Bio-Pregabalin : monographie de produit

1 INDICATIONS

Adultes

Bio-PREGABALIN (prégabaline) est indiqué pour la prise en charge de la douleur neuropathique associée :

• À la neuropathie diabétique périphérique ;
• À la névralgie post-zostérienne ;

Bio-PREGABALIN est indiqué pour la prise en charge de la douleur associée à la fibromyalgie.

L’efficacité de la prégabaline dans la prise en charge de la douleur associée à la fibromyalgie pour une période allant jusqu’à six mois a été démontrée dans le cadre d’un essai contrôlé par placebo chez des patients qui avaient déjà répondu à la prégabaline lors d’un essai à phase ouverte de six semaines.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l'efficacité de la prégabaline chez les enfants (< 18 ans) n’ont pas été établies et par conséquent, l’utilisation de ce médicament chez ces patients est déconseillée 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : La clairance de la prégabaline administrée par voie orale tendait à diminuer avec l’âge. Cette diminution de la clairance de la prégabaline administrée par voie orale est conforme à la diminution liée à l’âge de la clairance de la créatinine. Il peut être nécessaire de réduire la dose de prégabaline chez les patients dont la fonction rénale est compromise en raison de l’âge (voir 7.1.4 Gériatrie).

2 CONTRE-INDICATIONS

Bio-PREGABALIN est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants de la formulation, notamment tout ingrédient non médicamenteux, ou composants du récipient. Pour une liste complète, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ENCADRÉES

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Dépression respiratoire potentiellement mortelle

L’usage concomitant de Bio-PREGABALIN et d’opioïdes pourrait entraîner une dépression respiratoire, une sédation profonde, une syncope et le décès.

• Il faut limiter les doses et la durée au minimum nécessaire.
• Il faut surveiller les patients pour déceler d’éventuels signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

4.1 Considérations posologiques

Conformément à la pratique clinique en vigueur, si le traitement par Bio-PREGABALIN doit être arrêté, il est recommandé de le faire progressivement, sur une durée d'une semaine au minimum (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Arrêt soudain ou rapide).

Patients présentant une fonction rénale altérée

La prégabaline est principalement éliminée de la circulation systémique par la voie rénale sous forme inchangée. Chez certains patients âgés ou présentant des antécédents médicaux d'insuffisance rénale significative, les doses quotidiennes doivent être réduites en conséquence (voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, ajustement de la posologie selon la fonction rénale).

4.2 Dose recommandée et ajustement

posologique pour les adultes

Douleur neuropathique associée à la neuropathie diabétique périphérique

La dose de départ recommandée de Bio-PREGABALIN est de 150 mg/jour, fractionnée en 2 ou 3 prises (75 mg, BID, ou 50 mg, TID), avec ou sans aliments, chez les patients dont la clairance de créatinine est d’au moins 60 ml/min. L’efficacité de la prégabaline a été démontrée dès la première semaine. Selon la réponse et la tolérance de chaque patient, la dose peut être augmentée à 150 mg BID (300 mg/jour) après une semaine.

Chez les patients qui présentent des douleurs intenses et persistantes et peuvent bien tolérer la dose de prégabaline de 300 mg/jour, la dose maximale quotidienne de 600 mg (300 mg deux fois par jour, BID) peut être utilisée. Cependant, dans les essais cliniques, la prégabaline à raison de 600 mg/jour n'a pas apporté d'efficacité supplémentaire significative et les patients traités avec cette dose ont présenté des taux considérablement plus élevés d'effets indésirables et ont abandonné l'essai plus fréquemment (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Tableau 2 et Tableau 6). Les doses supérieures à 600 mg/jour n’ont pas été étudiées et sont déconseillées.

Douleur neuropathique associée à la névralgie post-zostérienne

La dose de départ recommandée de Bio-PREGABALIN est de 150 mg/jour, fractionnée en 2 ou 3 prises (75 mg, BID, ou 50 mg, TID), avec ou sans aliments, chez les patients dont la clairance de créatinine est d’au moins 60 ml/min. L’efficacité de la prégabaline a été démontrée dès la première semaine. Selon la réponse et la tolérance de chaque patient, la dose peut être augmentée à 150 mg BID (300 mg/jour) après une semaine.

Chez les patients qui présentent des douleurs intenses et persistantes et peuvent bien tolérer la dose de prégabaline de 300 mg/jour, la dose maximale quotidienne de 600 mg (300 mg deux fois par jour, BID) peut être utilisée.

Cependant, dans les essais cliniques, la prégabaline à raison de 600 mg/jour n'a pas apporté d'efficacité supplémentaire significative et les patients traités avec cette dose ont présenté des taux considérablement plus élevés d'effets indésirables et ont abandonné l'essai plus fréquemment (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Tableau 4 et Tableau 7).

Les doses supérieures à 600 mg/jour n’ont pas été étudiées et sont déconseillées.

Douleur associée à la fibromyalgie

La posologie recommandée est de 300 à 450 mg/kg/jour, fractionnés en deux prises. La dose de départ recommandée de Bio-PREGABALIN est de 150 mg/jour, fractionnée en 2 prises (75 mg BID), avec ou sans aliments, chez les patients dont la clairance de créatinine est d’au moins 60 ml/min. Selon la réponse et la tolérance de chaque patient, la dose peut être augmentée à 150 mg BID (300 mg/jour) après une semaine. Les patients qui n'obtiennent pas un bénéfice suffisant avec 300 mg/jour peuvent être augmentés à 225 mg BID (450 mg/jour). Chez certains patients, l’efficacité de la prégabaline a été démontrée dès la première semaine.

Chez les patients qui présentent des douleurs intenses et persistantes et peuvent bien tolérer la dose de prégabaline de 300 mg/jour, la dose maximale quotidienne de 600 mg (300 mg deux fois par jour, BID) peut être utilisée.

Cependant, dans les essais cliniques sur la fibromyalgie, la prégabaline à raison DE 600 mg/jour n'a pas apporté d'efficacité supplémentaire significative et les patients traités avec cette dose ont présenté des taux considérablement plus élevés d'effets indésirables et ont abandonné l'essai plus fréquemment (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Tableau 8 et Tableau 11). Compte tenu des effets indésirables liés à la dose, la décision relative au traitement des patients avec des doses supérieures à 450 mg/jour doit être basée sur le jugement clinique du médecin traitant. Les doses supérieures à 600 mg/jour n’ont pas été étudiées et sont déconseillées.

Ajustement de la posologie selon la fonction rénale

La prégabaline est principalement éliminée par excrétion rénale. Par conséquent, la dose doit être ajustée pour les patients présentant une fonction rénale réduite. La clairance de la prégabaline est directement proportionnelle à la clairance de la créatinine. Par conséquent, l’ajustement posologique doit être basé sur la clairance de la créatinine (Cl_Cr), comme l’indique le Tableau 1.

Pour utiliser ce tableau posologique, une estimation de la clairance de la créatinine (CL_cr) du patient est nécessaire en ml/min. La Cl_cr en ml/min peut être estimée à partir de la détermination de la créatinine sérique (mg/dl) au moyen de l’équation de Cockcroft et Gault :

[140- âge (années)]× poids(kg)

CL_Cr = --------------------------------------------- (× 0,85 pour les femmes)

72× créatinine sérique(mg/dL)

La prégabaline est efficacement éliminée du plasma par hémodialyse. Au cours d’une séance d’hémodialyse de 4 heures, les concentrations plasmatiques de prégabaline sont réduites d’environ 50%. Pour les patients sous hémodialyse, la dose quotidienne de prégabaline doit être ajustée en fonction de la fonction rénale. En plus de l’ajustement de la dose quotidienne, une dose supplémentaire doit être administrée immédiatement après chaque séance d'hémodialyse de 4 heures (voir tableau 1).

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Tableau 1. Ajustement de la posologie de prégabaline selon la fonction rénale

une dose supplémentaire de 100 mg ou 150 mg

TID = Trois doses fractionnées ; BID = Deux doses fractionnées ; QD = Dose uniquotidienne. * En fonction de la réponse et de la tolérance de chaque patient.

a La dose quotidienne totale (mg/jour) doit être fractionnée comme indiqué par le schéma posologique afin de fournir les mg/dose.

b Une dose supplémentaire est une dose supplémentaire unique.

Gériatrie (> 65 ans) : La clairance de la prégabaline administrée par voie orale tendait à diminuer avec l’âge. Cette diminution de la clairance de la prégabaline administrée par voie orale est conforme à la diminution liée à l’âge de la clairance de la créatinine. Une réduction de la dose de prégabaline peut être nécessaire chez les patients qui présentent une fonction rénale compromise en rapport avec l'âge.

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l'efficacité de la prégabaline chez les enfants (< 18 ans) n’ont pas été établies et par conséquent, l’utilisation de ce médicament chez ces patients est déconseillée.

4.4 Administration

Bio-PREGABALIN est administré par voie orale avec ou sans aliments (voir 9.5 Interactions médicament-aliment).

5 SURDOSAGE

Signes, symptômes et résultats de laboratoire propres au surdosage aigu chez les humains

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La plus forte dose employée dans le cadre du programme de développement clinique de la prégabaline, mais n’ayant pas entraîné la mort était de 15 000 mg, et elle a été administrée à 1 patient. Les effets indésirables éprouvés par les patients ayant reçu une surdose ne différaient pas, sur le plan clinique, de ceux qu’ont présentés les patients traités aux doses de prégabaline recommandées.

Au cours de l’expérience post-commercialisation, des cas de surdoses fatales où la prégabaline a été prise en combinaison avec d’autres médicaments ont été rapportés ; dans certains cas, la dose de prégabaline n’était que de 800 mg en un jour. La prégabaline n’a été jugée responsable de la mort dans aucun de ces cas, ni lorsqu’elle était prise en monothérapie. La plus faible dose fatale de prégabaline en monothérapie n'a pas encore été identifiée.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lorsque la prégabaline a été prise en surdose (dose variant de 800 mg/jour à 11 500 mg en une seule prise) ont été les suivants : trouble affectif, somnolence, état confusionnel, dépression, agitation et fébrilité. Des convulsions ont également été rapportées.

Traitement ou prise en charge des surdosages

Il n’existe aucun antidote spécifique pour les surdosages de prégabaline. Le cas échéant, on peut tenter d’éliminer le médicament non absorbé par vomissement provoqué ou lavage gastrique, en prenant les mesures de précautions habituelles pour assurer le dégagement des voies respiratoires. Des soins généraux de soutien sont indiqués, de même qu’une surveillance des signes vitaux et une observation de l'état clinique du patient. On doit communiquer avec un centre antipoison accrédité pour obtenir l’information la plus récente concernant la prise en charge des cas de surdosage de prégabaline.

Hémodialyse

Les procédures d'hémodialyse standard entraînent une clairance importante de la prégabaline (environ 50% en 4 heures) et doivent être prises en considération en cas de surdosage. Bien que l'hémodialyse n'ait pas été effectuée dans les quelques cas connus de surdosage, elle peut être indiquée en fonction de l'état clinique du patient ou chez les patients présentant une insuffisance rénale significative.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau – Formes posologiques, Concentrations, Composition et Conditionnement

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Formes posologiques

Bio-PREGABALIN se présente sous la forme d'une capsule de gélatine dure pour administration orale quotidienne.

Capsules de 25 mg : Capsules de gélatine dure blanc opaque/blanc opaque de taille « 4 » renfermant une poudre blanche à blanc cassé et portant l’impression radiale « PG » sur le capuchon et « 25 » sur le corps en encre noire.

Capsules de 50 mg : Capsules de gélatine dure blanc opaque/blanc opaque de taille « 2 » renfermant une poudre blanche à blanc cassé et portant l’impression radiale « PG » sur le capuchon et « 50 » sur le corps en encre noire.

Capsules de 75 mg : Capsules de gélatine dure orange opaque/blanc opaque de taille « 4 » renfermant une poudre blanche à blanc cassé et portant l’impression radiale « PG » sur le capuchon et « 75 » sur le corps en encre noire.

Capsules de 100 mg : Capsules de gélatine dure orange opaque/orange opaque de taille « 3 » renfermant une poudre blanche à blanc cassé et portant l’impression radiale « A » sur le capuchon et « 143 » sur le corps en encre noire.

Capsules de 150 mg : Capsules de gélatine dure blanc opaque/blanc opaque de taille « 2 » renfermant une poudre blanche à blanc cassé et portant l’impression radiale « PG » sur le capuchon et « 150 » sur le corps en encre noire.

Capsules de 200 mg : Capsules de gélatine dure orange opaque/orange opaque de taille « 1 » renfermant une poudre blanche à blanc cassé et portant l’impression radiale « A » sur le capuchon et « 145 » sur le corps en encre noire.

Capsules de 225 mg : Capsules de gélatine dure blanc opaque/orange clair de taille « 1 » renfermant une poudre blanche à blanc cassé et portant l’impression radiale « A » sur le capuchon et « 146 » sur le corps en encre noire.

Capsules de 300 mg : Capsules de gélatine dure blanc opaque/orange de taille « 0 » renfermant une poudre blanche à blanc cassé et portant l’impression radiale « A » sur le capuchon et « 147 » sur le corps en encre noire.

Emballage

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Les capsules de 25 mg, 50 mg, 75 mg et 150 mg sont disponibles dans des bouteilles en PEHD de 100 et 500 unités.

Les capsules de 100 mg, 200 mg et 225 mg sont disponibles dans des bouteilles en PEHD de 1000 unités.

Les capsules de 300 mg sont disponibles dans des bouteilles en PEHD de 500 unités.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez voir la rubrique 3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ENCADRÉES.

Généralités

• Œdème périphérique

  La prégabaline peut provoquer un œdème périphérique. Dans les études contrôlées sur la douleur neuropathique périphérique et la fibromyalgie, le traitement par prégabaline a provoqué un œdème périphérique chez 9% des patients par rapport à 3% des patients dans le groupe placebo. Dans ces études, 0,7% des patients sous prégabaline et 0,3% des patients sous placebo ont abandonné le traitement en raison d'un œdème périphérique (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Œdème périphérique).

  Dans les essais cliniques contrôlés d’une durée maximale de 13 semaines portant sur des patients sans maladie cardiaque ou vasculaire périphérique cliniquement significative, il n'y avait aucune association apparente entre l'œdème périphérique et les complications cardiovasculaires telles que l'hypertension ou l'insuffisance cardiaque congestive. Dans ces mêmes essais, l'œdème périphérique n'a pas été associé à des changements dans les tests de laboratoire suggérant une détérioration de la fonction rénale ou hépatique.

