Bamlanivimab : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections non applicables au moment où l’autorisation a été accordée ne sont pas énumérées.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ................................................ 5

1 INDICATIONS ....................................................................................................................... 5

1.1 Enfants ................................................................................................................................. 6

2 CONTRE-INDICATIONS .......................................................................................................... 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ......................................................................................... 6

4.1 Considérations posologiques ............................................................................................... 6

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ......................................................... 6

4.3 Reconstitution ...................................................................................................................... 6

4.4 Administration ..................................................................................................................... 6

5 SURDOSAGE ........................................................................................................................ 8

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................. 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ...................................................................................... 8

7.1 Populations particulières ..................................................................................................... 9

7.1.1 Femmes enceintes ......................................................................................................... 9

7.1.2 Femmes qui allaitent ..................................................................................................... 9

7.1.3 Enfants .........................................................................................................................10

7.1.4 Personnes âgées ..........................................................................................................10

8 EFFETS INDÉSIRABLES ......................................................................................................... 10

8.1 Aperçu des effets indésirables ...........................................................................................10

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ................................................10

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – Enfants .........................11

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques ..........................11

8.4 Résultats anormaux aux analyses de laboratoire : données d’hématologie, de biochimie clinique et autres données quantitatives des études cliniques ....................................................11

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................... 11

9.1 Interactions médicamenteuses graves ..............................................................................11

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .......................................................................11

9.3 Interactions médicament-comportement .........................................................................11

9.4 Interactions médicament-médicament .............................................................................12

9.5 Interactions médicament-aliment .....................................................................................12

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .....................................................................12

9.7 Interactions médicament-analyses de laboratoire ............................................................12

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................................................................... 12

10.1 Mode d’action .............................................................................................................12

10.2 Pharmacodynamie .......................................................................................................12

10.3 Pharmacocinétique ......................................................................................................12

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ................................................................... 13

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................................. 13

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ................................................................................. 14

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................................. 14

14 ESSAIS CLINIQUES .............................................................................................................. 14

14.1 Conception de l’essai et aspects démographiques de l’étude ....................................14

14.2 Résultats de l’étude .....................................................................................................15

14.3 Immunogénicité ...........................................................................................................17

15 MICROBIOLOGIE ................................................................................................................ 17

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ............................................................................................. 19

RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT ............................................................ 20

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Le bamlanivimab est indiqué pour le traitement des formes légères ou modérées de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les adultes et les enfants (âgés de 12 ans ou plus pesant au moins 40 kg) dont l’état de santé présente un risque élevé d’évoluer vers une forme grave de la maladie et/ou de mener à une hospitalisation.

Le terme « risque élevé » s’applique aux patients qui répondent à au moins un des critères suivants :

• être âgé de 65 ans ou plus;
• être âgé de 18 ans ou plus ET avoir un indice de masse corporelle égal ou supérieur à 35 (IMC ≥ 35);
• être atteint d’une néphropathie chronique;
• être atteint de diabète;
• être atteint d’une maladie immunodépressive;
• recevoir un traitement immunosuppresseur;

• être âgé de 55 ans ou plus ET être atteint

  • d’une maladie cardiovasculaire, OU
  • d’hypertension, OU
  • d’une maladie pulmonaire obstructive chronique ou autre maladie respiratoire chronique;

• avoir entre 12 et 17 ans ET présenter

  • un IMC ≥ 85^e percentile (selon l’âge et le sexe), OU
  • une drépanocytose, OU
  • une cardiopathie congénitale ou acquise, OU
  • un trouble neurodéveloppemental, comme la paralysie cérébrale, OU
  • être dépendant d’une technologie médicale, comme une trachéostomie, une gastrostomie ou la ventilation en pression positive (non liée à la COVID-19), OU
  • souffrir d’asthme, d’une affection respiratoire réactionnelle ou d’une autre maladie respiratoire chronique dont la prise en charge requiert une médication quotidienne.

Le bamlanivimab ne doit pas être utilisé chez les patients hospitalisés présentant une maladie respiratoire grave attribuable à la COVID-19, puisqu’aucun bienfait thérapeutique n’a été observé dans ce contexte. Le bamlanivimab, un anticorps monoclonal, peut être associé à une aggravation de l’état clinique lorsqu’il est administré à des patients hospitalisés atteints de la COVID-19 qui nécessitent une oxygénothérapie à haut débit ou une ventilation artificielle.

Les variants du SARS-CoV-2 actuellement en circulation peuvent être associés à une résistance au bamlanivimab. Les professionnels de la santé doivent passer en revue les renseignements pertinents qui se trouvent aux sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, et 15 MICROBIOLOGIE, Résistance antivirale, pour obtenir des précisions au sujet des variants préoccupants du SARS-CoV-2.

