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MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

4 Posologie et administration, Populations particulières et états

pathologiques

2024-06

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE.................2

TABLE DES MATIÈRES..........................................................................................................2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ.......................4

1 INDICATIONS...........................................................................................................4

1.1 Enfants .......................................................................................................................4

1.2 Personnes âgées ........................................................................................................4

2 CONTRE-INDICATIONS.............................................................................................4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES......................4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................5

4.1 Considérations posologiques.....................................................................................5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique...............................................5

4.3 Reconstitution..........................................................................................................10

4.4 Administration .........................................................................................................11

4.5 Dose omise...............................................................................................................12

5 SURDOSAGE .......................................................................................................... 12

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .. 12

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS........................................................................ 12

Conduite de véhicules et utilisation de machines.........................................................15

7.1 Populations particulières .........................................................................................20

7.1.1 Femmes enceintes.........................................................................................20

7.1.2 Femmes qui allaitent .....................................................................................20

7.1.3 Enfants ...........................................................................................................20

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................21

8 EFFETS INDÉSIRABLES............................................................................................ 21

8.1 Aperçu des effets indésirables.................................................................................21 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques....................................22

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants.................26

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ..............................................27

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ...................................................................... 29

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses.............................................................29

9.3 Interactions médicament-comportement...............................................................30

9.4 Interactions médicament-médicament...................................................................30

9.5 Interactions médicament-aliment...........................................................................30

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ..........................................................30

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire.................................................30

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE.................................................................................. 30

10.1 Mode d’action........................................................................................................30

10.2 Pharmacodynamie.................................................................................................30

10.3 Pharmacocinétique................................................................................................31

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT...................................................... 34

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES.................................................................... 36

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................ 36

14 ÉTUDES CLINIQUES................................................................................................ 36

14.1 Études cliniques par indication..............................................................................36

14.4 Immunogénicité.....................................................................................................40

15 MICROBIOLOGIE.................................................................................................... 40

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE................................................................................. 40

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS..................................................................... 42 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

BESPONSA(inotuzumab ozogamicine pour injection) est indiqué :

• en monothérapie pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B et exprimant le CD22 récidivante ou réfractaire chez les adultes.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de BESPONSA n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Dans une étude clinique à répartition aléatoire sur BESPONSA dans le traitement de la LAL (étude 1), 30 (18 %) des 164 patients traités par BESPONSA avaient au moins 65 ans. Aucune différence globale particulière n’a été observée sur le plan de l’efficacité et de l’innocuité de BESPONSA entre les patients de moins de 65 ans et ceux de 65 ans ou plus. Cependant, l’âge avancé a été associé à une augmentation du risque de maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d’obstruction sinusoïdale (MVOH/SOS) après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité, y compris des cas de MVOH/SOS).

2 CONTRE-INDICATIONS

BESPONSA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients du produit, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à des composants du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

• Décès non liés à une récidive après une greffe de cellules souches hématopoïétiques

  (GCSH) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Décès non liés à une récidive après une GCSH).

• Des cas d’hépatotoxicité, incluant de maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d’obstruction sinusoïdale (MVOH/SOS) pouvant être sévère, mettre la vie en danger ou causer la mort, ont été observés chez des patients traités par BESPONSA (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité, y compris des cas de MVOH/SOS).
• Des cas de dépression médullaire et de cytopénie suivies de complications, incluant des infections, des saignements et des manifestations hémorragiques pouvant être sévères, mettre la vie en danger ou causer la mort, ont été observés chez des patients traités par BESPONSA (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système sanguin et lymphatique, Dépression médullaire et cytopénies)
• Des cas de syndrome de lyse tumorale pouvant être sévère, mettre la vie en danger ou causer la mort ont été observés chez des patients traités par BESPONSA (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Syndrome de lyse tumorale).

• Réactions liées à la perfusion (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire, Réactions liées à la perfusion)

  • Allongement de l’intervalle QT (voir 7MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Allongement de l’intervalle QT; 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Médicaments allongeant l’intervalle QTc; 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie, Électrophysiologie cardiaque)

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Chez les patients qui présentent des lymphoblastes circulants, on recommande d’administrer un traitement cytoréducteur d’association par hydroxyurée, corticostéroïde et/ou vincristine jusqu’à l’obtention d’un taux de blastes de tout au plus 10 000/mm³ dans le sang périphérique avant l’administration de la première dose.
• On recommande une prémédication par un corticostéroïde, un antipyrétique ou un antihistaminique avant l’administration du médicament (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques). Il faut surveiller les patients pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion afin de déceler d’éventuels symptômes de réactions liées à la perfusion (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire, Réactions liées à la perfusion).
• BESPONSA doit être reconstitué et dilué avant l’administration. Pour obtenir les directives de reconstitution et de dilution du médicament avant son administration, voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Directives de reconstitution, de dilution et d’administration.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

BESPONSA doit être administré par perfusion intraveineuse de 1 heure. Ne pas administrer BESPONSA par voie intraveineuse rapide ou en bolus.

BESPONSA doit être administré selon des cycles de 3 à 4 semaines. Chez les patients pour qui une GCSH est projetée, la durée recommandée du traitement par BESPONSA est de 2 cycles. Un troisième cycle peut être envisagé chez les patients qui n’obtiennent pas une rémission complète (RC) ou une RC avec récupération hématologique incomplète (RCi) et chez qui une maladie résiduelle minime (MRM) n’a pas été décelée après 2 cycles (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité, y compris des cas de MVOH/SOS). Il est possible d’administrer jusqu’à 6 cycles de traitement aux patients qui ne subiront pas de GCSH après avoir obtenu une RC ou une RCi et chez qui l’absence de MRM est constatée.

Il faut arrêter le traitement chez les patients qui n’obtiennent pas une RC ou une RCi en 3 cycles.

Le tableau 1 illustre les schémas posologiques recommandés.

Durant le 1^er cycle, la dose totale recommandée de BESPONSA est de 1,8 mg/m², fractionnée en 3 doses administrées le 1^er (0,8 mg/m²), le 8^e (0,5 mg/m²) et le 15^e jour (0,5 mg/m²), et ce, pour tous les patients. La durée du 1^er cycle est de 3 semaines, mais elle peut être prolongée à 4 semaines si le patient obtient une RC ou une RCi et/ou s’il faut permettre au patient de se remettre des effets toxiques liés au traitement.

Pour les cycles suivants, la dose totale recommandée de BESPONSA est de 1,5 mg/m² par cycle, fractionnée en 3 doses administrées le 1^er (0,5 mg/m²), le 8^e (0,5 mg/m²) et le 15^e jour (0,5 mg/m²) aux patients qui ont obtenu une RC ou une RCi, ou de 1,8 mg/m² par cycle, fractionnée en 3 doses administrées le 1^er (0,8 mg/m²), le 8^e (0,5 mg/m²) et le 15^e jour (0,5 mg/m²) aux patients qui n’ont pas obtenu une RC ou une RCi. La durée des cycles suivants est de 4 semaines.

Tableau 1 – Schéma posologique pour le 1^er cycle et pour les cycles suivants, selon la réponse au traitement

Légende : RC : rémission complète; RCi : rémission complète avec récupération hématologique incomplète. ^a ± 2 jours (observer une période minimale de 6 jours entre l’administration de deux doses) ^b La dose est déterminée en fonction de la surface corporelle du patient (m²).

^c La durée du cycle peut être prolongée jusqu’à un maximum de 28 jours si le patient obtient une RC ou une

RCi ou s’il faut permettre au patient de se remettre des effets toxiques liés au traitement (soit un repos thérapeutique de 7 jours débutant le 21^e jour).

^d RC : taux de blastes inférieur à 5 % dans la moelle osseuse et absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, récupération complète des éléments du sang (numération plaquettaire ≥ 100 × 10⁹/L et nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 × 10⁹/L) et résolution de toute atteinte extramédullaire. Tableau 1 – Schéma posologique pour le 1^er cycle et pour les cycles suivants, selon la réponse au traitement

^e RCi : taux de blastes inférieur à 5 % dans la moelle osseuse et absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, récupération incomplète des éléments du sang (numération plaquettaire < 100 × 10⁹/L et nombre absolu de neutrophiles < 1 × 10⁹/L) et résolution de toute atteinte extramédullaire. ^f Repos thérapeutique de 7 jours débutant le 21^e jour.

Ajustement posologique

Une modification de la posologie de BESPONSA peut s’avérer nécessaire chez certains patients pour des raisons d’innocuité ou de tolérabilité (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). La prise en charge de certains effets indésirables du médicament peut nécessiter l’interruption temporaire ou définitive du traitement par BESPONSA ou une réduction de la dose administrée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Si la dose est réduite à cause des effets toxiques de BESPONSA, elle ne devra pas être augmentée de nouveau.

Les tableaux 2 et 3 indiquent les directives relatives à la modification de la posologie en cas d’effet toxique hématologique ou non hématologique. Il n’est pas nécessaire d’interrompre l’administration de BESPONSA au cours d’un cycle de traitement (doses du 8^e et du 15^e jour) en présence de neutropénie ou de thrombopénie, mais il est recommandé de le faire en cas d’effet toxique non hématologique.

Tableau 2 – Modification de la posologie en cas d’effet toxique hématologique

Tableau 2 – Modification de la posologie en cas d’effet toxique hématologique

^a La numération plaquettaire utilisée pour

déterminer la posologie ne doit pas être influencée

par une transfusion de sang.

Tableau 3 – Modification de la posologie en cas d’effet toxique non hématologique

Légende : ALAT : alanine aminotransférase; ASAT : aspartate aminotransférase; LSN : limite supérieure de la normale; MVOH/SOS : maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d’obstruction sinusoïdale. ^a Grades de gravité selon la version 3.0 des critères terminologiques courants pour les effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute (CTCAE du NCI). Le tableau 4 présente les lignes directrices relatives à la modification de la posologie selon la durée de l’interruption du traitement en raison d’effets toxiques.

Tableau 4 – Modification de la posologie selon la durée de l’interruption du traitement en raison d’effets toxiques

Populations particulières et états pathologiques

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de BESPONSA n’ont pas été établies chez l’enfant. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population (voir 1 INDICATIONS, Enfants). Les données actuellement disponibles sont décrites dans la section 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, mais on ne peut émettre de recommandations quant à la posologie convenant à cette population.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : D’après l’analyse des données pharmacocinétiques groupées obtenues auprès de 765 patients atteints de LAL récidivante ou réfractaire (n = 234) ou de lymphome non Hodgkinien (LNH) récidivant ou réfractaire (n = 531) (min.-max. : 18-92 ans; n = 314 sujets ≥ 65 ans), l’effet de l’âge sur la clairance et le volume de distribution du médicament n’est pas significatif. Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie initiale en fonction de l’âge (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées).

Insuffisance hépatique : Aucune étude officielle n’a été menée sur l’administration d’inotuzumab ozogamicine à des patients atteints d’insuffisance hépatique.

