Bortezomib for Injection SDZ : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique 2022-09

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE .......................... 2

TABLE DES MATIÈRES............................................................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ .................................. 4

1. 1.

   INDICATIONS .............................................................................................................................................. 4

   1.1 Enfants ....................................................................................................................... 4

   1.2 Personnes âgées ........................................................................................................ 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................................ 5

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ................................. 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ....................................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques .................................................................................... 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique .............................................. 6

4.3 Reconstitution ......................................................................................................... 14

4.4 Administration ......................................................................................................... 14

4.5 Dose omise .............................................................................................................. 15

5 SURDOSAGE .............................................................................................................................................. 15

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ............... 16

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .................................................................................................. 16

7.1 Populations particulières ........................................................................................ 24

7.1.1 Femmes enceintes................................................................................................... 24

7.1.2 Femmes qui allaitent ............................................................................................... 24

7.1.3 Enfants ..................................................................................................................... 24

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................................................ 25

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................ 25 8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques ........................................... 25

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives ...................................................................................................................... 49

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ........................................... 49

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................................ 50

9.4 Interactions médicament-médicament .................................................................. 50

9.5 Interactions médicament-aliment .......................................................................... 51

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .......................................................... 51

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................ 52

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................................................................................... 52

10.1 Mode d'action ......................................................................................................... 52

10.2 Pharmacodynamie .................................................................................................. 53

10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................. 55

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ........................................................................... 59

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................................. 59

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ................................................................................................. 60

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ............................................................................................. 60

14 ÉTUDES CLINIQUES ................................................................................................................................. 61

14.1 Essais cliniques par indication ................................................................................. 61

15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................................................... 89

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ............................................................................................................. 89

17 MONOGRAPHIE DE SUPPORT ............................................................................................................. 96

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS .............................................................................................. 97

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1. INDICATIONS

Bortézomib pour injection SDZ est indiqué comme suit :

• dans le cadre d’un traitement d’association chez des patients atteints d’un myélome multiple non traité antérieurement et qui ne sont pas candidats à la greffe de cellules souches.
• dans le cadre d’un traitement d’association médicalement reconnu utilisé en induction chez des patients atteints d’un myélome multiple non traité antérieurement et qui sont candidats à la greffe de cellules souches (des études ont été menées chez des patients à qui le bortézomib a été administré par voie intraveineuse).
• dans le traitement du myélome multiple progressif chez des patients qui ont reçu au moins un traitement antérieur et qui ont déjà fait l’objet d’une greffe de cellules souches ou chez lesquels cette technique n’est pas envisageable. le bortézomib administré par voie sous-cutanée a été étudié dans cette population de patients, où l’on a démontré que l'administration sous-cutanée était non inférieure à l'administration intraveineuse (non- infériorité définie comme le maintien d'au moins 60 % de l'effet de l'administration intraveineuse) (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES).
• dans le cadre d’un traitement d’association chez des patients atteints d’un lymphome du manteau non traité antérieurement et qui ne sont pas candidats à la greffe de cellules souches.
• dans le traitement des patients atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire à au moins un traitement antérieur.

Bortézomib pour injection SDZ (ester boronique de mannitol) sera référencé dans la monographie de produit soit Bortézomib pour injection SDZ (bortézomib), bortézomib pour injection ou bortézomib.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Globalement, on n’a pas observé de différence relative à l’innocuité ou à l’efficacité de bortézomib entre les patients plus jeunes et ceux dont l’âge était ≥ 65 ans. On ne peut cependant pas exclure une plus grande sensibilité chez certains individus

Mises en garde et précautions importantes

• Bortézomib pour injection SDZ doit être administré sous la surveillance d’un médecin qualifié dans l’utilisation des agents antinéoplasiques.
• Des cas d’administration d’une dose deux fois supérieure à la dose recommandée se sont avérés mortels (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

• Apparition d’une hypotension et d’autres troubles cardiaques graves (voir 7 MISES EN

  GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire et 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques et 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

• Hémorragie (gastro-intestinale et intracérébrale) (voir 7 MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS, Hématologique et 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

• Neuropathie motrice grave, y compris des cas de décès (voir 7 MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS, Neurologique).

• Pneumopathie infiltrante diffuse aiguë (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Respiratoire).

plus âgés (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE et 14 ÉTUDES CLINIQUES).

2 CONTRE-INDICATIONS

• Bortézomib pour injection SDZ est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au bortézomib, au bore ou à l’un des excipients.
• L'administration intrathécale de Bortézomib pour injection SDZ est contre-indiquée. Des événements à issue fatale se sont produits lors de l'administration intrathécale de bortézomib.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Bortézomib pour injection SDZ peut être administré :

• par voie intraveineuse (à une concentration de 1 mg/mL) en bolus de 3 à 5 secondes ou
• par voie sous-cutanée (à une concentration de 2,5 mg/mL).

Étant donné les différences de concentration du produit reconstitué pour chacune des voies d’administration, il faut faire preuve de prudence en calculant le volume à administrer.

Pour l'administration sous-cutanée, la solution reconstituée est injectée dans la cuisse (droite ou gauche) ou l'abdomen (du côté droit ou gauche). Il faut alterner les différents points d'injection pour les injections successives. Les nouvelles injections doivent être administrées à au moins 2,5 cm d’un ancien point d’injection, mais jamais dans une région de la peau sensible, contusionnée, érythémateuse ou indurée.

En cas de réaction locale au site d'injection après l'administration de Bortézomib pour injection SDZ par voie sous- cutanée, une solution de Bortézomib pour injection SDZ moins concentrée (1 mg/mL au lieu de 2,5 mg/mL) peut être administrée par voie sous-cutanée (voir 4.3 Reconstitution, 4.4 Administration et suivre les instructions de reconstitution pour la concentration de 1 mg/mL). On peut aussi envisager d'administrer le médicament par voie intraveineuse (voir 4.3 Reconstitution et 4.4 Administration).

Lors des essais cliniques, on a signalé une irritation locale de la peau chez 5 % des patients, mais l’extravasation de bortézomib n’était pas associée à des lésions tissulaires. Dans un essai clinique sur l'administration sous-cutanée de bortézomib, 6 % des patients ont signalé une réaction locale comme événement indésirable, principalement une rougeur.

Le traitement doit être administré sous la surveillance d’un médecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation des agents antinéoplasiques.

Le bortézomib n’a pas fait l’objet d’études formelles chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. De tels patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, tout particulièrement si la clairance de la créatinine est ≤ 30 mL/minute (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Le bortézomib a été étudié chez des patients ayant une insuffisance hépatique. Les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère ne doivent pas faire l’objet d’un ajustement de la dose de départ et doivent être traités selon la dose recommandée de Bortézomib. On doit administrer une dose de départ réduite aux patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou grave (voir Modification posologique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Aucune donnée ne semble indiquer qu’il est nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients âgés (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

L’innocuité et l’efficacité du bortézomib chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Posologie en cas de myélome multiple non traité antérieurement

Patients candidats à une greffe de cellules souches

La dose de départ recommandée pour Bortézomib pour injection SDZ en association avec d’autres produits médicamenteux pour le traitement du myélome multiple est de 1,3 mg/m² de surface corporelle, administrée par voie intraveineuse deux fois par semaine aux Jours 1, 4, 8 et 11, suivie d’une période de repos allant jusqu’à 20 jours, ce qui représente un cycle de traitement. Les patients doivent recevoir entre trois et six cycles de traitement par Bortézomib pour injection SDZ. Il faut prévoir un intervalle d’au moins 72 heures entre deux doses consécutives de Bortézomib pour injection SDZ.

S’il y a lieu d’ajuster la posologie de Bortézomib pour injection SDZ chez les patients candidats à une greffe, il faut suivre les lignes directrices relatives aux modifications posologiques décrites dans les sections Schéma posologique pour le myélome multiple en rechute et le lymphome du manteau en rechute ou réfractaire et Modification posologique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Pour connaître les instructions posologiques des autres produits médicamenteux administrés en association avec Bortézomib pour injection SDZ, veuillez consulter les monographies de produit pertinentes.

Patients qui ne sont pas candidats à une greffe de cellules souches

Bortézomib pour injection SDZ est administré en association au melphalan et à la prednisone par voie orale pendant neuf cycles de six semaines de traitement, tel qu’indiqué au Tableau 1. AuxCycles 1 à 4, Bortézomib pour injection SDZ est administré deux fois par semaine (Jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32). Aux Cycles 5 à 9, Bortézomib pour injection SDZ est administré une fois par semaine (Jours 1, 8, 22 et 29). Il faut prévoir un intervalle d’au moins 72 heures entre deux doses consécutives de Bortézomib pour injection SDZ.

Tableau 1 : Schéma posologique pour les patients atteints de myélome multiple non traité antérieurement

Bortézomib pour injection SDZ deux fois par semaine (cycles 1 à 4) Semaine

6

Bortézomib pour

injection SDZ (1,3

mg/m²)

Période de repos

Melphalan (9 mg/m²) Prednisone (60 mg/m²)

Période de repos

Bortézomib pour injection SDZ une fois par semaine (cycles 5 à 9 quand il est administré en association avec le melphalan et la prednisone) Semaine

6

Bortézomib pour injection SDZ (1.3

mg/m²)

Période de repos

Melphalan (9 mg/m²)

Prednisone (60 mg/m²)

Période de repos

Voir 14 ÉTUDES CLINIQUES.

Lignes directrices relatives aux modifications posologiques dans la trithérapie Bortézomib pour injection SDZ -melphalan-prednisone

Modification de la dose et reprise du traitement lorsque Bortézomib pour injection SDZ est administré en association avec le melphalan et la prednisone :

Avant d’instaurer un nouveau cycle de traitement :

• la numération plaquettaire doit être ≥ 70 x 10⁹/litre et le nombre absolu de neutrophiles

  (NAN) doit être ≥ 1,0 x 10⁹/litre

• les toxicités non hématologiques doivent avoir régressé au grade 1 ou aux valeurs de départ

Tableau 2 : Modifications posologiques lors des cycles subséquents de trithérapie

Bortézomib pour injection SDZ -melphalan-prednisone

Toxicité Modification de la dose ou remise à plus tard Toxicité hématologique au cours d’un cycle :

Si on observe une neutropénie ou une

thrombopénie de grade 4 prolongée (≥ 5

jours) ou une thrombopénie associée à une

hémorragie au cours du cycle précédent

Envisager de réduire la dose de melphalan de 25 % au cycle suivant

En cas de numération plaquettaire ≤ 30 x

10⁹/litre ou de NAN ≤ 0,75 x 10⁹/litre le jour

de l’administration de Bortézomib pour

injection SDZ (autre qu’au jour 1)

L’administration de la dose de Bortézomib pour injection SDZ doit être suspendue.

Si plusieurs doses de Bortézomib pour

injection SDZ sont supprimées au cours d’un

cycle (≥ 3 doses au cours de la période

d’administration bihebdomadaire ou ≥ 2

doses au cours de la période

d’administration hebdomadaire)

La dose de Bortézomib pour injection SDZ doit être réduite d’un palier (de 1,3 mg/m² à 1 mg/m², ou de 1 mg/m² à 0,7 mg/m²) Toxicité Modification de la dose ou remise à plus tard

Toxicités non hématologiques de grade ≥ 3

Le traitement par Bortézomib pour injection SDZ doit être suspendu jusqu’à ce que les symptômes de toxicité soient revenus au grade 1 ou au grade de départ. Par la suite, Bortézomib pour injection SDZ peut être réinstauré avec la dose réduite d’un palier (de 1,3 mg/m² à 1 mg/m², ou de 1 mg/m² à 0,7 mg/m²). En cas de douleur neuropathique ou de neuropathie périphérique associées à Bortézomib pour injection SDZ, suspendre ou modifier la dose de Bortézomib pour injection SDZ tel qu’indiqué au tableau 3.

Veuillez vous reporter aux monographies respectives du melphalan et de la prednisone pour plus d’information.

Schéma posologique pour le myélome multiple en rechute et le lymphome du manteau en rechute ou réfractaire

La dose de départ recommandée pour le bortézomib est de 1,3 mg par m² de surface corporelle, administrée deux fois par semaine pendant deux semaines (Jours 1, 4, 8 et 11) et suivie d'une période de repos de 10 jours (Jours 12 à 21). On considère que cette période de trois semaines constitue un cycle de traitement. En cas de poursuite du traitement au- delà de huit cycles, Bortézomib pour injection SDZ peut être administré selon un schéma d’entretien, à raison d’une injection par semaine pendant quatre semaines (Jours 1, 8, 15 et 22), suivies d’une période de repos de 13 jours (Jours 23 à 35). Il faut prévoir un intervalle d’au moins 72 heures entre deux doses consécutives de Bortézomib pour injection SDZ afin de minimiser l’accumulation du médicament.

Pour des raisons de tolérabilité, la réduction de dose à 1,0 mg/m² s’est révélée efficace. La thérapie par Bortézomib pour injection SDZ doit être interrompue en cas d'apparition de toute toxicité non hématologique de grade 3 ou de toute toxicité hématologique de grade 4, à l'exception des neuropathies exposées ci-après (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Une fois les symptômes de toxicité disparus, on peut redémarrer le traitement par Bortézomib pour injection SDZ en réduisant la dose de 25 % (de 1,3 mg/m² à 1,0 mg/m²; de 1,0 mg/m² à 0,7 mg/m²). En cas de persistance ou de récidive de la toxicité à la dose inférieure, il faudra envisager de cesser d’administrer Bortézomib pour injection SDZ, sauf si les avantages du traitement l'emportent nettement sur les risques.

Le traitement par Bortézomib pour injection SDZ peut être associé à une diminution transitoire, liée à la dose, de la numération plaquettaire. Il est recommandé de vérifier la numération plaquettaire avant l’administration de chaque dose et de suspendre le traitement si le taux de plaquettes est < 25 x 10⁹/litre. Le traitement devra être redémarré à une dose réduite après amélioration de la thrombopénie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Dans le cadre d’une étude auxiliaire de phase II sur le myélome multiple en rechute, dans laquelle la majorité des patients n’étaient pas réfractaires au traitement et avaient reçu moins de deux traitements antérieurs, on a étudié une dose de 1,0 mg/m² (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES).

En cas de réponse complète confirmée au traitement, il est recommandé que les patients reçoivent deux cycles supplémentaires de Bortézomib pour injection SDZ après confirmation de la réponse. Il est également recommandé que les patients qui répondent au traitement, mais pour lesquels on n’obtient pas de rémission complète, reçoivent un total de huit cycles de traitement par Bortézomib pour injection SDZ.

Les données dont on dispose actuellement sur la répétition de traitements par le bortézomib sont limitées.

Les patients qui présentent une douleur neuropathique et/ou une neuropathie sensitive périphérique, une neuropathie motrice ou une neuropathie autonome liée(s) au traitement par le Bortézomib pour injection SDZ doivent être pris en charge selon les modalités exposées au Tableau 3. Les patients déjà atteints d’une neuropathie grave ne peuvent être traités par Bortézomib pour injection SDZ qu’après une évaluation soigneuse du rapport risques/avantages.

Tableau 3 : Modification de la posologie recommandée en cas de neuropathie liée à

Bortézomib pour injection SDZ

Critères communs de toxicité (Common Toxicity Criteria) du NCI (National Cancer Institue)

Schéma posologique pour le traitement du lymphome du manteau non traité antérieurement

Bortézomib pour injection SDZ est administré par voie intraveineuse en association avec le rituximab, le cyclophosphamide et la doxorubicine en perfusion intraveineuse et la prednisone par voie orale, comme le présente le Tableau 4. Bortézomib pour injection SDZ est administré à raison de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines, aux Jours 1, 4, 8 et 11, suivi par une période de repos de 10 jours, aux Jours 12 à 21. Cette période de 3 semaines représente un cycle de traitement. Six cycles de Bortézomib pour injection SDZ sont recommandés, quoique chez les patients dont la réponse a été constatée pour la première fois au Cycle 6, il est possible d’administrer deux cycles additionnels. Les doses consécutives de Bortézomib pour injection SDZ doivent être administrées à intervalles d’au moins 72 heures.

Tableau 4: Schéma posologique pour les patients atteints de lymphome du manteau non traité antérieurement

^aDeux cycles additionnels de Bortézomib pour injection SDZ peuvent être administrés aux patients dont la réponse a été constatée pour la première fois au Cycle 6.

Voir 14 ÉTUDES CLINIQUES.

Ajustements posologiques

Avant de commencer un nouveau cycle de traitement :

• La numération plaquettaire doit être ≥ 100 x 10⁹/litre.
• La numération absolue de neutrophiles doit être ≥ 1,5 x 10⁹/litre.
• Le taux d’hémoglobine doit être de ≥ 8 g/dL (≥ 4,96 mmol/litre).
• La toxicité non hématologique doit revenir à un grade 1 ou aux valeurs de départ.

La numération plaquettaire doit être surveillée avant l’administration de chaque dose de Bortézomib pour injection SDZ. La formule sanguine complète avec différentiel doit être fréquemment surveillée tout au long du traitement par Bortézomib pour injection SDZ. Il faut cesser le traitement par Bortézomib pour injection SDZ à l’apparition de toute toxicité non hématologique de grade 3 ou plus liée à Bortézomib pour injection SDZ (sauf la neuropathie – voir le Tableau 3) ou de toute toxicité hématologique de grade 3 ou plus. Voir le Tableau 5 ci-dessous pour les ajustements posologiques. Un facteur de stimulation des colonies peut être administré pour les toxicités hématologiques, conformément aux pratiques standard locales. Une transfusion de plaquettes pour le traitement de la thrombopénie peut être envisagée.

Tableau 5 : Ajustements posologiques durant le traitement des patients atteints de lymphome du manteau non traité antérieurement Toxicité Modification de la dose ou remise à plus tard

Toxicité hématologique

• Neutropénie de grade ≥ 3 accompagnée

  de fièvre, neutropénie de grade 4 qui

  persiste plus de 7 jours, ou numération

  plaquettaire < 10 x 10⁹/litre

  Le traitement par Bortézomib pour injection SDZ doit être suspendu pendant une période pouvant aller jusqu’à 2 semaines jusqu’à ce que la numération absolue de neutrophiles atteigne ≥ 0,75 x 10⁹/litre et que la numération plaquettaire atteigne ≥ 25 x 10⁹/litre.

  • Si, après la suspension de Bortézomib pour injection SDZ, la toxicité ne disparaît pas, selon la définition ci-dessus, il faut alors arrêter le traitement par Bortézomib pour injection SDZ.

  • Si la toxicité disparaît, c.-à-d. que la

    numération absolue de neutrophiles est ≥ 0,75 x 10⁹/litre et la numération plaquettaire est ≥ 25 x 10⁹/litre, la dose de Bortézomib pour injection SDZ doit être réduite d’un palier (de 1,3 mg/m² à 1 mg/m2, ou de 1 mg/m² à 0,7 mg/m²)

• Si la numération plaquettaire est < 25 x

  10⁹/litre ou si la numération absolue de

  neutrophiles est < 0,75 x 10⁹/litre le jour

  d’administration de Bortézomib pour

  Injection SDZ (sauf pour le Jour 1)

  Le traitement par Bortézomib pour injection SDZ doit être suspendu pendant une période pouvant aller jusqu’à 2 jours. Les doses du médicament suspendues durant un cycle doivent être omises, et ne doivent pas être reportées à plus tard durant le cycle.

  Toxicités non hématologiques de grade Le traitement par Bortézomib pour injection Toxicité Modification de la dose ou remise à plus tard

  ≥ 3 SDZ doit être suspendu jusqu’à ce que les symptômes de toxicité soient revenus au grade 2 ou moins. Bortézomib pour injection SDZ peut alors être réinstauré à une dose réduite d’un palier (soit de 1,3 mg/m² à 1 mg/m², ou de 1 mg/m² à 0,7 mg/m²).

  Pour la douleur neuropathique et/ou la neuropathie périphérique liée(s) à Bortézomib pour injection SDZ, suspendre et/ou modifier la dose de Bortézomib pour injection SDZ tel qu’indiqué au tableau 3.