L’autorisation provisoire s’appuie sur une réduction du nombre d’hospitalisations ou de visites au service des urgences chez les patients présentant un risque élevé traités avec le bamlanivimab, comparativement aux patients traités par placebo (voir section 14 ESSAIS CLINIQUES).

1.1 Enfants

Enfants : Les données présentées à Santé Canada et soumises à son examen dans le cadre de cette autorisation provisoire ne permettent pas d’établir l’innocuité et l’efficacité du bamlanivimab chez les enfants. Cela dit, comme le mode d’action du bamlanivimab, en tant qu’AcM neutralisant de type IgG1 dirigé contre la protéine S (protéine « spike ») du SARS-CoV-2, cible le virus et non la réponse de l’hôte à l’infection virale, on peut raisonnablement s’attendre à ce que son action chez les adolescents soit similaire à celle chez les adultes. En outre, compte tenu du profil d’innocuité acceptable observé dans la population d’adultes pesant au moins 40 kg, les médecins traitants peuvent envisager d’utiliser le bamlanivimab chez les adolescents de 12 ans ou plus pesant au moins 40 kg et présentant des facteurs de risque élevé. Une surveillance étroite est fortement recommandée dans cette population de patients.

2 CONTRE-INDICATIONS

Le bamlanivimab est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de sa préparation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Le bamlanivimab doit être administré dans les milieux où les professionnels de la santé ont un accès immédiat à des médicaments pour traiter une réaction grave (p. ex., liée à la perfusion ou anaphylactique) et peuvent au besoin déclencher un protocole d’aide médicale urgente (AMU).

Le bamlanivimab doit être administré dès que possible aux patients dont le résultat à un test de dépistage de la COVID-19 est positif selon une méthode de détection directe et validée du SARS-CoV-2. Le médicament doit être administré au plus tard dans les 10 jours suivant les premiers signes et symptômes cliniques d’infection par le coronavirus.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

La posologie recommandée pour le bamlanivimab est constituée d’une dose unique de 700 mg de bamlanivimab administrée par perfusion intraveineuse (IV).

Utilisation au sein de populations particulières

• Le bamlanivimab n’est pas recommandé chez les patients pesant moins de 40 kg.

4.3 Reconstitution

Le bamlanivimab ne nécessite aucune reconstitution.

4.4 Administration

Préparation

Le bamlanivimab injectable doit être dilué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. La solution pour perfusion doit être préparée par un professionnel de la santé qualifié et dans le respect des techniques d’asepsie.

• Rassembler le matériel pour la préparation :

  • Sac à perfusion stérile en polychlorure de vinyle (PVC) ou en PVC doublé en polyéthylène (PE)

    • Sac pour perfusion prérempli contenant 250 mL d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection. Il ne faut diluer le bamlanivimab qu’avec une solution de chlorure de sodium (0,9 %).
  • Flacon de 20 mL de bamlanivimab (700 mg/20 mL)
• Sortir le flacon de bamlanivimab du réfrigérateur environ 20 minutes avant la préparation, le temps que son contenu atteigne la température ambiante. Ne pas agiter le flacon ni l’exposer à la chaleur directe.

• Inspecter visuellement la solution de bamlanivimab afin d’y déceler la présence éventuelle de particules ou d’une altération de la couleur.

  • Le bamlanivimab se présente sous la forme d’une solution limpide ou opalescente, et incolore à légèrement jaunâtre ou brunâtre.
  • Si la solution contient des particules ou est décolorée, elle doit être jetée.

Prélever 20 mL de bamlanivimab du flacon et le transférer dans un sac pour perfusion prérempli contenant 250 mL d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection.

• Retourner le sac pour perfusion manuellement (de bas en haut) et délicatement environ 10 fois pour mélanger son contenu.
• Jeter toute quantité résiduelle de produit restée dans le flacon.

• La solution pour perfusion ne contient pas d’agent de conservation; il est donc recommandé de l’administrer sans délai.

  • Si elle ne peut être administrée immédiatement, la solution de bamlanivimab pour perfusion peut être conservée jusqu’à 48 heures au réfrigérateur à une température située entre 2 °C et 8 °C (36 °F à 46 °F) et jusqu’à 14 heures à une température ambiante située entre 20 °C et 25 °C (68 °F à 77 °F), incluant le temps nécessaire au transport et à la perfusion. Si la solution pour perfusion a été réfrigérée, la sortir du réfrigérateur environ 20 minutes avant de l’administrer, le temps qu’elle atteigne la température ambiante.

Administration

Le bamlanivimab injectable doit être administré par un professionnel de la santé qualifié.