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie initiale de BESPONSA en présence d’une insuffisance hépatique définie par un taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × la LSN et par des taux d’ASAT/ALAT ≤ 2,5 × la LSN (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance hépatique).

On dispose de peu de données concernant l’innocuité du médicament en présence d’une insuffisance hépatique définie par un taux de bilirubine totale > 1,5 × la LSN et par des taux d’AST/ALT > 2,5 × la LSN avant le début du traitement. Interrompre l’administration du médicament jusqu’au retour d’un taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × la LSN et d’un taux d’ASAT/ALAT ≤ 2,5 × la LSN avant chaque dose, sauf si la manifestation est attribuable à la cholémie familiale ou à l’hémolyse. Interrompre le traitement définitivement si on ne parvient pas à obtenir un taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × la LSN ou un taux d’ASAT/ALAT ≤ 2,5 × la LSN (voir tableau 5 et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques).

Insuffisance rénale : Aucune étude officielle n’a été menée sur l’administration d’inotuzumab ozogamicine à des patients atteints d’insuffisance rénale.

Il n’est pas recommandé de régler la posologie initiale de BESPONSA chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine [CLcr] : 60-89 mL/min ou 30-59 mL/min, respectivement) (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

Il y a peu de données sur l’innocuité et l’efficacité de l’inotuzumab ozogamicine chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (CLcr : 15-29 mL/min). D’après une analyse pharmacocinétique ayant inclus 4 patients atteints d’insuffisance rénale sévère chez qui la dose de départ n’avait pas été ajustée, l’élimination de l’inotuzumab ozogamicine était similaire à celle observée chez les patients présentant un fonctionnement rénal normal. Toutefois, étant donné le peu d’information sur les effets de l’inotuzumab ozogamicine chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (n = 4), les données doivent être interprétées avec beaucoup de prudence.

On n’a pas étudié l’innocuité et l’efficacité de l’inotuzumab ozogamicine en présence d’une néphropathie terminale.

4.3 Reconstitution

La reconstitution et la dilution doivent être réalisées dans des conditions d’asepsie. BESPONSA (dont la densité à 20 °C est de 1,02 g/mL) est sensible à la lumière et doit être protégé des rayons ultraviolets durant la reconstitution, la dilution et l’administration. La durée d’attente maximale entre la reconstitution et la fin de l’administration ne doit pas dépasser 8 heures tandis que le délai entre la reconstitution et la dilution ne doit pas excéder 4 heures.

• Calculer la dose (en mg) et le nombre de fioles de BESPONSA requises.
• Reconstituer le contenu de chaque fiole comme suit :

• Agiter doucement la fiole en appliquant un mouvement de rotation afin d’accélérer la dissolution. Ne pas secouer.
• Examiner la solution reconstituée afin de s’assurer qu’elle ne présente aucune particule ou changement de couleur. La solution reconstituée doit être limpide ou légèrement trouble, incolore et essentiellement exempte de particules étrangères visibles. • BESPONSA ne contenant aucun agent de conservation bactériostatique, il est recommandé d’utiliser le produit dès sa reconstitution. Si la solution reconstituée n’est pas utilisée immédiatement, elle peut être réfrigérée à une température de 2 à 8 °C durant une période de tout au plus 4 heures. Conserver à l’abri de la lumière et ne pas congeler.

Dilution

• Calculer le volume de solution reconstituée nécessaire pour obtenir la dose appropriée selon la surface corporelle du patient. Extraire ce volume de la fiole (ou des fioles) à l’aide d’une seringue. Conserver à l’abri de la lumière. Jeter toute portion de solution reconstituée non utilisée.
• Ajouter la solution reconstituée à un contenant pour perfusion renfermant du chlorure de sodium à 0,9 % pour injection, USP de façon à obtenir un volume nominal total de 50 mL. La concentration finale devrait se situer entre 0,01 et 0,1 mg/mL. Conserver à l’abri de la lumière. On recommande l’utilisation d’un contenant pour perfusion en polychlorure de vinyle (PVC; avec ou sans phtalate de di[2-éthylhexyle] [DEHP]), en polyoléfine (polypropylène et/ou polyéthylène) ou en copolymère d’acétate de vinyle-éthylène.
• Retourner doucement le contenant pour perfusion afin de mélanger la solution diluée. Ne pas secouer.

• La solution diluée doit être utilisée immédiatement ou conservée à la température ambiante (de

  20 à 25 °C) ou au réfrigérateur (à une température de 2 à 8 °C). La durée d’attente maximale entre la reconstitution et la fin de l’administration ne doit pas dépasser 8 heures tandis que le délai entre la reconstitution et la dilution ne doit pas excéder 4 heures. Conserver à l’abri de la lumière et ne pas congeler.

4.4 Administration

• Si la solution diluée est conservée au réfrigérateur (à une température de 2 à 8 °C), il faut la laisser réchauffer à la température ambiante (20-25 °C) environ 1 heure avant l’administration. Conserver à l’abri de la lumière.
• Il n’est pas nécessaire de filtrer la solution diluée. Si on filtre malgré tout la solution diluée, il est recommandé d’utiliser un filtre à base de polyéthersulfone, de polyfluorure de vinylidène ou de polysulfone hydrophile. Ne pas utiliser de filtre en nylon ou en esters cellulosiques mixtes.
• Protéger le contenant pour perfusion intraveineuse de la lumière en le recouvrant d’un matériel qui bloque les rayons ultraviolets (comme un sac de couleur ambre, brun foncé ou vert, ou encore du papier aluminium) durant la perfusion. La tubulure de perfusion n’a pas besoin d’être protégée de la lumière.

• Administrer la solution diluée au moyen d’une perfusion d’environ 1 heure, au rythme de

  50 mL/heure, à la température ambiante (20-25 °C). Conserver à l’abri de la lumière. On recommande d’utiliser une tubulure à perfusion en PVC (avec ou sans DEHP), en polyoléfine (polypropylène et/ou polyéthylène) ou en polybutadiène.

Ne pas mélanger BESPONSA à d’autres produits médicinaux ni administrer la perfusion de BESPONSA en même temps que d’autres produits médicinaux.

Consulter le tableau 7, dans la section 11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT, pour connaître les durées de conservation de la solution reconstituée et de la solution diluée, ainsi que les conditions d’administration de BESPONSA.

4.5 Dose omise

Si une dose de BESPONSA est omise, l’administrer dès que possible et ajuster le calendrier posologique en conséquence afin de respecter l’intervalle recommandé entre les doses (au minimum 6 jours) (voir tableau 1).

5 SURDOSAGE

Il n’existe aucun traitement ni antidote spécifique pour un surdosage d’inotuzumab ozogamicine. La prise en charge consiste en des mesures générales de soutien.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Pour faciliter la traçabilité des médicaments biologiques, les professionnels de la santé doivent reconnaître l’importance de noter le nom commercial et la dénomination commune (ingrédient actif), ainsi que d’autres indicateurs propres au produit, comme le numéro d’identification du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Chaque boîte de BESPONSA renferme une fiole unidose contenant une poudre ou un pain de poudre lyophilisée stérile blanche ou blanc cassé, sans agent de conservation. Chaque fiole fournit 0,9 mg d’inotuzumab ozogamicine. La fiole renferme les ingrédients non médicinaux suivants : saccharose, polysorbate 80, chlorure de sodium et trométhamine.

Le contenant est une fiole en verre ambré de type I munie d’un bouchon de caoutchouc, d’un sceau serti et d’un capuchon amovible.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES. Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région. Généralités

Décès non liés à une récidive après une GCSH

Dans l’étude déterminante sur la LAL (étude B1931022), le taux de mortalité non liée à une récidive après une GCSH était plus élevé chez les patients traités par BESPONSA que chez ceux ayant reçu une chimiothérapie choisie par l’investigateur, ce qui a abouti à un taux de mortalité plus élevé 100 jours après la GCSH.

Au total, 79 des 164 patients (48 %) traités par BESPONSA et 35 des 162 patients (22 %) ayant reçu une chimiothérapie choisie par l’investigateur ont subi une GCSH durant le suivi. Le taux de mortalité non liée à une récidive après la GCSH était de 31 patients sur les 79 traités par BESPONSA (39 %) et de 8 patients sur les 35 ayant reçu une chimiothérapie choisie par l’investigateur (23 %).

Dans le groupe BESPONSA, les causes les plus fréquentes de décès non liés à une récidive après une GCSH comprenaient la MVOH et les infections. En effet, 5 des 18 cas de MVOH/SOS survenus après une GCSH se sont révélés mortels (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité, y compris des cas de MVOH/SOS). De plus, 6 patients présentaient un épisode actif de MVOH au moment de leur décès, lequel a été causé par une défaillance multiviscérale ou une infection (3 patients sont décédés à cause d’une défaillance multiviscérale, 2 patients, à cause d’une infection et 1 patient, à cause d’une défaillance multiviscérale et d’une infection).

Il faut surveiller de près les effets toxiques à la suite d’une GCSH, notamment les signes et les symptômes d’infection ou de MVOH (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité, y compris des cas de MVOH/SOS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système sanguin et lymphatique, Dépression médullaire et cytopénies).

Cancérogenèse et mutagenèse

L’inotuzumab ozogamicine a des effets génotoxiques (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Génotoxicité).

Aucune étude officielle n’a été menée sur le potentiel cancérogène de l’inotuzumab ozogamicine (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité).

Appareil cardiovasculaire

Allongement de l’intervalle QT

BESPONSA est associé à un allongement de l’intervalle QTc. Dans l’étude déterminante sur la LAL (étude B1931022), des allongements de l’intervalle QT corrigés en fonction de la fréquence cardiaque à l’aide de la formule de Fridericia (QTcF) d’au moins 60 ms par rapport aux données initiales ont été décelés chez 4 des 162 patients (3 %). Aucun des patients n’a présenté un intervalle QTcF de plus de 500 ms (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie, Électrophysiologie cardiaque). Un allongement de l’intervalle QT de grade 2 a été signalé chez 2 des 164 patients (1 %). On n’a pas signalé d’allongement de l’intervalle QT de grade 3 ou plus ni de torsade de pointes (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie, Électrophysiologie cardiaque).

Le risque d’arythmie ventriculaire, y compris de torsades de pointes, est accru en cas d’allongement de l’intervalle QTc. Les torsades de pointes sont une forme de tachyarythmie ventriculaire polymorphe. Généralement, le risque de torsades de pointes augmente avec l’ampleur de la prolongation de l’intervalle QTc qu’entraîne le médicament. Une torsade de pointes peut être asymptomatique ou encore, le sujet peut avoir des étourdissements ou des palpitations, faire une syncope ou présenter des convulsions. Des torsades de pointes soutenues peuvent évoluer vers la fibrillation ventriculaire pour aboutir à la mort subite par arrêt cardiaque. BESPONSA doit être administré avec prudence aux patients qui ont des antécédents d’allongement de l’intervalle QTc, ou qui y sont prédisposés, qui présentent d’autres facteurs de risque de torsade de pointes, qui prennent des médicaments ayant la réputation de prolonger l’intervalle QT ou qui présentent un déséquilibre électrolytique (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Médicaments allongeant l’intervalle QTc). On doit maîtriser l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie et l’hypocalcémie avant d’amorcer un traitement par BESPONSA.