Pour connaître les instructions sur l’ajustement de la dose de rituximab, de cyclophosphamide, de doxorubicine ou de prednisone, consulter les monographies de produit respectives.

Modification posologique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

La dose de départ des patients atteints d’insuffisance hépatique légère ne doit pas être ajustée, et leur traitement doit être établi selon la dose de Bortézomib pour injection SDZ recommandée. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou grave, Bortézomib pour injection SDZ doit être administré à une dose de départ réduite de 0,7 mg/m² par injection pendant le cycle initial. Par la suite, la dose pourrait être portée à 1,0 mg/m² ou être réduite davantage à 0,5 mg/m² selon la tolérance du patient (voir Tableau 6).

Tableau 6 : Modification de la dose de départ recommandée de Bortézomib pour

injection SDZ chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

Abréviations : ASAT = aspartate aminotransférase; LSN = limite supérieure de la normale

4.3 Reconstitution

Bortézomib pour injection SDZ est un agent cytotoxique. Par conséquent, il doit être manipulé et préparé en prenant certaines précautions. Il convient d’utiliser une technique aseptique appropriée étant donné qu’il ne contient aucun agent de conservation. Le port de gants et de vêtements de protection est recommandé pour éviter tout contact avec la peau.

Différents volumes de soluté isotonique de chlorure de sodium (0,9 %) USP sont utilisés pour reconstituer le produit en fonction des différentes voies d'administration. La concentration de bortézomib reconstitué pour l'administration sous-cutanée (2,5 mg/mL) est plus élevée que la concentration de bortézomib reconstitué pour administration intraveineuse (1 mg/mL). Étant donné les différences de concentration du produit reconstitué pour chacune des voies d’administration, il faut faire preuve de prudence en calculant le volume à administrer (voir 4.1 Considérations posologiques).

Pour chaque flacon à usage unique de 3,5 mg, reconstituer à l’aide des volumes suivants de soluté isotonique de chlorure de sodium (0,9 %) USP en fonction de la voie d'administration :

Tableau 7 : Volumes de reconstitution et concentration finale pour l'administration intraveineuse et sous-cutanée

Stabilité

Bortézomib pour injection SDZ ne contient aucun agent de conservation antimicrobien. Une fois reconstitué selon les instructions fournies, Bortézomib pour injection SDZ peut être conservé à 25 °C et doit être administré dans les huit heures suivant sa préparation. Le produit reconstitué peut être conservé jusqu’à huit heures dans le flacon d’origine ou dans une seringue. La durée totale de conservation du médicament reconstitué ne doit pas dépasser huit heures si le produit est exposé à un éclairage intérieur normal.

4.4 Administration

Après avoir déterminé la surface corporelle (SC) du patient en mètres carrés, utiliser les équations suivantes pour calculer le volume total (mL) de solution de Bortézomib pour injection SDZ reconstituée à administrer :

Administration intraveineuse (concentration de 1 mg/mL) :

Dose de Bortézomib pour injection SDZ (mg/m²) x SC du patient (m²) = volume total de

Bortézomib pour injection SDZ (mL) à administrer 1 mg/mL

Administration sous-cutanée (concentration de 2,5 mg/mL) :

Dose de Bortézomib pour injection SDZ (mg/m²) x SC du patient (m²) = volume total de

Bortézomib pour injection SDZ (mL) à administrer 2,5 mg/mL

Des autocollants indiquant la concentration finale de bortézomib, et si l’administration doit être faite uniquement par voie sous-cutanée, sont fournis avec chaque flacon de Bortézomib pour injection SDZ. Ces autocollants doivent être placés directement sur la seringue de Bortézomib pour injection SDZ une fois que la solution est reconstituée afin d’indiquer aux praticiens la voie d’administration à utiliser.

La solution ainsi obtenue doit être limpide et incolore. Les médicaments administrés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement avant d’être administrés aux patients pour détecter la présence de particules ou de tout changement de couleur, pour autant que la solution et le contenant le permettent. En cas de changement de couleur ou en présence de particules, ne pas utiliser le produit reconstitué.

4.5 Dose omise

L’intervalle de temps séparant deux doses doit être de 72 heures au minimum. Si Bortézomib pour injection SDZ doit être administré les Jours 1, 4, 8 et 11 et que le patient n’a pas reçu sa dose le Jour 4, 8 ou 11, il ne doit pas recevoir une autre dose pour compenser cette omission.

5 SURDOSAGE

Des études pharmacologiques portant sur l’innocuité cardiovasculaire chez le singe et le chien ont montré que des doses uniques par voie intraveineuse égales à deux ou trois fois la dose recommandée exprimée en mg/m² sont associées aux manifestations suivantes : hypotension, augmentation de la fréquence cardiaque, diminution de la contractilité, perturbation de la régulation de la température et mortalité. La diminution de la contractilité cardiaque et l’hypotension ont répondu favorablement à l’administration aiguë d’agents à effet inotrope positif et d’hypertenseurs. Chez le chien, on a observé un allongement des intervalles QT et QT corrigé à des doses létales (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Des cas de surdosage accidentel égal à au moins deux fois la dose recommandée ont été associés au déclenchement aigu d’hypotension symptomatique et de thrombopénie à issue fatale.

On ne connaît pas d’antidote spécifique à une dose excessive de bortézomib. En cas de surdosage, il faut surveiller les signes vitaux du patient et lui prodiguer des soins de soutien appropriés afin de maintenir sa tension artérielle (tels que liquides, agents hypertenseurs et/ou inotropes) et sa température corporelle (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Bortézomib pour injection est fourni dans des flacons de 10 mL conditionnés individuellement et contenant 3,5 mg de bortézomib sous forme d’ester boronique de mannitol, en poudre ou poudre agglomérée de couleur blanche à blanc cassé.

Le bouchon du flacon ne contient pas de latex de caoutchouc naturel.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Amylose

On dispose de peu de renseignements cliniques sur l’utilisation du bortézomib chez les patients atteints d’amylose à chaînes légères (AL) traités antérieurement.

On ne dispose d’aucun renseignement sur le bortézomib chez les patients atteints simultanément de myélome multiple et d’amylose AL. Par conséquent, lorsqu’on envisage le traitement des patients atteints à la fois de myélome multiple et d’amylose AL, il faut tenir compte du risque potentiel de complications au niveau des organes. On doit surveiller étroitement et régulièrement le fonctionnement des organes (fonctions cardiaque, rénale, hépatique et du système nerveux) afin de guider les ajustements posologiques et la durée du traitement.

Préparation de la dose :

Le bortézomib pour injection possède un intervalle thérapeutique étroit et a présenté une forte toxicité aiguë chez toutes les espèces animales étudiées. Des cas de décès ont été signalés chez des patients à la suite d’une administration accidentelle d’au moins deux fois la dose recommandée (voir 5 SURDOSAGE). Il faut prêter une attention particulière à éviter tout dépassement de la dose recommandée.

La dose de départ recommandée pour Bortézomib pour injection SDZ est de 1,3 mg/m². Bortézomib pour injection SDZ peut être administré par voie intraveineuse à une concentration de 1 mg/mL, ou par voie sous- cutanée à une concentration de 2,5 mg/mL (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, Bortézomib pour injection SDZ est injecté en bolus intraveineux de trois à cinq secondes. Bortézomib pour injection SDZ est destiné uniquement à une administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Bortézomib pour injection SDZ ne doit pas être administré par une autre voie.

Étant donné les différences de concentration du produit reconstitué pour chacune des voies d’administration, il faut faire preuve de prudence en calculant le volume à administrer.

Syndrome de lyse tumorale :

Étant donné que Bortézomib pour injection SDZ est un agent cytotoxique capable de tuer rapidement les plasmocytes malins, les complications d’un syndrome de lyse tumorale peuvent survenir. Les patients susceptibles de souffrir d’un syndrome de lyse tumorale sont ceux qui présentent une importante charge tumorale avant le traitement. Ces patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance, et des précautions appropriées doivent être prises.

Cancérogenèse et mutagenèse

Aucune étude n’a été menée sur la carcinogénicité du bortézomib. Le bortézomib était clastogène dans des cellules de mammifères lors de l’épreuve d’aberration chromosomique in vitro. Il n’était pas mutagène chez des bactéries (test d’Ames), ni dans le test du micronoyau in vivo chez la souris (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Cardiovasculaire

Hypotension

Le traitement par le bortézomib est fréquemment associé à une hypotension orthostatique/posturale, qui ne représente pas une réaction aiguë et est observée pendant toute la durée du traitement (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Dans les études de phases II et III sur le myélome multiple en rechute, les incidences d’hypotension orthostatique/posturale et d’hypotension SAP étaient respectivement de 11 et 12 %. Dans l’étude de phase II, les patients ayant présenté cette réaction n’avaient aucun antécédent d’hypotension orthostatique, mais la moitié d’entre eux souffraient déjà d’hypertension et le tiers présentaient des signes de neuropathie périphérique; l’hypotension orthostatique était associée chez certains à une syncope. Dans une autre étude de phase II, on a observé des signes d’anomalies du système nerveux autonome après le traitement avec le bortézomib. Le mécanisme de cet effet est inconnu, bien qu’il puisse être dû à une atteinte du système nerveux autonome par le bortézomib. La majorité des cas ont nécessité un traitement pharmacologique, notamment une réhydratation et/ou un ajustement posologique des médicaments anti-hypertenseurs. L’administration de minéralocorticoïdes et/ou de sympathomimétiques a rarement été nécessaire. La prudence est de mise lors du traitement de patients présentant des antécédents de syncope, de patients recevant des médicaments dont on sait qu’ils peuvent provoquer une hypotension, ou de patients déshydratés. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas d’étourdissement, de sensation d’ébriété ou d’épisodes de syncopes.

Insuffisance cardiaque congestive

On a signalé des cas d’apparition aiguë ou d’exacerbation d’une insuffisance cardiaque congestive et/ou d’apparition d’un abaissement de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, y compris chez des patients présentant peu ou pas de facteurs de risque de baisse de la fraction d’éjection ventriculaire gauche. Les patients présentant des facteurs de risque de cardiopathie ou souffrant déjà d’une cardiopathie doivent être surveillés étroitement.

Allongement de l’intervalle QT

Dans le cadre des études cliniques, il y a eu des cas isolés d’allongement de l’intervalle QT dont la cause n’a pas été établie.

Péricardite

Des cas de péricardite (< 1 %) ont été signalés dans les études cliniques et après la commercialisation du bortézomib. En cas d’apparition ou d’aggravation d’une péricardite, le patient doit être promptement évalué.

Dans l’étude de phase III sur le myélome multiple en rechute comparant le bortézomib par voie intraveineuse à la dexaméthasone, l’incidence de tout trouble cardiaque se manifestant pendant le traitement était de 15 % dans le groupe bortézomib et de 13 % dans le groupe dexaméthasone. L’incidence des événements liés à l’insuffisance cardiaque (œdème aigu du poumon, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, choc cardiogénique, œdème pulmonaire) était similaire dans le groupe bortézomib (5 %) et le groupe dexaméthasone (4 %).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Bortézomib peut être associé à de la fatigue, un étourdissement, un évanouissement, une hypotension orthostatique/posturale ou une vision trouble. C’est pourquoi il est recommandé aux patients de faire preuve de prudence lorsqu’ils utilisent des machines ou lorsqu’ils conduisent.

Gastro-intestinal

Des événements gastro-intestinaux, tels que nausées, diarrhée, constipation et vomissements, se produisent fréquemment lors du traitement par le bortézomib (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Ces événements surviennent habituellement en début de traitement (Cycles 1 et 2) et peuvent persister pendant plusieurs cycles, nécessitant parfois l’administration d’antiémétiques et d’antidiarrhéiques. Un traitement de rééquilibrage hydroélectrolytique doit être administré si le patient se déshydrate. Des cas d’occlusion intestinale, y compris d’iléus, ont été signalés, et il faut donc suivre de près les patients présentant une constipation (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique, Neuropathie autonome).

Hématologique

Le traitement par le bortézomib est associé à une thrombopénie et une neutropénie (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Des baisses et normalisations cycliques de la numération plaquettaire et des neutrophiles ont été observées de façon constante durant les études portant sur le myélome multiple et le lymphome du manteau, sans signe de thrombopénie ou de neutropénie cumulative constaté dans aucun des schémas à l’étude. Lors de chaque cycle de traitement, les numérations plaquettaires les plus basses observées les jours d’administration du bortézomib ont été celles du Jour 11. Pour la numération des neutrophiles, les valeurs les plus basses observées les jours d’administration du bortézomib ont été celles du 8 et du Jour 11. Les numérations plaquettaire et des neutrophiles avaient généralement retrouvé leur valeur de départ au début du cycle suivant.

Il faut surveiller la numération plaquettaire avant l’administration de chaque dose de Bortézomib. La formule sanguine complète avec différentiel doit être fréquemment surveillée tout au long du traitement par Bortézomib pour injection SDZ. Il faut interrompre le traitement par Bortézomib pour injection SDZ lorsque la numération plaquettaire est inférieure à 25 000/µL ou à 30 000/µL lorsque le Bortézomib pour injection SDZ est utilisé en association avec le melphalan et la prednisone (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Des hémorragies gastro-intestinales et intracérébrales ont été signalées en association avec le bortézomib. Des transfusions et des soins de soutien doivent être envisagés.

Dans l’étude à agent unique sur le myélome multiple comparant le bortézomib à la dexaméthasone, la numération plaquettaire minimale moyenne mesurée était d’environ 40 % celle de la valeur initiale. La gravité de la thrombopénie en fonction de la numération plaquettaire avant le traitement est illustrée au Tableau 8. L’incidence des événements hémorragiques significatifs (de grade ≥ 3) était comparable dans les groupes bortézomib (4 %) et dexaméthasone (5 %).

Tableau 8 : Gravité de la thrombopénie en fonction de la numération plaquettaire avant le traitement dans l’étude de phase III sur le myélome multiple en rechute comparant le bortézomib par voie intraveineuse à la dexaméthasone

1. 1. Une numération plaquettaire de départ d’au moins 50 x 109/litre était exigée comme critère d’admissibilité dans l’étude.
2. 2. Données de départ manquantes pour un patient.

Dans l’étude sur l’association bortézomib et rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (VcR-CAP) menée auprès de patients atteints de lymphome du manteau non traité antérieurement, l’incidence des effets indésirables liés à une thrombopénie (de grade ≥ 4) était de 32 % par rapport à 1 % dans le groupe rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (R-CHOP). L’incidence des saignements (de grade ≥ 3) associés à une faible numération plaquettaire (de grade ≥ 3) jusqu’à la fin de l’événement hémorragique, dans un même cycle ou un cycle antérieur, était de 1 % (3 patients) dans le groupe VcR-CAP et de < 1 % (1 patient) dans le groupe R-CHOP.

Il n’y a eu aucun décès d’origine hémorragique dans aucun des groupes. Il n’y a eu aucun saignement du SNC dans le groupe VcR-CAP; et 1 saignement dans le groupe R-CHOP. Des transfusions de plaquettes ont été administrées à 23 % des patients du groupe VcR- CAP et à 3 % des patients du groupe R-CHOP.

L’incidence de neutropénie (de grade ≥ 4) était de 70 % dans le groupe VcR-CAP et de 52 % dans le groupe R-CHOP. L’incidence de neutropénie fébrile (de grade ≥ 4) était de 5 % dans le groupe VcR-CAP et de 6 % dans le groupe R-CHOP. Le soutien pour le facteur de stimulation des colonies a été fourni à une fréquence de 78 % dans le groupe VcR-CAP et de 61 % dans le groupe R-CHOP.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Le bortézomib est métabolisé par les enzymes hépatiques. L’exposition au bortézomib est plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou grave. Chez ces patients, Bortézomib pour Injection SDZ doit être administré à des doses de départ réduites et une surveillance étroite à la recherche de toxicités doit être mise en place (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

On a signalé de rares cas d’insuffisance hépatique aiguë chez des patients traités par bortézomib recevant de multiples médicaments concomitants ou présentant de graves troubles médicaux sous-jacents. D’autres événements hépatiques qui ont été signalés comprennent notamment une augmentation asymptomatique des enzymes hépatiques, une hyperbilirubinémie et une hépatite. De telles altérations peuvent être réversibles après l’arrêt de Bortézomib pour injection SDZ. On dispose de peu d’informations sur la reprise du traitement chez ces patients.

Surveillance et tests de laboratoire

La numération plaquettaire doit être surveillée avant l’administration de chaque dose de Bortézomib pour injection SDZ. La formule sanguine complète avec différentiel doit être fréquemment surveillée pendant le traitement par le Bortézomib pour injection SDZ.

Une radiographie pulmonaire doit être effectuée avant d’instaurer le traitement par Bortézomib pour injection SDZ (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Respiratoire).

Neurologique

Neuropathie périphérique

Le traitement par le bortézomib est souvent associé à des neuropathies périphériques, principalement sensitives. Cependant, des cas de neuropathie motrice grave avec ou sans neuropathie périphérique sensitive ont été signalés, y compris certains à issue fatale. On a également signalé de très rares cas de syndrome de Guillain-Barré et de rares cas de pneumonie par aspiration en association avec une neuropathie motrice.

Dans des essais cliniques sur le myélome multiple en rechute, parmi les patients qui ont présenté une neuropathie se manifestant en cours de traitement, 70 % avaient déjà été traités par des agents neurotoxiques et 80 % avaient des signes ou des symptômes de neuropathie périphérique au départ. L’aggravation d’une neuropathie existante est liée à la dose et cumulative. Les patients ayant des symptômes préexistants (engourdissement, douleur, ou sensation de brûlure au niveau des mains ou des pieds) et/ou des signes de neuropathie périphérique (hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, douleur neuropathique ou faiblesse) peuvent présenter une aggravation au cours du traitement par Bortézomib pour injection SDZ et il est recommandé de surveiller chez tous les patients la survenue de symptômes de neuropathie.

Dans les études de phase II sur le myélome multiple en rechute, une réversibilité totale de la neuropathie périphérique avec retour à l’état de départ a été documentée chez 14 % des patients présentant de graves symptômes, mais les données de suivi disponibles sont limitées. Dans l’étude de phase III sur le myélome multiple en rechute, une amélioration ou une disparition de la neuropathie périphérique a été rapportée après ajustement posologique chez 51 % des patients présentant une neuropathie périphérique de grade ≥ 2, et le délai médian avant l’amélioration ou la disparition a été de 107 jours. Le bortézomib a été arrêté en raison d’une neuropathie périphérique chez 8 % des patients dans l’étude de phase III. La neuropathie périphérique était l’événement indésirable cité le plus fréquemment comme raison d’arrêt du traitement. Dans les études de phase II sur le myélome multiple, l’amélioration ou la disparition de la neuropathie périphérique a été rapportée chez 71 % des patients qui avaient arrêté le traitement en raison d’une neuropathie périphérique ou qui avaient une neuropathie périphérique de grade ≥ 3 (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). On ne connaît pas le mécanisme d’apparition de ces neuropathies périphériques provoquées par le bortézomib, et le décours temporel de cette toxicité n’a pas été pleinement caractérisé. Des études précliniques n’ont pas permis de démontrer une réversibilité totale de la neuropathie (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Dans l’étude de phase III sur le myélome multiple en rechute comparant le bortézomib, administré par voie intraveineuse et par voie sous-cutanée, l'incidence des cas de neuropathie périphérique de grade ≥ 2 était de 24 % pour la voie sous-cutanée et de 41 % pour la voie intraveineuse. Il s'est produit une neuropathie périphérique de grade ≥ 3 chez 6 % des sujets du groupe recevant le traitement par voie sous-cutanée, comparativement à 16 % des sujets du groupe recevant le traitement par voie intraveineuse. Par conséquent, les patients qui présentent une neuropathie périphérique préexistante ou qui sont à risque élevé de neuropathie périphérique pourraient bénéficier de l'instauration de Bortézomib pour injection SDZ par voie sous-cutanée. On peut envisager d'amorcer le Bortézomib pour injection SDZ par voie sous-cutanée chez les patients présentant une neuropathie périphérique préexistante ou à risque d'une telle affection. Les patients déjà atteints d'une neuropathie grave ne peuvent être traités par le Bortézomib qu'après une évaluation soigneuse des risques et des avantages.