• Rassembler le matériel recommandé pour la perfusion :

  • Ensemble de perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) ou en PVC doublé en polyéthylène (PE)
  • L’utilisation d’un filtre de polyéthersulfone (PES) intégré ou ajouté de 0,20/0,22 micron est fortement recommandée.
• Insérer la fiche perforante de l’ensemble de perfusion dans le site d’insertion du sac contenant la solution IV.
• Préparer l’ensemble de perfusion en vue de l’administration IV.

• Au moyen d’une pompe ou de la perfusion par gravité, administrer tout le contenu du sac pour perfusion sur une période d’au moins 1 heure selon un débit de perfusion d’au moins 270 mL/h. Ne pas tenir compte de tout excédent potentiel ajouté au sac pour perfusion

  • pendant la fabrication et veiller à administrer tout le contenu du sac pour perfusion afin d’éviter tout risque de sous-dosage. Ne pas perfuser avec d’autres électrolytes ou médicaments.
• Une fois la perfusion terminée, rincer la tubulure de perfusion pour assurer l’administration de la totalité de la dose requise.
• Assurer la surveillance clinique des patients pendant la perfusion et les observer une fois la perfusion terminée, conformément aux pratiques courantes.
• Si le traitement doit être abandonné en raison d’une réaction liée à la perfusion, jeter toute portion inutilisée.

5 SURDOSAGE

En cas de surdosage, administrer un traitement de soutien. Il n’existe pas d’antidote connu au bamlanivimab.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Les données cliniques limitées disponibles pour le bamlanivimab sont dérivées de patients auxquels des doses uniques de bamlanivimab ont été administrées par voie IV dans le cadre de l’étude en cours BLAZE-1, une étude clinique de phase II/III menée à double insu, avec répartition aléatoire et contrôlée par placebo (protocole PYAB). Nous disposons également de données provenant d’études de phase III également en cours. Des effets indésirables graves ou inattendus non rapportés lors d’utilisations antérieures du bamlanivimab peuvent survenir.

Risque d’échec thérapeutique lié à la résistance antivirale

Il existe un risque d’échec thérapeutique lié à de nouveaux variants du SARS CoV-2 résistants au bamlanivimab. Les professionnels de la santé doivent passer en revue les renseignements sur la résistance antivirale qui se trouvent à la section 15 MICROBIOLOGIE pour obtenir des précisions au sujet des variants préoccupants du SARS-CoV-2. L’administration du bamlanivimab en monothérapie ne doit être envisagée que si aucun autre anticorps monoclonal permettant de maintenir une activité neutralisante contre les variants prévalents du SARS-CoV-2 n’est disponible.

Aggravation clinique des symptômes de la COVID-19 après l’administration de bamlanivimab

Une aggravation de la COVID-19 dans les 24 heures suivant l’administration d’une dose de bamlanivimab a été signalée; les signes et les symptômes cliniques peuvent inclure les suivants : fièvre, hypoxie ou grande difficulté à respirer, arythmie (p. ex., fibrillation atriale, tachycardie et bradycardie sinusales), fatigue et altération de l’état mental. Certaines de ces manifestations ont nécessité une hospitalisation. Aucun lien entre ces événements et le traitement par le bamlanivimab n’a toutefois pu être mis en évidence.

Sensibilité

Hypersensibilité et anaphylaxie

Des réactions d’hypersensibilité sévère ainsi que des réactions anaphylactiques sont survenues chez des patients traités par le bamlanivimab. Si des signes et symptômes d’une hypersensibilité ou d’une réaction anaphylactique d’importance clinique se manifestent, arrêter immédiatement la perfusion et administrer des médicaments ou des soins de soutien appropriés.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion ont été observées lors de l’administration de bamlanivimab. De telles réactions peuvent être sévères ou potentiellement mortelles.

• Les signes et symptômes de réactions liées à la perfusion peuvent inclure les suivants : urticaire, prurit, éruption cutanée, enflure du visage et gêne thoracique.

En présence d’une réaction liée à la perfusion, il convient de réduire le débit de perfusion ou de cesser la perfusion et d’administrer des médicaments ou des soins de soutien appropriés.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer les risques d’anomalies congénitales importantes, de fausse-couche ou d’effets néfastes pour la mère ou le fœtus associés au médicament. Le bamlanivimab ne doit être utilisé pendant la grossesse que dans la mesure où les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques pour la mère et le fœtus.