Dans la population générale, les facteurs de risque de torsades de pointes comprennent, sans s’y limiter : le fait d’être une femme, l’âge avancé (≥ 65 ans); un intervalle QT/QTc déjà plus long que la normale; la présence de variantes génétiques ayant un effet sur les canaux ioniques cardiaques ou les protéines régulatrices, particulièrement le phénotype du syndrome du QT long congénital; les antécédents familiaux de mort subite d’origine cardiaque survenue avant l’âge de 50 ans; les cardiopathies (p. ex., ischémie ou infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, trouble de la conduction); les antécédents d’arythmie; les déséquilibres électrolytiques (p. ex., hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie) ou les troubles pouvant causer des déséquilibres électrolytiques (p. ex., vomissements persistants, troubles alimentaires); la bradycardie; les accidents neurologiques aigus (p. ex., hémorragie cérébrale ou sous-arachnoïdienne, accident vasculaire cérébral, traumatisme intracrânien); le diabète; et les atteintes du système nerveux autonome.

Les professionnels de la santé qui prescrivent des médicaments allongeant l’intervalle QTc doivent informer les patients de la nature des variations électrocardiographiques que ces médicaments peuvent causer et de leurs conséquences, des maladies et des troubles sous-jacents qui sont considérés comme des facteurs de risque, des interactions médicamenteuses établies ou prévisibles, des symptômes évocateurs d’une arythmie, des mesures de prise en charge du risque et de toute autre considération pertinente concernant l’utilisation du médicament. Il faut conseiller aux patients de communiquer immédiatement avec leur professionnel de la santé en cas d’apparition d’une douleur ou d’un inconfort à la poitrine, de changement de leurs battements de cœur, de palpitations, d’étourdissements, de vertiges, d’évanouissement ou encore de modification de la dose de leurs autres médicaments ou de prise de nouveaux médicaments.

Il est recommandé de procéder à une électrocardiographie (ECG) et à un dosage des électrolytes avant d’instaurer le traitement par BESPONSA et d’en faire le suivi périodiquement par la suite (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie, Électrophysiologie cardiaque et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire, Fonction cardiaque).

Allongement de l’intervalle PR

Un allongement de l’intervalle PR a été constaté à l’ECG chez des patients traités par BESPONSA (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie, Électrophysiologie cardiaque et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Médicaments allongeant l’intervalle PR).

Il faut faire preuve de prudence chez les patients qui présentent déjà une anomalie du système de conduction cardiaque (p. ex., bloc auriculo-ventriculaire [AV] marqué du premier degré ou bloc AV du deuxième ou du troisième degré) ou qui ont des antécédents de troubles du rythme cardiaque (p. ex., tachyarythmie).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

BESPONSA a une influence modérée sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines. Les patients peuvent souffrir de fatigue durant le traitement par BESPONSA (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Ils doivent donc se montrer vigilants lorsqu’ils conduisent un véhicule ou utilisent une machine.

Système endocrinien et métabolisme

Syndrome de lyse tumorale

Dans l’étude déterminante sur la LAL (étude B1931022), un syndrome de lyse tumorale pouvant mettre la vie en danger ou causer la mort a été signalé chez 4 des 164 patients (2 %) (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Chez 3 d’entre eux (3/164 patients; 2 %), il s’est avéré être de grade 3 ou 4. Dans tous les cas, il est survenu peu de temps après la fin de la perfusion de BESPONSA et s’est résorbé après l’administration d’un traitement médical.

Surveiller l’apparition de signes et de symptômes de syndrome de lyse tumorale et traiter conformément aux pratiques médicales généralement reconnues.

Système sanguin et lymphatique

Dans l’étude déterminante sur la LAL (étude B1931022), certains patients ont pris des médicaments afin de réduire leur nombre de lymphoblastes circulants avant de recevoir leur première dose (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

Dépression médullaire et cytopénies

Dans l’étude déterminante sur la LAL (étude B1931022), on a signalé chez les patients traités par BESPONSA des cas de neutropénie, de thrombopénie, d’anémie, de leucopénie, de neutropénie fébrile, de lymphopénie et de pancytopénie qui ont parfois mis la vie en danger (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

La thrombopénie et la neutropénie ont été signalées respectivement chez 83 (51 %) et chez 81 (49 %) des 164 patients. Des cas de thrombopénie et de neutropénie de grade 3 ont été signalés respectivement chez 23 (14 %) et chez 33 (20 %) des 164 patients. La thrombopénie et la neutropénie de grade 4 ont été respectivement signalées chez 46 (28 %) et 45 (27 %) des 164 patients. Des cas de neutropénie fébrile pouvant mettre la vie en danger ont été observés chez 43 patients sur 164 (26 %).

Des complications associées à la neutropénie et à la thrombopénie (comprenant respectivement des infections et des saignements ou des manifestations hémorragiques) ont été signalées (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Des infections de nature bactérienne, virale et fongique, y compris des cas sévères ayant parfois mis la vie en danger ou causé la mort, ont été signalées chez 79 des 164 patients (48 %). Des infections mortelles, notamment des cas de pneumonie, de septicémie neutropénique, de septicémie, de choc septique et de septicémie à Pseudomonas, ont été observées chez 8 des 164 patients (5 %).

Des saignements et des manifestations hémorragiques, la plupart d’intensité légère, ont été signalés chez 54 des 164 patients (33 %). Des cas de grade 3 ou 4 ont été observés chez 8 patients sur 164 (5 %). Un des 164 patients (1 %) a subi des saignements ou des manifestations hémorragiques de grade 5 (hémorragie intra-abdominale). La manifestation hémorragique la plus fréquente, l’épistaxis, a été signalée chez 24 patients sur 139 (15 %).

Il faut effectuer un hémogramme avant l’administration de chaque dose de BESPONSA et surveiller l’apparition de signes et de symptômes d’infection durant le traitement par BESPONSA et après une GCSH (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système sanguin et lymphatique, Dépression médullaire et cytopénies et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire, Système sanguin et lymphatique) ainsi que de saignement, d’hémorragie ou d’autres effets associés à la dépression médullaire au cours du traitement par BESPONSA. S’il y a lieu, administrer un traitement anti-infectieux prophylactique et procéder à des tests de dépistage pendant le traitement par BESPONSA et après la fin de celui-ci. La prise en charge des patients gravement atteints d’infection, de saignement, d’hémorragie ou d’autres effets associés à la dépression médullaire, y compris la neutropénie ou la thrombopénie sévère, peut nécessiter l’interruption temporaire ou définitive du traitement par BESPONSA ou une réduction de la dose administrée (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Hépatotoxicité, y compris des cas de MVOH/SOS

Dans l’étude déterminante sur la LAL (étude B1931022), on a signalé chez les patients traités par BESPONSA des cas d’hépatotoxicité, y compris des cas de MVOH/SOS sévère ayant mis la vie en danger ou ayant parfois causé la mort, et des augmentations des taux relevés lors des épreuves de la fonction hépatique (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Vingt-trois des 164 patients (14 %) ont été atteints d’une MVOH/d’un SOS au cours du traitement, après celui-ci ou après une GCSH qui a eu lieu à la suite du traitement. Des résultats anormaux de grade 3/4 ont été notés lors du dosage de l’aspartate aminotransférase (ASAT), de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de la bilirubine totale chez 7 patients sur 160 (4 %), 7 patients sur 161 (4 %) et 8 patients sur 161 (5 %), respectivement (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Au cours du traitement à l’étude ou au cours de la période de suivi, des cas de MVOH/SOS ont été signalés chez 5 (3 %) patients qui n’ont pas reçu de GCSH associée au traitement parmi les 164 patients traités. Des 79 patients qui ont subi une GCSH après le traitement (et dont 8 avaient reçu un traitement de rattrapage supplémentaire après le traitement par BESPONSA et avant de recevoir une GCSH), 18 (23 %) ont été atteints d’une MVOH/d’un SOS; 5 d’entre eux sont décédés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Décès non liés à une récidive après une GCSH).

Les cas de MVOH/SOS ont été signalés jusqu’à 56 jours après la prise de la dernière dose, soit au cours du traitement ou au cours de la période de suivi, chez des patients qui n’ont pas reçu de GCSH associée au traitement. La médiane du temps écoulé entre la GCSH et l’apparition des cas de MVOH/SOS était de 15 jours (min.-max. : 3-57 jours).

Les patients décrits ci-après sont exposés à un risque accru de MVOH/SOS :

• Les patients qui présentent des antécédents de MVOH/SOS ou une hépatopathie grave (p. ex., une cirrhose, une hyperplasie nodulaire régénérative, une hépatite évolutive) peuvent être exposés à un risque accru d’aggravation de l’hépatopathie ou de MVOH/SOS après le traitement par BESPONSA.

• Les patients qui ont subi une GCSH peuvent également être exposés à un risque accru de

  MVOH/SOS. Parmi les 5 patients qui ont présenté une MVOH/un SOS au cours du traitement par BESPONSA, mais qui n’ont pas reçu de GCSH associée au traitement, 2 patients avaient reçu une GCSH avant le traitement par BESPONSA. Cinq (46 %) des 11 patients qui ont reçu une GCSH avant et après le traitement par BESPONSA et 13 (19 %) des 68 patients qui n’en ont reçu une qu’après le traitement ont été atteints d’une MVOH/d’un SOS après la GCSH reçue après le traitement par BESPONSA.

• Les patients ayant fait l’objet d’une GCSH : l’utilisation de traitements de conditionnement comprenant 2 agents alkylants et un taux de bilirubine totale atteignant ou dépassant la limite supérieure de la normale au cours de la dernière épreuve avant la GCSH de suivi ont été significativement associés à une augmentation du risque de MVOH/SOS.
• Au nombre des autres facteurs associés à cette augmentation, notons l’âge avancé, les antécédents d’hépatopathie ou d’hépatite avant le traitement, l’administration subséquente d’un traitement de rattrapage et un nombre accru de cycles de traitement.