En cas d’apparition ou d’aggravation d’une neuropathie périphérique, il peut s’avérer nécessaire de modifier la dose ou la fréquence d’administration de Bortézomib pour injection SDZ, ou de cesser son administration (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Neuropathie autonome

La neuropathie autonome peut favoriser la survenue de certains effets indésirables tels que l’hypotension posturale, la diarrhée, la constipation associée à un iléus et la fièvre. Des cas graves de neuropathie autonome entraînant une interruption ou un arrêt du traitement ont été rapportés (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Crises convulsives

Les crises convulsives ne sont que rarement signalées chez les patients n’ayant pas de tels antécédents. La prudence est de mise lors du traitement de patients présentant un facteur de risque quelconque.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

De rares cas de SEPR (autrefois appelé SLPR pour syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible) ont été signalés chez des patients recevant le bortézomib. Le SEPR est un trouble neurologique rare, réversible, qui peut s’accompagner de crises convulsives, d’hypertension, de céphalées, de léthargie, de confusion, de cécité et d’autres altérations visuelles et neurologiques. L’imagerie cérébrale, surtout l’IRM (imagerie par résonance magnétique), est utilisée pour confirmer le diagnostic. En cas d’apparition d’un SEPR, il faut arrêter l’administration de Bortézomib pour injection SDZ. L’innocuité de la reprise du traitement par Bortézomib pour injection SDZ chez des patients ayant déjà présenté un SEPR est inconnue.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas d’infection par le virus de John Cunningham (JC) d’étiologie inconnue, entraînant une LEMP et le décès, ont été rapportés chez des patients traités par bortézomib. Durant la période de post-commercialisation, de très rares cas de LEMP ont été signalés chez des patients traités par bortézomib en association avec d’autres thérapies ou à la suite d’autres thérapies. Les signes et symptômes de la LEMP comprennent l’apparition ou l’aggravation de signes ou de symptômes neurologiques, tels que confusion, mode de pensée déficient, perte d’équilibre, vision trouble ou perte de vision, faiblesse ou diminution de la force dans un bras ou une jambe ou altération de la marche ou de l’élocution. En présence de ces signes ou symptômes, il faut envisager la LEMP lors du diagnostic différentiel. Il est également recommandé de procéder à une évaluation plus approfondie comprenant une consultation auprès d’un neurologue. Le traitement par Bortézomib pour Injection SDZ doit être arrêté si une LEMP est diagnostiquée.

Rénal

L’hypercalcémie et l’insuffisance rénale sont les complications du myélome multiple le plus souvent associées à une charge tumorale élevée. Parmi les traitements d’appoint de ces complications figurent les bisphosphonates (pour l’hypercalcémie et la maladie osseuse associée au myélome), l’hydratation et d’autres mesures selon l’état du patient ainsi que le type et la gravité des complications (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES).

Le bortézomib n’a pas fait l’objet d’études formelles chez les patients présentant une dysfonction rénale. On dispose de peu de renseignements cliniques sur l’utilisation du bortézomib chez les patients présentant divers degrés de dysfonction rénale (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). On ne dispose d’aucun renseignement clinique sur l’administration du bortézomib aux patients sous hémodialyse. Lors du traitement par Bortézomib pour injection SDZ, il faut surveiller de près l’apparition de toute toxicité chez les patients atteints d’insuffisance rénale, surtout si la clairance de la créatinine est inférieure ou égale à 30 mL/minute (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états pathologiques particuliers).

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

On n’a pas étudié l’effet du bortézomib sur la fertilité. Des effets dégénératifs sur les ovaires et les testicules ont été constatés dans le cadre des études de toxicité générale, ce qui laisse entrevoir un effet possible sur la fertilité masculine ou féminine (voir

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

• Risque tératogène

Le bortézomib n’était pas tératogène chez le rat et le lapin aux doses les plus élevées (0,45 et 0,55 mg/m², respectivement), mais il a provoqué la perte d’embryons après l’implantation chez le lapin (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Respiratoire

De rares cas de pneumopathie infiltrante diffuse aiguë d’étiologie inconnue, tels la pneumopathie inflammatoire, la pneumonie interstitielle, l’infiltration pulmonaire et le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés chez des patients recevant du bortézomib. Certains de ces cas ont abouti à la mort. Une radiographie pulmonaire doit être effectuée avant le traitement afin de déterminer si des mesures diagnostiques additionnelles sont nécessaires et pour établir au départ une base de référence permettant d’évaluer tout changement pulmonaire après le traitement.

En présence de symptômes pulmonaires nouveaux ou en cas d’aggravation de symptômes existants (p. ex. toux, dyspnée), on doit procéder à une évaluation diagnostique immédiate et donner au patient des soins appropriés. Il y a lieu de considérer le rapport des risques et des avantages avant de poursuivre le traitement par Bortézomib pour injection SDZ.

Lors d’un essai clinique, deux patients traités pour une leucémie myéloïde aiguë en rechute au moyen de cytarabine à dose élevée (2 g/m²/jour) en perfusion continue sur 24 heures avec de la daunorubicine et du bortézomib sont décédés à cause d’un SDRA peu après le début du traitement. Par conséquent, ce schéma posologique particulier n’est pas recommandé.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les femmes en mesure de procréer doivent éviter de devenir enceintes pendant qu’elles sont traitées par le Bortézomib pour injection SDZ. Tant les hommes que les femmes en âge de procréer doivent employer des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement et pendant une période de trois mois après ce dernier.

Aucune étude n’a été menée sur le transfert placentaire du bortézomib. Il n’existe pas d’études suffisamment approfondies et bien contrôlées sur les femmes enceintes. Si Bortézomib pour injection SDZ est utilisé pendant une grossesse, ou si la patiente devient enceinte alors qu’elle reçoit ce médicament, elle doit être informée des risques qui pourraient en résulter pour le fœtus.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ne sait pas si le bortézomib est excrété dans le lait. Compte tenu du risque de passage de nombreux médicaments dans le lait et d’effets indésirables graves que le bortézomib présente pour les nourrissons allaités, il est conseillé aux femmes de ne pas allaiter pendant qu’elles sont traitées par ce médicament.

7.1.3 Enfants

Patients pédiatriques (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés durant un traitement par le bortézomib sont : nausées, diarrhée, constipation, vomissements, fatigue, pyrexie, thrombopénie, anémie, neutropénie, neuropathie périphérique (y compris sensitive), céphalée, paresthésie, perte d’appétit, dyspnée, éruption cutanée, varicelle-zona et myalgie.

Les effets indésirables graves rapportés peu fréquemment durant un traitement par le bortézomib sont : insuffisance cardiaque, syndrome de lyse tumorale, hypertension pulmonaire, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible, maladies pulmonaires infiltratives diffuses aiguës et rarement, neuropathie autonome.

Myélome multiple et lymphome du manteau

Réactivation du virus varicelle-zona :

L’administration du bortézomib a été associée à une réactivation du virus varicelle-zona. Au cours de l’étude de phase III randomisée dans le myélome multiple en rechute, l’incidence de zonas survenus lors du traitement par le bortézomib a été de 13 % (42 patients sur 331) par rapport à 5 % (15 patients sur 332) dans le groupe recevant la dexaméthasone à fortes doses. Dans l’étude randomisée chez des patients qui présentaient un myélome multiple non traité antérieurement, l’incidence globale de réactivation du virus varicelle-zona a été plus fréquente chez les sujets traités par le bortézomib par voie intraveineuse, melphalan et prednisone (VMP) que dans le groupe témoin traité par melphalan et prednisone (14 % vs 4 %, respectivement). Dans cette étude, une prophylaxie antivirale était administrée à 26 % des patients (90 sur 340) du groupe traité par VMP. Dans ce groupe thérapeutique, la réactivation du virus varicelle-zona a été moins fréquente chez les sujets qui recevaient une prophylaxie antivirale (3 % [3 sur 90]) que chez les sujets n’en recevant pas (17 % [43 sur 250]). Chez les patients atteints de lymphome du manteau non traité antérieurement, l’incidence d’infection par le virus varicelle-zona était de 6,7 % dans le groupe VcR-CAP et de 1,2 % dans le groupe R-CHOP. Lors du suivi post-commercialisation ont été signalés des cas de méningo-encéphalite herpétique et d’herpès ophtalmique.

8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Myélome multiple

Étude clinique de phase III randomisée et ouverte sur le traitement d’association chez les patients atteints d’un myélome multiple non traité antérieurement (traitement de première intention, bortézomib par voie intraveineuse)

Dans les groupes de traitement par bortézomib-melphalan-prednisone (VMP) et par melphalan-prednisone (MP), 99 % et 97 % des sujets respectifs ont subi au moins un événement indésirable en cours de traitement. Dans le groupe de traitement VMP, 78 % des sujets ont présenté des affections hématologiques et du système lymphatique que l’on a considérées comme liées au médicament à l’étude, comparativement à 70 % des patients du groupe de traitement MP. Les événements indésirables le plus fréquemment signalés, à savoir la thrombopénie (52 % vs 47 %), la neutropénie (49 % vs 46 %) et la leucopénie (33 % vs 30 %), ont été comparables entre les deux groupes de traitement (VMP vs MP). L’incidence de lymphopénie a été supérieure dans le groupe VMP (24 % vs 17 %). Toutefois, l’anémie a été observée chez seulement 43 % des sujets du groupe VMP comparativement à 55 % des sujets du groupe MP. Dans la catégorie des affections gastro- intestinales, des événements de grade 3 et ≥ 4 ont été signalés plus souvent dans le groupe VMP que dans le groupe MP (nausées : 48 % vs 28 %; diarrhée : 46 % vs 17 %; constipation : 37 % vs 16 %; vomissements : 33 % vs 16 %). Il en va de même pour l’incidence d’affections du système nerveux dans le groupe VMP (VMP vs MP) : neuropathie périphérique (47 % vs 5 %), névralgie (36 % vs 1 %) et paresthésie (13 % vs 4 %). L’incidence d’abandon de tout traitement à l’étude en raison d’événements indésirables a été semblable dans les groupes de traitement VMP et MP (15 % vs 14 %, respectivement).

Au total, 121 patients du groupe de traitement MP (36 %) ont subi un événement indésirable grave (EIG) pendant l’étude, comparativement à 155 patients du groupe de traitement VMP (46 %). Les EIG le plus fréquemment signalés dans les deux groupes de traitement appartenaient à la catégorie des infections et infestations (VMP : 17 %; MP : 15 %), la pneumonie étant l’événement indésirable grave qui prédominait dans les deux groupes de traitement (VMP : 11 %, MP : 7 %). L’incidence d’événements indésirables graves dans la catégorie des affections du système nerveux était de 5 % dans le groupe de traitement VMP et de 2 % dans le groupe MP.

Les événements indésirables médicamenteux ayant entraîné la mort pendant l’étude sont survenus chez 2 % des sujets des deux groupes de traitement (six sujets dans le groupe VMP et huit sujets dans le groupe MP). Les événements indésirables médicamenteux ayant le plus fréquemment entraîné la mort étaient d’origine infectieuse : la pneumonie ou la bronchopneumonie d’origine médicamenteuse ont entraîné le décès de trois sujets dans le groupe de traitement VMP et de quatre sujets dans le groupe de traitement MP, tandis que le sepsis d’origine médicamenteuse a entraîné un décès dans le groupe VMP et trois dans le groupe MP.

Le Tableau 9 présente les données d’innocuité de 340 patients atteints de myélome multiple non traité antérieurement et qui ont reçu du bortézomib (1,3 mg/m²) par voie intraveineuse en association avec le melphalan (9 mg/m²) et la prednisone (60 mg/m²) dans le cadre d’une étude prospective de phase III. Globalement, le profil d’innocuité du bortézomib en association avec le melphalan et la prednisone correspond bien aux profils d’innocuité connus du bortézomib, du melphalan et de la prednisone.

Tableau 9 : Événements indésirables de grade 3 et ≥ 4 signalés le plus fréquemment (≥

10 % dans le groupe bortézomib intraveineux-melphalan- prednisone) dans l’étude des cas de myélome multiple non traités antérieurement

Bortézomib, Melphalan et

Prednisone

Melphalan et Prednisone

(N=340) (N=337) Classe de systèmes-organes

MedDRA

Total Grade de toxicité,

n (%)

Total Grade de toxicité, n

(%) (Terme recommandé) n (%) 3 ≥4 n (%) 3 ≥4 Affections hématologiques et

du système lymphatique

Thrombopénie 178 (52) 68 (20) 59 (17) 159 (47) 55 (16) 47 (14) Neutropénie 165 (49) 102 (30) 35 (10) 155 (46) 79 (23) 49 (15) Anémie 147 (43) 53 (16) 9 (3) 187 (55) 66 (20) 26 (8) Leucopénie 113 (33) 67 (20) 10 (3) 100 (30) 55 (16) 13 (4) Lymphopénie 83 (24) 49 (14) 18 (5) 58 (17) 30 (9) 7 (2) Affections gastro-intestinales Nausée 164 (48) 14 (4) 0 94 (28) 1 (<1) 0 Diarrhée 157 (46) 23 (7) 2 (1) 58 (17) 2 (1) 0 Constipation 125 (37) 2 (1) 0 54 (16) 0 0 Vomissements 112 (33) 14 (4) 0 55 (16) 2 (1) 0 Douleur abdominale 49 (14) 7 (2) 0 22 (7) 1 (<1) 0 Douleur abdominale

supérieure

40 (12) 1 (<1) 0 29 (9) 0 0

Dyspepsie 39 (11) 0 0 23 (7) 0 0 Affections du système nerveux Neuropathie périphérique 159 (47) 43 (13) 2 (1) 18 (5) 0 0 Névralgie 121 (36) 28 (8) 2 (1) 5 (1) 1 (<1) 0 Étourdissements 56 (16) 7 (2) 0 37 (11) 1 (<1) 0 Céphalées 49 (14) 2 (1) 0 35 (10) 4 (1) 0 Paresthésie 45 (13) 6 (2) 0 15 (4) 0 0 Troubles généraux et anomalies

au site d’administration

Pyrexie 99 (29) 8 (2) 2 (1) 64 (19) 6 (2) 2 (1) Fatigue 98 (29) 23 (7) 2 (1) 86 (26) 7 (2) 0 Asthénie 73 (21) 20 (6) 1 (<1) 60 (18) 9 (3) 0 Oedème Périphérique 68 (20) 2 (1) 0 34 (10) 0 0 Infections et infestations Pneumonie 56 (16) 16 (5) 13 (4) 36 (11) 13 (4) 9 (3) Zona 45 (13) 11 (3) 0 14 (4) 6 (2) 0 Bronchite 44 (13) 4 (1) 0 27 (8) 4 (1) 0 Rhinopharyngite 39 (11) 1 (<1) 0 27 (8) 0 0 Affections

musculosquelettiques et du

tissu conjonctif

Bortézomib, Melphalan et

Prednisone

Melphalan et Prednisone

(N=340) (N=337) Classe de systèmes-organes

MedDRA

Total Grade de toxicité,

n (%)

Total Grade de toxicité, n

(%) (Terme recommandé) n (%) 3 ≥4 n (%) 3 ≥4 Dorsalgie 58 (17) 9 (3) 1 (<1) 62 (18) 11 (3) 1 (<1) Douleur aux membres 47 (14) 8 (2) 0 32 (9) 3 (1) 1 (<1) Douleur osseuse 37 (11) 7 (2) 1 (<1) 35 (10) 7 (2) 0 Arthralgie 36 (11) 4 (1) 0 50 (15) 2 (1) 1 (<1) Troubles du métabolisme et de

la nutrition

Anorexie 77 (23) 9 (3) 1 (<1) 34 (10) 4 (1) 0 Hypokaliémie 44 (13) 19 (6) 3 (1) 25 (7) 8 (2) 2 (1) Affections de la peau et du tissu

sous-cutané

Éruption cutanée 66 (19) 2 (1) 0 24 (7) 1 (<1) 0 Prurit 35 (10) 3 (1) 0 18 (5) 0 0 Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Toux 71 (21) 0 0 45 (13) 2 (1) 0 Dyspnée 50 (15) 11 (3) 2 (1) 44 (13) 5 (1) 4 (1) Affections psychiatriques Insomnie 69 (20) 1 (<1) 0 43 (13) 0 0 Affections vasculaires Hypertension 45 (13) 8 (2) 1 (<1) 25 (7) 2 (1) 0 Hypotension 41 (12) 4 (1) 3 (1) 10 (3) 2 (1) 2 (1)

Étude clinique randomisée et ouverte de phase III sur l’administration intraveineuse d’un traitement d’association à base de bortézomib utilisé en induction à des patients atteints d’un myélome multiple non traité antérieurement qui sont candidats à une greffe de cellules souches (données groupées sur l’innocuité provenant de 3 études)

Les données sur l’innocuité proviennent de trois études randomisées et ouvertes de phase III (MMY-3003, IFM 2005-01 et MMY-3010), dans le cadre desquelles une dose de 1,3 mg/m² de bortézomib pour injection a été administrée en traitement d’induction à des patients ayant récemment reçu un diagnostic de myélome multiple qui étaient candidats à une greffe de cellules souches. Les données provenant de ces études ont été groupées, et on a voulu comparer l’innocuité du schéma d’induction à base de bortézomib (c.-à-d. les associations bortézomib/Adriamycin^®/dexaméthasone [VcAD], bortézomib/dexaméthasone [VcD] et bortézomib/thalidomide/dexaméthasone [VcTD]) à celle du schéma d’induction non à base de bortézomib (c.-à-d. les associations vincristine/Adriamycin/dexaméthasone [VAD] et thalidomide/dexaméthasone [TD]). La population groupée de l’analyse de l’innocuité comprenait 1 555 sujets.

Pendant l’induction, 94 % et 96 % des sujets des groupes recevant respectivement un traitement non à base de bortézomib et un traitement à base de bortézomib ont subi au moins 1 événement indésirable en cours de traitement. Tant dans le groupe recevant un traitement non à base de bortézomib que dans celui recevant un traitement à base de bortézomib, les événements indésirables très fréquents apparus en cours de traitement (≥ 10 %) durant la phase d’induction étaient les suivants : constipation (traitement non à base de Vc : 28 %; traitement à base de Vc : 31 %), anémie (traitement non à base de Vc : 29 %; traitement à base de Vc : 27 %), nausées (traitement non à base de Vc : 27 %; traitement à base de Vc : 28 %), thrombopénie (traitement non à base de Vc : 22 %; traitement à base de Vc : 31 %), leucopénie (traitement non à base de Vc : 27 %; traitement à base de Vc : 25 %), fatigue (traitement non à base de Vc : 21 %; traitement à base de Vc : 20 %), anomalie de la fonction hépatique (traitement non à base de Vc : 20 %; traitement à base de Vc : 21 %), et pyrexie (traitement non à base de Vc : 20 %; traitement à base de Vc : 20 %). Des cas de neuropathie périphérique ont été signalés plus fréquemment dans le groupe recevant le traitement à base de Vc (19 %) que dans le groupe recevant un traitement non à base de Vc (7 %). Les patients ne présentaient aucun signe de neuropathie périphérique au départ.