Aucune étude non clinique sur la toxicité du bamlanivimab pour la reproduction n’a été réalisée. C’est un fait connu que les anticorps humains de type immunoglobuline G1 (IgG1) traversent la barrière placentaire; le bamlanivimab peut donc être transféré de la mère au fœtus en développement. Il n’est pas déterminé si le transfert potentiel du bamlanivimab entraîne des bienfaits thérapeutiques ou des risques quelconques pour le fœtus en développement.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Il n’existe aucune donnée sur la présence de bamlanivimab dans le lait maternel humain ou animal, ou sur les effets sur l’enfant nourri au sein ou la production de lait. On sait toutefois que le lait maternel humain contient des immunoglobulines G (IgG). Les bienfaits de l’allaitement maternel sur le plan du développement et de la santé doivent être considérés, parallèlement à la nécessité clinique d’administrer du bamlanivimab à la mère et aux effets indésirables que le bamlanivimab ou la maladie sous-jacente de la mère pourraient exercer sur l’enfant allaité. Les mères qui allaitent tout en étant atteintes de la COVID-19 doivent prendre des mesures conformes aux directives cliniques pour éviter d’exposer les nourrissons à la COVID-19.

7.1.3 Enfants

L’innocuité et l’efficacité du bamlanivimab chez les enfants n’ont pas été établies, bien que d’après l’information qui précède (voir section 1 INDICATIONS), il soit raisonnable d’envisager l’administration intraveineuse d’une dose unique de bamlanivimab chez les adolescents de 12 ans ou plus pesant au moins 40 kg et dont l’état de santé présente un risque élevé d’évoluer vers une forme grave de la maladie et/ou de mener à une hospitalisation.

7.1.4 Personnes âgées

Sur les 309 patients participant à l’étude BLAZE-1 traités avec le bamlanivimab, 11 % étaient âgés de 65 ans ou plus et 3 % avaient 75 ans ou plus. D’après les analyses pharmacocinétiques préliminaires dans la population à l’étude, il n’y a pas de différence entre les paramètres pharmacocinétiques chez les patients âgés et ceux chez les jeunes patients (voir section 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Des études cliniques évaluant l’innocuité du bamlanivimab sont en cours. Voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS pour en savoir plus sur les risques associés au bamlanivimab. Selon des résultats d’essais cliniques et des rapports de pharmacovigilance non sollicités, les effets indésirables suivants seraient susceptibles d’être associés à l’administration de bamlanivimab (voir section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

• Anaphylaxie
• Réaction liée à la perfusion

Des rapports font état du profil d’innocuité acceptable du bamlanivimab chez les patients atteints d’une forme légère ou modérée de la COVID-19 (N = 309) traités avec une dose intraveineuse unique de bamlanivimab (700 mg, 2 800 mg ou 7 000 mg) dans le cadre de l’étude de phase II BLAZE-1. Les données recueillies après le traitement pendant une période de suivi d’au moins 28 jours indiquent que des effets indésirables sont survenus chez 23 % des patients traités avec le bamlanivimab et 26 % des patients traités par placebo. Des effets indésirables graves sont survenus chez un sujet (1 %) traité par placebo, mais de tels effets n’ont pas été observés chez les sujets traités avec le bamlanivimab.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés en suivant un protocole très précis. Ainsi les taux des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux constatés lors d’essais cliniques portant sur un autre médicament. L’information sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peut être utile pour déterminer les taux approximatifs des effets indésirables associés à un médicament en contexte réel d’utilisation.

Le profil d’innocuité du bamlanivimab a été établi d’après l’exposition au médicament de quelque 1 000 patients ambulatoires (non hospitalisés) ayant reçu des doses de bamlanivimab.

Deux effets indésirables liés au médicament ont été identifiés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) :

• anaphylaxie (0,2 %)
• réaction liée à la perfusion (1,3 %)

Les effets indésirables survenus en cours de traitement (EIST) observés chez ≥ 1 % des participants traités avec le bamlanivimab sont résumés dans le tableau 2.

Table 2 – Effets indésirables survenus en cours de traitement observés chez au moins 1 % de tous les participants ayant reçu le bamlanivimab

^a Le pourcentage est calculé à partir du nombre d’événements par personne dans chaque cohorte.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – Enfants

L’étude de phase II BLAZE-1 n’incluait pas de patients âgés de moins de 18 ans.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Aucune réaction indésirable d’importance n’a été rapportée chez < 1 % des patients traités avec le bamlanivimab.

8.4 Résultats anormaux aux analyses de laboratoire : données d’hématologie, de biochimie clinique et autres données quantitatives des études cliniques

Les analyses de laboratoire n’ont pas donné lieu à des résultats anormaux d’importance clinique.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Aucune interaction médicamenteuse grave liée au bamlanivimab n’a été signalée.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude des interactions médicamenteuses n’a été menée. Le bamlanivimab n’est ni excrété par les reins ni métabolisé par les enzymes du cytochrome P450; il est donc peu probable que l’utilisation concomitante de médicaments excrétés par les reins ou qui sont des substrats, des inducteurs ou des inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450 entraîne des interactions médicamenteuses.