En raison du risque de MVOH/SOS, surtout à la suite d’une GCSH, il faut exercer une surveillance attentive des signes et des symptômes de MVOH/SOS, lesquels peuvent inclure l’augmentation du taux de bilirubine totale, l’hépatomégalie (pouvant s’accompagner de douleur), une prise de poids rapide et l’ascite. En effectuant uniquement le suivi du taux de bilirubine totale, il est possible qu’on n’arrive pas à repérer tous les patients qui présentent un risque de MVOH/SOS. Chez tous les patients, il faut effectuer des épreuves de la fonction hépatique comprenant la mesure des taux d’ALAT, d’ASAT, de bilirubine totale et de phosphatase alcaline avant et après l’administration de chaque dose de BESPONSA. Chez les patients qui présentent des valeurs anormales à ces évaluations, il est recommandé d’augmenter la fréquence des épreuves de la fonction hépatique et du suivi des signes et des symptômes d’hépatotoxicité. Chez les patients faisant l’objet d’une GCSH, surveiller de près les valeurs des épreuves de la fonction hépatique au cours du premier mois suivant la GCSH, puis diminuer la fréquence des évaluations conformément aux pratiques médicales généralement reconnues. Une hausse des résultats aux épreuves de la fonction hépatique peut nécessiter l’interruption temporaire ou définitive du traitement par BESPONSA ou une réduction de la dose administrée (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique).

Il faut bien évaluer les risques et les avantages du traitement par BESPONSA avant son instauration chez les patients qui présentent des antécédents de MVOH/SOS ou une hépatopathie grave (p. ex., une cirrhose, une hyperplasie nodulaire régénérative, une hépatite évolutive). Lorsque ces patients reçoivent BESPONSA, il faut exercer une surveillance étroite des signes et des symptômes de MVOH/SOS et cesser définitivement le traitement si une telle affection survient (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique).

Lors du traitement par BESPONSA, il faut porter une attention particulière aux patients âgés et à ceux qui ont subi une GCSH, qui reçoivent le médicament à titre de traitement de rattrapage à une étape ultérieure de leur prise en charge et/ou qui présentent des antécédents d’hépatopathie ou d’hépatite. En raison du risque de MVOH, chez les patients qui doivent subir une GCSH, la durée recommandée du traitement par BESPONSA est de 2 cycles; un troisième cycle doit être envisagé chez les patients qui n’obtiennent pas une RC ou une RCi et chez qui une MRM n’a pas été décelée après 2 cycles (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique). Il faut arrêter définitivement le traitement par BESPONSA s’il n’y a pas de RC ni de RCi ni absence de MRM avant le troisième cycle. Éviter l’utilisation de traitements de conditionnement comprenant 2 agents alkylants.

Si une MVOH/un SOS survient, cesser définitivement le traitement (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique).

En cas de MVOH/SOS sévère, traiter conformément aux pratiques médicales généralement reconnues.

Système immunitaire

Réactions liées à la perfusion

Dans l’étude déterminante sur la LAL (étude B1931022), des réactions liées à la perfusion, de grade 2 ou moins dans tous les cas, ont été signalées chez 4 des 164 patients (2 %; voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Les réactions à la perfusion sont généralement survenues durant le 1^er cycle, peu de temps après la fin de la perfusion de BESPONSA, puis se sont résorbées spontanément ou sous l’effet d’une prise en charge médicale. On recommande pour tous les patients une prémédication par un corticostéroïde, un antipyrétique ou un antihistaminique avant l’administration du médicament (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique).

Surveiller le patient de près pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion afin de déceler d’éventuelles réactions liées à la perfusion, qui se manifestent par des symptômes tels que la fièvre, les frissons, une éruption cutanée ou des troubles respiratoires. Si une réaction liée à la perfusion survient, interrompre la perfusion et entreprendre le traitement médical approprié. Selon la gravité de la réaction, envisager l’arrêt de la perfusion et/ou l’administration de corticostéroïdes et d’antihistaminiques. En cas de réaction liée à la perfusion sévère ou mettant la vie en danger, cesser définitivement l’utilisation de BESPONSA (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique).

Immunisation

L’innocuité de l’immunisation au moyen de vaccins vivants durant ou après un traitement par BESPONSA n’a pas été évaluée. L’immunisation avec des vaccins vivants n’est pas recommandée au moins durant les 2 semaines précédant le début du traitement par BESPONSA, pendant le traitement et jusqu’au rétablissement des lymphocytes B après le dernier cycle du traitement. Surveillance et épreuves de laboratoire

Expression du CD22

Avant qu’un patient puisse recevoir le traitement par BESPONSA, un dépistage validé de l’expression du CD22 doit avoir confirmé qu’il est porteur de blastes leucémiques exprimant le CD22 (> 0 %). Le dépistage des blastes leucémiques exprimant le CD22 doit être réalisé dans des laboratoires détenant une expertise reconnue dans la technique employée. Dans l’étude B1931022, tous les patients évaluables étaient atteints de LAL à précurseurs B exprimant le CD22. Les bienfaits cliniques de BESPONSA chez les patients atteints de LAL à précurseurs B n’exprimant pas le CD22 n’ont pas été établis; le traitement par BESPONSA n’est donc pas recommandé pour ces patients.

Fonction hépatique

Chez tous les patients, il faut effectuer des épreuves de la fonction hépatique avant et après l’administration de chaque dose de BESPONSA. Il faut surveiller l’apparition de signes et de symptômes d’hépatotoxicité et de MVOH/SOS durant et après le traitement par BESPONSA (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité, y compris des cas de MVOH/SOS).

Système hématopoïétique

Il faut effectuer un hémogramme avant d’administrer chaque dose et surveiller l’apparition de signes et de symptômes d’infection, de saignement, d’hémorragie ou d’autres effets associés à la dépression médullaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système sanguin et lymphatique, Dépression médullaire et cytopénies).

Réactions liées à la perfusion

Il faut surveiller l’apparition de réactions liées à la perfusion pendant la perfusion et au moins 1 heure après la fin de la perfusion (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire, Réactions liées à la perfusion).

Fonction hépatobiliaire et pancréatique

Il faut surveiller l’augmentation des taux d’amylase et de lipase. Une éventuelle maladie hépatobiliaire doit être évaluée et traitée conformément aux pratiques médicales généralement reconnues.

Syndrome de lyse tumorale

Il faut surveiller l’apparition de signes et de symptômes du syndrome de lyse tumorale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Syndrome de lyse tumorale).

Fonction cardiaque

Il est recommandé de procéder à une ECG et à un dosage des électrolytes avant d’instaurer le traitement et d’en faire le suivi périodiquement par la suite. Il faut augmenter la fréquence de la surveillance par ECG lorsque BESPONSA est administré concomitamment à un médicament ayant la réputation de prolonger l’intervalle QT ou PR ou d’abaisser la concentration des électrolytes, ou lorsqu’il est administré à un patient ayant des facteurs de risque de torsades de pointes (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Allongement de l’intervalle QT et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Allongement de l’intervalle PR). 7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Femmes en âge de procréer : BESPONSA peut avoir des effets nocifs pour l’embryon ou le fœtus s’il est administré à une femme enceinte.

Chez les femmes en âge de procréer, il faut écarter la possibilité d’une grossesse avant d’entreprendre le traitement par BESPONSA. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter de tomber enceintes et d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par BESPONSA et au moins 8 mois après l’administration de la dernière dose.

En raison du potentiel génotoxique, il faut également conseiller aux hommes ayant une partenaire en âge de procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par BESPONSA et au moins 5 mois après l’administration de la dernière dose.

Fertilité : D’après des observations non cliniques, le traitement par BESPONSA présente un risque d’altération de la fécondité masculine et féminine (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicité sur la reproduction). Les patients devraient demander conseil au sujet de la préservation de la fertilité avant de commencer le traitement.

Femmes enceintes : On ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de BESPONSA chez la femme enceinte. Étant donné son mode d’action et les problèmes d’innocuité constatés chez des modèles animaux, BESPONSA peut avoir des effets nocifs pour l’embryon ou le fœtus (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicité sur la reproduction).

Les femmes enceintes, les patientes qui deviennent enceintes au cours du traitement par BESPONSA ainsi que les hommes qui reçoivent le traitement et qui ont une partenaire enceinte doivent être informés des risques possibles pour le fœtus. Il faut aviser les femmes de communiquer avec leur médecin si elles deviennent enceintes ou si elles croient l’être pendant un traitement par BESPONSA.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ne dispose d’aucune donnée sur la présence de BESPONSA ou de ses métabolites dans le lait maternel, ses effets sur l’enfant allaité ou ses effets sur la production de lait. Comme beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait maternel chez l’humain, des précautions s’imposent. On ne peut toutefois exclure l’existence d’un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson. Compte tenu du risque d’effets indésirables pour l’enfant allaité, une femme ne doit pas allaiter au cours du traitement par BESPONSA et au moins 2 mois après l’administration de la dernière dose (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Génotoxicité).

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de BESPONSA n’ont pas été établies chez les enfants (< 18 ans). Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques).

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie initiale en raison de l’âge (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées). Toutefois, l’âge avancé a été associé à une augmentation du risque de MVOH/SOS après une GCSH (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité, y compris des cas de MVOH/SOS).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

La section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS fournit plus d’information sur les effets indésirables suivants et les mesures recommandées pour leur prise en charge :

• Décès non liés à une récidive après une GCSH
• Hépatotoxicité, y compris des cas de MVOH/SOS
• Dépression médullaire et cytopénies
• Réactions liées à la perfusion
• Syndrome de lyse tumorale
• Allongement de l’intervalle QT
• Allongement de l’intervalle PR

Les effets indésirables énumérés dans la présente section concernent 164 patients atteints LAL récidivante ou réfractaire qui ont été exposés à BESPONSA dans le cadre d’une étude clinique avec répartition aléatoire visant à comparer le traitement par BESPONSA à une chimiothérapie choisie par l’investigateur (fludarabine + cytarabine + facteur stimulant la croissance des granulocytes [FLAG], mitoxantrone + cytarabine [MXN/Ara-C] ou forte dose de cytarabine [HIDAC]; étude 1; voir 14 ÉTUDES CLINIQUES, Plan et caractéristiques démographiques de l’étude). Des 164 patients traités par BESPONSA, dont l’âge médian était de 47 ans (min.-max. : 18-78 ans), 56 % étaient des hommes, 68 % avaient reçu un traitement antérieur pour la LAL et 31 % en avaient reçu deux, 68 % étaient de race blanche, 19 % étaient asiatiques et 2 % étaient de race noire.

Chez les patients qui ont reçu BESPONSA, la durée médiane du traitement était de 8,9 semaines (min.-max. : 0,1-26,4 semaines) et le nombre médian de cycles amorcés par patient était de 3. En ce qui concerne les patients qui ont reçu une chimiothérapie choisie par l’investigateur, la durée médiane du traitement était de 0,9 semaine (min.-max. : 0,1-15,6 semaines), et le nombre médian de cycles amorcés par patient était de 1.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (la fréquence n’a pas été ajustée en fonction de la durée de l’exposition) chez les patients qui ont reçu BESPONSA (≥ 10 %) ont été la thrombopénie, la neutropénie, l’infection, l’anémie, la leucopénie, la fatigue, l’hémorragie, la pyrexie, les nausées, les céphalées, la neutropénie fébrile, l’augmentation des taux de transaminases, la douleur abdominale, l’augmentation du taux de gamma-glutamyl-transférase, l’hyperbilirubinémie, la lymphopénie, la diarrhée, la constipation, les vomissements, la stomatite, l’augmentation du taux de phosphatase alcaline, la diminution de l’appétit et les frissons.

Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquemment signalés (≥ 10 %) chez les patients qui ont reçu BESPONSA ont été la neutropénie, la thrombocytopénie, la leucopénie, la neutropénie fébrile, l’anémie, l’infection, la lymphopénie et l’augmentation du taux de gamma-glutamyl-transférase (GGT).

On a signalé le décès (effet indésirable de grade 5 [la fréquence n’a pas été ajustée en fonction de la durée de l’exposition]) de 26 des 164 patients (16 %) traités par BESPONSA et de 16 des 143 patients (11 %) ayant reçu une chimiothérapie choisie par l’investigateur. Les causes les plus fréquentes (≥ 2 patients) de décès (effet indésirable de grade 5) étaient l’évolution de la maladie, la MVOH, la pneumonie et la septicémie chez les patients traités par BESPONSA, et l’évolution de la maladie, l’insuffisance respiratoire, la défaillance multiviscérale et la septicémie chez les patients ayant reçu une chimiothérapie choisie par l’investigateur.

Des effets indésirables graves ont été signalés chez 39 % des patients traités par BESPONSA. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 2 %) ont été l’infection, la neutropénie fébrile, l’hémorragie, la douleur abdominale, la pyrexie, la MVOH/le SOS et la fatigue.

En tout, 26 des 164 patients (16 %) traités par BESPONSA et 9 des 143 patients (6 %) ayant reçu une chimiothérapie choisie par l’investigateur ont abandonné leur traitement à cause d’un effet indésirable. De plus, la dose du traitement a été réduite à cause d’un effet indésirable chez 3 des 164 patients (3 %) traités par BESPONSA et chez 3 des 143 patients (2 %) ayant reçu une chimiothérapie choisie par l’investigateur. Enfin, l’administration d’une dose du traitement a été repoussée à cause d’un effet indésirable chez 69 des 164 patients (42 %) traités par BESPONSA et chez 11 des 143 patients (8 %) ayant reçu une chimiothérapie choisie par l’investigateur.

Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné l’interruption définitive du traitement chez les patients qui ont reçu BESPONSA (≥ 2 %) ont été l’infection (6 %), la thrombopénie (2 %), l’hyperbilirubinémie (2 %), l’augmentation des taux de transaminases (2 %) et l’hémorragie (2 %). Ceux qui ont causé l’interruption temporaire du traitement le plus souvent (≥ 5 %) ont été la neutropénie (17 %), l’infection (10 %), la thrombopénie (10 %), l’augmentation des taux de transaminases (6 %) et la neutropénie fébrile (5 %). Enfin, les effets indésirables qui ont entraîné une réduction de la dose de BESPONSA le plus souvent (≥ 1 %) ont été la neutropénie (1 %), la thrombopénie (1 %) et l’augmentation des taux de transaminases (1 %).

Une MVOH a été signalée durant ou après le traitement, ou encore après une GCSH consécutive au traitement, chez 23 des 164 patients (14 %) traités par BESPONSA et chez 3 des 143 patients (2 %) ayant reçu une chimiothérapie choisie par l’investigateur (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité, y compris des cas de MVOH/SOS).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Les données présentées dans le tableau 5 indiquent les effets indésirables survenus à une fréquence d’au moins 1 % chez les patients qui ont reçu BESPONSA ou une chimiothérapie choisie par l’investigateur.

Tableau 5 – Effets indésirables survenus à une fréquence^a d’au moins 1 % chez les patients atteints de LAL à précurseurs B récidivante ou réfractaire qui ont reçu BESPONSA ou une chimiothérapie choisie par l’investigateur (FLAG, MXN/Ara-C ou HIDAC)

Tableau 5 – Effets indésirables survenus à une fréquence^a d’au moins 1 % chez les patients atteints de LAL à précurseurs B récidivante ou réfractaire qui ont reçu BESPONSA ou une chimiothérapie choisie par l’investigateur (FLAG, MXN/Ara-C ou HIDAC)

Tableau 5 – Effets indésirables survenus à une fréquence^a d’au moins 1 % chez les patients atteints de LAL à précurseurs B récidivante ou réfractaire qui ont reçu BESPONSA ou une chimiothérapie choisie par l’investigateur (FLAG, MXN/Ara-C ou HIDAC)

Les effets indésirables incluent les manifestations, toutes causes confondues, qui sont survenues au cours du traitement, soit après le 1^er jour du 1^er cycle et jusqu’à 42 jours après l’administration de la dernière dose de BESPONSA, mais avant le début d’un nouveau traitement anticancéreux (y compris la GCSH).

Les termes privilégiés correspondent à ceux de la version 18.1 du Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).

Légende : CTCAE du NCI : critères terminologiques courants pour les effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute; FLAG : fludarabine + cytarabine + facteur stimulant la croissance des granulocytes; GCSH : greffe de cellules souches hématopoïétiques; HIDAC : forte dose de cytarabine; LAL : leucémie aiguë lymphoblastique; MVOH/SOS : maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d’obstruction sinusoïdale; MXN/Ara-C : mitoxantrone + cytarabine; N : nombre de patients.

^a Seuls les effets indésirables dont la fréquence était d’au moins 1 % dans le groupe BESPONSA figurent au tableau.

^b 19 patients ont été répartis au hasard mais n’ont pas reçu de schéma FLAG, MXN/Ara-C ou HIDAC.

^c L’infection inclut toutes les manifestations survenues dans le groupe BESPONSA qui correspondent à des termes privilégiés classés sous Infections et infestations.

^d Thrombopénie (termes privilégiés) : diminution de la numération plaquettaire, thrombopénie.

^e Neutropénie (termes privilégiés) : diminution du nombre de neutrophiles, neutropénie.

^f Anémie (termes privilégiés) : anémie, diminution du taux d’hémoglobine.

^g Leucopénie (termes privilégiés) : diminution du nombre de leucocytes, leucopénie, monocytopénie.

^h Lymphopénie (termes privilégiés) : diminution du nombre de lymphocytes, diminution du nombre de lymphocytes B, lymphopénie.

ⁱ Pancytopénie (termes privilégiés) : insuffisance médullaire, aplasie médullaire fébrile, pancytopénie.

^j Céphalées (termes privilégiés) : céphalées, céphalées liées à une sinusite, migraine.

^k L’hémorragie inclut les manifestations signalées dans le groupe BESPONSA obtenues en effectuant une recherche standard limitée aux termes privilégiés correspondant aux hémorragies (excluant les termes liés aux analyses de laboratoire) dans le MedDRA : choc hémorragique, contusion, ecchymose, épistaxis, gastrite hémorragique, hématémèse, hématome de la muqueuse buccale, hématome sous-cutané, hématome sous-dural, hématome survenant à la suite d’une intervention, hématotympan, hématochézie, hématurie, hémorragie buccale, hémorragie conjonctivale, hémorragie du tube digestif inférieur, hémorragie du tube digestif supérieur, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie hémorroïdale, hémorragie intra-abdominale, hémorragie intracrânienne, hémorragie labiale, hémorragie mésentérique, hémorragie musculaire, hémorragie rectale, hémorragie sous-cutanée, hémorragie vaginale, métrorragie, pétéchie, saignement de la paupière, saignement gingival.

Tableau 5 – Effets indésirables survenus à une fréquence^a d’au moins 1 % chez les patients atteints de LAL à précurseurs B récidivante ou réfractaire qui ont reçu BESPONSA ou une chimiothérapie choisie par l’investigateur (FLAG, MXN/Ara-C ou HIDAC)

^l Douleur abdominale (termes privilégiés) : douleur abdominale, douleur dans la partie inférieure de l’abdomen, douleur dans la partie supérieure de l’abdomen, douleur de l’œsophage, douleur hépatique, sensibilité abdominale.

^m Stomatite (termes privilégiés) : douleur buccale, douleur oropharyngée, inflammation des muqueuses, stomatite, ulcération aphteuse, ulcération buccale.

ⁿ Dans le groupe traité par BESPONSA, les cas de MVOH/SOS comprennent un patient qui n’a pas reçu de GCSH associée au traitement et chez qui la MVOH est survenue le 56^e jour.

^o Fatigue (termes privilégiés) : asthénie, fatigue.

^p Augmentation des taux de transaminases (termes privilégiés) : augmentation du taux d’alanine aminotransférase, augmentation du taux d’aspartate aminotransférase, hypertransaminasémie, lésion hépatocellulaire.

^q Réaction liée à la perfusion (termes privilégiés) : hypersensibilité, réaction liée à la perfusion.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants

L’étude ITCC-59 est une étude multicentrique sans insu de phase I/II, comportant un seul groupe de traitement, qui a été menée auprès de 53 enfants âgés de 1 an à moins de 18 ans atteints d’une LAL à précurseurs B et exprimant le CD22 récidivante ou réfractaire, afin d’établir la dose recommandée pour les essais de phase II (phase I) et d’évaluer plus précisément l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité de la dose choisie de BESPONSA administré en monothérapie (phase II).

Dans la cohorte de la phase I de l’étude (N = 25), deux doses différentes ont été évaluées : une dose initiale de 1,4 mg/m² par cycle et une dose initiale de 1,8 mg/m² par cycle. Les patients de la cohorte de la phase II (N = 28) ont reçu la dose initiale de 1,8 mg/m² par cycle (0,8 mg/m² le 1^er jour et 0,5 mg/m² les 8^e et 15^e jours), après quoi la dose a été réduite à 1,5 mg/m² par cycle chez les patients en rémission. Dans les deux cohortes, un nombre médian de 2 cycles de traitement ont été administrés (min.-max. : 1-4 cycles). Dans la cohorte de la phase I, l’âge médian était de 11 ans (min.-max. : 1-16 ans), et 52 % des patients avaient eu au moins une deuxième récidive de la LAL à précurseurs B. Dans la cohorte de la phase II, l’âge médian était de 7,5 ans (min.-max. : 1-17 ans), et 57 % des patients avaient eu au moins une deuxième récidive de la LAL à précurseurs B.

Les effets indésirables les plus fréquents (> 30 %) survenus lors de l’étude ITCC-059 menée chez les enfants étaient les suivants : cohorte de la phase I – la thrombopénie (60 %), la pyrexie (52 %), l’anémie (48 %), les vomissements (48 %), la neutropénie (44 %), les infections (44 %), les hémorragies (40 %), la neutropénie fébrile (32 %), les nausées (32 %) et la douleur abdominale (32 %); cohorte de la phase II – la pyrexie (46 %), la thrombopénie (43 %), l’anémie (43 %), les vomissements (43 %), la neutropénie (36 %), la leucopénie (36 %), les nausées (32 %), les infections (32 %), la hausse des taux de transaminases (32 %) et les hémorragies (32 %).

