qui donne une masse moléculaire d’environ 313 kDa pour la molécule de calaspargase pégol.

Propriétés physicochimiques : Aspect : solution limpide et incolore; pH : 7,2-7,4 (calaspargase pégol).

Le concentré de solution pour perfusion intraveineuse ASPARLAS se présente sous la forme d’une solution limpide, incolore, stérile, isotonique et sans agent de conservation, offerte dans des fioles à usage unique. Chaque fiole renferme 3,750 unités de calaspargase pégol dans 5 mL de solution.

Protéine

Protéine

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)

Tableau 7 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques évaluant ASPARLAS administré à raison de 2500 UI/m² pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)

UI = unité internationale

L’étude AALL07P4 était une étude clinique pilote multicentrique, ouverte, à répartition aléatoire, contrôlée par un agent actif et menée en mode parallèle en vue d’évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, l’innocuité, l’immunogénicité et l’efficacité d’ASPARLAS par rapport à la pegaspargase dans le cadre d’un schéma thérapeutique renforcé de BFM (Berlin-Frankfurt-Münster) chez des patients de > 1 à < 31 ans atteints d’une LAL à précurseurs B à risque élevé nouvellement diagnostiquée.

Au total, 41 et 54 patients ont reçu ASPARLAS à 2500 UI/m² et la pegaspargase, respectivement. La majorité des patients admis à l’étude étaient de race blanche (82,2 %), les autres étaient de race noire ou d’origine afro-américaine (6,7 %), d’origine inconnue (6,7 %) et d’origine asiatique (3,1 %), ou étaient des autochtones d’Hawaï ou d’autres insulaires du Pacifique (1,2 %). Tous les patients étaient atteints d’une LAL à précurseurs B à risque élevé; aucun patient porteur du chromosome Philadelphie n’a été admis à l’étude.

L’efficacité était démontrée sur la base de l’obtention et du maintien d’un nadir d’activité de l’asparaginase ≥ 0,1 UI/mL suivant l’administration de 2500 UI/m² d’ASPARLAS par voie intraveineuse, mesuré dans le plasma (NAAP) ou le sérum (NAAS), en supposant un rapport d’activité de l’asparaginase de 1:1 entre ces deux matrices. Ce seuil d’activité thérapeutique, après l'administration d'une dose unique ou à l'état d'équilibre, est considéré comme étant associé à une déplétion complète de l’asparagine d'après des données obtenues in vitro et lors d’études cliniques. Dans le cadre de l'étude AALL07P4, la majorité des patients présentaient une AAP ≥ 0,1 UI/mL jusqu'à 18 jours après l'administration de la dose d'induction (100 % dans le groupe sous ASPARLAS à 2500 UI/m² et 95,3 % dans le groupe sous pegaspargase à 2500 UI/m²). Quelque 25 jours après ce traitement initial, la proportion de patients affichant une AAP ≥ 0,1 UI/mL était de 92,9 % dans le groupe sous ASPARLAS à 2500 UI/m² et de 29,5 % dans le groupe sous pegaspargase à 2500 UI/m².

À la lumière des données tirées des études de modélisation et de simulation menées chez les patients pour lesquels des échantillons pharmacocinétiques étaient évaluables au cours des études AALL07P4 et DFCI 11-001 (N = 124), la proportion de patients susceptibles de maintenir un NAAS ≥ 0,1 UI/m² s’établissait à 99 % aux semaines 6, 12, 18, 24 et 30, suivant l’administration de 2500 UI/m² d’ASPARLAS par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.

14.3 Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d’immunogénicité.

L’immunogénicité a été évaluée à l’aide d’une méthode d’immuno-absorption enzymatique (ELISA) dans l’étude DFCI 11-001. Parmi les 98 patients évaluables traités par ASPARLAS, 15 (15 %) ont développé des anticorps anti-médicament ou ont présenté une hausse du titre de tels anticorps durant le traitement; 14 de ces 15 patients avaient des anticorps anti-PEG (polyéthylène glycol). La présence d’anticorps anti-médicament s’est révélée être en corrélation avec la survenue de réactions d’hypersensibilité. Les données sont trop fragmentaires pour permettre de conclure que la formation d’anticorps est ou non associée à des effets sur les paramètres pharmacocinétiques (c.-à-d., baisse de l’activité de l’asparaginase).

La détection d’anticorps est fortement tributaire de la sensibilité et de la spécificité de la méthode employée. En outre, l’incidence de résultats positifs obtenus avec une méthode de détection d’anticorps (y compris des anticorps neutralisants) varie en fonction de plusieurs facteurs tels que la méthodologie de dosage, la manipulation de l’échantillon, le moment de la collecte de l’échantillon, les médicaments pris en concomitance et les maladies sous-jacentes. Pour ces raisons, la comparaison de l’incidence d’anticorps anti-ASPARLAS à l’incidence d’anticorps observée dans d’autres études ou à d’autres préparations d’asparaginase peut être trompeuse.

15 MICROBIOLOGIE

Aucun renseignement relatif à la microbiologie n’est requis pour ce médicament.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Carcinogénicité : Aucune étude de carcinogénicité n’a été effectuée sur le calaspargase pégol.

Génotoxicité : Aucune étude de mutagénicité n’a été effectuée sur le calaspargase pégol.

Toxicité pour la reproduction et le développement :

Dans une étude sur le développement embryofœtal, le calaspargase pégol a été administré par voie intraveineuse à des doses de 75, 150 et 300 UI/kg (0,2, 0,6 et 1 fois la dose recommandée chez l’humain, respectivement, d’après l’ASC) à des rates gravides durant la période d’organogenèse. Une toxicité maternelle caractérisée par une diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire a été observée aux différentes doses et a entraîné des réductions légères du poids de l’utérus gravide. Des effets indésirables ont été observés sur le poids du placenta et sur le poids corporel total du fœtus dans tous les groupes traités. Aucun signe d’anomalies de structure ni aucune mortalité embryofœtale n’ont été observés dans cette étude aux doses évaluées. Des études publiées dans lesquelles des lapines gravides ont reçu de la L-asparaginase suggèrent des effets néfastes sur la progéniture.