  Des fréquences plus élevées de gain de poids et d'œdème périphérique ont été observées chez les patients prenant à la fois de la prégabaline et un agent antidiabétique de la classe des thiazolidinediones, comparativement aux patients prenant l'un ou l'autre de ces médicaments en monothérapie. La majorité des patients faisant usage d’un agent antidiabétique de la classe des thiazolidinediones et inscrits dans la base de données sur l’innocuité globale avaient participé à des études sur la douleur associée à la neuropathie diabétique périphérique. Dans cette population, des cas d’œdème périphérique ont été rapportés chez 3% (2/60) des patients recevant un agent antidiabétique de la classe des thiazolidinediones en monothérapie, 8% (69/859) des patients traités par prégabaline seulement, et 19% (23/120) des patients recevant à la fois la prégabaline et un agent antidiabétique de la classe des thiazolidinediones. De même, un gain de poids a été observé chez 0% (0/60) des patients sous thiazolidinediones seulement, 4% (35/859) des patients sous prégabaline uniquement, et 7,5% (9/120) des patients prenant les deux médicaments.

  Comme les antidiabétiques de la classe des thiazolidinediones peuvent causer un gain de poids et/ou une rétention liquidienne, risquant ainsi d’exacerber ou de provoquer une insuffisance cardiaque, il faut faire preuve de prudence lors de la co-administration de prégabaline et ces agents.

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• Arrêt soudain ou rapide

  À la suite d’un arrêt soudain ou rapide de la prise de prégabaline, des patients ont rapporté des symptômes incluant : insomnie, nausées, mal de tête, anxiété, hyperhidrose et diarrhée. La prégabaline doit être diminuée progressivement sur une période d'au moins une semaine plutôt que d'être arrêté soudainement (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables suivant un arrêt soudain ou rapide).

  Des convulsions, y compris des états de mal épileptiques et des états de grand mal, se sont produits chez des patients non épileptiques pendant le traitement par prégabaline ou après son arrêt soudain (voir 8.5 Effets indésirables post-commercialisation).

• Encéphalopathie

  Des cas post-commercialisation graves d'encéphalopathie ont été rapportés, principalement chez des patients présentant des conditions sous-jacentes pouvant précipiter l'encéphalopathie. Certains cas ont été rapportés chez des patients ayant des antécédents de maladie rénale ou hépatique. Étant donné que de rares cas d’insuffisance rénale ont été rapportés avec la prégabaline, on doit faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit de la prégabaline à des personnes âgées dont la fonction rénale est compromise en raison de l’âge ou à des patients présentant une maladie rénale ou des risques d’insuffisance rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale et 8.5 Effets indésirables post-commercialisation).

• Renseignements sur les conseils à donner aux patients

  Les patients recevant Bio-PREGABALIN doivent recevoir les instructions suivantes par le médecin :

  1. 1. Œdème de Quincke : Les patients doivent savoir que la prise de Bio-PREGABALIN peut causer un œdème de Quincke, se manifestant par une enflure du visage, de la bouche (lèvres, gencives et langue) et du cou (larynx et pharynx), susceptible d’entraîner une incapacité respiratoire potentiellement mortelle. Les patients doivent être informés qu’ils doivent arrêter leur traitement par Bio-PREGABALIN et obtenir des soins médicaux d’urgence s’ils éprouvent ces symptômes.
  2. 2. Hypersensibilité : Les patients doivent savoir que la prise de Bio-PREGABALIN a été associée à des réactions d'hypersensibilité telles que : respiration sifflante, dyspnée, éruption cutanée, urticaire et cloques. Les patients doivent être informés qu’ils doivent arrêter leur traitement par Bio-PREGABALIN et obtenir des soins médicaux d’urgence s’ils éprouvent ces symptômes.
  3. 3. Comportements et idées suicidaires : Il convient d’encourager les patients, ainsi que leur famille et leurs aidants, à surveiller l’apparition d’idées ou de comportements suicidaires et à signaler à leur professionnel de la santé toute pensée ou tout sentiment qui les bouleversent.
  4. 4.

     Étourdissements et somnolence : Il faut avertir les patients que la prise de Bio-

     PREGABALIN peut causer des étourdissements, de la somnolence, une vision trouble et d’autres signes et symptômes touchant le SNC. En conséquence, il faut les prévenir de ne pas conduire, ni faire fonctionner de machines complexes, ni s’adonner à Bio-PREGABALIN (Prégabaline) Capsules Page 12 de 74

     quelque autre activité dangereuse jusqu’à ce qu’ils aient pris la prégabaline suffisamment longtemps pour déterminer si elle affecte leurs capacités mentales, visuelles et/ou motrices.

  5. 5. Œdème et gain de poids : Les patients doivent être informés que Bio-PREGABALIN peut provoquer des œdèmes et un gain de poids. Il faut aussi les informer que l’emploi concomitant de Bio-PREGABALIN et d’un antidiabétique de la classe des thiazolidinediones peut se traduire par l’intensification de l’œdème et du gain de poids. Chez les patients présentant une maladie cardiaque préexistante, l’association de ces produits peut accroître le risque d’insuffisance cardiaque.
  6. 6.

     Arrêt soudain ou rapide : Les patients doivent être avisés de prendre Bio-

     PREGABALIN tel que prescrit. L’arrêt soudain ou rapide peut provoquer une insomnie, des nausées, des maux de tête, de l’anxiété, une hyperhidrose ou de la diarrhée.

  7. 7. Troubles visuels : Les patients doivent être informés que Bio-PREGABALIN peut provoquer des troubles visuels. Les patients doivent être informés qu’en cas de changement dans la vision, ils doivent informer leur médecin (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets ophtalmologiques).
  8. 8. Douleurs musculaires, sensibilité ou faiblesse : Il faut demander aux patients de rapporter rapidement les douleurs musculaires, les sensibilités ou les faiblesses inexpliquées, en particulier si elles sont accompagnées d’un malaise ou d’une fièvre.
  9. 9.

     Utilisation concomitante de dépresseurs du SNC et d'alcool : Il faut avertir les patients qui doivent recevoir un traitement concomitant par un dépresseur du système nerveux central, tel qu’un opiacé ou une benzodiazépine, qu’ils peuvent développer de manière plus marquée des effets indésirables touchant le SNC, comme la somnolence.

     Au cours de l’expérience post-commercialisation, des cas d’insuffisance respiratoire, de coma et de décès ont été rapportés chez des patients traités par la prégabaline seule ou en combinaison avec d’autres dépresseurs du SNC, y compris chez des patients souffrant de toxicomanie.

     Il faut conseiller aux patients d’éviter de consommer des boissons alcoolisées pendant le traitement par Bio-PREGABALIN, à cause du risque de potentialisation de l’altération des capacités motrices et de la sédation liées à la consommation d’alcool.

  10. 10.

      Femmes enceintes : Il faut demander aux patientes d’avertir leur médecin si elles tombent enceintes ou prévoient le devenir durant le traitement, ou si elles allaitent ou prévoient allaiter durant le traitement.

      Il faut encourager les patientes à s’inscrire au registre de femmes enceintes de North American Antiepileptic Drug (NAAED) si elles deviennent enceintes. Ce registre sert à recueillir des informations sur l’innocuité des anticonvulsivants que peuvent prendre les femmes pendant la grossesse pour traiter des affections comme l’épilepsie, les troubles de l’humeur et la douleur chronique. Pour s’inscrire au registre, les patientes peuvent composer le numéro sans frais 1-888-233-2334. Elles peuvent consulter le site http://www.aedpregnancyregistry.org/ pour obtenir des informations sur le registre Bio-PREGABALIN (Prégabaline) Capsules Page 13 de 74

      (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

  11. 11. Études animales sur la reproduction des mâles : Il faut avertir les hommes qui prennent Bio-PREGABALIN et prévoient devenir pères du risque de tératogénicité d’origine paternelle. Durant les études précliniques menées sur le rat, la prégabaline a été associée à un risque accru de tératogénicité d’origine paternelle (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Santé reproductive : Potentiel de reproduction des femmes et des hommes). L’importance clinique de cette observation n'est pas certaine.
  12. 12.

      Peau : Il faut aviser les patients diabétiques de porter une attention particulière

      à l’état de leur peau durant le traitement par Bio-PREGABALIN. Certains animaux traités par prégabaline ont développé des ulcères cutanés, bien qu’aucune augmentation de l’incidence des lésions cutanées associée à la prégabaline n’a été observée au cours des essais cliniques (voir 16 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE, Toxicologie préclinique).

      Il faut avertir les patients de l’existence d’une notice de renseignements destinés aux patients et leur dire de lire cette notice avant de commencer à prendre Bio-PREGABALIN.

Carcinogenèse et mutagenèse

• Potentiel tumorigène

  Dans les études précliniques standard de cancérogénicité in vivo de la prégabaline, une incidence élevée d'hémangiosarcome a été identifiée dans deux souches différentes de souris (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). L’importance clinique de cette observation n'est pas certaine.

  L'expérience clinique acquise au cours du développement de la prégabaline avant sa commercialisation ne permet pas d'évaluer directement son potentiel d'induction de tumeurs chez les humains.

  Au cours des études cliniques menées dans diverses populations de patients et équivalant à 6 396 années-patients d’exposition chez 8 666 patients ayant entre 12 et 100 ans, on a signalé l’apparition ou l’aggravation de tumeurs chez 57 patients. La tumeur maligne le plus souvent diagnostiquée était le mélanome (17 patients), suivie du cancer du sein (8 patients), du cancer de la prostate (6 patients), d’autres cancers non précisés (6 patients) et du cancer de la vessie (4 patients). En l’absence de données antérieures sur l’incidence et la récurrence de tumeurs au sein de populations similaires non traitées par la prégabaline, il est impossible de savoir si le traitement a influé sur l’incidence des tumeurs observée dans ces cohortes.

Cardiovasculaire

• Insuffisance cardiaque congestive

  Durant les études cliniques contrôlées, les cas rapportés d'insuffisance cardiaque congestive ont été peu fréquents (entre 0,1 et 1% ; voir 8.3 Effets indésirables moins fréquents des essais cliniques (< 2%).

  Il y a eu des rapports post-commercialisation d'insuffisance cardiaque congestive chez Bio-PREGABALIN (Prégabaline) Capsules Page 14 de 74

  certains patients recevant la prégabaline (voir 8.5 Effets indésirables post-commercialisation). Même si cet effet indésirable a été principalement observé durant un traitement par la prégabaline pour une douleur neuropathique chez des patients âgés dont la santé cardiovasculaire était compromise, certains cas se sont produits chez des patients n’ayant pas d’œdème, selon les rapports, ou n’ayant aucun antécédent de maladie cardiovasculaire. La prégabaline doit être utilisée avec prudence chez ces patients. L'arrêt de la prise de prégabaline peut résoudre l’effet indésirable.

• Changements à l’ECG, Allongement de l’intervalle PR

  Le traitement par prégabaline a été associé à un léger allongement de l’intervalle PR. Au cours de l’analyse des ECG réalisés durant les essais cliniques, l’augmentation moyenne de l’intervalle PR était de 3 à 6 ms aux doses de prégabaline

  ≥ 300 mg/jour. Cette différence moyenne n'a pas été associée à un risque accru d'augmentation de l’intervalle PR ≥ 25% par rapport au départ, à un pourcentage accru de sujets ayant un intervalle PR > 200 ms pendant le traitement ou à un risque accru de développement d’un bloc AV du deuxième ou du troisième degré.

Dépendance, potentiel d’abus ou mauvais usage

Des cas de mauvais usage, d'abus et de dépendance ont été rapportés. Il faut faire preuve de prudence chez les patients ayant des antécédents de toxicomanie et le patient doit être surveillé pour déceler les symptômes d'un mauvais usage, d'un abus ou d'une dépendance à la prégabaline (développement d'une tolérance, augmentation de la dose et conduites toxicophiles ont été rapportés).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il faut prévenir les patients de ne pas conduire, ni faire fonctionner de machines complexes, ni s’adonner à quelque autre activité dangereuse jusqu’à ce qu’ils aient pris la prégabaline suffisamment longtemps pour déterminer si elle affecte leurs capacités mentales ou motrices (voir RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS).

Endocrinien et métabolisme

• Gain de poids

  La prégabaline peut provoquer un gain de poids. Au cours essais cliniques contrôlés par prégabaline portant sur la douleur neuropathique périphérique et la fibromyalgie et d'une durée allant jusqu'à 14 semaines, un gain de poids de 7% ou plus par rapport au poids de départ a été observé chez 8% des patients traités par prégabaline et 3% des patients traités par placebo. Peu de patients traités par prégabaline (0,6%) ont abandonné les essais contrôlés en raison d’un gain de poids (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Gain de poids).

  Le gain de poids associé à la prégabaline était lié à la dose et à la durée d’exposition. Le gain de poids associé à la prégabaline ne semblait pas être associé à l’IMC de départ, le sexe ou l’âge. Le gain de poids n'était pas limité aux patients ayant un œdème et n'était pas nécessairement due à des événements liés à l'œdème (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Œdème périphérique).

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Bien que le gain de poids n'ait pas été associé à des changements cliniquement importants de la pression artérielle dans les études contrôlées à court terme, les effets cardiovasculaires à long terme du gain de poids associé à la prégabaline sont inconnus.

Chez les patients diabétiques, les patients traités par prégabaline ont pris en moyenne 1,6 kg (fourchette : -16 à 16 kg), par rapport à une moyenne de 0,3 kg (fourchette : -10 à 9 kg) chez les patients sous placebo. Dans une cohorte de 333 patients diabétiques ayant reçu la prégabaline pendant au moins 2 ans, le gain de poids moyen était de 5,2 kg.

Dans les essais cliniques contrôlés sur la fibromyalgie, 10,7% des patients traités par prégabaline ont connu un gain de poids de 7% ou plus par rapport à 4,9 % des patients sous placebo. Les patients traités par prégabaline ont pris en moyenne 1,7 kg, par rapport à une moyenne de 0,7 kg pour les patients sous placebo.