9.3 Interactions médicament-comportement

Les effets du bamlanivimab sur le comportement n’ont pas été établis.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les interactions avec d’autres médicaments n’ont pas été établies.

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec des aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-analyses de laboratoire

Les interactions du médicament avec les examens de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le bamlanivimab est un anticorps monoclonal (AcM) neutralisant de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre la protéine S (protéine spike) du SARS-CoV-2, qui agit en bloquant la liaison de la protéine S aux récepteurs humains de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) et empêche ainsi la pénétration du virus dans les cellules humaines et sa réplication.

10.2 Pharmacodynamie

Dans une étude de phase II, le bamlanivimab a été évalué en fonction d’un intervalle de doses équivalant à 1 à 10 fois la dose (700 mg à 7 000 mg) de bamlanivimab recommandée chez les patients atteints d’une forme légère ou modérée de la COVID-19. D’après une modélisation et une simulation pharmacocinétiques et pharmacodynamiques préliminaires dans la population à l’étude, la réduction de la charge virale dans cet intervalle de doses de bamlanivimab formait une courbe dose-réponse aplatie. Par ailleurs, le poids corporel n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la réduction de la charge virale chez les adultes atteints de la COVID-19 pesant entre 41 kg et 173 kg.

10.3 Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique du bamlanivimab s’est révélé linéaire et proportionnel à la dose après l’administration d’une dose unique (variant de 700 mg à 7 000 mg) par voie intraveineuse. Aucune différence n’a été observée quant aux paramètres pharmacocinétiques du bamlanivimab entre les patients hospitalisés atteints d’une forme sévère ou modérée de la maladie et les patients ambulatoires qui présentaient une forme légère ou modérée de la maladie.

Absorption

La concentration maximale moyenne (C_max) du bamlanivimab était de 190 µg/mL (intervalle de confiance [IC] à 90 % : 100 à 390 µg/mL) après l’administration d’une dose de 700 mg par perfusion intraveineuse d’une durée d’environ 1 heure.

Distribution

Le volume de distribution (VD) moyen après l’administration d’une dose de 700 mg par voie intraveineuse était de 2,83 L et 2,95 L dans les compartiments central et périphérique, respectivement. Le coefficient de variation (CV), qui tient compte de la variabilité intersujets, était de 22,8 %.

Métabolisme

Le bamlanivimab devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés par les voies cataboliques de la même façon que l’est l’IgG endogène.

Élimination

Après l’administration d’une dose de 700 mg par voie intraveineuse, la clairance (Cl) du médicament était de 0,277 L/jour (variabilité intersujets [CV] : 23,7 %) et la demi-vie d’élimination terminale apparente moyenne du bamlanivimab était de 17,4 jours (variabilité intersujets [CV] : 14,2 %).

Populations particulières et états pathologiques

D’après l’analyse pharmacocinétique préliminaire réalisée dans la population à l’étude, l’âge (18 à 86 ans), le sexe, la race ou la gravité de la maladie n’ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique du bamlanivimab.

Insuffisance hépatique :

Aucune étude clinique visant à évaluer les effets de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du bamlanivimab n’a été menée.

Insuffisance rénale :

Aucune étude clinique visant à évaluer les effets de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du bamlanivimab n’a été menée. Le bamlanivimab ne devrait pas être éliminé dans l’urine sous sa forme intacte; par conséquent, l’insuffisance rénale ne devrait pas modifier l’exposition au bamlanivimab.

Enfants :

La pharmacocinétique du bamlanivimab n’a pas été évaluée chez les enfants. Selon des simulations et des modélisations pharmacocinétiques, le schéma posologique recommandé chez les enfants âgés de 12 ans ou plus pesant au moins 40 kg devrait donner lieu à des expositions plasmatiques au bamlanivimab comparables à celles observées chez les adultes.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver les flacons non ouverts au réfrigérateur, entre 2 °C et 8 °C (36 °F à 46 °F), et les laisser dans leur emballage d’origine pour les protéger de la lumière. Ne pas congeler le produit ni l’exposer à la chaleur directe.

Le produit ne contient pas d’agent de conservation; il est donc recommandé d’administrer sans délai la solution préparée. Si elle ne peut être administrée immédiatement, la solution pour perfusion peut être conservée jusqu’à 48 heures au réfrigérateur à une température située entre 2 °C et 8 °C (36 °F à 46 °F) et jusqu’à 14 heures à une température ambiante située entre 20 °C et 25 °C (68 °F à 77 °F), incluant le temps nécessaire au transport et à la perfusion.