Dans la cohorte de la phase I, 2 (8,0 %) des 25 patients ont développé une MVOH (aucun n’avait reçu de greffe), alors que 6 (21,4 %) des 28 patients de la cohorte de la phase II ont développé une MVOH, le taux de MVOH signalé après une GCSH ayant été de 5 patients sur 18 (27,8 % [IC à 95 % : de 9,69 à 53,48]). Huit (32 %) des 25 patients de la cohorte de la phase I et 18 (64 %) des 28 patients de la cohorte de la phase II ont subi une GCSH durant le suivi. Le taux de mortalité non liée à une récidive après la GCSH était de 2 patients sur 8 (25 %) dans la cohorte de la phase I et de 5 patients sur 18 (28 %) dans la cohorte de la phase II.

Au cours de l’étude clinique ITCC-059 sur l’utilisation de BESPONSA dans le traitement de la LAL récidivante ou réfractaire qui a été menée chez les enfants (n = 51), l’incidence des anticorps antimédicament (AAM) dirigés contre BESPONSA a été de 0 %.

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Les données présentées dans le tableau 6 indiquent les anomalies biologiques cliniquement importantes signalées chez les patients atteints de LAL récidivante ou réfractaire qui ont reçu BESPONSA ou une chimiothérapie choisie par l’investigateur.

Tableau 6 – Anomalies biologiques chez les patients atteints de LAL à précurseurs B récidivante ou réfractaire qui ont reçu BESPONSA ou une chimiothérapie choisie par l’investigateur (FLAG, MXN/Ara-C ou HIDAC)

Tableau 6 – Anomalies biologiques chez les patients atteints de LAL à précurseurs B récidivante ou réfractaire qui ont reçu BESPONSA ou une chimiothérapie choisie par l’investigateur (FLAG, MXN/Ara-C ou HIDAC)

Légende : ALAT : alanine aminotransférase; ASAT : aspartate aminotransférase; FLAG : fludarabine + cytarabine + facteur stimulant la croissance des granulocytes; GGT : gamma-glutamyl-transférase; HIDAC : forte dose de cytarabine; LAL : leucémie aiguë lymphoblastique; MXN/Ara-C : mitoxantrone + cytarabine; N : nombre de patients.

Immunogénicité

Comme c’est le cas avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d’immunogénicité (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES, Immunogénicité).

9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude clinique n’a été effectuée afin d’évaluer les interactions médicamenteuses de BESPONSA (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Interactions médicamenteuses).

Médicaments allongeant l’intervalle QTc : Au cours d’une étude clinique avec répartition aléatoire sur l’utilisation de BESPONSA dans le traitement de la LAL récidivante ou réfractaire (étude 1), des allongements de l’intervalle QT ont été observés chez les patients traités par BESPONSA (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Allongement de l’intervalle QT et 8 EFFETS INDÉSIRABLES). L’administration concomitante de BESPONSA et d’un médicament ayant la réputation de provoquer des torsades de pointes ou de prolonger l’intervalle QT peut accroître le risque d’allongement cliniquement significatif de l’intervalle QTc. Pendant le traitement par BESPONSA, il faut cesser l’administration d’autres médicaments allongeant l’intervalle QTc et les remplacer par des options de rechange qui n’allongent pas l’intervalle QTc. Lorsqu’il n’est pas possible d’éviter l’administration concomitante de médicaments ayant la réputation d’allonger l’intervalle QTc, il faut effectuer une ECG et mesurer la concentration d’électrolytes avant l’amorce du traitement, après la mise en route de tout médicament ayant la réputation d’allonger l’intervalle QTc, puis périodiquement durant le traitement, en fonction du tableau clinique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Allongement de l’intervalle QT).

Médicaments allongeant l’intervalle PR : Un allongement de l’intervalle PR a été constaté à l’ECG chez des patients traités par BESPONSA (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire, Allongement de l’intervalle PR et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie, Électrophysiologie cardiaque). Il faut faire preuve de prudence en cas d’administration concomitante de BESPONSA et d’un médicament qui allonge l’intervalle PR. Médicaments agissant sur les électrolytes : L’emploi concomitant de BESPONSA et de médicaments pouvant abaisser les taux d’électrolytes est à éviter dans la mesure du possible.

On doit consulter les sources d’information courantes afin de se renseigner sur les médicaments récemment homologués qui prolongent l’intervalle QTc ou PR ou qui diminuent les taux d’électrolytes, de même que sur la découverte de tels effets exercés par des médicaments plus anciens.

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune étude officielle n’a été menée sur les interactions entre BESPONSA et le comportement.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune étude clinique officielle n’a été effectuée afin d’évaluer les interactions médicamenteuses de BESPONSA.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune étude officielle n’a été menée sur les interactions entre BESPONSA et des aliments.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune étude officielle n’a été menée sur les interactions entre BESPONSA et des herbes médicinales.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Aucune étude officielle n’a été menée sur les interactions entre BESPONSA et des épreuves de laboratoire.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’inotuzumab ozogamicine est un conjugué anticorps-médicament dirigé contre l’antigène CD22. L’inotuzumab est un anticorps humanisé d’IgG4 qui reconnaît de façon spécifique le CD22. La N-acétyl-gamma-calichéamicine est une petite molécule cytotoxique semisynthétique dérivée d’un produit naturel. Elle est couplée à l’anticorps par liaison covalente au moyen d’un segment de liaison se composant du produit de la condensation de l’acide 4-(4’-acétylphénoxy)butanoïque et du 3-méthyl-3-mercaptobutanehydrazide (appelé diméthylhydrazide), qui forme une liaison covalente entre la N-acétyl-gamma-calichéamicine et l’inotuzumab. Des données non cliniques indiquent que l’effet antinéoplasique de l’inotuzumab ozogamicine serait d’abord attribuable à la liaison du conjugué anticorps-médicament aux cellules tumorales exprimant le CD22. Le complexe ainsi formé est ensuite internalisé par la cellule, où l’activation de la diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine, libérée du segment de liaison par hydrolyse, provoque des cassures double brin de l’ADN, ce qui entraîne l’arrêt du cycle cellulaire et l’apoptose.

10.2 Pharmacodynamie

Durant la période de traitement, la réponse pharmacodynamique à l’inotuzumab ozogamicine était caractérisée par une déplétion des blastes leucémiques exprimant le CD22.

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude clinique avec répartition aléatoire sur le traitement de la LAL récidivante ou réfractaire (étude B1931022), la variation moyenne de l’intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales a été de 4,4 ms (intervalle de confiance [IC] à 90 % : de 2,7 à 6,1; n = 159) et de 1,3 ms (IC à 90 % : de −0,9 à 3,5; n = 103) le 1^er jour du 1^er cycle, de 5,6 ms (IC à 90 % : de 2,9 à 8,4; n = 121) et de 12,6 ms (n = 23) le 1^er jour du 2^e cycle ainsi que de 15,3 ms (IC à 90 % : de 9,5 à 21,1; n = 41) et de 25 ms (IC à 90 % : de 25 à 25; n = 1) le 1^er jour du 4^e cycle dans le groupe traité par BESPONSA et dans celui ayant reçu une chimiothérapie choisie par l’investigateur, respectivement. Un allongement de l’intervalle QTcF d’au moins 60 ms par rapport aux valeurs initiales a été observé chez 4 des 162 patients (3 %) traités par BESPONSA et chez 3 des 124 patients (2 %) ayant reçu une chimiothérapie choisie par l’investigateur. Un patient (0,6 %) du groupe BESPONSA a présenté en cours de traitement un intervalle QTcF maximal de plus de 480 ms. Aucun intervalle QTcF de plus de 500 ms n’a été noté dans le groupe BESPONSA.

La variation moyenne de l’intervalle PR par rapport aux valeurs initiales a été de -0,6 ms (IC à 90 % : de -1,7 à 0,5; n = 158) et de -0,7 ms (IC à 90 % : de -2,1 à 0,6; n = 103) le 1^er jour du 1^er cycle, de 4,9 ms (IC à 90 % : de 3,1 à 6,8; n = 120) et de 5,1 ms (IC à 90 % : de 1,0 à 9,2; n = 23) le 1^er jour du 2^e cycle (n = 120) ainsi que de 7,8 ms (IC à 90 % : de 4,0 à 11,5; n = 44) et de 43,3 ms (IC à 90 % : de 43,3 à 43,3; n =

1. 1) le 1^er jour du 4^e cycle dans le groupe traité par BESPONSA et dans celui ayant reçu une chimiothérapie choisie par l’investigateur, respectivement. En outre, 10 des 162 patients (6,2 %) traités par BESPONSA et 1 des 125 patients (0,8 %) ayant reçu une chimiothérapie choisie par l’investigateur ont présenté un intervalle PR de plus de 200 ms en cours de traitement.

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l’inotuzumab ozogamicine a été évaluée durant des essais cliniques préliminaires et dans le cadre d’une analyse des données pharmacocinétiques groupées obtenues auprès de 765 patients atteints de LAL récidivante ou réfractaire ou de LNH récidivant ou réfractaire. Les données groupées utilisées pour réaliser l’analyse pharmacocinétique provenaient de 2 études menées auprès d’adultes atteints de LAL récidivante ou réfractaire (n = 234) et de 9 études menées auprès d’adultes atteints de LNH récidivant ou réfractaire (n = 531). Dans les études sur la LAL, l’inotuzumab ozogamicine a été administré en monothérapie et dans les études sur le LNH, il a été administré en monothérapie, en association avec le rituximab ou en association avec le rituximab et une chimiothérapie.

Chez les patients atteints de LAL récidivante ou réfractaire, l’exposition à l’état d’équilibre a été obtenue au 4^e cycle. La concentration maximale (C_max) moyenne de l’inotuzumab ozogamicine était de 308 ng/mL. Dans l’analyse pharmacocinétique, l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASC) simulée moyenne pour un cycle complet était de 100 000 ng·h/mL.

Distribution

In vitro, la liaison de la diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 97 %.

Dans l’analyse pharmacocinétique, le volume de distribution total de l’inotuzumab ozogamicine était d’environ 12 L.

Métabolisme

In vitro, la biotransformation de la diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine s’effectue principalement par des mécanismes de réduction non enzymatique. In vitro, la diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Chez l’être humain, les concentrations sériques de diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine sont généralement en deçà des limites quantifiables.

Élimination

D’après l’analyse pharmacocinétique, le comportement pharmacocinétique de l’inotuzumab ozogamicine correspond à un modèle à deux compartiments, avec élimination linéaire en fonction du temps. Chez 234 patients atteints de LAL récidivante ou réfractaire, l’élimination de l’inotuzumab ozogamicine à l’état d’équilibre a été estimée à 0,0333 L/h, et la demi-vie terminale (t_½), à 12,3 jours. Après l’administration de doses multiples, on prédisait une accumulation d’inotuzumab ozogamicine multipliée par un facteur de 5,3 après 4 cycles.