Des événements indésirables graves apparus en cours de traitement ont été signalés par 37 % des sujets dans le groupe recevant un traitement non à base de bortézomib et chez 41 % des sujets dans le groupe recevant le traitement à base de bortézomib. Tant dans le groupe recevant un traitement non à base de bortézomib que dans celui recevant un traitement à base de bortézomib, les événements indésirables graves apparus en cours de traitement durant la phase d’induction et qui ont été signalés le plus fréquemment étaient les suivants : pneumonie (traitement non à base de Vc : 6 %; traitement à base de Vc : 5 %), pyrexie (traitement non à base de Vc : 5 %; traitement à base de Vc : 5 %), embolie pulmonaire (traitement non à base de Vc : 2 %; traitement à base de Vc : 3 %), thrombose veineuse profonde (traitement non à base de Vc : 2 %; traitement à base de Vc : 2 %), vomissements (traitement non à base de Vc : 1 %; traitement à base de Vc : 2 %), diarrhée (traitement non à base de Vc : 1 %; traitement à base de Vc : 2 %), et neuropathie sensitive périphérique (traitement non à base de Vc : 0 %; traitement à base de Vc : 3 %). Des cas de perforation diverticulaire ont également été signalés (traitement non à base de Vc : 0,1 %; traitement à base de Vc : 0,4 %). Les incidences d’événements indésirables graves étaient comparables dans les deux groupes de traitement.

Deux pour cent des sujets de chacun des groupes de traitement ont subi, en cours de traitement, un événement indésirable lié au médicament et ayant entraîné un décès. La pneumonie, le choc septique, le sepsis et la défaillance multiviscérale étaient les événements indésirables graves de grade 3 ou plus, liés aux médicaments et ayant entraîné un décès, les plus fréquemment signalés. L’investigateur a signalé un cas de mort subite qu’il a considéré comme lié à bortézomib. L’investigateur de l’étude estimait qu’un cas de myocardite virale mortelle était potentiellement lié au traitement à l’étude

(bortézomib/doxorubicine/dexaméthasone). On n’a observé aucune différence importante entre les groupes de traitement pour ce qui est des incidences d’événements indésirables entraînant un décès.

Cinquante-neuf pour cent et 63 % des sujets du groupe recevant respectivement un traitement non à base de bortézomib et un traitement à base de bortézomib ont subi au moins 1 événement indésirable en cours de traitement dont le grade de toxicité était de 3 ou plus; des événements indésirables en cours de traitement, liés au médicament et de grade 3 ou plus ont été signalés chez 45 % et 51 % des sujets, respectivement.

Le Tableau 10 présente des événements indésirables très fréquents en cours de traitement (≥ 10 %) qui ont été observés dans le cadre de l’étude pivot IFM 2005-01. Le Tableau 11 présente des événements indésirables très fréquents en cours de traitement (≥ 10 %) provenant des études groupées.

Tableau 10 : Événements indésirables de grade 3 ou plus signalés très fréquemment (≥ 10 % dans le groupe recevant un traitement à base de bortézomib) dans le cadre de l’étude de phase III portant sur le traitement d’association à base de bortézomib utilisé en induction menée auprès de patients atteints d’un myélome multiple non traité antérieurement qui étaient candidats à une greffe de cellules souches (IFM-2005 – série d’analyses sur l’innocuité relative à l’induction) Traitement non à base

de bortézomib

Traitement à base de bortézomib

N=239 N=239 Classe de systèmes-

organes de MedDRA

Total Grade ≥3 Total Grade ≥3

Terme préférentiel n (%) n (%) n (%) n (%) Affections gastro-

intestinales

-Constipation 61 (26) 1 (<1) 60 (25) 1 (<1) -Nausée 70 (29) 1 (<1) 50 (21) 4 (2) -Diarrhée 24 (10) 1 (<1) 30 (13) 4 (2) Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

-Asthénie 48 (20) 3 (1) 53 (22) 8 (3) -Pyrexie 56 (23) 6 (3) 32 (13) 2 (1) -Oedème

périphérique

19 (8) 1 (<1) 29 (12) 0

Affections du

système nerveux

-Paresthésie 36 (15) 2 (1) 47 (20) 5 (2) -Neuropathie

périphérique

5 (2) 1 (<1) 29 (12) 8 (3)

Affections

musculosquelettiques

et du tissu conjonctif

-Dorsalgie 27 (11) 5 (2) 35 (15) 5 (2) Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Traitement non à base

de bortézomib

Traitement à base de bortézomib

N=239 N=239 Classe de systèmes-

organes de MedDRA

Total Grade ≥3 Total Grade ≥3

Terme préférentiel n (%) n (%) n (%) n (%)

-Anémie 54 (23) 21 (9) 46 (19) 12 (5) -Thrombopénie 11 (5) 3 (1) 27 (11) 7 (3) Affections

psychiatriques

-Insomnie 24 (10) 1 (<1) 31 (13) 1 (<1)

Tableau 11 : Événements indésirables très fréquents apparus en cours de traitement (≥ 10 % dans le groupe recevant un traitement à base de bortézomib) provenant des études groupées de phase III portant sur un traitement d’association à base de bortézomib utilisé en induction menées auprès de patients atteints d’un myélome multiple non traités antérieurement qui sont candidats à une greffe de cellules souches (provenant de trois études)

Traitement non à base de

bortézomib

Traitement à base de bortézomib

N=776 N=779 Classe de systèmes-

organes de MedDRA

Total Grade ≥3 Total Grade ≥3

Terme préférentiel n (%) n (%) n (%) n (%) Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

-Fatigue 161 (21) 21 (3) 158 (20) 21 (3) -Pyrexie 159 (21) 36 (5) 153 (20) 25 (3) -Oedèma

périphérique

75 (10) 4 (1) 117 (15) 2 (<1)

-Asthénie 91 (12) 10 (1) 110 (14) 16 (2%) -Oedème 61 (8) 1 (<.1) 79 (10) 3 (<1) Affections gastro-

intestinales

-Constipation 214 (28) 8 (1) 242 (31) 10 (1) -Nausées 206 (27) 9 (1) 215 (28) 22 (3) -Diarrhée 110 (14) 6 (1) 133 (17) 23 (3) -Vomissements 87 (11) 6 (1) 95 (12) 18 (2) Affections du

système nerveux

-Neuropathie

périphérique

54 (7) 4 (1) 147 (19) 20 (3) Traitement non à base de

bortézomib

Traitement à base de bortézomib

N=776 N=779 Classe de systèmes-

organes de MedDRA

Total Grade ≥3 Total Grade ≥3

Terme préférentiel n (%) n (%) n (%) n (%)

-Paresthésie 80 (10) 2 (<1) 101 (13) 11 (1) -Neuropathie

périphérique

sensitive

55 (7) 1 (<1) 101 (13) 19 (2)

Infections et

infestations

-Zona 18 (2) 5 (1) 86 (11) 24 (3) Affections

hématologiques et du

système lymphatique

-Thrombopénie 171 (22) 27 (4) 239 (31) 63 (8) -Anémie 222 (29) 77 (10) 211 (27) 55 (7) -Leucopénie 206 (27) 120 (16) 196 (25) 109 (14) -Leucocytose 84 (11) 3 (<1) 79 (10) 7 (1) Affections

musculosquelettiques

et du tissu conjonctif

-Dorsalgie 94 (12) 20 (3) 100 (13) 25 (3) Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

-Hypocalcémie 151 (20) 24 (3) 160 (21) 21 (3) -Anormalité

enzymatique

105 (14) 7 (1) 131 (17) 8 (1)

-Hyperglycémie 138 (18) 31 (4) 122 (16) 26 (3) -Hypokaliémie 102 (13) 23 (3) 112 (14) 17 (2) -Hyponatrémie 82 (11) 12 (2) 100 (13) 29 (4) Affections

hépatobiliaires

-Fonction hépatique

anormale

159 (21) 27 (4) 165 (21) 30 (4)

Affections

psychiatriques

-Insomnie 82 (11) 6 (1) 96 (12) 6 (1)

Étude clinique randomisée et ouverte de phase III sur le myélome multiple (bortézomib par voie intraveineuse)

L’incidence des événements indésirables se manifestant en cours de traitement durant l’étude a été de 100 % chez les patients traités par le bortézomib et de 98 % chez les patients traités par dexaméthasone. Parmi les 331 patients traités par le bortézomib, les événements indésirables le plus fréquemment signalés dans l’ensemble ont été des états asthéniques (61 %), la diarrhée (58 %), les nausées (57 %), la constipation (42 %), la neuropathie périphérique (36 %), les vomissements, la fièvre, la thrombopénie (35 % chacun), l’anorexie et une baisse de l’appétit (34 %), l’anémie et les céphalées (26 % chacune), la dyspnée (25 %), la myalgie, les crampes musculaires, les spasmes et la raideur (24 %), les éruptions cutanées (24 %), la toux et la paresthésie (21 % chacune). Les événements indésirables le plus fréquemment signalés parmi les 332 patients du groupe dexaméthasone étaient les troubles psychiatriques (49 %), des états asthéniques (45 %), l’insomnie (27 %), l’anémie (22 %) et la diarrhée (21 %). Quatorze pour cent (14 %) des patients du groupe traité par le bortézomib ont connu un événement indésirable de grade 4. Les toxicités de grade 4 les plus fréquentes étaient la thrombopénie (4 %), la neutropénie (2 %) et l’hypercalcémie (2 %). Seize pour cent (16 %) des patients traités par dexaméthasone ont connu un événement indésirable de grade 4; la toxicité la plus fréquente était l’hyperglycémie (2 %).

Un total de 144 (44 %) patients du groupe traité par le bortézomib ont connu un événement indésirable grave (EIG) pendant l’étude, ainsi que 144 patients (43 %) du groupe traité par dexaméthasone. Un EIG est défini comme tout événement, quelle qu’en soit la cause, qui entraîne la mort, met la vie du patient en danger, nécessite une hospitalisation ou prolonge une hospitalisation en cours, entraîne une incapacité importante ou est considéré comme un événement médical important. Les EIG les plus fréquents dans le groupe traité par le bortézomib ont été la fièvre (6 %), la diarrhée (5 %), la dyspnée ou la pneumonie (4 %), et les vomissements (3 %). Dans le groupe traité par dexaméthasone, les EIG le plus fréquemment signalés ont été la pneumonie (7 %), la fièvre (4 %), et l’hyperglycémie (3 %).

Un total de 145 patients, comprenant 84 (25 %) des 331 patients du groupe traité par le bortézomib et 61 (18 %) des 332 patients traités par la dexaméthasone, ont arrêté le traitement en raison d’événements indésirables considérés par les investigateurs comme étant liés au médicament. Parmi les 331 patients traités par le bortézomib, l’événement lié au médicament le plus fréquemment signalé comme raison de l’arrêt du traitement a été la neuropathie périphérique (8 %). Parmi les 332 patients traités par dexaméthasone, les événements liés au médicament le plus fréquemment signalés comme raison de l’arrêt du traitement ont été les troubles psychotiques et l’hyperglycémie (2 % chacun).

Parmi les 669 patients inscrits dans cette étude, 37 % étaient âgés de 65 ans ou plus. L’incidence des événements de grade 3 et 4 chez les patients traités par le bortézomib était de 64 %, 78 % et 75 % pour les catégories d’âges respectives suivantes : ≤ 50, 51-64 et ≥ 65 ans.

Dans l’étude de phase III sur le myélome multiple, quatre décès ont été considérés comme étant liés au bortézomib: il s’agissait d’un cas lié à un choc cardiogénique, d’un cas lié à une insuffisance respiratoire, d’un cas lié à une insuffisance cardiaque congestive et d’un cas lié à un arrêt cardiaque. Quatre décès ont été considérés comme étant liés à la dexaméthasone : deux cas de sepsis, un cas de méningite bactérienne et un cas de mort subite à domicile.

Études cliniques non randomisées de phase II sur le myélome multiple en rechute (bortézomib par voie intraveineuse)

Deux études de phase II (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES) ont porté sur 228 patients atteints de myélome multiple et recevant du bortézomib pour injection à raison d’une dose de 1,3 mg/m² deux fois par semaine pendant deux semaines, suivies d’une période de repos de 10 jours (cycle de traitement de 21 jours) pendant au plus huit cycles de traitement.

Les événements indésirables le plus souvent signalés ont été des états asthéniques (65 %), les nausées (64 %), la diarrhée (55 %), l’anorexie et une baisse de l’appétit (43 %), la constipation (43 %), la thrombopénie (43 %), la neuropathie périphérique (37 %), la fièvre (36 %), les vomissements (36 %) et l’anémie (32 %). Quatorze pour cent (14 %) des patients ont connu au moins un épisode de toxicité de grade 4, les toxicités les plus fréquentes étant la thrombopénie (3 %) et la neutropénie (3 %).

Pendant les études, un total de 113 (50 %) des 228 patients ont connu des EIG. Les EIG le plus souvent signalés comprenaient la fièvre (7 %), la pneumonie (7 %), la diarrhée (6 %), les vomissements (5 %), la déshydratation (5 %) et les nausées (4 %).

Dix-huit pour cent (18 %) des patients ont connu un événement indésirable considéré par l’investigateur comme étant lié au médicament et ayant entraîné l’arrêt du traitement. Les raisons d’arrêt du traitement incluaient la neuropathie périphérique (5 %), la thrombopénie (4 %), la diarrhée (2 %) et la fatigue (2 %).

Au cours de l’étude clinique de phase II qui regroupait 202 patients, dont 35 % étaient âgés de 65 ans ou plus, l’incidence des événements indésirables de grade > 3 chez les patients traités par le bortézomib était de 74 %, 80 % et 85 % pour les catégories d’âges respectives suivantes : ≤ 50, 51-64 et ≥ 65 ans.

Deux décès ont été signalés et considérés par l’investigateur comme pouvant être liés au médicament à l’étude; il s’agissait d’un arrêt cardiopulmonaire dans un cas et d’une insuffisance respiratoire dans l’autre.

Au cours des deux études de phase II, les patients qui, selon l’opinion de l’investigateur, étaient susceptibles de tirer un bénéfice clinique additionnel étaient autorisés à recevoir du bortézomib au-delà de huit cycles dans le cadre d’une étude de prolongation (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). Par rapport aux patients des études principales, ceux qui ont participé à cette étude de prolongation ont présenté une incidence plus élevée d’une liste d’événements indésirables comprenant œdèmes de tout type (41 % par rapport à 29 %), événements indésirables de grade 4 (22 % par rapport à 5 %) et événements indésirables graves (48 % par rapport à 33 %). De même, et toujours par rapport aux études principales de phase II, il y avait également dans cette étude de prolongation une incidence plus élevée d’œdèmes des membres inférieurs (27 % par rapport à 10 %), d’hyperglycémie (19 % par rapport à 5 %), d’augmentation de la créatinine sanguine (13 % par rapport à 3 %), de toux productive (13 % par rapport à 2 %), d’hypoprotéinémie (10 % par rapport à 0 %) et de douleur de la cage thoracique (10 % par rapport à 0 %). La plupart de ces événements indésirables ont été d’intensité légère à modérée et aucun n’a été signalé en tant qu’EIG. En ce qui concerne les effets secondaires fréquemment signalés attribuables au bortézomib, il n’y a eu aucune indication d’incidence accrue en rapport avec l’augmentation de la dose cumulative.

Lymphome du manteau

Étude de phase II non randomisée menée auprès de patients qui présentent un lymphome du manteau en rechute ou réfractaire (bortézomib par voie intraveineuse) Les paramètres d’innocuité chez les patients atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire ont été évalués dans une étude de phase II, qui a inclus 155 patients traités par le bortézomib à la posologie recommandée de 1,3 mg/m² deux fois par semaine aux Jours 1, 4, 8 et 11 d’un cycle de 21 jours. Les événements indésirables le plus fréquemment signalés ont été : asthénie (72 %), neuropathie périphérique (55 %), constipation (50 %), diarrhée (47 %), nausées (44 %), diminution de l’appétit (39 %), vomissements (27 %), éruption cutanée (28 %), œdème (28 %), anémie (17 %), étourdissement (à l’exclusion du vertige) (23 %), dyspnée (23 %), thrombopénie (21 %) et insomnie (21 %). Le profil d’innocuité du bortézomib a été similaire chez ces patients à celui observé chez les patients atteints de myélome multiple. Une différence notable entre les deux populations de patients a été la plus grande fréquence de thrombopénie, de neutropénie, d’anémie, de nausées, de vomissements et de fièvre chez les patients atteints de myélome multiple comparativement à ceux atteints de lymphome du manteau, tandis que la neuropathie périphérique, l’éruption cutanée et le prurit ont été plus fréquents chez les patients atteints de lymphome du manteau que chez ceux atteints de myélome multiple. L’événement indésirable le plus fréquent ayant conduit à l’interruption du bortézomib par les patients a été la neuropathie périphérique (10 %).

Les effets indésirables médicamenteux survenus le plus fréquemment pendant le traitement, et dont l’incidence a été ≥ 10 % au cours des études de phase III et de phase II sur le myélome multiple en rechute, sont respectivement présentés dans le Tableau 12 et le Tableau 13 selon la classe de systèmes-organes. De la même manière, les effets indésirables survenus le plus fréquemment pendant le traitement et dont l’incidence a été ≥ 10 % au cours de l’étude de phase II sur le lymphome du manteau sont présentés dans le Tableau 14 selon la classe de systèmes-organes.

Tableau 12 : Événements indésirables de grade 3 et 4 signalés le plus fréquemment (≥ 10 % dans le groupe bortézomib par voie intraveineuse) dans l’étude randomisée de phase III sur le myélome multiple (n = 663)

Groupes de traitement

Classe de systèmes-

organes

Bortézomib

(n=331)

Dexaméthasone (n=332)

[n (%)] [n (%)]

Tous

grades

grade

3

grade

4

Tous

grades

grade

3

grade 4

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Thrombopénie 115 (35) 85 (26) 12 (4) 36 (11) 18 (5) 4 (1) Groupes de traitement

Classe de systèmes-

organes

Bortézomib

(n=331)

Dexaméthasone (n=332)

[n (%)] [n (%)]

Tous

grades

grade

3

grade

4

Tous

grades

grade

3

grade 4

Anémie SAP 87 (26) 31 (9) 2 (<1) 74 (22) 32 (10) 3 (<1) Neutropénie 62 (19) 40 (12) 8 (2) 5 (2) 4 (1) 0 Affections gastro-

intestinales

Diarrhée SAP ou

selles défaites

192 (58) 24 (7) 0 70 (21) 6 (2) 0

Nausées 190 (57) 8 (2) 0 46 (14) 0 0 Constipation 140 (42) 7 (2) 0 49 (15) 4 (1) 0 Vomissements SAP 117 (35) 11 (3) 0 20 (6) 4 (1) 0 Douleurs

abdominales SAP

53 (16) 6 (2) 0 12 (4) 1 (<1) 0

Dyspepsie 32 (10) 2 (<1) 0 28 (8) 0 0 Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Asthénie (fatigue,

faiblesse, malaise,

fatigue aggravée,

létahrgie)

201 (61) 39 (12) 1 (<1) 148 (45) 20 (6) 0

Pyrexie 116 (35) 6 (2) 0 54 (16) 4 (1) 1 (<1) Œdème des

membres inférieurs,

œdème périphérique,

enflement

périphérique, œdème

SAP

56 (17) 0 0 65 (20) 1 (<1) 0

Frissons 37 (11) 0 0 8 (2) 0 0 Douleur SAP 33 (10) 7 (2) 0 12 (4) 2 (<1) 1 (<1) Infections et

infestations

Infection

nasopharyngée 45 (14) 1 (<1) 0 22 (7) 0 0

Herpes zoster (y

compris à plusieurs

dermatomes ou

disséminé)

42 (13) 6 (2) 0 15 (5) 4 (1) 1 (<1)

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Groupes de traitement

Classe de systèmes-

organes

Bortézomib

(n=331)

Dexaméthasone (n=332)

[n (%)] [n (%)]