Bien que les effets du gain de poids associé à la prégabaline sur le contrôle de la glycémie n'aient pas été systématiquement évalués, lors d'essais cliniques ouverts contrôlés et à plus long terme sur des patients diabétiques, le traitement par prégabaline n'a pas semblé être associé à une perte du contrôle de la glycémie (telle que mesurée par le taux d'HbA1C).

Gastro-intestinal

Il y a eu des rapports post-commercialisation d’événements liés à une réduction de la fonction du tractus gastro-intestinal inférieur (p.ex., obstruction intestinale, iléus paralytique et constipation) chez des patients, dont certains n'avaient pas rapporté d'antécédents/épisode(s) antérieur(s), au cours du traitement initial/aigu et chronique par prégabaline, principalement en combinaison avec d'autres médicaments susceptibles de provoquer une constipation. Certains de ces événements ont été considérés comme graves et ont nécessité une hospitalisation. Dans un certain nombre de cas, les patients prenaient des analgésiques opioïdes, y compris le tramadol.

Il faut faire preuve de prudence lorsque la prégabaline et les analgésiques opioïdes sont utilisés en combinaison, et des mesures visant à prévenir la constipation peuvent être envisagées, en particulier chez les femmes et les personnes âgées, car elles peuvent présenter un risque accru d'événements liés au tractus gastro-intestinal inférieur (voir 8.5 Effets indésirables post-commercialisation).

Hématologique

• Modifications des paramètres biologiques, baisse de la numération plaquettaire

  Le traitement par prégabaline a été associé à une baisse de la numération plaquettaire. Les sujets traités par prégabaline ont présenté une diminution maximale moyenne de la numération plaquettaire de 20 x 10³/mcl, comparativement à 11 x 10³/mcL chez les patients sous placebo.

  Dans la base de données globale des essais contrôlés, 2% des patients sous placebo et 3% des patients sous prégabaline ont connu une baisse potentiellement significative sur le plan clinique de la numération plaquettaire, définie comme étant inférieure de 20% à la valeur de départ et < 150 x 10³/mcL.

  Dans les essais contrôlés randomisés, la prégabaline n'a pas été associée à une augmentation Bio-PREGABALIN (Prégabaline) Capsules Page 16 de 74

  des effets indésirables liés aux saignements.

Immunitaire

• Œdème de Quincke

  Des cas d'œdème de Quincke ont été rapportés post-commercialisation chez des patients, dont certains n'avaient pas signalé d'antécédents ou d'épisode(s) antérieur(s), au cours du traitement initial/aigu et chronique par prégabaline. Les symptômes spécifiques comprenaient : enflure du visage, de la bouche (langue, lèvres et gencives), du cou, de la gorge et du larynx/des voies respiratoires supérieures. Des cas d'œdème de Quincke potentiellement mortel avec problème respiratoire ont été rapportés et ont nécessité un traitement d'urgence. Certains de ces patients n'avaient pas signalé d'antécédents ou d'épisode(s) d'œdème de Quincke antérieur(s). Le traitement par Bio-PREGABALIN doit être immédiatement interrompu chez les patients présentant ces symptômes. L’œdème de Quincke a été rapporté comme un effet rare au cours de l’évaluation avant la commercialisation de la prégabaline dans les essais cliniques (voir 8.3 Effets indésirables moins fréquents des essais cliniques (< 2%) et 8.5 Effets indésirables post-commercialisation).

  Il faut faire preuve de prudence lors de la prescription de Bio-PREGABALIN à des patients ayant des antécédents/épisode(s) antérieur(s) d'œdème de Quincke et d'événements apparentés. De plus, les patients qui prennent d'autres médicaments associés à l'œdème de Quincke (p.ex., inhibiteurs de l'ECA) peuvent présenter un risque accru de développer cette affection.

• Hypersensibilité

  Des réactions d'hypersensibilité (p.ex., rougeur de la peau, cloques, urticaire, éruption cutanée, dyspnée et respiration sifflante) ont été rapportées post-commercialisation. La prise de prégabaline doit être immédiatement interrompue si de tels symptômes se produisent (voir 8.5 Effets indésirables post-commercialisation).

Surveillance et examens de laboratoire

Aucune surveillance médicamenteuse de routine et aucun test de laboratoire clinique n’est nécessaire chez les patients traités par Bio-PREGABALIN (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Musculosquelettique

• Élévations de la créatine kinase

  Le traitement par prégabaline a été associé à des élévations de la créatine kinase. Les variations moyennes de la créatine kinase, de la valeur du départ à la valeur maximale, étaient de 60 U/L pour les patients traités par prégabaline et de 28 U/L pour les patients traités par placebo. Dans tous les essais contrôlés sur plusieurs populations de patients, 2% des patients sous prégabaline et 1% des patients sous placebo avaient une valeur de créatine kinase au moins trois fois la limite supérieure de la normale Trois sujets traités par prégabaline ont présenté des événements qui ont été rapportés comme étant une rhabdomyolyse au cours des essais cliniques Bio-PREGABALIN (Prégabaline) Capsules Page 17 de 74

  avant la commercialisation. La relation entre ces cas de myopathie et la prégabaline n'est pas complètement élucidée, car les cas présentaient des facteurs documentés qui pouvaient causer ou contribuer à ces événements. Les prescripteurs doivent demander aux patients de rapporter rapidement les douleurs musculaires, les sensibilités ou les faiblesses inexpliquées, en particulier si ces symptômes musculaires sont accompagnés d’un malaise ou d’une fièvre. Le traitement par prégabaline doit être interrompu si une myopathie est diagnostiquée ou soupçonnée ou si une élévation considérable du taux de créatinine kinase se produit.

Neurologique

• Dépression respiratoire

  La prégabaline a été associée à une dépression du système nerveux central (SNC), incluant la sédation, la somnolence, la perte de conscience ainsi que des cas graves de dépression respiratoire. Les patients présentant une fonction respiratoire compromise, une maladie respiratoire ou neurologique, une insuffisance rénale et les personnes âgées pourraient présenter un risque plus élevé de présenter ces effets indésirables graves. L’utilisation concomitante de dépresseurs du SNC et de prégabaline est également un facteur contributif.

• Utilisation concomitante avec des opioïdes

  Il faut faire preuve de prudence lors de la prescription de Bio-PREGABALIN en concomitance avec des opioïdes en raison du risque de dépression du SNC. L’utilisation concomitante d’opioïdes et de Bio-PREGABALIN potentialise le risque de dépression respiratoire, de sédation profonde, de syncope et de décès. Dans une étude observationnelle portant sur des utilisateurs d'opioïdes, les patients qui ont pris de la prégabaline en concomitance avec un opioïde présentaient un risque accru de décès lié aux opioïdes par rapport à l'utilisation d'opioïdes seuls (rapport de cotes ajusté [RCa], 1,68 [IC à 95%, 1,19 à 2,36]). Les patients qui nécessitent un traitement concomitant par des opioïdes ou d'autres dépresseurs du SNC doivent faire l'objet d'une surveillance soigneuse afin de déceler tout signe ou symptôme de dépression du SNC, et la dose de prégabaline ou d'opioïde doit être réduite en conséquence (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Renseignements sur les conseils à donner aux patients).

• Étourdissements et somnolence

  Bio-PREGABALIN peut provoquer des étourdissements et de la somnolence. Dans les études contrôlées sur la douleur neuropathique périphérique et la fibromyalgie, la prégabaline a provoqué des étourdissements chez 32% des patients par rapport à 8% pour ceux recevant le placebo. La somnolence a été ressentie par 17% et 4% des patients traités par prégabaline et par placebo, respectivement. Ces événements commencent peu de temps après l'initiation du traitement et se produisent généralement plus fréquemment à des doses plus élevées. Dans ces études, les étourdissements et la somnolence ont mené à l’abandon de 5% (placebo : 0,5%) et 3% (placebo : 0,1%) des patients traités par prégabaline, respectivement. Chez le reste des patients qui ont connu ces événements, les étourdissements et la somnolence ont persisté jusqu'à la dernière dose de prégabaline chez 35% et 49% d'entre eux, respectivement (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Tableau 3, Tableau 5, et Tableau 12, et Bio-PREGABALIN (Prégabaline) Capsules Page 18 de 74

  8.5 Effets indésirables post-commercialisation).

Ophtalmologique

• Effets ophtalmologiques

  Dans les études contrôlées, le traitement par prégabaline a été associé à des effets indésirables liés à la vision, tels qu'une vision trouble (amblyopie) [6% pour la prégabaline et 2% pour le placebo] et une diplopie (2% pour la prégabaline et 0,5% pour le placebo). Environ 1% des patients traités par prégabaline ont interrompu leur traitement en raison d’effets indésirables liés à la vision (principalement une vision trouble). Parmi les patients qui n’ont pas abandonné, la vision trouble s'est résorbée avec la poursuite du traitement dans environ la moitié des cas (voir 8.5 Effets indésirables post-commercialisation).

  Des tests ophtalmologiques planifiés de manière prospective, comprenant des tests d'acuité visuelle, des tests formels du champ visuel et des examens du fond d'œil dilaté, ont été effectués chez plus de 3 600 patients. Chez ces patients, l’acuité visuelle a été réduite chez 7% des patients traités par prégabaline, et chez 5% des patients traités par placebo. Des changements dans le champ visuel ont été détectés chez 13% des patients traités par prégabaline et 12% des patients traités par placebo. Des changements dans le fond de l'œil ont été observés chez 2% des patients traités par prégabaline et 2% des patients traités par placebo. À l'heure actuelle, la pertinence clinique des résultats ophtalmologiques est inconnue.

  Les patients doivent être informés qu’en cas de changement dans la vision, ils doivent informer leur médecin. Si les troubles visuels persistent, une évaluation plus approfondie, y compris l'arrêt de la prise de prégabaline, doit être envisagée. Des évaluations plus fréquentes doivent être envisagées pour les patients qui sont déjà régulièrement surveillés pour des affections oculaires.

Psychiatrique

• Comportements et idées suicidaires

  Il y a eu des rapports post-commercialisation d’événements liés au suicide, y compris des suicides, des tentatives de suicide et des idées suicidaires chez des patients traités par prégabaline pour diverses indications telles que la douleur neuropathique, la fibromyalgie, etc. Dans certains de ces rapports, des troubles psychiatriques sous-jacents ont peut-être contribué à l'événement. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients doivent être encouragés à signaler à tout moment à leur professionnel de la santé toute pensée ou sentiment qui les bouleversent (voir 8.5 Effets indésirables post-commercialisation).

Reins

• Insuffisance rénale

  Dans les essais cliniques portant sur diverses indications et dans la base de données Bio-PREGABALIN (Prégabaline) Capsules Page 19 de 74

  post-commercialisation, des cas de patients, avec ou sans antécédents, qui ont souffert d'insuffisance rénale alors qu'ils recevaient de la prégabaline seule ou en combinaison avec d'autres médicaments ont été rapportés. Dans certains cas, l'arrêt de la prise de prégabaline peut corriger cet événement. Il faut faire preuve de prudence lorsque la prégabaline est prescrite à des personnes âgées ou à des personnes présentant une insuffisance rénale, quel qu'en soit le degré (voir 7.1 Populations particulières; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Arrêt soudain ou rapide; 8.5 Effets indésirables post-commercialisation; et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Santé reproductive : Potentiel de reproduction des femmes et des hommes

• Fertilité

  Données précliniques sur

  l’altération de la fertilité

  masculine

  Durant les études de fertilité menées sur des rats qui avaient reçu de la prégabaline par voie orale (à raison de 50 à 2500 mg/kg) avant et durant l’accouplement avec des femelles non traitées, un certain nombre d’effets indésirables sur la reproduction et le développement ont été observés. Ceux-ci comprenaient : diminution de la numération et de la motilité des spermatozoïdes, augmentation des anomalies des spermatozoïdes, baisse de la fertilité, augmentation des cas d’expulsion d’embryons avant l’implantation, diminution du nombre de petits par portée, baisse du poids des fœtus et augmentation de la fréquence des anomalies fœtales. Les effets sur les spermatozoïdes et la fertilité étaient réversibles dans les études de cette durée (3 à 4 mois). La dose sans effet pour la toxicité sur la reproduction des mâles (100 mg/kg) dans ces études était associée à une exposition plasmatique à la prégabaline (ASC) environ 3 fois supérieure à celle observée à la dose maximale recommandée (DMR) de 600 mg/jour chez les humains.

  De plus, des effets indésirables sur l'histopathologie des organes reproducteurs (testicules, épididymes) ont été observés chez des rats mâles exposés à la prégabaline (500 à 1 250 mg/kg) dans des études toxicologiques générales d'une durée de 4 semaines ou plus. La dose sans effet pour l'histopathologie des organes reproducteurs des mâles chez les rats (250 mg/kg) était associée à une exposition plasmatique environ 8 fois supérieure à celle observée à la DMR chez les humains.

  Dans une étude de fertilité dans laquelle des rats femelles ont reçu de la prégabaline (500, 1 250 ou 2 500 mg/kg) par voie orale avant et durant l'accouplement et le début de la gestation, une perturbation de la cyclicité œstrale et une augmentation du nombre de jours avant l'accouplement ont été observées à toutes les doses, et la létalité embryonnaire s'est produite à la dose la plus forte. La faible dose utilisée dans cette étude a produit une exposition plasmatique environ 9 fois supérieure à celle des humains recevant la DMR. Une dose sans effet n'a pas été établie pour la toxicité sur la reproduction des femelles chez les rats. La signification clinique des observations sur la fertilité féminine chez les animaux est inconnue.

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Données humaines

Dans un essai clinique contrôlé par placebo et à double insu pour évaluer l'effet de la prégabaline sur la motilité des spermatozoïdes, 30 sujets masculins en bonne santé ont été exposés à la prégabaline à une dose de 600 mg/jour pendant 3 mois (un cycle de spermatozoïdes complet). La prégabaline n'a pas eu d'effets néfastes significatifs sur la fonction reproductive de sujets masculins en bonne santé, tels que mesurés par l'analyse du sperme, par rapport au placebo (n = 16). Cependant, en raison de la petite taille de l'échantillon et de l'exposition à court terme à la prégabaline (un seul cycle de sperme complet), aucune conclusion ne peut être tirée quant aux effets possibles de la prégabaline sur la reproduction au cours d’une exposition à long terme. Les effets sur d'autres paramètres de reproduction chez l'homme n'ont pas été étudiés de manière adéquate.