D’après une analyse des données pharmacocinétiques groupées obtenues auprès de 765 patients atteints de LAL récidivante ou réfractaire (n = 234) ou de LNH récidivant ou réfractaire (n = 531), la surface corporelle a un effet important dans l’élimination de l’inotuzumab ozogamicine. La dose de BESPONSA à administrer est déterminée en fonction de la surface corporelle (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique).

Interactions médicamenteuses

Aucune étude clinique officielle n’a été effectuée afin d’évaluer les interactions médicamenteuses de BESPONSA.

Effet d’autres médicaments sur BESPONSA

In vitro, la diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).

In vitro, la biotransformation de la diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine s’effectue principalement par des mécanismes de réduction non enzymatique.Par conséquent, l’administration concomitante de BESPONSA et d’inhibiteurs ou d’inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) ou de l’uridine diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT) est peu susceptible de modifier l’exposition à la diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine.

D’après une analyse pharmacocinétique concernant 765 patients atteints de LAL récidivante ou réfractaire (n = 234) ou de LNH récidivant ou réfractaire (n = 531), l’administration concomitante de médicaments cytoréducteurs tels que l’hydroxyurée, de facteurs stimulant la croissance des granulocytes comme le filgrastim ou le lénograstim et d’inhibiteurs de la P-gp n’a eu aucun effet apparent sur l’élimination de l’inotuzumab ozogamicine.

Effet de BESPONSA sur d’autres médicaments

Effet sur les substrats du CYP

In vitro, l’inotuzumab ozogamicine et la diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine ont affiché une faible capacité d’inhiber l’activité des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6 (testé en utilisant seulement de l’inotuzumab ozogamicine), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5 ou de stimuler l’activité des isoenzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 aux concentrations pertinentes sur le plan clinique.

Effet sur les substrats de l’uridine diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT) In vitro, la diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine a affiché une faible capacité d’inhiber l’activité des isoenzymes UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 aux concentrations pertinentes sur le plan clinique.

Effet sur les transporteurs des médicaments

In vitro, la diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine a affiché une faible capacité d’inhiber l’activité de la P-gp, de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), des transporteurs d’anions organiques 1 et 3 (OAT1 et OAT3), du transporteur de cations organiques 2 (OCT2) et des polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 et 1B3 (OATP1B1 et OATP1B3) aux concentrations pertinentes sur le plan clinique.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : L’innocuité et l’efficacité de BESPONSA chez les enfants (moins de 18 ans) n’ont pas été établies. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.

À la dose recommandée chez l’adulte, l’analyse populationnelle a indiqué que l’exposition moyenne chez les enfants atteints de LAL (âgés de 1 an à moins de 18 ans) était 29 % plus élevée que celle observée chez les adultes. La pertinence clinique de cette exposition accrue est inconnue.

Personnes âgées : D’après une analyse des données pharmacocinétiques groupées obtenues auprès de 765 patients atteints de LAL récidivante ou réfractaire (n = 234) ou de LNH récidivant ou réfractaire (n = 531), l’âge n’a pas eu un effet important sur l’élimination de l’inotuzumab ozogamicine.

Sexe : D’après une analyse des données pharmacocinétiques groupées obtenues auprès de 765 patients atteints de LAL récidivante ou réfractaire (n = 234) ou de LNH récidivant ou réfractaire (n = 531), le sexe n’a pas eu un effet important sur l’élimination de l’inotuzumab ozogamicine.

Origine ethnique : D’après une analyse des données pharmacocinétiques groupées obtenues auprès de 765 patients atteints de LAL récidivante ou réfractaire (n = 234) ou de LNH récidivant ou réfractaire (n = 531), la race n’a pas eu un effet important sur l’élimination de l’inotuzumab ozogamicine.

Insuffisance hépatique : Aucune étude pharmacocinétique officielle n’a été menée sur l’administration de BESPONSA à des patients atteints d’insuffisance hépatique.

D’après une analyse des données pharmacocinétiques groupées obtenues auprès de 765 patients atteints de LAL récidivante ou réfractaire (n = 234) ou de LNH récidivant ou réfractaire (n = 531), l’élimination de l’inotuzumab ozogamicine a été semblable chez les patients atteints d’insuffisance hépatique de classe B1 (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN; n = 133) ou B2 (bilirubine totale > 1,0-1,5 × la LSN, peu importe le taux d’ASAT; n = 17), selon les critères de l’Organ Dysfunction Working Group du National Cancer Institute (ODWG du NCI), et chez ceux présentant un fonctionnement hépatique normal (bilirubine totale/ASAT ≤ LSN; n = 611; voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance hépatique).

En raison du peu de données recueillies auprès de patients atteints d’insuffisance hépatique de classe C (bilirubine totale > 1,5-3 × la LSN, peu importe le taux d’ASAT; n = 3) ou de classe D (bilirubine totale > 3 × la LSN, peu importe le taux d’ASAT; n = 1), selon les critères de l’ODWG du NCI, il n’est pas possible de tirer une conclusion concernant l’effet de la clairance de l’inotuzumab ozogamicine chez ces patients.

Insuffisance rénale : Aucune étude pharmacocinétique officielle n’a été menée sur l’administration de BESPONSA à des patients atteints d’insuffisance rénale.

D’après une analyse pharmacocinétique concernant 765 patients atteints de LAL récidivante ou réfractaire (n = 234) ou de LNH récidivant ou réfractaire (n = 531), l’élimination de l’inotuzumab ozogamicine a été semblable chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (CLcr : 60-89 mL/min; n = 237), modérée (CLcr : 30-59 mL/min; n = 122) ou sévère (CLcr : 15-29 mL/min; n = 4) et chez les patients présentant un fonctionnement rénal normal (CLcr : ≥ 90 mL/min; n = 402).

En raison du peu de données recueillies auprès de patients atteints d’insuffisance rénale sévère (CLcr : 15-29 mL/min; n = 4), il n’est pas possible de tirer une conclusion concernant l’effet de l’inotuzumab ozogamicine chez ces patients (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale). L’efficacité et l’innocuité de l’inotuzumab ozogamicine n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger le produit de la lumière.

Le tableau 7 présente les renseignements sur la période de conservation ainsi que les méthodes de reconstitution, de dilution et d’administration de BESPONSA.

Tableau 7 – Durées et méthodes de conservation de la solution reconstituée et de la solution diluée BESPONSA

Mise au rebut

Éliminer le produit inutilisé et les déchets conformément aux exigences locales.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : inotuzumab ozogamicine

Formule développée : L’inotuzumab ozogamicine est un conjugué anticorps-médicament dirigé contre l’antigène CD22 qui se compose de trois éléments : 1) l’inotuzumab, un anticorps humanisé recombinant d’isotype IgG4/kappa dirigé contre le CD22; 2) la N-acétyl-gamma-calichéamicine, qui provoque des cassures double brin de l’ADN; et 3) un segment de liaison clivable par les acides se composant du produit de la condensation de l’acide 4-(4’-acétylphénoxy)butanoïque et du 3-méthyl-3-mercaptobutanehydrazide (appelé diméthylhydrazide), qui forme une liaison covalente entre la N-acétyl-gamma-calichéamicine et l’inotuzumab.

Propriétés physicochimiques : Le poids moléculaire approximatif de l’inotuzumab ozogamicine est de 160 kDa. Environ 6 molécules du dérivé de la calichéamicine sont fixées à chaque molécule d’anticorps. L’inotuzumab ozogamicine résulte de la conjugaison chimique de l’anticorps aux petites molécules. L’anticorps est produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois, et le dérivé semisynthétique de la calichéamicine est produit par fermentation microbienne suivie d’une modification synthétique.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Patients atteints de LAL récidivante ou réfractaire ayant reçu 1 ou 2 traitements antérieurs contre la LAL – étude B1931022

Segment de liaison

Calichéamicine Plan et caractéristiques démographiques de l’étude

On a évalué l’innocuité et l’efficacité de BESPONSA chez des patients atteints de LAL récidivante ou réfractaire dans le cadre d’une étude multicentrique internationale de phase III, à répartition aléatoire, menée en mode ouvert (étude B1931022). Une stratification des patients a été effectuée lors de la répartition aléatoire en fonction de la durée de leur première rémission (< 12 ou ≥ 12 mois), du rang de leur traitement de rattrapage (premier ou deuxième) et de leur âge au moment de la répartition aléatoire (< 55 ou ≥ 55 ans). Les patients (n = 326) étaient âgés de 18 ans ou plus et atteints de LAL à précurseurs B récidivante ou réfractaire à chromosome Philadelphie positif ou négatif (Ph+ ou Ph−). Tous les pa ents devaient présenter un taux de blastes d’au moins 5 % dans la moelle osseuse et avoir reçu 1 ou 2 traitements antérieurs par chimiothérapie d’induction contre la LAL. Les patients atteints de LAL à précurseurs B Ph+ devaient également avoir connu un échec au traitement par au moins 1 inhibiteur de tyrosine kinase et à 1 chimiothérapie standard. Tous les patients évaluables étaient atteints de LAL à précurseurs B exprimant le CD22 et, selon une évaluation par cytométrie en flux réalisée au laboratoire central, avant le traitement, 70 % et plus des blastes leucémiques exprimaient le CD22 chez une proportion de patients évaluables de 90 % et plus. Les schémas posologiques administrés aux patients sont présentés au tableau 3.

Les coparamètres d’évaluation principaux étaient la RC/RCi, qui était évaluée à l’insu par un comité indépendant d’arbitrage sur les paramètres d’évaluation (CAPE), ainsi que la survie globale (SG). Les paramètres secondaires incluaient l’absence de MRM, la durée de la rémission et le nombre de patients subissant une GCSH. La RC/RCi, la MRM et la durée de la rémission ont été analysées pour les 218 premiers patients répartis aléatoirement, et la SG, pour tous les 326 patients répartis aléatoirement.

Parmi les 218 premiers patients qui ont été inclus dans le groupe BESPONSA (N = 109) ou chimiothérapie choisie par l’investigateur (FLAG, MXN/Ara-C ou HIDAC; N = 109) et qui ont ensuite fait l’objet d’une évaluation de la RC/RCi par le CAPE, 142 patients (65 %) avaient reçu 1 traitement antérieur pour la LAL et 74 (34 %) en avaient reçu 2. L’âge médian des patients était de 47 ans (min.-max. : 18-79 ans), 186 patients (79 %) étaient atteints de LAL Ph−, la durée de la première rémission avait été de moins de 12 mois chez 133 patients (61 %), et 39 patients (18 %) avaient reçu une GCSH avant de commencer le traitement par BESPONSA ou la chimiothérapie choisie par l’investigateur.