Tous

grades

grade

3

grade

4

Tous

grades

grade

3

grade 4

Anorexie, baisse de

l’appétit SAP

112 (34) 9 (3) 0 31 (9) 1 (<1) 0

Affections

musculosquelettiques

et du tissu conjonctif

Douleur osseuse,

douleur osseuse

aggravée

54 (16) 12 (4) 0 53 (16) 11 (3) 0

Crampes musculaires,

spasmes musculaires,

raideur musculaire,

myalgie

78 (24) 2 (<1) 0 66 (20) 5 (2) 0

Arthralgie, raideur

articulaire

49 (15) 3 (<1) 0 35 (11) 5 (2) 0

Douleur aux

membres

50 (15) 5 (2) 0 24 (7) 2 (<1) 0

Douleur lombaire 46 (14) 10 (3) 0 33 (10) 4 (1) 0 Douleur

musculosquelettique

33 (10) 3 (<1) 0 11 (3) 3 (<1) 0

Affections du système

nerveux

Neuropathie

périphérique SAP,

neuropathie

périphérique

aggravée,

neuropathie sensitive

périphérique

119 (36) 24 (7) 2 (<1) 28 (8) 1 (<1) 1 (<1)

Céphalées SAP 85 (26) 3 (<1) 0 43 (13) 2 (<1) 0 Paresthésies,

sensations de brûlure

SAP

70 (21) 5 (2) 0 28 (8) 0 0

Étourdissements (à

l’exclusion du vertige)

45 (14) 3 (<1) 0 34 (10) 0 0

Affections

psychiatriques

Insomnie 60 (18) 1 (<1) 0 90 (27) 5 (2) 0 Affections

respiratoires,

Groupes de traitement

Classe de systèmes-

organes

Bortézomib

(n=331)

Dexaméthasone (n=332)

[n (%)] [n (%)]

Tous

grades

grade

3

grade

4

Tous

grades

grade

3

grade 4 thoraciques et

médiastinales

Dyspnée SAP,

dyspnée d’effort

84 (25) 17 (5) 1 (<1) 65 (20) 9 (3) 2 (<1)

Toux 70 (21) 2 (<1) 0 35 (11) 1 (<1) 0 Affections de la peau

et du tissu sous-cutané

Éruption cutanée SAP,

éruption cutanée

prurigineuse, éruption

cutanée

érythémateuse,

éruption cutanée

généralisée, éruption

cutanée maculaire,

éruption cutanée

papuleuse, érythème,

urticaire SAP

79 (24) 6 (2) 0 28 (8) 0 0

Affections vasculaires Hypotension

orthostatique,

hypotension SAP,

hypotension

posturale

38 (11) 3 (<1) 0 6 (2) 2 (<1) 1 (<1)

1. 1. Termes préconisés appliqués à la CSO des troubles généraux et des anomalies au site d’administration ou à celle des affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif. SAP : sans autre précision

Tableau 13 : Événements indésirables signalés le plus fréquemment (≥ 10 % de l’ensemble)

dans 2 essais cliniques de phase II sur le myélome multiple (n = 228)

Classe de systèmes-organes

Patients traités par le bortézomib par voie intraveineuse à raison de 1,3 mg/m²/dose (n = 228)

Tous

grades

Grade 3

n (%)

Grade 4 n (%) Affections hématologiques et du

système lymphatique

Thrombopénie 97 (43) 61 (27) 7 (3) Anémie SAP ou anémie aggravée SAP,

baisse du taux d’hémoglobine, baisse 74 (32) 21 (9) 0 Classe de systèmes-organes

Patients traités par le bortézomib par voie intraveineuse à raison de 1,3 mg/m²/dose (n = 228) Tous

grades

Grade 3

n (%)

Grade 4 n (%)

du taux de globules rouges^†

Neutropénie ou neutropénie aggravée 54 (24) 29 (13) 6 (3) Affections oculaires Vision floue 25 (11) 1 (<1) 0 Affections gastro-intestinales Nausées ou nausées aggravées 145

(64)

15 (7) 0

Diarrhée SAP ou selles défaites 125

(55)

16 (7) 2 (1)

Constipation ou constipation aggravée 99 (43) 5 (2) 0 Vomissements SAP 82 (36) 16 (7) 1 (<1) Douleur abdominale SAP, douleur

abdominale supérieure, gêne

abdominale

45 (20) 5 (2) 0

Dyspepsie 30 (13) 0 0 Troubles généraux et anomalies au site

d’administration

Asthénie (fatigue, faiblesse, malaise,

fatigue aggravée, léthargie)

149

(65)

42 (18) 1 (<1)

Pyrexie OEdème périphérique,

oedème des membres inférieurs,

enflement périphérique^‡

82 (36)

48 (21)

9 (4)

2 (1)

0

0

Frissons 27 (12) 1 (<1) 0 Douleur SAP 22 (10) 3 (1) 0 Infections et infestations Infection des voies respiratoires

supérieures SAP

41 (18) 0 0

Herpes zoster (y compris à plusieurs

dermatomes ou disséminé)

26 (11) 2 (1) 0

Pneumonie SAP 23 (10) 12 (5) 0 Troubles du métabolisme et de la

nutrition

Anorexie, baisse de l’appétit SAP 99 (43) 6 (3) 0 Déshydratation

Perte de poids, retard staturo-

pondéral^¥

42 (18)

26 (11)

15 (7)

2 (1)

0

0

Affections musculosquelettiques et du

tissu conjonctif

Arthralgie, raideur articulaire 63 (28) 11 (5) 0 Classe de systèmes-organes

Patients traités par le bortézomib par voie intraveineuse à raison de 1,3 mg/m²/dose (n = 228) Tous

grades

Grade 3

n (%)

Grade 4 n (%)

Douleur aux membres 59 (26) 16 (7) 0 Crampes musculaires, spasmes

musculaires, raideur musculaire,

myalgie

60 (26) 8 (4) 0

Douleur osseuse, douleur osseuse

aggravée

39 (17) 11 (5) 0

Douleur lombaire 31 (14) 9 (4) 0 Affections du système nerveux Neuropathie périphérique SAP,

neuropathie périphérique aggravée,

neuropathie sensitive périphérique

84 (37) 31 (14) 0

Céphalées SAP 63 (28) 8 (4) 0 Étourdissements (à l’exclusion du

vertige)

48 (21) 3 (1) 0

Paresthésie, sensation de brûlure SAP 32 (14) 5 (2) 0 Dysgueusie 29 (13) 1 (<1) 0 Hypoesthésie 26 (11) 1 (<1) 0 Affections psychiatriques Insomnie 62 (27) 3 (1) 0 Anxiété NCA 32 (14) 0 0 Affections respiratoires, thoraciques et

médiastinales

Dyspnée SAP, dyspnée d’effort,

exacerbation d’une dyspnée

66 (29) 8 (4) 1 (<1)

Toux 39 (17) 1 (<1) 0 Épistaxis 23 (10) 1 (<1) 0 Affections de la peau et du tissu sous-

cutané

Éruption cutanée SAP, éruption

cutanée prurigineuse, éruption cutanée

érythémateuse, éruption cutanée

généralisée, éruption cutanée

maculaire, éruption cutanée papuleuse,

érythème, urticaire SAP

63 (28) 1 (<1) 0

Prurit SAP, prurit généralisé 28 (12) 0 0 Affections vasculaires Hypotension orthostatique,

hypotension SAP, hypotension

posturale

27 (12) 8 (4) 0

1. 1. Termes préconisés appliqués à la CSO (Classe de systèmes-organes) des affections hématologiques et du système lymphatique ou à celle des investigations.
2. 2. Termes préconisés appliqués à la CSO des troubles généraux et des anomalies au site d’administration ou à celle des affections musculosquelettiques et des tissus conjonctifs.
3. 3.

   Termes préconisés appliqués à la CSO des investigations ou à celle des affections du métabolisme et de la nutrition.

   SAP : sans autre précision

   NCA : non classé ailleurs

Tableau 14 : Événements indésirables signalés le plus fréquemment (≥ 10 % de l’ensemble)

dans l’étude de phase II sur le lymphome du manteau

Patients traités par le bortézomib par voie intraveineuse à raison de

1,3 mg/m²/dose (n = 155) Classe de systèmes-organes

Tous grades

n (%)

Grade 3 ou plus n (%)

Affections hématologiques et du

système lymphatique

Thrombopénie 33 (21) 17 (11) Anémie 27 (17) 4 (3) Affections gastro-intestinales Constipation 77 (50) 4 (3) Diarrhée 73 (47) 11 (7) Nausées 68 (44) 4 (3) Vomissements 42 (27) 4 (3) Douleur abdominale 24 (15) 8 (5) Troubles généraux et anomalies au

site d’administration

Troubles asthéniques 112 (72) 29 (19) OEdème 44 (28) 4 (3) Pyrexie 30 (19) 2 (1) Infections et infestations Infection des voies respiratoires

supérieures

24 (15) 1 (<1)

Troubles du métabolisme et de la

nutrition

Diminution de l’appétit 60 (39) 5 (3) Affections musculosquelettiques et

du tissu conjonctif

Arthralgie 20 (13) 2 (1) Myalgie 15 (10) 0 Affections du système nerveux

Neuropathie périphérique ^†

85 (55)

20 (13)

Étourdissements (à l’exclusion du

vertige)

36 (23) 5 (3)

Céphalées 26 (17) 0 Patients traités par le bortézomib

par voie intraveineuse à raison de

1,3 mg/m²/dose (n = 155) Classe de systèmes-organes

Tous grades

n (%)

Grade 3 ou plus n (%)

Affections psychiatriques

Insomnie 33 (21) 1 (<1)

Affections respiratoires, thoraciques

et médiastinales

Dyspnée 35 (23) 7 (5)

Toux 30 (19) 0

Affections de la peau et du tissu sous-

cutané

Éruption cutanée 43 (28) 4 (3)

Affections vasculaires

Hypotension 23 (15) 5 (3)

1. 1. Le terme « neuropathie périphérique » comprend toutes les entités rassemblées sous le terme « neuropathie périphérique NCA » (neuropathie périphérique SAP, neuropathie périphérique aggravée, neuropathie périphérique sensitive, neuropathie périphérique motrice et neuropathie SAP).

Étude randomisée de phase III menée auprès de patients atteints de lymphome du manteau non traité antérieurement (bortézomib par voie intraveineuse)

Les données d’innocuité se rapportant aux patients atteints de lymphome du manteau non traité antérieurement ont été évaluées dans une étude de phase III, qui portait sur 240 patients traités par le bortézomib à la dose recommandée de 1,3 mg/m² en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone [VcR-CAP], comparativement à 242 patients traités par le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine, la vincristine et la prednisone [R-CHOP]. En général, le profil d’innocuité du bortézomib chez ces patients était comparable à celui observé chez les patients atteints de myélome multiple. Les réactions indésirables le plus fréquemment rapportées sont présentées au Tableau 15. Les réactions indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquentes (≥ 10 %) étaient neutropénie (VcR-CAP : 83 % vs R-CHOP : 65 %), thrombopénie (VcR-CAP : 56 % vs R-CHOP : 5 %), leucopénie (VcR-CAP : 43 % vs R- CHOP : 27 %), lymphopénie (VcR-CAP : 25 % vs R-CHOP : 7 %), anémie (VcR-CAP : 13 % vs R-CHOP : 11 %) et neutropénie fébrile (15 % vs 13 %).

L’incidence de saignements (de grade ≥ 3) associés à une faible numération plaquettaire (≥ grade 3) jusqu’à la fin de l’événement hémorragique, dans un même cycle ou un cycle antérieur, était de 1 % (3 patients) dans le groupe VcR-CAP et de < 1 % (1 patient) dans le groupe R-CHOP. Tous les saignements se sont résorbés sans séquelles dans le groupe VcR-CAP.

Des infections ont été signalées chez 31 % des patients du groupe VcR-CAP et 23 % des patients du groupe R-CHOP. Des infections des voies respiratoires et des poumons ont été rapportées, sous le terme prédominant préconisé de pneumonie (VcR-CAP : 8 % vs R- CHOP : 5 %). L’incidence de réactivation du virus varicelle-zona était de 4,6 % dans le groupe VcR-CAP et de 0,8 % dans le groupe R-CHOP. Un amendement du protocole a rendu obligatoire la prophylaxie antivirale.

L’abandon du traitement en raison d’une réaction indésirable médicamenteuse a eu lieu chez 7,9 % des sujets du groupe VcR-CAP, comparativement à 5,8 % chez les sujets du groupe R-CHOP. La réaction indésirable la plus fréquente ayant entraîné l’abandon du traitement a été la neuropathie périphérique sensitive (1,3 % dans le groupe VcR-CAP par rapport à 0,4 % dans le groupe R-CHOP).

Tableau 15 : Réactions indésirables de grades 3 et ≥ 4 le plus fréquemment signalées (≥ 5 %)

dans l’étude de phase III sur le lymphome du manteau comparant VcR-CAP à R-CHOP

VcR-CAP R-CHOP n=240 n=242 Classe de systèmes-

organes

Terme préconisé Total

n (%)

Toxicité

de

grade 3 n (%)

Toxicité de grade

≥ 4

n (%)

Total n (%)

Toxicité de grade 3 n (%)

Toxicité de grade ≥

4 n (%) Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Neutropénie 209 (87) 32 (13) 168 (70) 172 (71) 31 (13) 125

(52) Leucopénie 116 (48) 34 (14) 69 (29) 87 (36) 39 (16) 27 (11) Anémie 106 (44) 27 (11) 4 (2) 71 (29) 23 (10) 4 (2) Thrombopénie 172 (72) 59 (25) 76 (32) 42 (17) 9 (4) 3 (1) Neutropénie fébrile 41 (17) 24 (10) 12 (5) 33 (14) 17 (7) 15 (6) Lymphopénie 68 (28) 25 (10) 36 (15) 28 (12) 15 (6) 2 (1) Affections du système

nerveux

Neuropathie sensitive

périphérique

53 (22) 11 (5) 1 (< 1) 45 (19) 6 (3) 0

Neuropathie

périphérique

18 (8) 4 (2) 0 18 (7) 2 (1) 0

Hypoesthésie 14 (6) 3 (1) 0 13 (5) 0 0 Paresthésie 14 (6) 2 (1) 0 11 (5) 0 0 Neuralgie 25 (10) 9 (4) 0 1 (< 1) 0 0 Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue 43 (18) 11 (5) 1 (< 1) 38 (16) 5 (2) 0 Pyrexie 48 (20) 7 (3) 0 23 (10) 5 (2) 0 Asthénie 29 (12) 4 (2) 1 (< 1) 18 (7) 1 (< 1) 0 OEdème périphérique 16 (7) 1 (< 1) 0 13 (5) 0 0 Affections gastro-intestinales

Nausée 54 (23) 1 (< 1) 0 28 (12) 0 0 VcR-CAP R-CHOP n=240 n=242 Classe de systèmes-

organes

Terme préconisé Total

n (%)

Toxicité

de

grade 3 n (%)

Toxicité de grade

≥ 4

n (%)

Total n (%)

Toxicité de grade 3 n (%)

Toxicité de grade ≥

4 n (%) Constipation 42 (18) 1 (< 1) 0 22 (9) 2 (1) 0 Stomatite 20 (8) 2 (1) 0 19 (8) 0 1 (< 1) Diarrhée 59 (25) 11 (5) 0 11 (5) 3 (1) 1 (< 1) Vomissement 24 (10) 1 (< 1) 0 8 (3) 0 0 Distension

abdominale

13 (5) 0 0 4 (2) 0 0

Infections et

infestations

Pneumonie 20 (8) 8 (3) 5 (2) 11 (5) 5 (2) 3 (1) Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie 31 (13) 1 (< 1) 1 (< 1) 33 (14) 4 (2) 0 Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperglycémie 10 (4) 1 (< 1) 0 17 (7) 10 (4) 0 Perte d’appétit 36 (15) 2 (1) 0 15 (6) 1 (< 1) 0 Hypokaliémie 11 (5) 3 (1) 1 (< 1) 6 (3) 1 (< 1) 0 Affections vasculaires Hypertension 15 (6) 1 (< 1) 0 3 (1) 0 0 Affections

psychiatriques

Insomnie 16 (7) 1 (< 1) 0 8 (3) 0 0

Légende: R-CHOP=rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, et prednisone; VcR-CAP= Bortezomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, et prednisone.

Résumé des essais cliniques comparant l'administration par voie intraveineuse et sous-cutanée de bortézomib chez les patients atteints d'un myélome multiple en rechute

L'innocuité et l'efficacité du bortézomib administré par voie sous-cutanée ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III à la dose recommandée de 1,3 mg/m². Il s'agissait d'une étude randomisée et comparative évaluant le bortézomib administré par voie intraveineuse et par voie sous-cutanée chez 222 patients atteints d'un myélome multiple en rechute. L'innocuité décrite ci-dessous et au Tableau 16 reflète l'exposition au bortézomib administré par voie sous- cutanée (n = 147) et par voie intraveineuse (n = 74).

Tableau 16 : Incidence des effets indésirables du bortézomib signalés chez ≥ 10 % des patients dans l'étude de phase III sur le myélome multiple en rechute comparant le bortézomib administré par voie intraveineuse (i.v.) et sous- cutanée (s.c.)

-----------------i.v.---------------- ---------------s.c. -------------- (N=74) (N=147) Classe de systèmes-organes

(MedDRA)

Total Grade de toxicité,

n (%)

Total Grade de toxicité, n (%) Terme recommandé n (%) 3 ≥4 n (%) 3 ≥4 Affections hématologiques

et du système lymphatique

Anémie 26 (35) 6 (8) 0 53 (36) 14 (10) 4 (3) Leucopénie 16 (22) 4 (5) 1 (1) 29 (20) 9 (6) 0 Neutropénie 20 (27) 10 (14) 3 (4) 42 (29) 22 (15) 4 (3) Thrombopénie 27 (36) 8 (11) 6 (8) 52 (35) 12 (8) 7 (5) Affections gastro-

intestinales

Douleur abdominale 8 (11) 0 0 5 (3) 1 (1) 0 Douleur abdominale

haute

8 (11) 0 0 3 (2) 0 0

Constipation 11 (15) 1 (1) 0 21 (14) 1 (1) 0 Diarrhée 27 (36) 3 (4) 1 (1) 35 (24) 2 (1) 1 (1) Nausées 14 (19) 0 0 27 (18) 0 0 Vomissements 12 (16) 0 1 (1) 17 (12) 3 (2) 0 Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Asthénie 14 (19) 4 (5) 0 23 (16) 3 (2) 0 Fatigue 15 (20) 3 (4) 0 17 (12) 3 (2) 0 Fièvre 12 (16) 0 0 28 (19) 0 0

Infections et infestations Zona 7 (9) 1 (1) 0 16 (11) 2 (1) 0

Investigations Poids abaissé 2 (3) 1 (1) 0 22 (15) 0 0 Troubles du métabolisme

et de la nutrition

Appétit diminué 7 (9) 0 0 14 (10) 0 0

Affections

musculosquelettiques et du

tissu conjonctif

Douleur d’un membre 8 (11) 2 (3) 0 8 (5) 1 (1) 0 Dorsalgie 8 (11) 1 (1) 1 (1) 21 (14) 1 (1) 0 Affections du système

nerveux

Céphalée 8 (11) 0 0 5 (3) 0 0 Névralgie 17 (23) 7 (9) 0 35 (24) 5 (3) 0 Neuropathie périphérique

sensitive (NCA)

39 (53) 11 (15) 1 (1) 56 (38) 8 (5) 1 (1) -----------------i.v.---------------- ---------------s.c. -------------- (N=74) (N=147) Classe de systèmes-organes

(MedDRA)

Total Grade de toxicité,

n (%)

Total Grade de toxicité, n (%) Terme recommandé n (%) 3 ≥4 n (%) 3 ≥4 Affections psychiatriques Insomnie 8 (11) 0 0 18 (12) 0 0 Affections respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Dyspnée 9 (12) 2 (3) 0 11 (7) 2 (1) 0

Affections vasculaires Hypertension 3 (4) 0 0 14 (10) 3 (2) 0 Remarque : Les pourcentages dans la colonne « Total » pour chaque groupe ont été calculés en utilisant le nombre de sujets dans chaque groupe comme dénominateur.

Les pourcentages des sous-groupes de grade de toxicité ont été calculés en utilisant le nombre de sujets dans chaque groupe comme dénominateur.