• Risque tératogène

  La prégabaline n’était pas tératogène chez les souris, les rats et les lapins. La prégabaline a induit une toxicité fœtale chez les rats et les lapins à ≥ 39 fois l'exposition humaine moyenne à la dose clinique maximale recommandée de 600 mg/jour [ASC (0 à

  1. 24) de 123 mcg•h/ml]. Dans l’étude de toxicité prénatale et postnatale, la prégabaline a induit une toxicité sur le développement de la progéniture des rats à ≥ 5 fois l'exposition maximale recommandée chez les humains. Aucun effet sur le développement ne s’est produit à 2 fois l’exposition maximale recommandée chez les humains (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Peau

• Réactions cutanées graves

  De très rares cas de réactions cutanées graves, y compris de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET), de dermatite exfoliative, de réactions cutanées bulleuses et d'érythème polymorphe, ont été rapportés post-commercialisation chez des patients traités par prégabaline (voir 8.5 Effets indésirables post-commercialisation). Il est généralement admis que le taux de déclaration post-commercialisation est sous-estimé en raison de la sous-déclaration. La plupart des rapports concernaient des patients prenant des médicaments concomitants également associés au développement potentiel de ces réactions cutanées graves. Par conséquent, dans la plupart des cas, le lien de causalité avec la prégabaline n'a pas pu être clairement établi. Les patients doivent être avisés que s'ils présentent une éruption cutanée, ils doivent interrompre leur traitement par Bio-PREGABALIN et contacter immédiatement leur médecin pour une évaluation et des conseils.

7.1 Populations particulières

• Reins

  Des cas de patients, avec ou sans antécédents, qui ont souffert d'insuffisance rénale alors qu'ils recevaient de la prégabaline seule ou en combinaison avec d'autres médicaments, ont été rapportés. Dans certains cas, l'arrêt de la prise de prégabaline peut corriger cet Bio-PREGABALIN (Prégabaline) Capsules Page 21 de 74

  événement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; 8.5 Effets indésirables post-commercialisation; et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Comme la prégabaline est principalement éliminée par voie rénale, la dose de prégabaline doit être ajustée comme indiqué pour les patients âgés ou ceux souffrant d'insuffisance rénale (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

• Ajustement de la dose chez les patients présentant une fonction rénale altérée

  Chez les patients présentant des antécédents médicaux d’insuffisance rénale significative, les posologies quotidiennes doivent être réduites en conséquence (voir Tableau 1 dans 4.1 Considérations posologiques).

7.1.1 Femmes enceintes

La prégabaline ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, à moins que les avantages du médicament pour la mère ne surpassent clairement le risque potentiel pour le fœtus. Si une femme décide de devenir enceinte alors qu'elle prend de la prégabaline, l'utilisation de ce produit doit être soigneusement réévaluée. Si un traitement par prégabaline est considéré nécessaire pendant la grossesse, il convient d'utiliser la dose thérapeutique la plus faible possible.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Bio-PREGABALIN.

Malformations congénitales majeures

L'utilisation de Bio- PREGABALIN au cours du premier trimestre de la grossesse peut provoquer des malformations congénitales majeures chez l'enfant à naître.

Les données d'une étude observationnelle nordique portant sur plus de 2 700 grossesses exposées à Bio-PREGABALIN au cours du premier trimestre ont montré une prévalence plus élevée de malformations congénitales majeures (MCM) dans la population Enfants (vivante ou mort-née) exposée à Bio-PREGABALIN par rapport à la population non exposée (5,9% contre 4,1%).

Dans l’étude nordique, le risque de MCM dans la population pédiatrique exposée à Bio-PREGABALIN au cours du premier trimestre était légèrement supérieur à celui de la population non exposée (rapport de prévalence ajusté et intervalle de confiance à 95% : 1,14 (0,96 à 1,35).

Les analyses sur des malformations spécifiques ont montré des risques plus élevés pour les malformations du système nerveux, de l'œil, des fentes orofaciales, les malformations urinaires et génitales, mais les nombres étaient faibles et les estimations imprécises.

Résultats neurodéveloppementaux à la naissance et après la naissance

Dans l'étude nordique, la prévalence de la mortinatalité et de « petite taille pour l'âge gestationnel » était significativement plus élevée dans la population exposée à Bio-PREGABALIN que dans la population non exposée (rapport de prévalence ajusté et intervalle de confiance à 95% : 1,72 (1,02 à 2,91) et 1,21 (1,01 à 1,44), respectivement.

Il n'y avait pas de résultats statistiquement significatifs pour le faible poids à la naissance, la Bio-PREGABALIN (Prégabaline) Capsules Page 22 de 74

naissance prématurée, le faible score d'Apgar et la microcéphalie.

Registre des femmes enceintes

Il faut encourager les patientes à s’inscrire au registre de femmes enceintes de North American Antiepileptic Drug (NAAED) si elles deviennent enceintes. Ce registre sert à recueillir des informations sur l’innocuité des anticonvulsivants que peuvent prendre les femmes pendant la grossesse pour traiter des affections comme l’épilepsie, les troubles de l’humeur et la douleur chronique. L'objectif principal est de déterminer la fréquence des malformations majeures, telles que les malformations cardiaques, le spina-bifida et les fentes labiales, chez les nourrissons exposés pendant la grossesse à des médicaments anticonvulsivants. Pour s’inscrire au registre, les patientes peuvent composer le numéro sans frais 1-888-233-2334. Elles peuvent consulter le site http://www.aedpregnancyregistry.org/ (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Renseignements sur les conseils à donner aux patients) pour obtenir des informations sur le registre.

Travail et accouchement

Les effets de la prégabaline sur le travail et l’accouchement des femmes enceintes sont inconnus. Dans l'étude prénatale-postnatale chez les rats, la prégabaline a prolongé la gestation et induit une dystocie à des expositions ≥ 47 fois l'exposition humaine moyenne [ASC_(0-24) de 123 mcg•h/ml] à la dose clinique maximale recommandée de 600 mg/jour (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

7.1.2 Allaitement

La prégabaline est excrétée dans le lait des femmes qui allaitent. Étant donné que l’innocuité de prégabaline chez les nourrissons n’est pas connue, l’allaitement n’est pas recommandé au cours du traitement par prégabaline. Une décision doit être prise pour savoir si l'allaitement doit être interrompu ou si le traitement par prégabaline doit être arrêté, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Les patientes devraient être avisées d'informer leur médecin si elles allaitent.

La pharmacocinétique de la dose de 150 mg de prégabaline administrée toutes les 12 heures (dose quotidienne de 300 mg) a été évaluée chez 10 femmes qui allaitaient 12 semaines après l'accouchement. La prégabaline a été excrétée dans le lait maternel à des concentrations maximales moyennes et à l'état d'équilibre correspondant à environ 53 et 76% de celles dans le plasma maternel, respectivement. La dose quotidienne moyenne estimée de prégabaline chez le nourrisson à partir du lait maternel (en supposant une consommation moyenne de lait de 150 ml/kg/jour) était de 0,31 mg/kg/jour, ce qui, en mg/kg, correspondrait à environ 7% de la dose quotidienne totale de la mère.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l'efficacité de la prégabaline chez les enfants (< 18 ans) n’ont pas été établies et par conséquent, l’utilisation de ce médicament chez ces patients est déconseillée.

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7.1.4 Personnes âgées

Sur les 1831 patients qui ont reçu de la prégabaline dans les études sur la douleur neuropathique, 528 étaient âgés entre 65 et 74 ans et 452 étaient âgés de 75 ans ou plus. Aucune différence significative en termes d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes. La clairance de la prégabaline administrée par voie orale tendait à diminuer avec l’âge. Cette diminution de la clairance de la prégabaline administrée par voie orale est conforme à la diminution liée à l’âge de la clairance de la créatinine. Une réduction de la dose de prégabaline peut être nécessaire chez les patients qui présentent une fonction rénale compromise en rapport avec l'âge. En général, l’incidence des effets indésirables n’augmentait pas avec l’âge.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.2 Effets indésirables des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très spécifiques. Par conséquent, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique et ne doivent donc pas être comparés aux taux des essais cliniques d'un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d'essais cliniques peuvent être utiles pour identifier et estimer les taux d'effets indésirables du médicament lors d’une utilisation réelle.

Dans tous les essais contrôlés et non contrôlés au cours du développement de la prégabaline avant sa commercialisation, plus de 8 666 patients ont reçu de la prégabaline, 83% d'entre eux ayant été exposés à des posologies de 300 mg/jour ou plus et 32% à des posologies de 600 mg/jour ou plus. Environ 4 010 patients ont été exposés à la prégabaline pendant au moins 6 mois, 2 415 pendant au moins 1 an et 939 pendant au moins 2 ans. Dans les essais contrôlés, 1831 patients souffrant de douleur neuropathique ont reçu de la prégabaline. Dans toutes les études contrôlées et non contrôlées de la fibromyalgie, 3 446 patients ont reçu des doses de prégabaline de 150 à 600 mg/jour. Au total, 969 patients avaient été exposés pendant au moins 6 mois et 440 patients avaient été exposés pendant au moins 1 an à la prégabaline. Les doses supérieures à 600 mg/jour n'ont pas été étudiées.

Effets indésirables les plus fréquents dans les études cliniques contrôlées avant la commercialisation sur la douleur neuropathique

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥ 5% et deux fois le taux observé chez ceux traités par placebo) chez les patients traités par prégabaline dans les études avant la commercialisation étaient : étourdissements, somnolence, œdème périphérique et sécheresse buccale. Les effets indésirables étaient généralement d’intensité légère à modérée.

Abandon dû à des effets indésirables dans les études cliniques contrôlées avant la commercialisation

Dans toutes les études contrôlées avant la commercialisation, le taux d'abandon dû aux effets indésirables était de 14% chez les patients recevant la prégabaline et de 7% chez les patients recevant le placebo. Les raisons les plus courantes d’abandon dû des effets indésirables (≥ 2%) dans les groupes de traitement par prégabaline étaient les étourdissements et la Bio-PREGABALIN (Prégabaline) Capsules Page 24 de 74

somnolence. Les autres effets indésirables qui ont conduit à l'abandon du traitement plus fréquemment dans le groupe prégabaline que dans le groupe placebo étaient l'ataxie (1 %) et l'asthénie, la confusion, les maux de tête et les nausées (< 1% chacun).

Dans les études contrôlées avant la commercialisation sur la douleur neuropathique, le taux d'abandon dû aux effets indésirables était de 11% chez les patients recevant la prégabaline et de 5% chez les patients recevant le placebo. Les raisons les plus courantes d’abandon dû des effets indésirables (≥ 2%) dans les groupes de traitement par prégabaline étaient les étourdissements et la somnolence. Les autres effets indésirables qui ont conduit à l'abandon du traitement plus fréquemment dans le groupe prégabaline que dans le groupe placebo étaient la confusion (1%) et l'asthénie, la confusion, l’asthénie, l'œdème périphérique et l’ataxie (< 1 % chacun).

Incidence des effets indésirables dans les études cliniques contrôlées avant la commercialisation sur la douleur neuropathique

Dans les résumés des effets indésirables, les termes utilisés par l'investigateur pour les effets indésirables individuels ont été regroupés en un plus petit nombre de catégories standardisées à l'aide du dictionnaire COSTART IV. Le prescripteur doit savoir que les pourcentages indiqués dans les tableaux 2 à 9 ne peuvent être utilisés pour prédire la fréquence des effets indésirables dans le cadre de la pratique médicale habituelle, où les caractéristiques des patients et d'autres facteurs peuvent différer de ceux qui prévalent au cours des études cliniques. De même, les fréquences citées ne peuvent pas être directement comparées aux chiffres obtenus à partir d'autres études cliniques impliquant des traitements, des utilisations ou des investigateurs différents. L'examen de ces fréquences offre toutefois au prescripteur une certaine base pour estimer la contribution relative des facteurs médicamenteux et non médicamenteux à l'incidence des effets indésirables dans la population étudiée.

Effets indésirables des études cliniques contrôlées avant la commercialisation sur la douleur neuropathique associée à la neuropathie diabétique périphérique

Le tableau 2 présente tous les effets indésirables, indépendamment du lien de causalité, qui se sont produits chez ≥ 2% des patients souffrant de douleur neuropathique associée à une neuropathie diabétique périphérique et recevant de la prégabaline dans au moins un des groupes de prégabaline, et pour lesquels l'incidence était supérieure à celle du groupe placebo. Une majorité des patients traités par prégabaline dans ces études présentaient des effets indésirables d’une intensité maximale de légère à modérée. Dans ces études, 979 patients ont reçu la prégabaline et 459 patients ont reçu le placebo pendant une durée maximale de 13 semaines.

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Tableau 2. Incidence (%) des effets indésirables se produisant au cours du traitement dans les études contrôlées par placebo sur la douleur neuropathique associée à la neuropathie diabétique périphérique (effets se produisant chez au moins 2% des patients recevant la prégabaline et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo)

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a Les pensées anormales comprennent principalement des événements liés à des difficultés de concentration/attention, mais comprennent aussi des événements liés à des problèmes de cognition et de langage et à un ralentissement de la pensée.

b Terme de l'investigateur ; le terme du niveau est amblyopie.

Abandon dans les études cliniques contrôlées sur la neuropathie diabétique périphérique

Environ 9% des patients recevant la prégabaline et 4% des patients recevant le placebo ont abandonné les études contrôlées sur la neuropathie diabétique périphérique en raison d’effets indésirables. Les effets indésirables menant le plus fréquemment à l’abandon sont présentés dans le Tableau 3.

Tableau 3. Effets indésirables menant le plus fréquemment (≥ 2% des patients) à l’abandon au cours des études contrôlées par placebo sur des patients souffrant de douleur neuropathique associée à la neuropathie diabétique périphérique

Névralgie post-zostérienne

Le tableau 4 présente tous les effets indésirables, indépendamment de la causalité, se produisant chez ≥ 2% des patients souffrant de douleur neuropathique associée à une névralgie post-herpétique et recevant de la prégabaline dans au moins un des groupes de prégabaline, et pour lesquels l'incidence était supérieure à celle observée dans le groupe placebo. Une majorité des patients traités par prégabaline dans ces études présentaient des effets indésirables d’une intensité maximale de légère à modérée. Dans ces études, 852 patients ont reçu la prégabaline et 398 patients ont reçu le placebo pendant une durée maximale de 13 semaines.