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Protéger de l’exposition directe à la chaleur et à la lumière. Ne pas agiter.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : bamlanivimab pour injection

Nom chimique : bamlanivimab

Masse moléculaire : 146 439 Da

Formule développée :

Figure 1 – Structure du bamlanivimab

Caractéristiques du produit

Le bamlanivimab est un AcM humain de type immunoglobuline G (IgG de sous-classe 1) produit par une lignée cellulaire d’ovaires de hamster chinois (CHO, chinese hamster ovary). Il est constitué de 2 chaînes polypeptidiques légères identiques, chacune composée de 214 acides aminés, et de 2 chaînes polypeptidiques lourdes identiques composées de 455 acides aminés.

Le bamlanivimab pour injection est une solution stérile, sans agent de conservation, limpide ou opalescente et incolore à légèrement jaunâtre ou brunâtre présentée dans un flacon à dose unique pour perfusion intraveineuse après dilution.

Chaque millilitre contient 35 mg de bamlanivimab et les ingrédients non médicinaux suivants : L-histidine (0,4 mg), chlorhydrate de L-histidine monohydraté (0,6 mg), chlorure de sodium (2,9 mg), sucrose (60 mg), polysorbate 80 (0,5 mg) et eau pour injection. La solution de bamlanivimab a un pH se situant entre 5,5 et 6,5.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et aspects démographiques de l’étude

Formes légères ou modérées de la COVID-19 (étude BLAZE-1)

Les données appuyant l’autorisation provisoire sont fondées sur une analyse provisoire de la partie A de l’étude BLAZE-1, qui a été réalisée après que tous les sujets inscrits aient terminé au moins le 29^e jour de l’étude. La partie A de l’étude BLAZE-1 est un essai clinique de phase II mené à double insu avec répartition aléatoire et contrôlé par placebo évaluant le bamlanivimab pour le traitement des sujets atteints d’une forme légère ou modérée de la COVID-19 (sujets non hospitalisés présentant des symptômes de la maladie). Les sujets recrutés pour cette partie de l’étude BLAZE-1 regroupaient des adultes qui n’étaient pas hospitalisés et présentaient un ou plusieurs symptômes de la COVID-19 d’une intensité minimale légère. Le traitement avec le bamlanivimab a été amorcé dans les 3 jours suivant l’obtention de l’échantillon clinique permettant d’établir le premier cas positif d’infection par le SARS-CoV-2. Les sujets ont été traités au moyen d’une perfusion unique de bamlanivimab (aux doses de 700 mg [n = 101], 2 800 mg [n = 107] ou 7 000 mg [n = 101]) ou de placebo (n = 156).

Au début de l’essai, l’âge médian était de 45 ans (12 % étaient âgés de 65 ou plus), 55 % des sujets étaient des femmes, 88 % étaient de race blanche, 44 % étaient d’origine hispanique ou latine, 6 % étaient de race noire, et 44 % étaient considérés comme présentant un risque élevé (tel qu’il est défini à la section 1, voir INDICATIONS). Les sujets présentaient une forme légère (76 %) ou modérée (24 %) de la COVID-19, la durée moyenne des symptômes était de 5 jours, et la charge virale moyenne par cycle seuil (Ct) était de 24 au début de l’essai. Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début de l’essai étaient bien équilibrées entre les groupes de traitement (bamlanivimab et placebo).

14.2 Résultats de l’étude

Le paramètre d’évaluation principal prédéfini dans l’étude de phase II BLAZE-1 était la variation de la charge virale (bamlanivimab vs placebo) entre le début et le jour 11 de l’étude. Cependant, comme la plupart des sujets, y compris les sujets traités par placebo, avaient déjà efficacement éliminé le virus au jour 11 (non indiqué), aucune réduction statistiquement significative de la charge virale (telle que détectée par l’ARN viral) n’a pu être observée chez les sujets avec le bamlanivimab, par rapport aux sujets traités par placebo.

Les preuves attestant l’efficacité du bamlanivimab chez les sujets présentant une forme légère ou modérée de la COVID-19 sont limitées au paramètre d’évaluation secondaire prédéfini, soit le nombre d’hospitalisations ou de visites au service des urgences liées à la COVID-19 dans les 28 jours suivant la fin du traitement. Sur le plan numérique, une proportion moindre de sujets traités avec le bamlanivimab par rapport aux sujets traités par placebo ont vu leurs symptômes de la COVID-19 s’aggraver au point de nécessiter une hospitalisation ou une visite au service des urgences (tableau 3). Les résultats pour ce paramètre d’évaluation permettaient de présumer d’une courbe dose-réponse relativement plate.