NCA : Non classé ailleurs

En général, les données sur l’innocuité étaient similaires pour les groupes de traitement sous-cutané et intraveineux. On a observé des différences sur le plan des taux d’événements indésirables de grade ≥ 3. On a signalé des différences ≥ 5 % pour ce qui est de la névralgie (3 % [s.c.] vs 9 % [i.v.], de la neuropathie périphérique (6 % [s.c.] vs 16 % [i.v.]) et de la thrombopénie (13 % [s.c.] vs 19 % [i.v.]).

On a signalé que 6 % des patients avaient subi une réaction indésirable locale avec l'administration sous-cutanée, principalement une rougeur. On a signalé des réactions sévères chez seulement deux sujets (1 %). Ces réactions locales sévères comprenaient un cas de prurit et un cas de rougeur. Elles ont rarement donné lieu à des modifications de la dose et se sont toutes résorbées dans un intervalle médian de six jours.

Des effets indésirables médicamenteux ont nécessité une réduction de la dose chez 31 % des patients du groupe recevant le traitement par voie sous-cutanée, comparativement à 43 % de ceux du groupe recevant le traitement par voie intraveineuse. Les événements indésirables les plus fréquents ayant donné lieu à une réduction de la dose comprenaient la neuropathie périphérique sensitive (17 % dans le groupe de traitement sous-cutané comparativement à 31 % dans le groupe de traitement intraveineux) et la névralgie (11 % dans le groupe de traitement sous-cutané comparativement à 19 % dans le groupe de traitement intraveineux).

Événements indésirables graves et événements ayant entraîné l’arrêt du traitement dans l'étude comparant le bortézomib administré par voie sous-cutanée et par voie intraveineuse dans le traitement du myélome multiple en rechute

L'incidence des événements indésirables graves était similaire dans le groupe de traitement sous-cutané (36 %) et dans le groupe de traitement intraveineux (35 %). Les événements indésirables graves le plus fréquemment signalés dans le groupe de traitement sous-cutané étaient la pneumonie (6 %) et la fièvre (3 %). Dans le groupe de traitement intraveineux, les effets indésirables graves le plus souvent signalés étaient la pneumonie (7 %), la diarrhée (4 %), la neuropathie périphérique sensitive (3 %) et l'insuffisance rénale (3 %).

Dans le groupe de traitement sous-cutané, 27 patients (18 %) ont arrêté le traitement à l'étude en raison d'un événement indésirable médicamenteux, comparativement à 17 patients (23 %) dans le groupe de traitement intraveineux. Parmi les 147 patients ayant reçu le traitement par voie sous-cutanée, les événements médicamenteux signalés le plus fréquemment comme raison d'arrêt du médicament étaient la neuropathie périphérique sensitive (5 %) et la névralgie (5 %). Parmi les 74 patients ayant reçu le traitement par voie intraveineuse, les événements indésirables médicamenteux signalés le plus fréquemment comme raison d'arrêt du médicament étaient la neuropathie périphérique sensitive (9 %) et la névralgie (9 %).

Deux patients du groupe de traitement sous-cutané et un patient (1 %) du groupe de traitement intraveineux sont décédés en raison d'un événement indésirable médicamenteux survenu pendant le traitement. Dans le groupe de traitement sous-cutané, les causes de décès étaient la pneumonie (1 cas) et la mort subite (1 cas). Dans le groupe de traitement intraveineux, la cause du décès était une insuffisance coronarienne.

Événements indésirables graves survenus lors d’autres études cliniques (hémopathies malignes ou tumeurs solides)

Les événements indésirables graves suivants, considérés comme importants sur le plan clinique, (événements non décrits ci-dessus) ont été signalés au cours d’essais cliniques chez des patients traités par le bortézomib en monothérapie ou en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. Ces études ont été menées auprès de patients présentant des hémopathies malignes ou des tumeurs solides.

Affections hématologiques et du système lymphatique : coagulation intravasculaire disséminée.

Affections cardiaques : angine de poitrine, aggravation d’une fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, bradycardie, arrêt sinusal, amylose cardiaque, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, ischémie myocardique, infarctus du myocarde, péricardite, épanchement péricardique, œdème pulmonaire, tachycardie ventriculaire.

On a signalé un cas de torsades de pointes (non décrit ci-dessus) chez un patient recevant du bortézomib; on n’a pas établi de relation causale.

Affections de l’oreille et du labyrinthe : altération de l’audition.

Affections oculaires : diplopie.

Affections gastro-intestinales : ascites, dysphagie, fécalome, gastroentérite, gastrite hémorragique, hémorragie gastro-intestinale, hématémèse, gastroduodénite hémorragique, iléus paralytique, obstruction du gros intestin, obstruction intestinale paralytique, obstruction de l’intestin grêle, perforation du gros intestin, stomatite, méléna, pancréatite aiguë.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : érythème au site d’injection.

Affections hépatobiliaires : cholestase, hémorragie hépatique, hyperbilirubinémie, thrombose de la veine porte, hépatite et insuffisance hépatique.

Troubles du système immunitaire : réaction anaphylactique, hypersensibilité médicamenteuse, réaction immunitaire de type III, insuffisance rénale aiguë (néphropathie glomérulaire proliférative), polyarthrite diffuse et éruption cutanée.

Infections et infestations : aspergillose, bactériémie, infection urinaire, infection herpétique, listériose, choc septique, toxoplasmose, candidose orale.

Blessures, intoxication et complications liées aux interventions : fracture du squelette, hématome sous-dural.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypocalcémie, hyperuricémie, hypokaliémie, hyperkaliémie, hypernatrémie, hyponatrémie, syndrome de lyse tumorale.

Affections du système nerveux : ataxie, coma, étourdissement, dysarthrie, dysautonomie, encéphalopathie, paralysie crânienne, grand mal, accident cérébral hémorragique, dysfonction motrice, compression de la moelle épinière, paralysie, paraplégie, accident ischémique transitoire.

Affections psychiatriques : agitation, confusion, modifications de l’état mental, trouble psychotique, idées suicidaires.

Affections rénales et urinaires : calcul rénal, hydronéphrose bilatérale, spasme de la vessie, hématurie, cystite hémorragique, incontinence urinaire, rétention d’urine, insuffisance rénale (aiguë et chronique), glomérulonéphrite proliférative.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : syndrome respiratoire aigu sévère, pneumonie par aspiration, atélectasie, exacerbation d’une maladie pulmonaire obstructive chronique, dysphagie, épistaxis, hémoptysie, hypoxie, infiltration pulmonaire, épanchement pleural, pneumopathie inflammatoire, détresse respiratoire, insuffisance respiratoire.

Affections cutanées et sous-cutanées : urticaire, œdème de la face, vascularite leucocytoclasique.

Affections vasculaires : accident cérébrovasculaire, thrombose veineuse profonde, embolie périphérique, embolie pulmonaire, hypertension pulmonaire.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives

On s’attend à trouver des anomalies hématologiques chez les patients souffrant de myélome multiple à un stade avancé. Dans le cas du bortézomib on a observé une thrombopénie cyclique, le nombre de plaquettes diminuant progressivement pendant la période d’administration du produit (Jours 1 à 11), pour revenir à la valeur de départ pendant la période de repos (Jours 12 à 21), lors de chaque cycle de traitement. Le taux d’hémoglobine et la numération absolue des neutrophiles (NAN) ont eu tendance à augmenter au cours de tous les cycles de traitement, en particulier à la suite d’une évolution favorable de la maladie sous-jacente. On a observé une tendance à la baisse de la numération absolue des lymphocytes pendant les 8 cycles de traitement; on n’a cependant remarqué aucune tendance particulière pour chaque cycle. On a observé des effets sur les taux d’électrolytes et de calcium (hyperkaliémie et hypokaliémie, hypernatrémie et hyponatrémie, hypercalcémie et hypocalcémie), de même qu'une hypophosphatémie, une hypochlorémie et une hypomagnésémie.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les événements indésirables suivants ont été signalés après la mise sur le marché du médicament :

• Affections hématologiques et du système lymphatique : microangiopathie thrombotique
• Affections oculaires : chalazion/blépharite
• Événements psychiatriques/neurologiques : crises convulsives, altérations de l’état mental, encéphalopathie, psychose aiguë, détérioration de l’acuité auditive bilatérale, dysautonomie, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible, neuropathie autonome, neuropathie optique et cécité, leucoencéphalopathie multifocale progressive (infection par le virus de John Cunningham [JC]), syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie démyélinisante
• Événements cardiovasculaires : tachycardie, insuffisance cardiaque, tamponnade cardiaque, péricardite, arrêt cardiaque et cardiopulmonaire, bloc cardiaque complet, choc cardiogénique
• Événements pulmonaires : hypertension artérielle pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, insuffisance respiratoire, hémorragie alvéolaire pulmonaire, épanchement pleural, œdème pulmonaire aigu, pneumopathie infiltrante diffuse aiguë
• Événements hémorragiques graves : hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragie cérébroméningée, coagulation intravasculaire disséminée, accident ischémique cérébral, colite ischémique, ischémie de la moelle épinière
• Événements d’hypersensibilité : maladies des complexes immuns, œdème de Quincke, réaction anaphylactique

• Anomalies hépatiques/biliaires/pancréatiques : augmentation des taux de

  transaminases, de phosphatase-alcaline et de gamma-glutamyl-transférase, lésions hépatocellulaires, hépatite, pancréatite

• Anomalies rénales : insuffisance rénale aiguë, syndrome néphrotique, acidose tubulaire rénale, nécrose rénale, syndrome hémolytique et urémique, perte de greffon et perte de greffon rénal
• Infections bactériennes et virales : sepsis et choc septique, herpès méningo- encéphalitique, herpès ophtalmique
• Affections de la peau et du tissu sous-cutané : syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), vascularite leucocytoclasique
• Troubles gastro-intestinaux : colite ischémique, iléus paralytique, occlusion intestinale
• Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypercalcémie et hypocalcémie, hyperkaliémie et hypokaliémie, hyponatrémie grave, sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, syndrome de lyse tumorale
• Autre : amylose

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.4 Interactions médicament-médicament

Le bortézomib est un substrat d’isoenzymes 3A4, 2C19, 1A2, 2D6 et 2C9 du cytochrome P450 (CYP) des microsomes hépatiques humains, ainsi qu’un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2D6 et 3A4 du CYP (CI50 ≥ 30 µM ou 11,5 µg/mL) et du CYP 2C19 (CI50 ≥ 18 µM ou 6,9 µg/mL).

Tableau 17 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : EC = essai Clinique

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d'action

Le bortézomib est un inhibiteur réversible de l’activité chymotrypsinique du protéasome 26S dans les cellules de mammifères. Le protéasome 26S est un complexe protéique de grande taille qui dégrade les protéines ubiquitinées. La voie ubiquitine-protéasome joue un rôle essentiel dans la régulation de la concentration de protéines spécifiques, maintenant ainsi l'homéostasie à l'intérieur des cellules. L'inhibition du protéasome 26S empêche cette protéolyse ciblée, ce qui peut entraîner des répercussions sur les enchaînements de signaux au sein de la cellule. Cette perturbation des mécanismes homéostatiques normaux peut provoquer la mort de la cellule.

L’inhibition des protéasomes médiée par le bortézomib affecte les cellules cancéreuses de plusieurs façons, notamment en modifiant les protéines qui règlent la progression du cycle cellulaire et l’activation du facteur nucléaire kappa B (NF- B). L’inhibition des protéasomes entraîne l’arrêt du cycle cellulaire et l’apoptose. Le facteur NF- B est un facteur de transcription dont l’activation est requise à de nombreux stades de la tumorigenèse, y compris la croissance et la survie cellulaires, l’angiogenèse, les interactions intercellulaires et les métastases.

Le mécanisme d’action de bortézomib suggère qu’il doit être actif sur le lymphome du manteau. L’inhibition du protéasome bloque la dégradation d’IkB et inhibe NF-kB. NF-kB active la transcription de nombreux gènes qui inhibent l’apoptose et favorisent la prolifération cellulaire dans les cellules lymphomateuses. L’inhibition du protéasome conduit aussi à l’accumulation de p27 et d’autres inhibiteurs de la cycline D kinase. Des taux peu élevés de p27 sont corrélés à une faible survie chez les patients atteints de lymphome du manteau.

In vitro, le bortézomib affecte la capacité des cellules du myélome d’interagir avec l’environnement de la moelle osseuse. L’activité des protéasomes des cellules du sang périphérique et/ou du sang entier concentré a été mesurée par des épreuves de cinétique fluorogène, tant au niveau chymotrypsique que trypsique.

Des études in vivo sur un modèle de tumeur pulmonaire de Lewis, de carcinome humain de la prostate et de xénogreffes de plasmocytomes du myélome multiple ont montré que le bortézomib diminuait de façon dose-dépendante le volume de la tumeur lorsqu’il était administré par voie intraveineuse deux fois par semaine, en monothérapie, à raison de doses comprises entre 0,9 et 3,0 mg/m².

10.2 Pharmacodynamie

Le bortézomib est un inhibiteur sélectif et réversible du protéasome, et des expériences ont démontré qu’il est cytotoxique pour divers types de cellules cancéreuses. Le bortézomib entraîne une réduction de la croissance tumorale in vivo dans de nombreux modèles précliniques de tumeurs, dont le myélome multiple.

Le degré d’inhibition du protéasome obtenu à la dose thérapeutique de 1,3 mg/m² semble constant dans toutes les études. Le Tableau 18 présente les données d’une étude de phase I portant sur un intervalle de doses (1,2 à 1,38 mg/m²) semblable à la posologie utilisée dans les études de phase II (1,3 mg/m²), démontrant ainsi une inhibition maximale moyenne similaire ainsi qu’une variabilité interindividuelle tout aussi comparable.

Tableau 18 : Valeurs comparatives du degré d’inhibition du protéasome dans toutes ces études¹

¹D’après une épreuve de sang entier.

Études pharmacologiques non cliniques sur l’innocuité

L’administration par voie i.v. de doses uniques ≥ 3,0 mg/m² (environ deux fois la dose clinique recommandée) à des singes a entraîné une perturbation de la régulation de la température, une accélération de la fréquence cardiaque suivie d’une hypotension progressive profonde, d’une bradycardie et de la mort dans les 12 à 14 heures suivant l’administration. Les doses ≥ 1,2 mg/m² ont provoqué des changements proportionnels à la dose au niveau des paramètres cardiaques (Tableau 19).

Chez des chiens Beagle conscients munis de dispositifs de télémesure, l’administration d’une dose unique de bortézomib à 5,0 ou 6,0 mg/m² a entraîné une baisse de la tension artérielle, une élévation de la fréquence cardiaque, ainsi qu’une baisse de la contractilité cardiaque et de la pression ventriculaire gauche en fin de diastole. Vingt-quatre heures après le traitement au bortézomib, les animaux ont réagi à des interventions pharmacologiques aiguës faisant appel à la dopamine et/ou à la phényléphrine par voie intraveineuse, et ont obtenu ainsi une amélioration des effets négatifs sur la tension et la contractilité (Tableau 19).

Chez des chiens Beagle conscients munis de dispositifs de télémesure, l’administration d’une dose unique de bortézomib à 1,3 mg/m² n’a eu aucun effet sur la tension artérielle, la fréquence cardiaque, les intervalles à l’ECG ou la fréquence respiratoire. À 4,0 mg/m², on a observé des selles molles, un ballonnement abdominal, des vomissements, une respiration difficile, un ralentissement du remplissage capillaire, les membres froids, les gencives froides, des tremblements des membres arrière, le léchage des babines, la salivation et un comportement abattu, ce qui a eu pour conséquence de sacrifier quatre des six chiens. En comparant les intervalles aux valeurs initiales obtenues avant l’administration de la dose, on a constaté un allongement de l’intervalle QTc (Tableau 19).

Tableau 19 : Résumé des études pharmacologiques sur l’innocuité

Titre de l’étude Espèce/nombre

d’animaux

Posologie/voie d’administration

Principales observations

Étude

pharmacologique sur

l’innocuité

cardiovasculaire du

bortézomib

administré à des

macaques de Buffon

munis de dispositifs

de télémesure^†

Macaques de Buffon, 1

mâle/groupe (animaux munis de dispositifs de télémesure)

Administration par voie i.v. d’une dose unique de 1,2; 2,4; 3,0 et 3,6 mg/m²

Mortalité aux doses ≥ 3,0 mg/m².

Respiration rapide, selles molles/diarrhée, tremblements et salivation excessive à la dose de 3,6 mg/m², hypoactivité aux doses ≥ 3,0 mg/m²,

vomissements aux doses ≥ 2,4 mg/m².

↑ de la fréquence cardiaque et de la température corporelle; ↓ importante de la tension artérielle; mortalité dans les 13 ou 14 heures suivant

l’administration de doses ≥ 3,0 mg/m².

À la dose de 2,4 mg/m² : ↑ de la fréquence cardiaque et de la température corporelle; ↓ de la tension artérielle pendant 12-24 heures; cyclicité affectée pendant 5 jours.

À la dose de 1,2 mg/m² : ↑ de la fréquence cardiaque, de la température corporelle et de la tension artérielle, cyclicité affectée pendant 1 jour.

Étude de recherche

sur l’innocuité

cardiovasculaire

après l’administration

Chiens Beagle, 4M/groupe lors de l’étude

définitive,

Dose unique par voie i.v. à 5 mg/m² (étude pilote) ou 6 mg/m² (étude

↑ FC, ↓ TA, ↓ de la

contractilité, ↓ de la pression ventriculaire gauche en fin de diastole, dans les 24 heures Titre de l’étude Espèce/nombre

d’animaux

Posologie/voie

d’administration

Principales observations

intraveineuse du

bortézomib à des

chiens Beagle munis

de dispositifs de

télémesure^†

5M/groupe lors de l’étude

pilote (animaux munis de

dispositifs de télémesure)

définitive) suivant l’administration.

Changements d’ECG : ↑ des intervalles PR, QRS, QT et QTc entre 12 et 22 heures après l’administration.

La réponse des animaux aux provocations réunies de la dopamine et de la

phényléphrine avant et après l’administration n’a pas changé. De plus, les animaux ont répondu à l’administration aiguë de la dopamine et de la

phényléphrine par une

amélioration des effets négatifs sur la tension et la contractilité.

Effets

cardiovasculaires du

bortézomib chez des

chiens Beagle

conscients munis de

dispositifs de

télémesure

Chiens Beagle, 4M/groupe

(animaux munis de dispositifs de télémesure)

Dose unique par

voie i.v. à 1,3

mg/m² et à 4,0

mg/m²

Mortalité à la dose de 4,0 mg/m².

4,0 mg/m² : ↑ FC, ↓ TA, ↓ FR, ↓ des intervalles PR et QT, avec allongement soutenu de l’intervalle QTc.

1,3 mg/m² : absence de signes cliniques indésirables et absence d’effet concordant sur les paramètres

hémodynamiques.

1. 1. Étude non conforme aux bonnes pratiques de laboratoire

10.3 Pharmacocinétique

Une étude de phase I a été menée chez des patients atteints d’un myélome multiple en rechute afin de caractériser la pharmacocinétique du bortézomib après l’administration d’une dose unique et de doses multiples.

Tableau 20 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques du bortézomib à la suite de l’administration d’un bolus intraveineux à des patients atteints de myélome multiple en rechute

Dans la sous-étude de pharmacocinétique/pharmacodynamie faisant partie d'un essai de phase III, après l'administration d'un bolus intraveineux ou d'une injection sous-cutanée d'une dose de 1,3 mg/m² à des patients atteints d'un myélome multiple (n = 14 pour la voie i.v., n = 17 pour la voie s.c.), l'exposition systémique totale après l'administration de doses répétées (ASCdernière observation) était comparable pour l'administration intraveineuse et sous-cutanée. La Cmax était inférieure après l'administration sous-cutanée (20,4 ng/mL) comparativement à l'administration intraveineuse (223 ng/mL).

Absorption

Lorsque le bortézomib est administré par voie intraveineuse, sa biodisponibilité est de 100 %.