Parmi tous les 326 patients qui ont été répartis aléatoirement pour recevoir BESPONSA (N = 164) ou une chimiothérapie choisie par l’investigateur (N = 162), 215 (66 %) avaient reçu un traitement antérieur contre la LAL et 108 (33 %) en avaient reçu 2. L’âge médian des patients était de 47 ans (min.-max. : 18-79 ans), 276 patients (85 %) étaient atteints de LAL Ph−, la durée de la première rémission avait été de moins de 12 mois chez 206 patients (63 %), et 55 patients (18 %) avaient reçu une GCSH avant de commencer le traitement par BESPONSA ou la chimiothérapie choisie par l’investigateur.

Dans l’ensemble, l’efficacité de BESPONSA a été établie d’après le taux de RC/RCi et de RC, la durée de la RC/RCi et de la RC, et la proportion de patients exempts de MRM et présentant une RC/RCi ou une RC (< 1 x 10^-4 de cellules nucléées de la moelle osseuse selon une évaluation par cytométrie en flux) parmi les 218 premiers patients répartis aléatoirement.

Résultats de l’étude

Le tableau 8 présente les résultats relatifs à l’efficacité obtenus lors de l’étude B1931022.

Tableau 8 – Résultats sur l’efficacité du traitement de la LAL à précurseurs B récidivante ou réfractaire par BESPONSA ou une chimiothérapie choisie par l’investigateur (FLAG, MXN/Ara-C ou HIDAC)

Légende : CAPE : comité d’arbitrage sur les paramètres d’évaluation; DR : durée de la rémission; FLAG : fludarabine + cytarabine + facteur stimulant la croissance des granulocytes; HIDAC : forte dose de cytarabine; IC : intervalle de confiance; MRM : maladie résiduelle minime; MXN/Ara-C : mitoxantrone + cytarabine; N/n : nombre de patients; RC : rémission complète; RCi : rémission complète avec récupération hématologique incomplète; RRI : rapport des risques instantanés.

^a RC selon l’évaluation du CAPE : taux de blastes inférieur à 5 % dans la moelle osseuse et absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, récupération complète des éléments du sang (numération plaquettaire ≥ 100 × 10⁹/L et nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 × 10⁹/L) et résolution de toute atteinte extramédullaire (cycle 1 pour l’état de l’atteinte extramédullaire).

^b RCi selon l’évaluation du CAPE : taux de blastes inférieur à 5 % dans la moelle osseuse et absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, récupération incomplète des éléments du sang (numération plaquettaire < 100 × 10⁹/L et nombre absolu de neutrophiles < 1 × 10⁹/L) et résolution de toute atteinte extramédullaire (cycle 1 pour l’état de l’atteinte extramédullaire).

^c L’IC à 97,5 % relatif à la différence entre les taux de RC/RCi a été calculé asymptotiquement d’après une approximation des valeurs normales.

^d Valeur p unilatérale obtenue au moyen du test du chi carré.

Tableau 8 – Résultats sur l’efficacité du traitement de la LAL à précurseurs B récidivante ou réfractaire par BESPONSA ou une chimiothérapie choisie par l’investigateur (FLAG, MXN/Ara-C ou HIDAC)

^e Absence de MRM : cellules leucémiques représentant moins de 1 × 10^-4 (< 0,01 %) des cellules nucléées de la moelle osseuse selon une évaluation par cytométrie en flux.

^f Taux : nombre de patients chez qui l’absence de MRM a été constatée/nombre total de patients ayant obtenu une RC/RCi selon l’évaluation du CAPE.

^g DR (dernière prise de données réalisée à une date ultérieure à celle sur la RC/RCi) : chez les patients ayant obtenu une RC/RCi selon l’évaluation de l’investigateur, temps écoulé entre la première RC^a ou RCi^b et la survenue d’un événement dénotant une progression de la maladie ou, si aucun événement dénotant une progression de la maladie n’est signalé, le moment de la censure des données.

Parmi les 218 premiers patients à avoir été répartis aléatoirement dans les groupes, la RC/RCi a été atteinte au 1^er cycle chez 64 (73 %) des 88 patients du groupe BESPONSA et 29 (91 %) des 32 patients du groupe recevant une chimiothérapie choisie par l’investigateur qui ont obtenu une réponse selon l’évaluation du CAPE et au 2^e cycle, chez 21 (24 %) et 1 (3 %) patients de ces mêmes groupes.

Les résultats relatifs à la RC/RCi, la MRM et la durée de la rémission obtenus chez les 218 premiers patients répartis aléatoirement ont été comparables à ceux obtenus pour l’ensemble des 326 patients.

Au total, 79 des 164 patients (48,2 %) traités par BESPONSA et 35 des 162 patients (21,6 %) ayant reçu une chimiothérapie choisie par l’investigateur ont subi une GCSH durant le suivi.

La figure 1 illustre les résultats de l’analyse de la survie globale (SG), qui n’ont pas atteint le seuil préétabli de signification statistique.

Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter)

BESPONSA (n = 164; manifestations = 131)

Médiane : 7,7 mois (IC à 95 % : 6,0-9,2)

Chimiothérapie choisie par l’investigateur (n = 162; manifestations = 136)

Médiane : 6,2 mois (IC à 95 % : 4,7-8,3)

Rapport des risques instantanés = 0,75 (IC à 97,5 % : 0,57-0,99)

Temps (mois)

14.4 Immunogénicité

Au cours d’études cliniques sur l’utilisation de BESPONSA dans le traitement de la LAL récidivante ou réfractaire, l’immunogénicité de BESPONSA a été évaluée à l’aide d’un dosage immunoenzymatique par électrochimioluminescence visant à détecter les anticorps anti-inotuzumab ozogamicine (AAM). Lorsque ces AAM ont été décelés, une épreuve cellulaire par luminescence a été réalisée pour détecter les anticorps neutralisants (AcN).

Au cours d’études cliniques sur l’utilisation de BESPONSA dans le traitement de patients adultes atteints d’une LAL récidivante ou réfractaire, des AAM ont été repérés chez 7 des 236 patients (3 %). Des AAM neutralisants n’ont cependant été décelés chez aucun sujet. Il a également été déterminé que la présence d’AAM n’a pas eu d’effet sur la clairance après un traitement par BESPONSA. Le nombre de patients présentant des AAM était trop modeste pour évaluer l’effet des AAM sur l’efficacité et l’innocuité du traitement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité de doses multiples

Au cours d’études sur la toxicité de doses multiples d’une durée maximale de 26 semaines menées chez le rat et le singe, on a constaté que les manifestations ont surtout touché le foie (augmentation des taux d’enzymes hépatiques, angiectasie, dilatation sinusoïdale accompagnée d’atrophie hépatocytaire, d’hypertrophie hépatocytaire et de caryomégalie), la moelle osseuse et les organes lymphoïdes (hypocellularité), ainsi que le sang (diminution de la numération plaquettaire, de la masse érythrocytaire et du nombre de lymphocytes). Parmi les autres manifestations de toxicité se trouvaient la dégénérescence axonale des nerfs périphériques et du système nerveux central et la néphropathie, qui ont été observées seulement chez les rats, ainsi que la glomérulonéphrite accompagnée de vascularite multisystémique, qui a été signalée chez 1 singe. Les autres modifications observées comprenaient des effets sur les organes reproducteurs des mâles et des femelles ainsi que des lésions prénéoplasiques et néoplasiques (voir ci-après). On n’a pas démontré la réversibilité de la dégénérescence axonale ni des manifestations hépatiques au cours d’une période de 4 semaines sans traitement chez des rats qui avaient reçu la dose de 4,07 mg/m²/semaine (environ 21 fois l’exposition clinique chez l’humain d’après l’ASC), mais on a observé une réversibilité partielle ou complète des effets sur le système hématolymphopoïétique et les reins chez les rats et les singes, et des effets sur le foie des singes.

Cancérogénicité :

Aucune étude officielle n’a été menée sur le potentiel cancérogène de l’inotuzumab ozogamicine. Dans les études sur la toxicité, des rats ont reçu des doses d’inotuzumab ozogamicine atteignant 4,07 mg/m²/semaine (4 semaines) ou 0,727 mg/m²/semaine (26 semaines). Après avoir reçu le médicament pendant 4 ou 26 semaines, les rats ayant reçu une dose d’au moins 0,073 mg/m²/semaine (environ 0,3 fois l’exposition clinique chez l’humain d’après l’ASC) ont présenté les manifestations hépatiques suivantes : hyperplasie des cellules ovales, foyers d’altération cellulaire et adénomes hépatocellulaires. À la fin de la période d’administration de 26 semaines, on a observé un foyer d’altération hépatocellulaire chez 1 singe ayant reçu la dose de 0,732 mg/m²/semaine (environ 3,1 fois l’exposition clinique chez l’humain d’après l’ASC). La pertinence de ces observations pour l’être humain reste à confirmer.

Génotoxicité : In vivo, l’inotuzumab ozogamicine a eu des effets clastogènes sur les cellules de moelle osseuse de rats mâles ayant reçu une seule dose d’au moins 1,14 mg/m². Ce phénomène cadre avec la capacité connue qu’a la calichéamicine de provoquer des cassures d’ADN. La diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine (l’agent cytotoxique libéré par l’inotuzumab ozogamicine) a eu des effets mutagènes durant le test d’Ames.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

L’administration de 0,109 mg/m²/jour d’inotuzumab ozogamicine (environ 2,3 fois l’exposition clinique chez l’humain d’après l’ASC) avant l’accouplement et au cours de la première semaine de gestation a toutefois été associée à une toxicité embryofœtale, ce qui s’est notamment manifesté par une augmentation du nombre de résorptions et une diminution du nombre d’embryons viables. Un retard de croissance fœtal a également été observé chez les rats à la dose de 0,036 mg/m²/jour (environ 0,4 fois l’exposition clinique chez l’humain d’après l’ASC).

D’après des données d’observation non cliniques, on croit que l’inotuzumab ozogamicine est susceptible d’altérer la fonction de reproduction et la fertilité chez l’homme et chez la femme. Au cours d’études sur la toxicité de doses multiples menées chez le rat et le singe, les observations concernant les organes reproducteurs femelles comprenaient l’atrophie des ovaires, de l’utérus, du vagin et des glandes mammaires. La dose sans effet nocif observé (DSENO) sur les organes reproducteurs femelles était de 0,727 mg/m²/semaine chez le rat et de 0,732 mg/m²/semaine chez le singe (environ 2,2 et 3,1 fois l’exposition clinique chez l’humain d’après l’ASC, respectivement). Au cours d’études sur la toxicité de doses multiples menées chez le rat, les observations concernant les organes reproducteurs mâles comprenaient la dégénérescence testiculaire s’accompagnant d’hypospermie. Une atrophie de la prostate et des vésicules séminales a été observée à la dose de 0,073 mg/m²/semaine ou plus (environ 0,3 fois l’exposition clinique chez l’humain d’après l’ASC); la DSENO n’a pas été établie.