Table 3 – Proportion de sujets ayant nécessité une hospitalisation ou une visite au service des urgences dans les 28 jours suivant la fin du traitement

^a Abréviation(s) : N = nombre de patients traités inclus dans l’analyse.

Dans le sous-groupe de sujets qui répondaient à au moins un des critères associés à un risque élevé (voir section 1 INDICATIONS), une réduction de la proportion de sujets ayant nécessité une hospitalisation ou des visites au service des urgences liées à la COVID-19 a aussi été constatée (tableau 4).

Table 4 – Proportion de sujets ayant nécessité une hospitalisation ou des visites au service des urgences parmi ceux qui présentaient un risque élevé de voir leur état de santé évoluer vers une forme grave de la COVID-19^a

^a Risque accru d’évolution vers une forme grave de la COVID-19, tel qu’il est défini à la section 1 INDICATIONS.

^b Abréviation(s) : N = nombre de patients traités inclus dans l’analyse.

Le délai médian avant l’amélioration des symptômes était de 6 jours pour les sujets traités avec le bamlanivimab, comparativement à 8 jours pour les sujets traités par placebo, d’après les symptômes spécifiques de l’essai consignés au quotidien dans un journal. Les symptômes évalués étaient les suivants : toux, essoufflement, sensation d’être fiévreux, fatigue, corps endolori, mal de gorge, frissons et céphalées. Une amélioration des symptômes était définie comme suit : les symptômes jugés modérés ou graves au départ sont jugés légers ou ont disparu, ou encore, les symptômes jugés légers ou absents au départ ont disparu.

14.3 Immunogénicité

Aucune étude n’a encore été menée sur l’immunogénicité. Des échantillons ont toutefois été recueillis et conservés à cette fin. Les analyses auront lieu dès que des épreuves de dosage des anticorps anti-médicament validées seront disponibles.

15 MICROBIOLOGIE

Activité antivirale

L’activité neutralisante anti-SARS-CoV-2 du bamlanivimab en culture cellulaire a été mesurée dans un modèle dose-réponse utilisant des cellules Vero E6 cultivées. Le bamlanivimab a neutralisé le SARS-CoV-2 à une concentration efficace à 50 % (CE₅₀) estimative de 0,03 µg/mL et à une concentration efficace à 90 % (CE₉₀) estimative de 0,09 µg/mL.

Le bamlanivimab a affiché une activité cytotoxique à médiation cellulaire dépendante de l’anticorps (ADCC) à la suite de la liaison entre des cellules Jurkat « rapporteuses » exprimant le récepteur Fc-gamma IIIa (FcγRIIIa) et des cellules cibles exprimant la protéine S. Le bamlanivimab n’a déclenché aucune activité cytotoxique dépendante du complément dans les essais cellulaires.

Pharmacologie de l’efficacité in vivo

L’administration prophylactique de bamlanivimab à des macaques rhésus femelles (n = 3 ou 4 par groupe) a entraîné par rapport aux animaux témoins des réductions de l’ordre de 1 à 4 log₁₀ de la charge virale (ARN génomique) et de la réplication virale (ARN sous-génomique) dans des échantillons de lavage bronchoalvéolaire, mais a eu un effet moindre sur l’ARN viral dans les écouvillons de gorge et de nez après l’inoculation de SARS-CoV-2. L’applicabilité de ces résultats en contexte prophylactique ou thérapeutique reste à déterminer.

Résistance antivirale

Il existe un risque d’échec thérapeutique lié à de nouvelles variantes virales résistantes au bamlanivimab.

Des études non cliniques utilisant le passage en série de cellules infectées par le SARS-CoV-2 et l’évolution dirigée de la protéine S ont permis d’identifier six substitutions d’acides aminés à quatre positions (E484D/K/Q, F490S, Q493R et S494P) dans le domaine de liaison du récepteur de la protéine S, lesquelles ont réduit la sensibilité au bamlanivimab, tel qu’il a été déterminé lors d’épreuves de neutralisation du SARS-CoV-2 (F490S et S494P : réduction > 485 fois et > 71 fois, respectivement), ainsi que la sensibilité à un pseudovirus du virus de la stomatite vésiculeuse (toutes les variantes : réduction > 100 fois). Ces études ont également procédé à l’évaluation de la liaison lorsque les efforts de production de pseudovirus étaient infructueux (E484D).