Distribution

Le volume moyen de distribution du bortézomib variait entre 489 et 1 884 litres/m² après une administration par voie intraveineuse d’une dose unique ou de doses répétées de 1,0 mg/m² ou 1,3 mg/m² chez des patients atteints de myélome multiple. On peut donc supposer que le bortézomib se distribue largement dans les tissus périphériques. Dans une plage de concentrations comprise entre 10 et 1 000 ng/mL, la liaison du bortézomib aux protéines plasmatiques humaines in vitro atteignait en moyenne 83 %.

Métabolisme

Le bortézomib est principalement métabolisé par une déboronation médiée par le cytochrome P450, laquelle donne lieu à des métabolites qui subissent par la suite une hydroxylation. Les études in vitro indiquent que le CYP 3A4 et le 2C19 sont les principales isozymes responsables du métabolisme global du bortézomib (d’un point de vue quantitatif), tandis que les CYP 1A2, 2C9 et 2D6 n’y contribuent que dans une faible mesure. Les métabolites évalués du bortézomib déboroné sont inactifs en tant qu’inhibiteurs du protéasome 26S. Le regroupement de données plasmatiques provenant de 8 patients, recueillies 10 et 30 minutes après l’administration du produit, indique que les niveaux plasmatiques de métabolites sont faibles par rapport à ceux du médicament mère.

Excrétion

On n’a pas caractérisé la voie d’élimination du bortézomib chez l’être humain. Chez le rat, la principale voie d’élimination est l’excrétion biliaire, tandis que, chez le singe, l’élimination se fait davantage par les reins que par la bile ou les fèces.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants, personnes âgées, sexe, origine ethnique et insuffisance rénale : On ne dispose d’aucune donnée sur les effets de la pharmacocinétique du bortézomib chez ces populations ou dans le contexte de cette affection.
• Insuffisance hépatique

On a évalué l’effet de l’insuffisance hépatique (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Tableau 6 pour la définition des insuffisances hépatiques) sur la pharmacocinétique du bortézomib chez 60 patients cancéreux, dont la dose du bortézomib variait entre 0,5 et 1,3 mg/m². Comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale, l’insuffisance hépatique légère n’a pas modifié l’ASC normalisée en fonction de la dose du bortézomib. Toutefois, on a observé une augmentation d’environ 60 % des valeurs moyennes de l’ASC normalisée en fonction de la dose chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou grave. On recommande l’administration d’une dose de départ plus faible chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou grave, lesquels exigent une surveillance étroite.

Pharmacocinétique non clinique

Le profil cinétique et métabolique du bortézomib est similaire chez le rat et le singe. Lors des études de distribution chez le rat et le singe, le bortézomib était rapidement distribué après l’administration i.v. Les concentrations tissulaires maximales de radioactivité se trouvaient initialement dans les organes excrétoires et métaboliques (rein et foie), dans certains tissus endocriniens (glande surrénale et hypophyse) et sécrétoires (glandes salivaires) et dans les régions à division cellulaire rapide (muqueuse du tube digestif, moelle osseuse et rate). Aucune radioactivité n’a été décelée dans le cerveau, la moelle épinière et les diverses régions de l’œil et du nerf optique. De la radioactivité a été décelée dans l’hypophyse et les plexus choroïdes, ce qui laisse supposer que la barrière hémato- encéphalique n’empêche pas la pénétration dans ces parties au moins du système nerveux central.

Dans la majorité des tissus étudiés, la concentration maximale de radioactivité a été observée une heure après l’administration. Dans quelques tissus tels que les ganglions lymphatiques, la rate et le thymus, la concentration maximale est apparue lors d’une mesure ultérieure (24 à 144 heures après l’administration). Des études évaluant l’efficacité du bortézomib chez un modèle souris ont également révélé la présence de concentrations de bortézomib marqué au 14C dans les tumeurs.

Les analyses, sur le plan cinétique, des résultats d’études portant sur des administrations répétées à des singes, en utilisant un schéma posologique comportant une administration intraveineuse deux fois par semaine pendant deux semaines suivies d’une semaine de repos, révèlent une augmentation de la demi-vie d’élimination terminale et une diminution de la clairance avec des doses répétées. L’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (0 à 24 heures) a à peu près doublé entre le premier et le deuxième cycles, sans entraîner d’autre augmentation de l’aire sous la courbe des concentrations au Cycle 13 (Tableau 21).

Tableau 21 : Aire moyenne (ÉT) sous la courbe des concentrations plasmatiques de bortézomib en fonction du temps chez le singe ayant reçu 13 cycles de traitement, deux fois par semaine, 10 jours de repos

La liaison du bortézomib aux protéines plasmatiques du rat, du macaque de Buffon et de l’être humain était similaire pour les trois espèces. Sur un intervalle de concentrations de bortézomib compris entre 10 et 1 000 ng/mL, la liaison aux protéines in vitro atteignait en moyenne 84,9 % dans le plasma du rat, 72,4 % dans le plasma du macaque de Buffon, et 82,9 % dans le plasma humain. Le pourcentage de bortézomib lié aux protéines plasmatiques n’était pas concentration-dépendant.

Des études in vitro et in vivo indiquent que le bortézomib est fortement métabolisé chez le rat, le singe et l’humain, et qu’il produit plus de 30 métabolites par des voies métaboliques dépendantes ou non du cytochrome P450. On n’a pas constaté que la dégradation du bortézomib se faisait par les voies métaboliques de phase II, par exemple la glucuronidation et la sulfatation.

Il a été démontré que le bortézomib était un faible inhibiteur des isoenzymes recombinantes humaines exprimées du CYP, et les valeurs de la CI50 dépassent 30 µM (ou 11,5 µg/mL) pour le CYP 1A2, 2C9, 2D6 et 3A4, et 18 µM (ou 6,9 µg/mL) pour le 2C19. Le bortézomib n’a pas induit les effets du CYP 3A4 et du CYP 1A2 dans les cultures primaires d’hépatocytes humains. Par ailleurs, le bortézomib ne semble pas être un substrat de la glycoprotéine P et de plusieurs autres pompes à efflux.

Chez les rats, la radioactivité du bortézomib marqué au ¹⁴C est principalement excrétée dans la bile. Chez des rats intacts, 38,6 % de la dose radioactive administrée a été récupérée dans les fèces, 21,1 % dans l’urine, et 6,12 % dans l’air expiré dan les 72 heures suivant l’administration.

Chez le singe, la radioactivité du bortézomib marqué au ¹⁴C a été excrétée à la fois dans l’urine et la bile. Au cours des premières 24 heures, de 30 à 40 % de la radioactivité totale récupérée était excrétée dans l’urine ou les fèces. Le restant de la dose récupérée (c’est-à- dire 60 à 70 %) a été éliminé lentement au cours des 120 heures suivantes.

Il n’a pas été déterminé que le bortézomib traverse le placenta ou passe dans le lait maternel.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Les flacons scellés peuvent être conservés à une température comprise entre 15 et 30 ºC. Pour les protéger de la lumière, ne pas les sortir de leur emballage d’origine.

Flacons à usage unique. Jeter toute portion inutilisée.

Le produit peut être conservé jusqu’à huit heures dans une seringue; cependant, la durée totale de stockage du médicament reconstitué ne doit pas dépasser huit heures si le produit est exposé à un éclairage intérieur normal.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Bortézomib pour injection est un agent cytotoxique. Il faut prendre certaines précautions au moment de sa manipulation et de sa préparation. Il faut employer une technique aseptique appropriée étant donné que Bortézomib pour injection SDZ ne contient pas d’agent de conservation. Il est recommandé de porter des gants et des vêtements de protection pour éviter tout contact avec la peau.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre: bortézomib

Nom chimique: Acide [(1R)-3-méthyl-1-[[(2S)-1- oxo-3-phényl-2- [(pyrazinylcarbonyl)

amino]propyl]amino]butyl]boronique Formule moléculaire et

masse moléculaire: C₁₉H₂₅BN₄O_{4 ,} 384,24 g/mol

Formule de structure:

Propriétés physicochimiques : Le bortézomib est un acide boronique dipeptidyl modifié. Le médicament est fourni sous forme d’ester boronique de mannitol. Lorsqu’il est reconstitué, l’ester de mannitol est en équilibre avec son produit d’hydrolyse, l’acide boronique monomère. La substance pharmaceutique existe sous sa forme anhydride cyclique en tant que boroxine trimère.

La solubilité du bortézomib, sous forme d’acide boronique monomère, est de 3,3 à 3,8 mg/ml dans l’eau, et le pH se situe entre 2 et 6,5.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Myélome multiple

Étude clinique randomisée et ouverte chez des patients atteints d’un myélome multiple non traité antérieurement (traitement de première intention)

Une étude clinique internationale prospective de phase III, randomisée (1:1) et ouverte, menée auprès de 682 patients visait à déterminer si l’association de bortézomib par voie intraveineuse au melphalan et à la prednisone par voie orale représentait une amélioration importante du délai avant progression (DAP) comparativement au melphalan et à la prednisone administrés par voie orale chez les patients atteints de myélome multiple non traité antérieurement.

Dans le groupe de traitement VMP, au cours des Cycles 1 à 4, les sujets ont reçu du bortézomib à 1,3 mg/m² par bolus intraveineux aux Jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32, suivi d’une période de repos de 10 jours (Jours 33 à 42), et le melphalan à 9 mg/m² et la prednisone à 60 mg/m² par voie orale une fois par jour aux Jours 1 à 4, suivi d’une période de repos de 38 jours (Jours 5 à 42). Au cours des Cycles 5 à 9, les sujets recevaient du bortézomib à raison de 1,3 mg/m² par bolus intraveineux aux Jours 1, 8, 22 et 29, suivi d’une période de repos de 13 jours (Jours 30 à 42), et le melphalan à 9 mg/m² et la prednisone à 60 mg/m² par voie orale une fois par jour aux Jours 1 à 4, suivis d’une période de repos de 38 jours (Jours 5 à 42).

Dans le groupe de traitement MP, au cours des Cycles 1 à 9, les patients ont reçu le melphalan à 9 mg/m² et la prednisone à 60 mg/m² par voie orale une fois par jour aux Jours 1 à 4, suivis d’une période de repos de 38 jours (Jours 5 à 42).

Le traitement était administré pendant un maximum de neuf cycles (environ 54 semaines) et était arrêté prématurément en cas de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les données démographiques et les caractéristiques des patients au départ sont résumées dans le Tableau 22.

Tableau 22 : Résumé des caractéristiques de départ des patients et de la maladie dans l’étude VISTA

VMP MP

Caractéristiques des patients n=344 n=338 Âge médian, ans (fourchette) 71.0 (57, 90) 71.0 (48, 91) Sexe : masculin/féminin 51% / 49% 49% / 51% Race : Blanche/asiatique/noire/autres 88% / 10% / 1% / 1% 87% / 11% / 2% / 0% Indice fonctionnel de Karnofsky ≤ 70 35% 33% Taux d’hémoglobine < 100 g/l 37% 36% Numération plaquettaire < 75 x 10⁹/l) <1% 1% VMP MP

Caractéristiques des patients n=344 n=338

Caractéristiques de la maladie

Type de myélome (%) : IgG/IgA/chaîne

légère

64% / 24% / 8% 62% / 26% / 8%

Taux médian de β₂-microglobuline

(mg/l)

4,2 4,3

Taux médian d’albumine (g/l) 33,0 33,0 Clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min

[n (%)]

20 (6%) 16 (5%)

Stadification ISS : n (%) I 64 (19) 64 (19) II 161 (47) 159 (47) III 119 (35) 115 (34) VMP = bortézomib-melphalan-prednisone; MP = melphalan-prednisone

Au moment de la troisième analyse intermédiaire prévue dans le protocole, le principal critère d’évaluation, soit le délai avant progression, était rempli, et on a proposé aux patients du groupe MP de recevoir le traitement VMP. Le DAP était défini comme étant le temps écoulé entre la randomisation et la date de la première observation d’une progression de la maladie ou d’une rechute après une réponse complète avec immunofixation négative. La survie sans progression (SSP), critère d’évaluation secondaire, était définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la progression de la maladie ou le décès, selon la première éventualité. On a continué à suivre le taux de survie après l’analyse intermédiaire. Le suivi médian a été de 16,3 mois, avec un suivi additionnel de la survie globale jusqu’à 60,1 mois. Les résultats sur l’efficacité sont présentés au Tableau 23 et à la Figure 1, à la Figure 2 et à la Figure 3.

Tableau 23 : Résumé des analyses d’efficacité de l’étude de phase III sur le myélome multiple non traité antérieurement¹

1. 1. Tous les résultats sont basés sur l’analyse effectuée à une durée médiane de suivi de 16,3 mois sauf ceux de l’analyse de la survie globale effectuée à une durée médiane de suivi de 60,1 mois. RC = réponse complète; RpC = réponse presque complète; RP = réponse partielle; RM = réponse minimale
2. 2. Estimation de Kaplan-Meier.
3. 3. L’estimation du hazard ratio est basée sur un modèle de Cox à effet proportionnel ajusté pour les facteurs de stratification suivants : bêta2-microglobuline, albumine et région. Un hazard ratio inférieur à 1 indique un avantage pour VMP
4. 4.

   Valeur de p nominale basée sur le test de Mantel-Haenszel stratifié ajusté pour les facteurs de stratification :

   bêta2-microglobuline, albumine et région

5. 5. La population considérée pour la réponse comprend les patients qui avaient une maladie mesurable au départ.
6. 6. Critères de l’European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT)
7. 7. Valeur de p pour le taux de réponse (RC + RP) calculé au moyen du test de chi carré de Cochran- Mantel-Haenszel ajusté pour les facteurs de stratification
8. 8. Tous les patients randomisés ayant une maladie sécrétoire
9. 9. Utilisation d’une estimation de Mantel-Haenszel du rapport de cotes commun pour les tableaux stratifiés
10. 10. La valeur de p réelle est de moins de 10-10
11. 11. Mise à jour du taux de survie basée sur une durée médiane de suivi de 60,1 mois.

Figure 1 : Délai avant progression VMP vs MP

Une mise à jour du taux de survie a été effectuée à une durée médiane de suivi de 60,1 mois. On a démontré un avantage significatif de survie en faveur du groupe de traitement VMP (hazard ratio = 0,695; p = 0,00043) (voir le Tableau 23 et la Figure 2). La survie globale médiane dans le groupe de traitement MP est estimée à 43,1 mois, alors que la survie médiane dans le groupe de traitement VMP est estimée à 56,4 mois. Les taux de survie à 1 an, 2 ans, 3 ans et 5 ans dans les groupes de traitement VMP et MP selon l’estimation de Kaplan-Meier sont présentés dans le Tableau 24.

Tableau 24 : Résumé du bénéfice en termes de survie à un an, deux ans, trois ans et cinq ans chez les patients non traités antérieurement, selon l’estimation de Kaplan-Meier

VMP = bortézomib-melphalan-prednisone; MP = melphalan-prednisone

Figure 2 : Survie globale selon l’estimation de Kaplan-Meier VMP vs MP

Figure 3 : Survie sans progression VMP vs MP

Afin d’explorer le lien entre le type de réponse (RC, RP ou absence de réponse) dans le temps et les résultats à long terme, notamment le DAP, la SSP et la survie globale, des analyses de régression multidimensionnelles de Cox avec des covariables temporelles ont été effectuées et ajustées pour les facteurs pronostiques de départ. Des liens étroits ont été observés entre la réponse (RC + RP) et une prolongation du DAP, de la SSP et de la survie globale, ainsi qu’un bienfait graduel relativement à ces résultats pour l’obtention d’une RC comparativement à la RP.

Analyses de sous-groupes

Le DAP, la SSP et la survie globale étaient évalués en fonction des facteurs de départ en matière de stratification, de données démographiques (sexe, origine ethnique et âge) et de caractéristiques de la maladie (stadification de l’International Staging System [ISS] et anomalies cytogénétiques de la moelle osseuse). Les analyses prédéterminées du DAP, de la SSP et de la survie globale dans tous les sous-groupes étaient conformes aux analyses globales de ces critères d’évaluation. Les hazard ratios pour la plupart des sous-groupes (âge, sexe, origine ethnique, stadification de l’ISS et anomalies cytogénétiques de la moelle osseuse) étaient systématiquement < 1, ce qui démontre un avantage de survie en faveur du groupe de traitement Vc-MP, comparativement au groupe de traitement MP. Après cinq ans, les hazard ratios pour deux petits sous-groupes (sous-groupe nord-américain, n = 32; sous-groupe cytogénétique à risque élevé, n = 39) étaient légèrement plus élevés que 1.

Le DAP, la SSP, la survie globale, le taux de réponse globale et la RC ont été évalués pour trois niveaux de fonction rénale (≤ 30 mL/min; 31 à 60 mL/min et > 60 mL/min). Pour tous les critères d’évaluation, l’avantage en faveur du traitement VMP par rapport au traitement MP s’est maintenu dans les trois sous-groupes de fonction rénale. Les hazard ratios pour tous les sous-groupes étaient systématiquement < 1, ce qui démontre un avantage en faveur du groupe de traitement VMP, comparativement au groupe de traitement MP, pour l’ensemble des trois sous-groupes d’analyse de la fonction rénale.

Études cliniques randomisées et ouvertes menées auprès de patients atteints d’un myélome multiple non traités antérieurement qui étaient candidats à une greffe de cellules souches

Une étude de phase III (IFM-2005-01) a été menée pour démontrer l’innocuité et l’efficacité du bortézomib dans le cadre d’un traitement d’association utilisé en induction avant une greffe de cellules souches chez des patients atteints d’un myélome multiple non traité antérieurement. Dans le cadre de cette étude, le bortézomib a été administré par voie intraveineuse. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l’association bortézomib/dexaméthasone (VcD) ou l’association vincristine/Adriamycin^®1 (doxorubicine)/dexaméthasone (VAD) de la manière suivante (Figure 4) :

• VcD (n = 121) : les sujets ont reçu quatre cycles de 21 jours de l’association bortézomib/dexaméthasone.
• VcD + DCEP (n = 119) : les sujets ont reçu quatre cycles de 21 jours de l’association bortézomib/ dexaméthasone et deux cycles d’intensification du traitement d’induction par la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l’étoposide ou le phosphate d’étoposide, et le cisplatine (DCEP)
• VAD (n = 121) : les sujets ont reçu quatre cycles de 28 jours de l’association VAD
• VAD + DCEP (n = 121) : les sujets ont reçu quatre cycles de 28 jours de l’association VAD et deux cycles d’intensification du traitement d’induction par l’association DCEP.

Figure 4 : Méthodologie de l’étude IFM 2005-01

Durant les Cycles 1 à 4, les sujets du groupe de traitement recevant l’association VcD ont reçu du bortézomib à 1,3 mg/m² par injection intraveineuse en bolus aux Jours 1, 4, 8 et 11, et la dexaméthasone à 40 mg par voie orale une fois par jour aux Jours 1 à 4 et 9 à 12 au cours des Cycles 1 et 2 et aux Jours 1 à 4 au cours des Cycles 3 et 4.

Les sujets du groupe de traitement recevant l’association VAD ont reçu la vincristine à 0,4 mg et Adriamycin^® à 9 mg/m² sous forme de perfusion intraveineuse continue aux jours 1 à 4 durant tous les cycles et la dexaméthasone à 40 mg par voie orale une fois par jour aux Jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 au cours des Cycles 1 et 2 et aux Jours 1 à 4 au cours des Cycles 3 et 4.

Les sujets du groupe d’intensification du traitement d’induction ont reçu aux Jours 1 à 4, et ce durant deux cycles, la dexaméthasone à 40 mg/jour par voie orale, de même que le cyclophosphamide à 400 mg/m²/jour, l’étoposide ou le phosphate d’étoposide à 40 mg/m²/jour et le cisplatine à 15 mg/m²/jour sous forme de perfusion intraveineuse continue.

Les données démographiques et les caractéristiques des patients au début de l’étude sont résumées dans le Tableau 25.