Tableau 4. Incidence (%) des effets indésirables se produisant au cours du traitement dans les études contrôlées par placebo sur la douleur neuropathique associée à la névralgie post-zostérienne (effets se produisant chez au moins 2% des patients recevant la prégabaline et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo)

a Les pensées anormales comprennent principalement des événements liés à des difficultés de concentration/attention, mais comprennent aussi des événements liés à des problèmes de cognition et de langage et à un ralentissement de la pensée.

b Terme de l'investigateur ; le terme du niveau est amblyopie.

Abandon dans les études cliniques contrôlées sur la névralgie post-zostérienne

Environ 14% des patients recevant la prégabaline et 7% des patients recevant le placebo ont abandonné les études contrôlées sur la névralgie post-zostérienne en raison d’effets indésirables. Les effets indésirables menant le plus fréquemment à l’abandon sont présentés dans le Tableau 5.

Tableau 5. Effets indésirables menant le plus fréquemment (≥ 2% des patients) à l’abandon au cours des études contrôlées par placebo sur des patients souffrant de douleur neuropathique associée à la névralgie post-zostérienne

Incidence des effets indésirables les plus fréquents se produisant au cours du traitement et liés à la dose

Les effets indésirables les plus fréquents se produisant au cours du traitement et liés à la dose sont présentés dans le Tableau 6 (neuropathie diabétique périphérique), le Tableau 7 (névralgie post-zostérienne), et le Tableau 8 (fibromyalgie).

Tableau 6. Incidence des effets indésirables les plus fréquents se produisant au cours du traitement et liés à la dose dans les études contrôlées par placebo sur la douleur neuropathique associée à la neuropathie diabétique périphérique

a Terme de l'investigateur ; le terme du niveau est amblyopie.

Tableau 7. Incidence des effets indésirables les plus fréquents se produisant au cours du traitement et liés à la dose dans les études contrôlées par placebo sur la douleur neuropathique associée à la névralgie post-zostérienne

a Terme de l'investigateur ; le terme du niveau est amblyopie.

Tableau 8. Incidence des effets indésirables les plus fréquents se produisant au cours du traitement et liés à la dose dans les études contrôlées par placebo sur la douleur associée à la fibromyalgie

Effets indésirables les plus fréquents dans les études cliniques contrôlées sur la fibromyalgie

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment observés (≥ 5% et deux fois le taux observé chez ceux sous placebo) chez les patients traités par prégabaline étaient : étourdissements (37,5%), somnolence (18,6%), gain de poids (10,6%), sécheresse buccale (7,9%), vision trouble (6,7%), œdème périphérique (6,1%), constipation (5,8%) et troubles de l'attention (5,3%). Les effets indésirables étaient généralement d’intensité légère à modérée.

Effets indésirables des études cliniques contrôlées sur la fibromyalgie

Le tableau 9 présente tous les effets indésirables se produisant chez ≥ 2% des patients recevant la prégabaline et pour lesquels l'incidence était supérieure à celle du groupe placebo. Une majorité des patients traités par prégabaline dans ces études présentaient des effets indésirables d’une intensité légère ou modérée. Il y avait une augmentation liée à la dose dans l’incidence des effets indésirables (voir Tableau 8). Les effets indésirables graves se sont produits à peu près au même taux avec les doses faibles et les doses élevées de prégabaline.

Tableau 9. Incidence (%) des effets indésirables se produisant au cours du traitement dans les études contrôlées sur la fibromyalgie (chez au moins 2% des patients traités par prégabaline et plus fréquemment chez les patients traités par placebo)

a Terme de l'investigateur ; le terme du niveau est amblyopie.

Abandon dû à des effets indésirables dans les études cliniques contrôlées sur la fibromyalgie

Environ 20% des patients recevant la prégabaline et 11% des patients recevant le placebo ont abandonné les études en raison d’effets indésirables. Les effets indésirables menant le plus fréquemment à l’abandon étaient les étourdissements (6,1%) et la somnolence (3,3%), comme le démontre le Tableau 10. Les autres effets menant à l’abandon dans les essais cliniques sur la fibromyalgie comprenaient le gain de poids (1,1%), la vision trouble (0,8%) et l'œdème périphérique (0,6%). Il y a eu une augmentation dose-dépendante du taux d’abandon en raison d'effets indésirables.

Tableau 10. Effets indésirables menant le plus fréquemment (≥ 2% des patients) à l’abandon dans les études contrôlées par placebo sur des patients souffrant de douleur associée à la fibromyalgie

Effets indésirables suivant un arrêt soudain ou rapide

À la suite d’un arrêt soudain ou rapide de la prise de prégabaline, des patients ont rapporté des symptômes incluant : insomnie, nausées, mal de tête, anxiété, hyperhidrose et diarrhée. La prégabaline doit être diminuée progressivement sur une période d'au moins une semaine plutôt que d'être arrêtée soudainement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et 7 MISES EN CHARGE ET PRÉCAUTIONS, Arrêt soudain ou

rapide).

Autres effets observés au cours de l'évaluation pré-commercialisation de Bio- PREGABALIN

La liste suivante est une liste des effets indésirables qui se sont produits au cours du traitement et qui ont été rapportés lors de l'évaluation de la prégabaline avant sa commercialisation dans des essais cliniques (plus de 8 600 sujets adultes), à l'exception de ceux déjà indiqués dans les tableaux précédents ou ailleurs dans l'étiquetage. Dans les tableaux qui suivent, un dictionnaire terminologique basé sur COSTART a été utilisé pour classer les effets indésirables rapportés. Les fréquences présentées représentent donc la proportion des plus de 8 600 adultes exposés à des doses multiples de prégabaline qui ont présenté un effet du type cité à au moins une occasion pendant qu'ils recevaient de la prégabaline. Il est important de souligner que bien que les effets rapportés se soient produits pendant le traitement par Bio-PREGABALIN, ils n'ont pas nécessairement été causés par celui-ci.

8.3 Effets indésirables moins fréquents des essais cliniques (< 2%)

Les effets sont ensuite classés par système organique et indiqués par ordre de fréquence décroissante selon les définitions suivantes : les effets indésirables fréquents sont ceux qui se produisent à une ou plusieurs occasions chez au moins 1/100 patients ; les effets peu fréquents sont ceux qui se produisent chez 1 patient sur 100 patients à 1 patient sur 1000 ; les effets rares sont ceux qui se produisent chez moins de 1/1000 patients.

Comparaison entre les sexes et les âges

Dans l’ensemble, le tableau des effets indésirables de la prégabaline était semblable chez les hommes et les femmes. Les données sont toutefois insuffisantes pour appuyer tout énoncer concernant la répartition des effets indésirables selon la race.

Œdème périphérique

L’incidence de l'œdème périphérique dans les études contrôlées sur la douleur neuropathique périphérique avant la commercialisation était de 10,4% dans le groupe prégabaline par rapport à 2,9% dans le groupe placebo. L’incidence dans les études contrôlées sur la fibromyalgie était de 7,6% dans le groupe prégabaline par rapport à 2,5% dans le groupe placebo. Dans les essais cliniques, ces cas d’œdème périphérique étaient liés à la dose, le plus souvent d'intensité légère à modérée, et ont rarement conduit à l’abandon du traitement. L'œdème périphérique n'a pas été associé à des complications cardiovasculaires telles que l'hypertension ou l'insuffisance cardiaque congestive et il n'y a pas eu de preuve d'hémodilution ni de changements dans les paramètres de laboratoire indiquant un dysfonctionnement organique sous-jacent (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Œdème périphérique).

Gain de poids

Au cours des études contrôlées sur la douleur neuropathique périphérique avant la commercialisation, les patients sous prégabaline présentaient une incidence plus élevée

(5,9%) de gain de poids, défini par une augmentation ≥ 7% du poids initial, que dans le groupe placebo (1,6%). Le changement moyen dans le groupe prégabaline était une augmentation de 1,5 kg par rapport à 0,2 kg dans le groupe placebo. Peu de patients (0,1%) ont abandonné les études en raison d'un gain de poids.

L’incidence dans les études contrôlées sur la fibromyalgie était de 11,5% dans le groupe prégabaline par rapport à 2,5% dans le groupe placebo ; environ 1% des patients traités par prégabaline ont abandonné les études en raison d’un gain de poids.

Ce gain de poids était lié à la dose et n'était pas associé à des changements cliniquement importants de la pression artérielle ou à des événements cardiovasculaires indésirables. Il n'y avait pas de relation entre l'indice de masse corporelle de départ et l'incidence d'un gain de poids ≥ 7% dans les essais contrôlés.

Sur la base des résultats d'une étude contrôlée sur la fonction de reproduction chez des volontaires masculins en bonne santé, le gain de poids de ≥ 7% sous prégabaline semble être réversible. Il n’y a eu aucun rapport d'œdème périphérique dans cette étude (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Gain de poids).

8.4 Résultats anormaux de laboratoire : Données hématologiques, chimiques cliniques et autres données quantitatives

Découvertes des essais cliniques

Dans tous les essais contrôlés avant la commercialisation, 1% des patients sous prégabaline et 0,5% des patients sous placebo présentaient une augmentation de la valeur de créatine kinase ≥ 3X la limite supérieure de la normale. Le dysfonctionnement rénal n'était généralement pas associé à l'élévation de la créatine kinase chez ces patients. Les changements moyens de la créatine kinase ont varié de 9,6 à 26,3 U/L chez les patients traités par prégabaline et de 4,8 U/L chez les patients traités par placebo (voir 4.1 Considérations posologiques, Patients présentant une fonction rénale altérée). Aucune surveillance médicamenteuse de routine et aucun test de laboratoire clinique n’est nécessaire chez les patients traités par Bio-PREGABALIN (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Élévations de la créatinine kinase).

8.5 Effets indésirables post-commercialisation

Depuis la première approbation mondiale de prégabaline le 6 juillet 2004 jusqu'au 31 mars 2012, on comptait environ 15 951 859 années-patients d’exposition à prégabaline. Le tableau 11 est basé sur les rapports spontanées d’effets indésirables post-commercialisation. Les pourcentages présentés ont été calculés en divisant le nombre d’effets indésirables rapportés à l’entreprise par le nombre estimé d’années-patients d’exposition à la prégabaline. Étant donné que ces effets indésirables sont rapportés de manière spontanée d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d’estimer de manière fiable leur fréquence. De plus, le lien de causalité entre la prégabaline et l’émergence de ces effets n’a pas été clairement établi.

Tableau 11. Rapports d’effets indésirables spontanés post-commercialisation

Fréquence

a Ces effets sont principalement observés chez les patients âgés présentant un trouble cardiovasculaire lors d'un traitement par prégabaline pour une douleur neuropathique (voir 7 MISES EN GARD ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance cardiaque congestive)

b On a également rapporté de rares cas de troubles de l’accommodation, d’œdème palpébral et de rougeur oculaire 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets ophtalmologiques) c On a rapporté de rares cas de troubles psychotiques chez les patients recevant de la prégabaline d Voir ci-dessous et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Gastro-intestinal

e voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Œdème de Quincke

f voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypersensibilité

g voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Étourdissements et Somnolence

Gastro-intestinal : Il y a eu des rapports post-commercialisation d'événements liés à une réduction de la fonction du tractus gastro-intestinal inférieur (p. ex. occlusion intestinale, iléus paralytique, constipation), principalement lorsque la prégabaline a été administrée en combinaison avec d’autres médicaments susceptibles de produire une constipation, comme les analgésiques opioïdes (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Gastro-intestinal).

Troubles urinaires et rénaux : insuffisance rénale. Des cas post-commercialisation rares de patients, avec ou sans antécédents, qui ont souffert d'insuffisance rénale alors qu'ils recevaient de la prégabaline seule ou en combinaison avec d'autres médicaments, ont été rapportés. Dans certains cas, l'arrêt de la prise de prégabaline peut corriger cet événement. Il faut faire preuve de prudence lors de la prescription de Bio-PREGABALIN à des personnes âgées ou celles présentant une fonction rénale altérée (voir 7.1 Populations particulières, Reins; 7 MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale, et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Cardiovasculaire : insuffisance cardiaque congestive. Ces effets sont principalement observés chez les patients âgés présentant un trouble cardiovasculaire lors d'un traitement par prégabaline pour une douleur neuropathique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance cardiaque congestive).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : œdème pulmonaire. Il y a eu des rapports post-commercialisation d'œdème pulmonaire chez des patients recevant la prégabaline. Bien que cet effet indésirable ait été principalement observé chez des patients âgés présentant des facteurs prédisposants, certains cas ont eu lieu chez des patients sans antécédents connus ni conditions prédisposantes.

Troubles oculaires : diplopie, vision trouble, trouble visuel et perte de vision. On a également rapporté de rares cas de troubles de l'accommodation, d'œdème palpébral et de rougeur oculaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets ophtalmologiques).

Encéphalopathie : Des cas post-commercialisation graves d'encéphalopathie ont été rapportés, principalement chez des patients présentant des conditions sous-jacentes pouvant précipiter l'encéphalopathie. Certains cas ont été rapportés chez des patients ayant des antécédents de maladie rénale ou hépatique. Étant donné que de rares cas d’insuffisance rénale ont été rapportés avec la prégabaline, on doit faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit Bio-PREGABALIN à des personnes âgées dont la fonction rénale est compromise en raison de l’âge ou à des patients présentant une maladie rénale ou des risques d’insuffisance rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Encéphalopathie).

Convulsions : des convulsions, y compris des états de mal épileptiques et des états de grand mal, ont été rapportés chez des patients non épileptiques pendant le traitement par Bio-PREGABALIN ou après son arrêt soudain (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Arrêt soudain ou rapide).

Comportements et idées suicidaires : Il y a eu des rapports post-commercialisation d’événements liés au suicide, y compris des suicides, des tentatives de suicide et des idées suicidaires chez des patients traités par prégabaline pour diverses indications telles que la douleur neuropathique, la fibromyalgie, etc. Dans certains de ces rapports, des troubles psychiatriques sous-jacents ont peut-être contribué à l'événement. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients doivent être encouragés à signaler à tout moment à leur professionnel de la santé toute pensée ou sentiment qui les bouleversent (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Comportements et idées suicidaires).