Une évaluation de la sensibilité des variants identifiés dans le cadre d’une surveillance globale auprès de sujets traités par le bamlanivimab est en cours. Un pseudovirus hébergeant des substitutions concomitantes de la protéine S observées sur le variant d’origine sud-africaine lignée B.1.351 (K417N + E484K + N501Y), le variant d’origine brésilienne lignée P.1 (E484K, N501Y et K417T), les variants d’origine californienne lignée B.1.427/B.1.429 et le variant d’origine new-yorkaise lignée B.1.526 présente une sensibilité réduite au bamlanivimab. Le bamlanivimab a maintenu une activité contre un pseudovirus exprimant des substitutions de la protéine S (délétion en position 69/70 + N501Y) observées sur le variant d’origine britannique lignée B.1.1.7 (tableau 5).

Tableau 5 – Données de pseudoneutralisation des substitutions des variants du SARS-CoV-2 avec le bamlanivimab administré en monothérapie

^a Dans le cas des variants présentant plus d’une substitution préoccupante; seule celle ayant l’effet le plus marqué sur l’activité neutralisante figure dans le tableau.

^b Aucun changement : sensibilité réduite de moins de 5 fois.

^c Aucune activité neutralisante n’a été observée à la concentration la plus élevée testée. S’il est administré seul, le bamlanivimab est peu susceptible d’exercer un quelconque effet neutralisant contre les variants de cette lignée.

^d Les isolats de la lignée new-yorkaise hébergent la substitution E484K (en date de février 2021).

On ignore de quelle manière les données relatives aux pseudovirus sont corrélées aux résultats cliniques; toutefois, une réduction de la sensibilité de plus de 1 000 fois indique qu’il est peu probable que le bamlanivimab ait une activité neutralisante contre ces variants lorsqu’il est administré en monothérapie.

Des analyses génotypique et phénotypique sont en cours dans le cadre d’études cliniques afin de surveiller les potentielles mutations de la protéine S associées à une résistance au bamlanivimab. Des variants connus pour présenter une résistance au bamlanivimab au départ ont été observés à une fréquence de 0,3 % (1/375) dans l’essai clinique BLAZE-1. Dans ce même essai, les variants apparus en cours de traitement ont été décelés dans la protéine S au niveau des acides aminés substitués aux positions E484, F490 et S494, et incluaient E484A/D/G/K/Q/V, F490L/S/V et S494L/P; à ce jour, seuls E484K/Q, F490S et S494P ont fait l’objet d’une évaluation phénotypique. En tenant compte de tous les variants identifiés aux positions E484, F490 et S494, 9,2 % (9/98) et 6,1 % (6/98) des participants recevant une dose de 700 mg de bamlanivimab hébergeaient ces variants après le début de l’étude sur au moins 15 % et 50 % de fractions d’allèle, respectivement, comparativement à 8,2 % (8/97) et 4,1 % (4/97) des participants recevant le placebo, respectivement. La plupart de ces variants ont initialement été décelés 7 jours après le début du traitement et de nombreux ont été identifiés à un seul point temporel (groupe recevant le bamlanivimab à raison de 700 mg : 5/9 et 2/6 sur au moins 15 % et 50 % de fractions d’allèle, respectivement; groupe recevant le placebo : 8/8 et 4/4, respectivement). Dans le groupe recevant une dose de 700 mg de bamlanivimab, ces variants ont été détectés plus souvent chez les participants présentant un risque élevé (14,0 % [6/43] et 9,3 % [4/43] sur au moins 15 % et 50 % de fractions d’allèle, respectivement, vs 2,4 % [1/41] et 0 % [0/41], respectivement, dans le groupe sous placebo). La pertinence clinique de ces observations reste à déterminer.

Atténuation de la réponse immunitaire

Il existe un risque théorique que l’administration d’anticorps puisse atténuer la réponse immunitaire endogène contre le SARS-CoV-2 et accroître la susceptibilité des patients à la réinfection.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Études de cancérogénicité, de génotoxicité et de toxicité pour la reproduction et le développement :

Ces études n’ont pas été menées.

Études de toxicologie générale :

Les études de toxicité menée chez le rat n’ont mis en évidence aucun effet indésirable lié à l’administration intraveineuse de bamlanivimab. Des augmentations du nombre de neutrophiles sans effet néfaste ont été observées.

Études de toxicologie particulières :

Facilitation de l’infection par des anticorps (ADE, Antibody Dependent Enhancement)

Le risque que le bamlanivimab puisse être à l’origine d’une infection virale et d’une réplication par les cellules immunitaires a été étudié dans des lignées cellulaires THP-1 et Raji ainsi que dans des macrophages primaires humains. Cette expérience n’a mis en évidence aucune infection virale productive dans les cellules exposées au SARS-CoV-2 à des concentrations de bamlanivimab 100 fois inférieures à la CE₅₀.

Réactivité croisée entre les tissus

Dans des études sur la réactivité croisée entre les tissus réalisées avec des tissus d’adultes et de fœtus humains, aucune liaison préoccupante sur le plan clinique n’a été détectée.