Réactions cutanées graves

De très rares cas de réactions cutanées graves, y compris de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET), de dermatite exfoliative, de réactions cutanées bulleuses et d'érythème polymorphe, ont été rapportés post-commercialisation chez des patients traités par Bio-PREGABALIN (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Il est généralement admis que le taux de déclaration post-commercialisation est sous-estimé en raison de la sous-déclaration. La plupart des rapports concernaient des patients prenant des médicaments concomitants également associés au développement potentiel de ces réactions cutanées graves. Par conséquent, dans la plupart des cas, le lien de causalité avec la prégabaline n'a pas pu être clairement établi. Les patients doivent être avisés que s'ils présentent une éruption cutanée, ils doivent interrompre leur traitement par Bio-PREGABALIN et contacter immédiatement leur médecin pour une évaluation et des conseils.

Risque d’emploi abusif et de pharmacodépendance

Durant une étude portant sur des utilisateurs occasionnels (n = 15) de sédatifs ou d’hypnotiques, y compris d’alcool, la prise d’une seule dose de 450 mg de prégabaline a produit un effet qualifié de « bon », « d'euphorisant » et « d’agréable », comparable à celui d’une seule dose de 30 mg de diazépam. Dans le cadre d’études cliniques contrôlées ayant porté sur plus de 5 500 patients, 4% des patients traités par prégabaline et 1% des sujets traités par placebo ont mentionné l’euphorie parmi les effets indésirables. Cependant, dans les essais cliniques de la neuropathie diabétique périphérique, l’euphorie a été rapportée comme un effet indésirable par 1,8% des patients traités par placebo et 0% des patients traités par prégabaline, et dans les essais cliniques de la névralgie post-zostérienne, elle a été rapportée comme un effet indésirable par 0,9% des patients traités par prégabaline et 0% des patients traités par placebo. Dans les études cliniques, après l'arrêt soudain ou rapide de la prégabaline, certains patients ont rapporté des symptômes tels que l'insomnie, les nausées, les maux de tête, l'anxiété, l'hyperhidrose ou la diarrhée, évoquant une dépendance physique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Arrêt soudain ou rapide).

La prégabaline n’est pas connue pour agir sur les sites récepteurs associés à la toxicomanie. Comme avec tout médicament actif sur le SNC, les médecins doivent soigneusement évaluer les patients pour des antécédents de toxicomanie et les observer pour déceler les signes de mauvaise utilisation ou d'abus de la prégabaline (p.ex., développement d'une tolérance, augmentation de la dose, conduites toxicophiles).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Étant donné que la prégabaline est principalement excrétée sous forme inchangée dans l'urine, est très faiblement métabolisée chez les humains (≤ 2% d'une dose retrouvée dans l'urine sous forme de métabolites), n'inhibe pas le métabolisme du médicament in vitro, et n'est pas liée aux protéines plasmatiques, la prégabaline est peu susceptible de produire ou d'être sujet à des interactions pharmacocinétiques.

9.4 Interactions

pharmacocinétiques

médicament-médicament

Études in vitro : Des études in vitro sur le métabolisme du médicament ont révélé que la prégabaline, à des concentrations généralement 10 fois supérieures à celles observées dans les essais cliniques de phase 2/3, n'inhibe pas les systèmes enzymatiques humains CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4.

Études in vivo : Les données relatives aux interactions médicamenteuses décrites dans cette rubrique ont été obtenues à partir d'études portant sur des adultes en bonne santé, des patients épileptiques et des patients souffrant de troubles douloureux chroniques.

Carbamazépine, acide valproïque, lamotrigine, phénytoïne, phénobarbital et topiramate : Des études in vitro et in vivo ont montré qu'il est peu probable que la prégabaline soit impliquée dans des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques significatives. Plus précisément, il n'y a pas d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives entre la prégabaline et les antiépileptiques suivants : carbamazépine, acide valproïque, lamotrigine, phénytoïne, phénobarbital et topiramate. On ne s'attend pas non plus à ce que des interactions pharmacocinétiques importantes se produisent entre la prégabaline et les antiépileptiques couramment utilisés.

Tiagabine : Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population ont indiqué que, chez les patients souffrant de crises partielles, la tiagabine n'avait aucun effet cliniquement significatif sur la clairance de la prégabaline.

Gabapentine : La pharmacocinétique de la prégabaline et de la gabapentine a été étudiée chez 12

sujets en bonne santé après l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de prégabaline et de 300 mg de gabapentine, et chez 18 sujets en bonne santé après l'administration concomitante de doses multiples de 200 mg de prégabaline toutes les 8 heures et de 400 mg de gabapentine toutes les 8 heures. La pharmacocinétique de la gabapentine après l'administration d'une dose unique et de doses multiples n'a pas été altérée par la co-administration de prégabaline. Le taux d'absorption de la prégabaline a été réduit d'environ 26% (administration d'une dose unique) et de 18% (administration de doses multiples) d'après les valeurs plus faibles de la C_max ; cependant, l'ampleur de l'absorption de la prégabaline n'a pas été affectée par la co-administration de gabapentine.

Contraceptifs oraux : La co-administration de prégabaline (200 mg TID) n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de la noréthindrone et de l'éthynylestradiol (1 mg/35 mcg, respectivement) chez des sujets en bonne santé.

Lorazépam : L'administration de doses multiples de prégabaline (300 mg BID) à des sujets en bonne santé n'a pas eu d’effet sur la vitesse ni l’étendu de la pharmacocinétique d’une dose unique de lorazépam, et l'administration d'une dose unique de lorazépam (1 mg) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la prégabaline à l'état d'équilibre.

Oxycodone : L'administration de doses multiples de prégabaline (300 mg BID) chez des sujets en bonne santé n'a pas eu d'effet sur la vitesse ni l’étendu de la pharmacocinétique d’une dose unique d'oxycodone. L’administration d’une dose unique d’oxycodone (10 mg) n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la prégabaline à l’état d'équilibre.

Éthanol : L'administration de doses multiples de prégabaline (300 mg BID) à des sujets en

bonne santé n'a pas eu d'effet sur la vitesse ni l'étendue de la pharmacocinétique d’une dose unique d'éthanol, et l'administration d'une dose unique d'éthanol (0,7 g/kg) n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la prégabaline à l'état d'équilibre.

Diurétiques, hypoglycémiants oraux, et insuline : Une analyse pharmacocinétique de population chez des patients souffrant de douleurs chroniques n'a révélé aucun effet cliniquement significatif sur la clairance de la prégabaline lors de l'utilisation concomitante de diurétiques, d'hypoglycémiants oraux et d'insuline.

Pharmacodynamique

Opioïdes, benzodiazépines et alcool : La prégabaline semble être additive dans l'altération de la fonction cognitive et la motricité globale causée par les opioïdes, les benzodiazépines et l'alcool.

Au cours de l’expérience post-commercialisation, des cas d’insuffisance respiratoire, de coma et de décès ont été rapportés chez des patients traités par la prégabaline seule ou en combinaison avec d’autres dépresseurs du SNC, y compris chez des patients souffrant de toxicomanie.

Agents antidiabétiques de la classe des thiazolidinediones : Des fréquences plus élevées de gain de poids et d'œdème périphérique ont été observées chez les patients prenant à la fois Bio-PREGABALIN et un agent antidiabétique de la classe des thiazolidinediones, comparativement aux patients prenant l'un ou l'autre de ces médicaments en monothérapie. La majorité des patients faisant usage d’un agent antidiabétique de la classe des thiazolidinediones et inscrits dans la base de données sur l’innocuité globale avaient participé à des études sur la douleur associée à la neuropathie diabétique périphérique.

Comme les antidiabétiques de la classe des thiazolidinediones ou Bio-PREGABALIN peuvent causer un gain de poids et/ou une rétention liquidienne, risquant ainsi d’exacerber ou de provoquer une insuffisance cardiaque, il faut faire preuve de prudence lors de la co-administration de Bio- PREGABALIN et ces agents (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Œdème périphérique).

9.5 Interactions médicament-aliment

Le taux d'absorption de prégabaline est réduit lorsqu'il est administré avec des aliments, ce qui entraîne une diminution de la C_max d'environ 25 à 30% et une augmentation de la T_max à environ 3 heures. Cependant, l'administration de prégabaline avec des aliments n'a aucun effet cliniquement pertinent sur la quantité totale de prégabaline absorbée. Par conséquent, la prégabaline peut être prise avec ou sans aliments.

9.6 Interactions médicament-herbe

La prégabaline n’a aucune interaction médicament-herbe connue.

9.7 Interactions médicament-test de laboratoire

La prégabaline n’a aucune interaction médicament-test de laboratoire connue.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mécanisme d'action

La prégabaline se lie à la sous-unité α2-δ des canaux calciques sensibles au voltage dans les tissus du système nerveux central. In vitro, la prégabaline réduit l’entrée du calcium dans les terminaisons nerveuses, ce qui peut inhiber la libération de neurotransmetteurs excitateurs comme le glutamate. Par le biais de ce mécanisme, la prégabaline peut moduler les impulsions nerveuses impliquées dans la transmission de la douleur. Cependant, la pertinence clinique de ces observations chez l’homme est inconnue.

10.2 Pharmacodynamique

La prégabaline se lie avec une grande affinité à la protéine alpha2-delta (une sous-unité des canaux calciques) dans les tissus cérébraux, et exerce une activité analgésique, antiépileptique et anxiolytique. La prégabaline est connue sous le nom chimique d’acide (S)-3-(aminométhyl)-5-méthylhexanoïque.

Bien que le mécanisme d'action de la prégabaline soit inconnu, les résultats obtenus avec des souris génétiquement modifiées et avec des composés structurellement apparentés à la prégabaline indiquent que la liaison sélective à la protéine alpha2-delta est nécessaire pour les actions analgésiques, antiépileptiques et anxiolytiques dans les modèles animaux. In vitro, la prégabaline réduit la libération de plusieurs neurotransmetteurs, ce qui suggère une action modulatrice sur la fonction des canaux calciques.

La prégabaline n’imite pas le GABA au niveau des récepteurs GABAA et GABAB, et n’augmente pas les réponses des récepteurs GABAA comme le font les benzodiazépines et les barbituriques. Contrairement aux inhibiteurs des canaux calciques vasculaires, la prégabaline n’a aucun effet sur la pression artérielle systémique ni sur la fonction cardiaque. Les résultats de diverses études in vitro et in vivo ont permis de distinguer la prégabaline des inhibiteurs de la recapture de GABA et des inhibiteurs de la GABA transaminase. De plus, la prégabaline ne bloque pas les canaux sodiques, n'est pas active au niveau des récepteurs opiacés, ne modifie pas l'activité de l'enzyme cyclooxygénase, n'est pas un agoniste de la sérotonine, n'est pas un antagoniste de la dopamine et n'est pas un inhibiteur de la recapture de la dopamine, de la sérotonine ou de la noradrénaline.

Le traitement par prégabaline réduit le comportement lié à la douleur dans les modèles animaux neuropathiques de diabète, de lésions nerveuses périphériques ou d'agression chimiothérapeutique, ainsi que dans un modèle de douleur associée au système musculosquelettique. La prégabaline administrée par voie intrathécale prévient les comportements liés à la douleur et réduit les comportements liés à la douleur provoqués par des agents administrés par voie spinale, ce qui suggère qu'elle agit directement sur les tissus de la moelle épinière ou du cerveau.

10.3 Pharmacocinétique

Toutes les actions pharmacologiques observées après l’administration de prégabaline sont le fruit de l’activité de la molécule mère ; la prégabaline n’est pas métabolisée de façon appréciable chez les humains. Les profils de concentration plasmatique moyenne de la prégabaline à l'état d'équilibre en fonction du temps après l'administration de 75, 300 et 600 mg/jour en doses divisées de manière égale toutes les 8 heures (TID) et de 600 mg/jour en doses divisées de manière égale toutes les 12 heures (BID) sont présentés dans le tableau 12. La pharmacocinétique de la prégabaline est linéaire à la dose quotidienne recommandée. La variabilité pharmacocinétique de la prégabaline entre les sujets est faible (< 20%)

Tableau 12. Valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques de la prégabaline (CV%a) à l’état d’équilibre chez des volontaires en bonne santé

Cmaxss : Concentration plasmatique maximale à l'état d’équilibre.

Tmax : Temps nécessaire pour atteindre la concentration

plasmatique maximale à l'état d’équilibre. Cminss :

Concentration plasmatique minimale à l'état d’équilibre

ASC(0-t) : Aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps durant un intervalle posologique à l’état d’équilibre

T½ : Demi-vie

d’élimination

CL/F : Clairance orale

a : Pourcentage de coefficient de variation

b : Dose quotidienne totale administrée en doses divisées de manière égale toutes les 8 heures c : Dose quotidienne totale administrée en doses divisées de manière égale toutes les 12 heures

Absorption

La prégabaline est rapidement absorbée lorsqu'elle est administrée à jeun, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans 1,5 heure après l'administration d'une dose unique ou de doses multiples. La biodisponibilité orale de la prégabaline est ≥ 90% et est indépendante de la dose. Les valeurs de la Cmax (Figure 1) et de l'ASC augmentent proportionnellement après l'administration d'une dose unique et de doses multiples. Après l'administration répétée, l'état d'équilibre est atteint dans les 24 à 48 heures. La pharmacocinétique de doses multiples est prévisible à partir des données sur les doses uniques.

Figure 1. Valeurs individuelles et moyennes de la Cmax de la prégabaline à l’état d’équilibre après l’administration de 75, 300 et 600 mg/jour en 3 doses divisées de manière égale (toutes les 8 h) à des volontaires en bonne santéa

a : La ligne continue est la ligne de régression passant par l'origine ; valeurs individuelles (○) et moyennes (♦).

Distribution

Dans des études précliniques, il a été démontré que la prégabaline traverse facilement la barrière hémato-encéphalique chez les souris, les rats et les singes. La prégabaline est un substrat du transporteur du système L qui est responsable du transport de grands acides aminés à travers la barrière hémato-encéphalique. Il a été démontré que la prégabaline traverse le placenta chez les rats et est présente dans le lait des rates en lactation. Chez les humains, le volume apparent de distribution de la prégabaline après l'administration orale est d'environ 0,5 L/kg. La prégabaline n’est pas liée aux protéines plasmatiques. Aux doses cliniquement efficaces de 150 et 600 mg/jour, les concentrations plasmatiques moyennes de prégabaline à l'état d'équilibre étaient d'environ 1,5 et 6,0 mcg/ml, respectivement.

Métabolisme

La prégabaline est très faiblement métabolisée chez les humains. Après une dose de prégabaline radiomarquée, environ 98% de la radioactivité retrouvée dans l'urine était la prégabaline sous forme inchangée. Le dérivé N-méthylé de la prégabaline, le principal métabolite de la prégabaline présent dans l'urine, représentait 0,9% de la dose. Au cours des études précliniques, la prégabaline (énantiomère S) n'a pas subi de racémisation en énantiomère R chez la souris, les rats, les lapins ou les singes.

Élimination

La prégabaline est éliminée de la circulation systémique, principalement par la voie rénale sous forme inchangée. Le t½ moyen de la prégabaline est de 6,3 heures. L’élimination de la prégabaline est proportionnelle à la clairance de la créatinine. La clairance de la prégabaline est

réduite chez les patients présentant une fonction rénale altérée (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Populations particulières et conditions

La prégabaline subit un métabolisme négligeable, n'est pas liée aux protéines plasmatiques et est éliminée principalement sous forme inchangée par excrétion rénale. Aucune différence cliniquement importante dans la pharmacocinétique de la prégabaline due à la race et au sexe n’a été observée et n’est attendue.

• Enfants La pharmacocinétique de la prégabaline n’a pas été étudiée chez les enfants.

• Personnes âgées La clairance de la prégabaline administrée par voie orale tendait à diminuer avec l’âge. Cette diminution de la clairance de la prégabaline administrée par voie orale est conforme à la diminution liée à l’âge de la clairance de la créatinine. Il peut être nécessaire de réduire la dose de prégabaline chez les patients

  dont la fonction rénale est compromise en raison de l’âge (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

• Sexe Une analyse pharmacocinétique de population du programme clinique de phase 2/3 a montré que la relation entre la dose quotidienne et l'exposition à la prégabaline est similaire entre les sexes lorsqu’elle est ajustée pour tenir compte des différences de clairance de la créatinine liées au sexe.

• Race Une analyse pharmacocinétique de population du programme clinique de phase

  2/3 a montré que la relation entre la dose quotidienne et l'exposition à la prégabaline est similaire chez les caucasiens, les noirs et les hispaniques.

• Insuffisance rénale L'élimination rénale étant la principale voie d'élimination, il est nécessaire de réduire la posologie chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal. La prégabaline est efficacement éliminée du plasma par hémodialyse. Suivant une séance d’hémodialyse de 4 heures, les concentrations plasmatiques de prégabaline sont réduites d’environ 50%. Pour les patients sous hémodialyse, la posologie doit être modifiée 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Conserver à une température entre 15°C et 30°C. Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS SPÉCIALES DE MANIPULATION

Il n'y a pas d'exigences particulières de manipulation pour ce médicament.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS

PHARMACEUTIQUES Substance

médicamenteuse

Dénomination correcte : prégabaline

Nom chimique : Acide (S)-3-(aminométhyl)-5-

méthylhéxanoïque Formule moléculaire et masse moléculaire :

C8H17NO2, 159.23 g/mol Formule structurelle :

CO2

H NH2

Propriétés physico-chimiques : La prégabaline est un solide cristallin blanc. Elle est soluble dans l'eau et dans les solutions aqueuses basiques et acides.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Neuropathie périphérique diabétique

Tableau 13. Résumé des données démographiques des patients pour les essais cliniques dans la neuropathie diabétique périphérique

Les études DPN1, DPN2, DPN3 et DPN4 ont inscrit un total de 1 124 patients atteints de diabète sucré de type 1 ou 2 et présentant une polyneuropathie sensorimotrice symétrique distale douloureuse depuis 1 à 5 ans. Dans les 4 études, les scores moyens de douleur au départ étaient compris entre 6,3 et 6,7. La population d’analyse pour toutes les analyses primaires et secondaires de chaque étude était la population en intention de traiter. Parmi les patients traités par prégabaline qui ont participé à ces études, le taux d'achèvement était de 86%.

Tableau 14. Résultats de l’étude DPN1 dans la neuropathie diabétique périphérique

Le bras de 600 mg/jour a été associé à un taux plus élevé de rapports d’effets indésirables et d’abandons dus à des effets indésirables (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Tableau 15. Résultats de l’étude DPN2 dans la neuropathie diabétique périphérique

Par rapport au bras traité par 300 mg/jour, les patients traités par 600 mg/jour ont présenté davantage d'effets indésirables et ont abandonné l'étude plus fréquemment (voir Tableaux 2 et 3, 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Tableau 16. Résultats de l’étude DPN3 dans la neuropathie diabétique périphérique

Tableau 17. Résultats de l’étude DPN4 dans la neuropathie diabétique périphérique

Les patients ont noté leur douleur dans un journal quotidien en utilisant une échelle numérique d'évaluation de la douleur en 11 points allant de 0 = « aucune douleur » à 10 = « la pire douleur possible ». Pour participer à l'étude, les patients devaient souffrir d’une douleur modérée à sévère, c.-à-d. score de base moyen (moyenne des 7 derniers scores dans le journal quotidien de

douleur avant le traitement à l'étude) de ≥ 4. La principale mesure de l’efficacité était la réduction des scores moyens de douleur en fin de traitement (moyenne des 7 derniers scores quotidiens de douleur sous traitement à l'étude). Les analyses supplémentaires comprenaient les scores moyens de douleur calculés pour chaque semaine de l'étude et la proportion de répondants (les patients ayant rapporté une réduction d'au moins 50% du score moyen de la douleur à la fin de l'étude par rapport au départ). Les variables de résultats secondaires comprenaient les scores quotidiens d'interférence du sommeil et l'impression globale de changement du patient (PGIC). Les scores moyens de sommeil ont été calculés à la fin de l'étude et pour chaque semaine de l'étude. La PGIC a été évaluée à la fin de l'étude et mesurait l'état général du patient par rapport au départ en utilisant une échelle catégorielle à 7 points allant de « très grande amélioration » à « bien plus grave ».

Névralgie post-zostérienne

Tableau 18. Résumé des données démographiques des patients pour les essais cliniques dans la névralgie post-zostérienne

Les études PHN1, PHN2 et PHN3 ont inclus 779 patients souffrant de névralgie post-zostérienne qui continuaient à avoir des douleurs pendant au moins 6 mois (étude PHN1) ou 3 mois (étude PHN2 et PHN3) après la guérison de l'éruption cutanée due au zona. Dans les 3 études, les

scores moyens de douleur au départ étaient compris entre 6,4 et 6,8. La population d’analyse pour toutes les analyses primaires et secondaires de chaque étude était la population en intention de traiter. Parmi les patients traités par Bio-PREGABALIN qui ont participé à ces études, le taux d'achèvement était de 71%.

Les patients ont été répartis au hasard dans l'un des bras de traitement en fonction de leur taux de clairance de la créatinine. Par rapport aux patients présentant un taux de clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min, ceux présentant une diminution de la clairance de la créatinine (≤ 60 ml/min) ont eu des taux nettement plus élevés d'effets indésirables et ont arrêté l'essai plus fréquemment.

Tableau 19. Résultats de l’étude PHN1 dans la névralgie post-zostérienne

Cet essai comprenait des patients présentant une diminution du taux de clairance de la créatinine (30 à 60 ml/min) et qui ont été assignés au hasard à l’un des bras de traitement.

Tableau 20. Résultats de l’étude PHN2 dans la névralgie post-zostérienne

Tableau 21. Résultats de l’étude PHN3 dans la névralgie post-zostérienne

Les patients ont noté leur douleur dans un journal quotidien en utilisant une échelle numérique d'évaluation de la douleur en 11 points allant de 0 = « aucune douleur » à 10 = « la pire douleur possible ». Pour participer à l'étude, les patients devaient souffrir d’une douleur modérée à sévère, c.-à-d. score de base moyen (moyenne des 7 derniers scores dans le journal quotidien de douleur avant le traitement à l'étude) de ≥ 4. La principale mesure de l’efficacité était la

réduction des scores moyens de douleur en fin de traitement (moyenne des 7 derniers scores quotidiens de douleur sous traitement à l'étude). Les analyses supplémentaires comprenaient les scores moyens de douleur calculés pour chaque semaine de l'étude et la proportion de répondants (les patients ayant rapporté une réduction d'au moins 50% du score moyen de la douleur à la fin de l'étude par rapport au départ). Les variables de résultats secondaires comprenaient les scores quotidiens d'interférence du sommeil et l'impression globale de changement du patient (PGIC). Les scores moyens de sommeil ont été calculés à la fin de l'étude et pour chaque semaine de l'étude. La PGIC a été évaluée à la fin de l'étude et mesurait l'état général du patient par rapport au départ en utilisant une échelle catégorielle à 7 points allant de « très grande amélioration » à « bien plus grave ».

Analyse globale des études sur la neuropathie diabétique périphérique et la névralgie post-zostérienne

Lorsque les scores moyens de douleur sont combinés dans toutes les études contrôlées sur la douleur neuropathique diabétique et la névralgie post-herpétique, aucune différence significative d'efficacité n'a été observée en fonction du sexe ou de la race.

Dans les essais cliniques sur la neuropathie diabétique contrôlée et la névralgie post-herpétique, la prégabaline, à des doses de 150, 300 et 600 mg/jour, était statistiquement plus efficace que le placebo dans la réduction des troubles du sommeil et l'amélioration de la PGIC.

Fibromyalgie

Tableau 22. Résumé des données démographiques des patients pour les essais cliniques dans la fibromyalgie

Pour participer à l'étude, les patients devaient avoir une douleur modérée à sévère, autrement dit un score moyen de départ (moyenne des 7 derniers scores dans le journal quotidien de douleur avant le traitement à l'étude) de ≥ 4, et un diagnostic de fibromyalgie basé sur les critères de l'American College of Rheumatology (antécédents de douleur généralisée pendant 3 mois et de douleur présente à 11 ou plus des 18 points sensibles spécifiques). Au cours de toutes les études décrites ci-dessous, les patients ont été autorisés à prendre jusqu'à 4 g d'acétaminophène par jour, au besoin, pour soulager la douleur.

Tableau 23. Résultats de l’étude F1 dans la fibromyalgie

Une augmentation proportionnelle à la dose des effets indésirables et des retraits dus à des effets indésirables a été observée (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Tableau 24. Résultats de l’étude F2 dans la fibromyalgie

Une augmentation proportionnelle à la dose des effets indésirables et des retraits dus à des

effets indésirables a été observée (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Tableau 25. Résultats de l’étude F3 dans la fibromyalgie

Une augmentation proportionnelle à la dose des effets indésirables et des retraits dus à des effets indésirables a été observée (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Tableau 26. Résultats de l’étude F4 dans la fibromyalgie

Une augmentation proportionnelle à la dose des effets indésirables et des retraits dus à des effets indésirables a été observée (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Les patients ont noté leur douleur dans un journal quotidien en utilisant une échelle numérique d'évaluation de la douleur en 11 points (échelle de Likert) allant de 0 = « aucune douleur » à 10 = « la pire douleur possible ». Les différences de traitement, définies comme le changement dans les scores moyens de douleur au point final pour la prégabaline contre le placebo (médicament - placebo), ont été calculées.

Le critère principal d'efficacité dans l'étude d'observation des rechutes à long terme de 26 semaines était le temps écoulé jusqu'à la perte de la réponse thérapeutique déterminée par l’Échelle Visuelle Analogique (EVA) de la douleur ou jusqu'à l'aggravation des symptômes de la fibromyalgie nécessitant un traitement alternatif selon le jugement clinique de l'investigateur principal. Les critères secondaires comprenaient le temps écoulé jusqu’à l'aggravation des scores PGIC, FIQ et MOS-SS.

Une étude d'observation des rechutes à long terme de 26 semaines a comparé la prégabaline au placebo. Les patients répondant aux critères de fibromyalgie de l'American College of Rheumatology (antécédents de douleur généralisée depuis 3 mois et douleur présente à au moins 11 des 18 points sensibles spécifiques) et présentant un score ≥ 40 mm sur l’Échelle Visuelle Analogique (EVA) de la douleur étaient éligibles pour entrer dans une phase ouverte d'optimisation de la dose de 6 semaines. Au cours de cette phase, les patients ont été augmentés jusqu'à une dose quotidienne totale de 300 mg, 450 mg ou 600 mg. Les patients ont été considérés comme ayant répondu à la prégabaline s'ils avaient obtenu une réduction d'au moins 50 % de la douleur sur l'EVA et s'ils avaient noté leur amélioration globale sur le PGIC comme « grande amélioration » ou « très grande amélioration ». Au total, 566 patients ayant répondu à la prégabaline ont ensuite été randomisés dans la phase à double insu pour recevoir soit la dose de prégabaline optimisée (279 patients) obtenue dans la phase ouverte (poursuite du traitement), soit un placebo (287 patients ; abandon du traitement). Les patients ont été traités pendant une durée maximale de 26 semaines dans la phase à double insu. Le traitement par prégabaline a entraîné un délai

significativement plus long avant la perte de la réponse thérapeutique que le traitement par placebo (p < 0,0001), avec moins de rechutes sous prégabaline (32%) que sous placebo (61%). Parmi les patients ayant répondu à la prégabaline au cours de la phase à double insu et qui ont été assignés pour rester sous prégabaline, 38% ont terminé 26 semaines de traitement, contre 19% chez ceux qui ont été assignés pour recevoir le placebo. Tous les critères d'évaluation supplémentaires et secondaires soutenaient la mesure d'efficacité primaire.

14.3 Études comparatives de biodisponibilité

Une étude de bioéquivalence à double insu, randomisée, à deux traitements, à deux périodes, à dose unique et croisée, comparant Bio-PREGABALIN 25 mg capsules, (Biomed Pharma) à ^PrLYRICA® 25 mg capsules (Pfizer Canada Inc.) a été menée chez 31 hommes adultes en bonne santé, à jeun. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous.

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE COMPARAISON DE BIODISPONIBILITÉ

* Bio-PREGABALIN 25 mg capsules (Biomed Pharma)

† ^PrLYRICA® 25 mg capsules (Pfizer Canada Inc.,) acheté au Canada.

§ Exprimé comme la médiane (fourchette).

€ Exprimé comme la moyenne arithmétique (CV%) seulement.

Une étude de bioéquivalence à double insu, randomisée, à deux traitements, à deux périodes, à dose unique et croisée, comparant Bio-PREGABALIN 300 mg capsules, (Biomed Pharma) à ^PrLYRICA® 300 mg capsules (Pfizer Canada Inc.) a été menée chez 29 hommes adultes en bonne santé, à jeun. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous.

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE COMPARAISON DE BIODISPONIBILITÉ

* Bio-PREGABALIN 300 mg capsules (Biomed Pharma).

† PrLYRICA® 300 mg capsules (Pfizer Canada Inc.,) acheté au Canada.

§ Exprimé comme la médiane (fourchette)

€ Exprimé comme la moyenne arithmétique (CV%) seulement

15 MICROBIOLOGIE

Aucun renseignement microbiologique n’est nécessaire pour ce médicament.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicité aiguë et des doses

répétées

La toxicité aiguë de prégabaline est faible. Les animaux recevant des doses orales de prégabaline dans des études à doses aiguës et répétées présentaient des signes d'hypoactivité, d'hyperactivité et/ou d'ataxie, signes couramment observés avec les médicaments agissant sur le SNC. Aucune toxicité significative pour les organes cibles n'a été observée chez les rats traités pendant une durée maximale de 52 semaines ou chez les singes traités pendant une durée maximale de 69 semaines à des expositions au moins 8 fois supérieures à l'exposition humaine moyenne à la dose maximale recommandée de 600 mg/jour. Les effets de la prégabaline chez les jeunes animaux étaient similaires à ceux observés chez les adultes.

Toxicité aiguë

Des études orales et I.V. aiguës ont été menées chez les souris et les rats. Une hypoactivité chez les souris et les rats, ainsi qu'une diarrhée et une coloration de l'urine chez les rats, mais aucun

décès ou changement dans les paramètres biochimiques cliniques, ont été observées après l'administration de doses orales uniques de 5 000 mg/kg ou de doses IV uniques de 300 mg/kg, la dose IV la plus élevée pouvant être obtenue en raison des limites de solubilité et de volume de la dose. Aucun changement macroscopique ou histopathologique lié au médicament n'a été observé chez les rongeurs ayant reçu des doses uniques par voie orale ou IV.

Toxicité des doses répétées

Les études à doses répétées sur des espèces toxicologiques définitives sont énumérées dans le tableau 16 et les résultats sont discutés dans les rubriques ci-dessous.

Tableau 27. Études orales à doses répétées de prégabaline

Rat : Une ataxie et une hypoactivité ont été observées chez des rats ayant reçu des doses orales répétées ≥ 500 mg/kg avec une ASC_(0-24) associée ≥ 1 280 mcg•h/ml ; une dermatopathie de la queue et une coloration de l'urine ont été observées à ≥ 250 mg/kg avec une ASC_(0-24) associée ≥ 802 mcg•hr/ml. Le gain de poids corporel a diminué de 18 à 70% chez les rats recevant de la prégabaline à raison de 500 à 5 000 mg/kg pendant 4, 13 ou 52 semaines. Aucun effet sur le gain de

poids corporel ne s’est produit à la dose de 50 ou 250 mg/kg pendant 52 semaines avec des expositions associées ≤ 1210 mcg•h/ml. Des changements dans la vessie (dilatation, œdème et hémorragie) et une mortalité sporadique associée à une pyélonéphrite et/ou une cystite se sont produits chez des rats à une dose ≥ 250 mg/kg ; l'ASC_(0-24) associée était ≥ 802 mcg•h/ml. Les paramètres des globules rouges ont augmenté de 6 à 16% chez les rats ayant reçu de la prégabaline à une dose de 500 à 5 000 mg/kg pendant 4 semaines, et cette augmentation était réversible. La numération des globules rouges n'a augmenté que de 5 à 11% aux doses entre 50 et 1 250 mg/kg au cours des semaines 13, 26 et 52 avec des expositions associées ≥ 228 mcg•h/ml. La numération plaquettaire a diminué de 14% à 36% chez les rats mâles ayant reçu ≥ 50 mg/kg et chez les rats femelles ayant reçu ≥ 100 mg/kg pendant une période maximale de 52 semaines, avec une ASC_{(0- 24)} associée ≥ 228 mcg•h/ml. Les changements dans la numération plaquettaire ont été inversés au cours d'une période de sevrage de 4 semaines après 4 semaines d'administration. Le nombre total de cellules nucléées dans la moelle osseuse a diminué de 18 à 44% chez les rats ayant reçu de la prégabaline à une dose de 250 à 1250 mg/kg pendant 13, 26 ou 52 semaines. Aucun effet lié au médicament sur la moelle osseuse n'a été observé à la dose de 50 mg/kg pendant 52 semaines avec des expositions associées ≤ 228 mcg•h/ml. Chez des rats ayant reçu de la prégabaline pendant 4 semaines, une hypospermie épididymaire s'est produite à une dose ≥ 500 mg/kg et une dégénérescence épithéliale spermatogène s'est produite à une dose de 1 250 mg/kg, avec une ASC_(0-24) associée ≥ 1 690 mcg•h/ml. Aucun changement similaire n’a été observé dans l’étude de 52 semaines à des doses allant jusqu’à 500 mg/kg. Aucun effet indésirable n'a été observé chez les rats ayant reçu 50 mg/kg pendant 13 semaines, avec une ASC_(0-24) associée aux deux sexes de 188 mcg•h/ml ; les effets à cette dose dans l'étude de 52 semaines étaient minimes.

Singes : Des écoulements nasaux et des fèces molles/diarrhées se sont produits chez des singes ayant reçu des doses orales répétées ≥ 100 mg/kg pendant une période allant jusqu'à 13 semaines, avec une ASC_(0-24) associée ≥ 398 mcg•h/ml. Une hypoactivité s’est produite à ≥ 500 mg/kg ; l'ASC_(0-

1. 24) était d'au moins 974 mcg•h/ml. Des décès ont eu lieu dans les 3 jours suivant l’initiation du traitement chez les singes ayant reçu 500 mg/kg BID ou 1000/2000 mg/kg. Bien que les données toxicocinétiques ne soient pas disponibles pour tous ces singes, l'ASC_(0-24) la plus faible chez un animal décédé était de 1640 mcg•h/ml. Les effets myocardiques observés chez les singes à ≥ 50 mg/kg dans des études de 4 semaines n'ont pas été observés dans les études subchroniques et chroniques et n'ont donc pas été considérés comme liés au médicament. Il n'y a eu aucun effet sur le gain de poids corporel, l'hématologie ou les paramètres de la moelle osseuse chez les singes ayant reçu de la prégabaline à une dose de 10 à 500 mg/kg pendant une période allant jusqu'à 69 semaines. La numération, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes n'ont pas été affectées chez les singes ayant reçu jusqu'à 500 mg/kg pendant 69 semaines. Une dermatopathie de la queue a été observée chez les singes à ≥ 25 mg/kg. À l'exception de la dermatopathie de la queue, aucun effet significatif n'a été observé chez les singes ayant reçu jusqu'à 500 mg/kg pendant une période maximale de 69 semaines, avec des concentrations plasmatiques associées allant jusqu'à 76,2 mcg/ml. Sur la base des profils toxicocinétiques de 4 semaines et des échantillons prélevés en un seul point dans le temps au cours de la semaine 52, l'ASC_(0-24) des deux sexes a été estimée à 1 040 mcg•h/ml.

L'étiologie de ces lésions cutanées observées chez les rats et les singes lors d'études toxicologiques à doses répétées est inconnue. La marge de sécurité pour les lésions dermatologiques est multipliée par deux à la dose maximale recommandée (DMR) chez les

humains de 600 mg/jour. Les dermatopathies les plus graves comportant une nécrose ont été associées à des expositions à la prégabaline (exprimées par des ASC plasmatiques) d'environ 3 à 8 fois celles observées chez les humains ayant reçu la DMR. Aucune augmentation de l’incidence des lésions cutanées n'a été observée dans les études cliniques.

Toxicité génétique

Le potentiel génotoxique de la prégabaline a été évalué au moyen d'une vaste batterie de tests. La prégabaline n’a pas eu d’effet mutagène sur les bactéries cultivées jusqu’à 5000 µg/boîte de Petri, avec ou sans l’activation métabolique assurée par le surnageant post-mitochondrial du foie de souris B6C3F1 ou CD-1, ou encore de rats Wistar traités par Aroclor 1254

Aucun signe de mutagénicité ou d’aberration structurale des chromosomes n’a été observé dans des cellules de mammifères in vitro à des doses allant juqu’à 1600 µg/ml, avec ou sans activation métabolique. La prégabaline n’a pas induite la synthèse d’ADN non programmée dans les hépatocytes de souris B6C3F1 ou CD-1, ou encore de rats Wistar ayant reçu des doses orales uniques allant jusqu’à 2000 mg/kg. Le nombre de cellules porteuses de micronoyaux n’a pas augmenté dans la moelle osseuse des souris B6C3F1 ou CD-1 ni des rats Wistar exposés à des doses orales uniques allant jusqu’à 2000 mg/kg.

Ces résultats démontrent que la prégabaline n'est pas génotoxique in vitro ou in vivo.

Mutagenèse

La prégabaline n'est pas génotoxique sur la base des résultats d'une batterie de tests in vitro et in vivo. La prégabaline n'était pas mutagène dans les bactéries ou les cellules de mammifères in vitro, n'était pas clastogène dans les systèmes de mammifères in vitro et in vivo, et n'a pas induit de synthèse d'ADN non programmée dans les hépatocytes de souris ou de rats.

Carcinogenèse

Une augmentation proportionnelle à la dose de l’incidence des tumeurs vasculaires malignes (angiosarcomes) a été observée chez deux souches de souris (B6C3F1 et CD-1) qui avaient reçu de la prégabaline à même leur nourriture (200, 1000 ou 5000 mg/kg) pendant 2 ans. L’exposition plasmatique à la prégabaline (ASC) chez les souris ayant reçu la plus faible dose liée à l’augmentation de la fréquence d’angiosarcome était à peu près égale à l’exposition observée chez l’être humain à la dose maximale recommandée (DMR) de 600 mg/jour. La dose sans effet inducteur sur l’angiosarcome chez la souris n’a pas été établie. Au cours d’une étude approfondie menée sur des souris B6C3F1 femelles, un traitement chronique (24 mois) par prégabaline à la dose de 1 000 mg/kg a provoqué une élévation de la fréquence d’angiosarcome, conforme aux résultats des études antérieures, mais pas à des doses de 50 ou 200 mg/kg. L'arrêt du traitement après 12 mois à une dose de 1000 mg/kg n'a pas réduit de manière significative l'incidence de l'angiosarcome à 24 mois. Aucune preuve de cancérogénicité n'a été observée dans deux études menées sur des rats Wistar après l'administration à travers l’alimentation de prégabaline pendant deux ans à des doses (50, 150 ou 450 mg/kg chez les mâles et 100, 300 ou 900 mg/kg chez les femelles) qui étaient associées à des expositions plasmatiques chez les mâles et les femelles jusqu'à environ 14 et 24 fois, respectivement, l'exposition humaine à la DMR. L’importance clinique de cette observation chez les humains n'est pas connue.

Des lésions oculaires (caractérisées par une atrophie de la rétine [y compris la perte de cellules photoréceptrices] et/ou une inflammation/minéralisation de la cornée) ont été observées dans deux études de cancérogénicité à vie chez des rats Wistar. Ces résultats ont été observés à des expositions plasmatiques à la prégabaline (ASC) ≥ 2 fois supérieures à celles obtenues chez les humains recevant la dose maximale recommandée de 600 mg/jour. La dose sans effet pour les lésions oculaires n’a pas été établie. Aucune lésion similaire n’a été observée dans les études de cancérogénicité à vie dans deux souches de souris ou chez des singes traités pendant 1 an. L’importance clinique de cette observation chez les rats n'est pas connue.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Bien que l’estrus et le diestrus aient été prolongés chez des rates exposées à des doses de 1250 et 2500 mg/kg, aucun effet n’a été observé sur la fertilité des rates ayant reçu de 500 à 2500 mg/kg avant leur accouplement avec des mâles non traités. L’administration de prégabaline à des rats mâles a entraîné une diminution réversible de la fertilité et de la motilité des spermatozoïdes à des expositions ≥ 27 fois supérieure à l’exposition moyenne chez les humains à la dose clinique maximale recommandée. Il n’y a eu aucun effet lié au médicament sur les paramètres des spermatozoïdes chez les singes traités pendant 69 semaines avec des expositions allant jusqu’à 8 fois l’exposition maximale chez les humains.

Dans un essai clinique à double insu et contrôlé par placebo pour évaluer l'effet de la prégabaline sur la motilité des spermatozoïdes, 30 sujets masculins en bonne santé ont été exposés à la prégabaline à une dose de 600 mg/jour. Après 3 mois de traitement (un cycle complet de spermatozoïdes), la différence entre les sujets traités par placebo et ceux traités par prégabaline en ce qui concerne le pourcentage moyen de spermatozoïdes ayant une mobilité normale était < 4%, et aucun des deux groupes ne présentait un changement moyen par rapport au départ de plus de 2%. Les effets sur d'autres paramètres de reproduction chez l'homme n'ont pas été étudiés de manière adéquate (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

La prégabaline a induit une toxicité maternelle dans les études sur le développement embryo-fœtal chez les rats à une dose ≥ 500 mg/kg et chez les lapins à une dose ≥ 250 mg/kg, ainsi qu'une toxicité fœtale chez les rats à une dose de 2500 mg/kg et chez les lapins à une dose de 1250 mg/kg. La prégabaline n’était pas tératogène chez les souris, les rats et les lapins à des expositions 31 à 77 fois l'exposition humaine moyenne à la dose clinique maximale recommandée de 600 mg/jour. Dans l’étude de toxicité prénatale - postnatale chez les rats, la prégabaline a induit une toxicité sur le développement de la progéniture des rats à des expositions ≥ 5 fois l'exposition moyenne chez les humains. Aucun effet ne s’est produit à des expositions deux fois l’exposition humaine moyenne à la dose clinique maximale recommandée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

La prégabaline est excrétée dans le lait des rates en lactation. En raison de l’exposition potentielle chez les nourrissons allaités, l’allaitement est déconseillé (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

17 MONOGRAPHIES DES PRODUITS À

L'APPUI

1. 1.

   ^PrLYRICA®, Capsules, 25, 50, 75, 150, 225, 300 mg, numéro de contrôle de soumission

   274588, Monographie du Produit, BGP Pharma ULC. (9 mai 2023).