Tableau 25 : Résumé des caractéristiques des patients et de la maladie au début de l’étude

IFM 2005-01 Groupe recevant

l’association VAD

Groupes recevant l’association VcD

Caractéristiques des patients n=242 n=240 Âge médian en années (fourchette) 55,3 (26, 65) 57,0 (31, 65) < 55 ans, n (%) 92 (38) 101 (42) ≥ 55 ans, n (%) 150 (62) 139 (58) Sexe : hommes/femmes 52% / 48% 58% /42% Indice fonctionnel de l’OMS, n (%) 0 99 (44) 93 (42) 1 101 (45) 97 (44) 2 22 (10) 28 (13) 3 2 (1) 2 (1) Taux d’hémoglobine < 80 g/l 7% 7% Numération plaquettaire < 50 x 10⁹/l,

n (%)

2 (1) 1 (<1)

Caractéristiques de la maladie

Type de myélome (%) :

IgG/IgA/Chaînes légères

62/ 22/13 60 / 22 /15

Taux médian de β₂-microglobuline

(mg/l)

3.44 3.5

Taux médian d’albumine (g/dl)) 4.0 3.9 Clairance de la créatinine < 60

ml/min (n [%])

63 (26) 53 (23)

Stadification ISS, n (%) I 100 (42) 102 (43) Groupe recevant

l’association VAD

Groupes recevant l’association VcD

Caractéristiques des patients n=242 n=240 II 83 (35) 78 (33) III 55 (23) 60 (25) VcD = bortézomib, dexaméthasone. VAD = vincristine, Adriamycin®, dexamethasone

Le Tableau 26 résume les résultats sur l’efficacité de l’étude IFM-2005-01.

Tableau 26 : Principaux résultats sur l’efficacité provenant de l’étude IFM 2005-01 (étude de phase III portant sur un traitement d’association par bortézomib [i.v.] et la dexaméthasone [voie orale] en induction administré à des patients atteints d’un myélome multiple non traité antérieurement qui sont candidats à une greffe de cellules souches)

VAD (n=242) VcD (n=240) Catégorie du critère

d’évaluation de

l’efficacité

n (%) IC à 95 %

pour %

n (%) IC à 95

% pour

%

Rapport de cotes¹

Valeur p²

Taux de réponse

après l’induction, n

(%)

Réponse complète

(RC)

3 (1,2) 0,3; 3,6 13 (5,4) 2,9; 9,1 4,71

(1,31, 16,93)

0,01

Réponse quasi-

complète (RqC)

12 (5,0) 2,6; 8,5 22 (9,2) 5,8; 13,5

RC + RqC 15 (6,2) 3,5; 10,0 35 (14,6) 10,4; 19,7 2,58

(1,37, 4,85)

0,03

Très bonne réponse

partielle (TBRP)

21 (8,7) 5,5; 13,0 54 (22,5) 17,4; 28,3

RC + RqC + TBRP 36 (14,9) 10,6; 20,0 89 (37,1) 3,.0; 43,5 3,36

(2,16, 5,21)

<0,001

Réponse partielle (RP)

111 (45,9) 39,5; 52,4 96 (40,0) 33,8; 46,5

Taux de réponse

global

(RC+RqC+TBRP+RP)

147 (60,7) 54,3; 66,9 185 (77,1) 71,2; 82,2 2,18

(1,46, 3,24)

<0,001

Réponse minimale

(RM)

35 (14,5) 10,3; 19,5 18 (7,5) 4,5; 11,6

Aucun changement

27 (11,2) 7,5; 15,8 10 (4,2) 2,0; 7,5

Maladie évolutive 10 (4,1) 2,0; 7,5 12 (5,0) 2,6; 8,6 VAD (n=242) VcD (n=240) Catégorie du critère

d’évaluation de

l’efficacité

n (%) IC à 95 %

pour %

n (%) IC à 95

% pour

%

Rapport de cotes¹

Valeur p²

Non évaluable 23 (9,5) 6,1; 13,9 15 (6,3) 3,5; 10,1 VAD = vincristine, doxorubicine (Adriamycin), dexaméthasone; VcD = bortézomib, dexaméthasone

1. 1.

   Utilisation d’une estimation de Mantel-Haenszel du rapport de cotes commun pour les tableaux stratifiés.

   Remarque : Un rapport de cotes > 1 indique un avantage pour le groupe recevant l’association VcD.

2. 2. Valeur p calculée au moyen du test du Chi2 de Cochran-Mantel-Haenszel.

Étude clinique ouverte randomisée dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire comparant le bortézomib par voie intraveineuse à la dexaméthasone

Un essai clinique international de phase III de type prospectif, randomisé (1/1), stratifié et ouvert portant sur 669 patients a été conçu pour déterminer si le bortézomib augmentait le délai avant progression par comparaison à la dexaméthasone à haute dose chez des patients présentant un myélome multiple progressif qui avaient reçu une à trois thérapies antérieures. Les patients considérés comme étant réfractaires à un traitement antérieur par dexaméthasone à haute dose ont été exclus tout comme les patients présentant au départ une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 ou une numération plaquettaire < 50 x 109/litre. On a pu évaluer la réponse chez un total de 627 patients. L’étude excluait les patients présentant un calcium sérique corrigé ≥ 3,5 mmol/litre. Tous les patients atteints d’hypercalcémie étaient tenus de recevoir des bisphosphonates par voie intraveineuse en concomitance avec le bortézomib ou la dexaméthasone (selon la randomisation du traitement).

Les facteurs de stratification étaient basés sur le nombre de lignes de traitement antérieur déjà reçues par le patient (une ligne antérieure par rapport à deux lignes ou plus), sur le délai avant progression avec le traitement antérieur (progression au cours du traitement ou dans les six mois suivant l’arrêt de la plus récente thérapie par rapport à la survenue d’une rechute plus de six mois après avoir reçu la toute dernière thérapie) et sur les taux de 2- microglobuline au départ (≤ 2,5 mg/litre par rapport à > 2,5 mg/litre).

Les caractéristiques de départ des patients et de leur maladie sont résumées dans le Tableau

27.

Tableau 27: Résumé des caractéristiques de départ des patients et de leur maladie dans l’essai de phase III sur le myélome multiple Bortézomib Dexaméthasone

Caractéristiques des patients n=333 n=336 Âge médian en années (fourchette) 62,0 (33, 84) 61,0 (27, 86) Sexe : hommes/femmes 56% / 44% 60% / 40% Race : caucasienne/noire/autre 90% / 6% / 4% 88% / 7% / 5% Indice fonctionnel de Karnofsky ≤

13% 17%

Taux d’hémoglobine < 100 g/litre 32% 28% Bortézomib Dexaméthasone

Caractéristiques des patients n=333 n=336 Numération plaquettaire < 75 x

10⁹/litre

6% 4%

Caractéristiques de la maladie

Type de myélome (%):

IgG/IgA/Chaînes légères

60% / 23% / 12% 59% / 24% / 13%

Taux médian de β₂-microglobuline

(mg/litre)

3,7 3,6

Taux médian d’albumine (g/litre) 39,0 39,0 Clairance de la créatinine ≤ 30

ml/min [n (%)]

17 (5%) 11 (3%)

Durée médiane depuis le

diagnostic de myélome multiple

(nombre d’années))

3,5 3,1

Nombre de lignes de traitement

antérieures

Médiane 2 2 1 ligne antérieure 40% 35% > 1 ligne antérieure 60% 65% Ensemble des patients (n=333) (n=336) Tout traitement antérieur par des

stéroïdes (p. ex. dexaméthasone,

VAD)

98% 99%

Tout traitement antérieur par des

anthracyclines (p. ex. VAD,

mitoxantrone)

77% 76%

Tout traitement antérieur par des

alkylants (p. ex. MP, VBMCP)

91% 92%

Tout traitement antérieur par la

thalidomide

48% 50%

Tout traitement antérieur par des

alcaloïdes de la pervenche

74% 72%

Toute greffe antérieure de cellules

souches/autre thérapie à forte

dose

67% 68%

Tout traitement expérimental ou

autres types de traitement

3% 2%

Les patients du groupe bortézomib recevaient huit cycles thérapeutiques de trois semaines suivies par trois cycles thérapeutiques de cinq semaines. Au cours de chaque cycle thérapeutique de trois semaines, la dose de 1,3 mg/m² de bortézomib était administrée en monothérapie par bolus intraveineux deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11, injections suivies par une période de repos de 10 jours (Jours 12 à 21). Au cours de chaque cycle thérapeutique de cinq semaines, la dose de 1,3 mg/m² de bortézomib était administrée en monothérapie par bolus intraveineux une fois par semaine pendant quatre semaines les Jours 1, 8, 15 et 22, injections suivies par une période de repos de 13 jours (Jours 23 à 35) (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les patients du groupe dexaméthasone recevaient quatre cycles thérapeutiques de cinq semaines suivis par cinq cycles thérapeutiques de quatre semaines. Au cours de chaque cycle thérapeutique de cinq semaines, une dose quotidienne de 40 mg de dexaméthasone était administrée par voie orale les Jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20, suivis par une période de repos de 15 jours (Jours 21 à 35). Au cours de chaque cycle thérapeutique de quatre semaines, une dose quotidienne de 40 mg de dexaméthasone était administrée par voie orale les Jours 1 à 4 suivis par une période de repos de 24 jours (Jours 5 à 28). Les patients présentant une maladie progressive documentée avaient la possibilité d’être traités par le bortézomib dans le cadre d’une étude complémentaire utilisant une dose et un schéma posologique standards.

À la suite de l’analyse intermédiaire prévue du délai avant progression, le bras dexaméthasone a été arrêté et on a proposé à tous les patients sous dexaméthasone de recevoir bortézomib à sa place, quel que soit leur état clinique. Au moment de cet arrêt de l’étude, une analyse statistique finale a été réalisée.

Dans le bras bortézomib, 34 % des patients ont reçu au moins une dose de bortézomib pendant chacun des huit cycles thérapeutiques de trois semaines, et 13 % ont reçu au moins une dose pendant chacun des onze cycles. Le nombre moyen de doses de bortézomib durant l’étude était de 22 (étendue de 1 à 44). Dans le bras dexaméthasone, 40 % des patients ont reçu au moins une dose pendant chacun des quatre cycles thérapeutiques de cinq semaines et 6 % ont reçu au moins une dose pendant chacun des neuf cycles.

Les analyses de délai avant événement et les taux de réponse dans l’essai de phase III sont présentés dans le Tableau 28. La réponse et la progression ont été mesurées en utilisant les critères de l’EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation). La réponse complète (RC) était définie par la présence de < 5 % de plasmocytes dans la moelle osseuse, une réduction de 100 % de la paraprotéine (protéine M) et un résultat négatif au test de l’immunofixation (IF-). Une réponse partielle (RP) était définie par une réduction d’au moins 50 % du taux de protéines myélomateuses sériques et une réduction d’au moins 90 % des protéines myélomateuses urinaires à au moins deux reprises, sur une période d’au moins six semaines, ainsi que par une maladie osseuse stable et un taux de calcium stable. Une réponse presque complète (RpC) était définie par la satisfaction de tous les critères de réponse complète, y compris une réduction de 100 % de la paraprotéine à l’électrophorèse; cependant la protéine M était toujours décelable au test de l’immunofixation (IF+).

Tableau 28 : Résumé des analyses d’efficacité de l’étude randomisée de phase III sur le myélome multiple traité antérieurement

1. 1. Estimation de Kaplan-Meier
2. 2. Le hazard ratio est basé sur un modèle de Cox à effet proportionnel, le traitement étant la variable indépendante unique. Un hazard ratio inférieur à 1 indique un avantage en faveur du bortézomib.
3. 3. Valeur de p basée sur un test de Mantel stratifié incluant les facteurs de stratification de la randomisation.
4. 4. La population considérée pour la réponse inclut les patients qui avaient une maladie mesurable au départ et qui ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude.
5. 5.

   Critères EBMT1 : la RpC remplit tous les critères EBMT correspondant à une RC à l’exception d’une IF positive.

   Selon les critères EBMT, la RpC est dans la catégorie RP.

6. 6. Les données d’IF n’étaient pas connues pour 2 patients.
7. 7. La valeur de p pour le taux de réponse (RC + RP) selon le test de chi carré de Cochran-Mantel- Haenszel ajusté pour les facteurs de stratification.
8. 8. Non évaluable
9. 9.

   Sans objet, pas de patient dans cette catégorie

   On a observé une augmentation statistiquement significative du délai avant progression dans le bras bortézomib (voir Figure 5).

Figure 5 : Délai avant progression dans l’essai randomisé de phase III sur le myélome multiple (bortézomib vs dexaméthasone) (n = 669)

Chez tous les patients, ainsi que chez tous ceux qui avaient reçu une ligne de traitement antérieure, on a observé une amélioration significative de la survie globale et de la survie à un an dans le groupe bortézomib (voir le Tableau 29 et la Figure 6 et la Figure 7) par comparaison au groupe dexaméthasone. Les paramètres d’efficacité semblent durables, d’après le suivi moyen de 21,9 mois (données non indiquées).

Tableau 29 : Résumé du bénéfice en termes de survie à un an et de survie globale dans l’étude randomisée de phase III sur le myélome multiple

Figure 6 : Survie globale dans l’essai randomisé de phase III sur le myélome multiple (bortézomib vs dexaméthasone) (n = 669)

Figure 7 : Survie globale des patients ayant eu une ligne de thérapie antérieure dans l’essai randomisé de phase III sur le myélome multiple (bortézomib par rapport à dexaméthasone) (n = 251)

Bortézomib Bortézomib

Bortézomib Bortézomib

Le délai avant progression et la survie globale ont été significativement plus longs dans le bras bortézomib (ß 2-microglobuline ≤ 2,5 mg/litre : p = 0,0004, p = 0,0222, respectivement; > 2,5 mg/litre : p < 0,0001, p = 0,0061, respectivement) quel qu’ait été le taux de ß 2- microglobuline au départ. De manière similaire, le taux de réponse a été significativement plus élevé dans le bras bortézomib quel qu’ait été le taux de ß 2-microglobuline lors de la sélection (ß 2-microglobuline ≤ 2,5 mg/litre : p = 0,0049; > 2,5 mg/litre : p < 0,0001).

Étude clinique randomisée et ouverte comparant le bortézomib administré par voie intraveineuse et par voie sous-cutanée dans le traitement du myélome multiple en rechute

Dans le cadre d'une étude de phase III de non-infériorité, randomisée et ouverte, on a comparé l'efficacité et l'innocuité de bortézomib administré par voie sous-cutanée et par voie intraveineuse. L'étude portait sur 222 patients atteints d'un myélome multiple en rechute, qui ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir 1,3 mg/m² de bortézomib par voie sous-cutanée ou par voie intraveineuse pendant huit cycles. Les patients n'ayant pas obtenu une réponse optimale (moins qu'une réponse complète [RC]) au traitement par bortézomib en monothérapie après quatre cycles pouvaient recevoir de la dexaméthasone à raison de 20 mg/jour le jour même et le lendemain de l'administration de bortézomib (82 patients dans le groupe de traitement sous-cutané et 39 patients dans le groupe de traitement intraveineux). Les patients présentant au départ une neuropathie périphérique ou une douleur neuropathique de grade ≥ 2 ou une numération plaquettaire < 50 000/μL étaient exclus. Au total, on a pu évaluer la réponse de 218 patients.

Les facteurs de stratification étaient basés sur le nombre de lignes de traitement déjà reçues par le patient (une ligne antérieure par rapport à deux lignes ou plus), et un système de stadification international (ISS) (incorporant les taux de bêta2-microglobuline et d'albumine; stades I, II ou III). Les caractéristiques initiales des patients et de la maladie sont résumées au Tableau 30.

Tableau 30 : Résumé des caractéristiques initiales de la maladie et des patients dans l'essai de phase III comparant le bortézomib administré par voie intraveineuse et par voie sous-cutanée

Caractéristiques des patients IV SC n=74 n=148 Âge médian en années (fourchette) 64,5 (38; 86) 64,5 (42; 88) Sexe : hommes/femmes 64% / 36% 50% / 50% Race : blanche/asiatique 96% / 4% 97% / 3% Indice fonctionnel de Karnofsky de 70 16% 22% Caractéristiques de la maladie

Type de myélome : IgG/IgA/Chaînes

légères

72% / 19% / 8% 65% / 26% / 8%

Stadification ISS^a I/II/III 27%/41%/32% 27%/41%/32% Taux médian de β₂-microglobuline (mg/l) 4,25 4,20 Taux médian d’albumine (g/l) 3,60 3,55 Clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min [n 2 (3%) 5 (3%) Caractéristiques des patients IV SC n=74 n=148 (%)]

Durée médiane depuis le diagnostic de

myélome multiple (nombre d'années)

2,93

2,68 Nombre de lignes thérapeutiques

antérieures

1 ligne antérieure 65% 62% > 1 ligne antérieure 35% 38%

Dans cette étude, on a atteint le principal critère d'évaluation de non-infériorité qui consistait à confirmer que le bortézomib en monothérapie administré par voie sous-cutanée conservait au moins 60 % de la réponse globale obtenue après quatre cycles par rapport au bortézomib en monothérapie administré par voie intraveineuse (Tableau 31).

Tableau 31 : Résumé des analyses de l'efficacité pour l'administration de bortézomib par la voie sous-cutanée comparativement à la voie intraveineuse

Bortézomib par voie i.v. Bortézomib par voie s.c.

Population conforme

au protocole

n=68 n=132

Taux de réponse après

4 cycles

TRG (RC + RP), n (%) 30 (44) 55 (42) Valeur de p⁽¹⁾ 0,00675

RC, n (%) 6(9) 8(6) RP, n (%) 24(35) 47(36) RpC, n (%) 3(4) 8(6)

1. 1. La valeur de p concerne l'hypothèse de non-infériorité selon laquelle le groupe de traitement s.c. conserve au moins 60 % du taux de réponse obtenu dans le groupe traitement i.v.

Tableau 32 : Résumé des analyses secondaires de l'efficacité pour l'administration de bortézomib par la voie sous-cutanée (s.c.) comparativement à la voie intraveineuse (i.v.)

Bortézomib par voie

i.v.

Bortézomib par voie s.c.

Population conforme au

protocole

n=68 n=132

Taux de réponse après 8 cycles TRG (RC + RP), n (%) 36 (53) 68 (52) RC, n (%) 9 (13) 14 (11) RP, n (%) 27 (40) 54 (41) RpC, n (%) 6 (9) 12 (9) Délai avant progression, mois 9,4 10,4 Survie sans progression 8,0 10,2 Bortézomib par voie

i.v.

Bortézomib par voie s.c. Population conforme au

protocole

n=68 n=132

(médiane), mois

Survie globale à 1 an, % 79,9 71,6

Étude clinique de phase II à bras unique dans le myélome multiple en rechute

Aspects démographiques de l’étude et organisation de l’essai

L’innocuité et l’efficacité du bortézomib par voie intraveineuse ont été évaluées dans le cadre d’une étude ouverte, multicentrique et à bras unique, portant sur 202 patients inscrits, dont 183 étaient atteints d’un myélome multiple en rechute ou réfractaire. Les patients avaient reçu au moins deux lignes de traitements antérieurs et présentaient une progression de la maladie au cours de leur dernier traitement. La majorité des patients affichaient un très bon indice fonctionnel (seulement 20 % avec un indice de performance de Karnofsky 70), puisque les patients affichant un faible indice fonctionnel (indice de performance de Karnofsky 60) avaient été exclus de cette étude. Les caractéristiques initiales des patients inclus dans l’étude et celles de la maladie sont résumées au Tableau 33. Le type et la durée du myélome multiple sont résumés au Tableau 34.

Les patients ont reçu du bortézomib en bolus intraveineux à une dose de 1,3 mg/m², deux fois par semaine pendant 2 semaines (Jours 1, 4, 8 et 11), suivies d’une période de repos de 10 jours (Jours 12 à 21) pendant un maximum de 8 cycles de traitement. Les investigateurs de l’étude ont procédé à des modifications de la posologie en cas de toxicité (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les patients ayant répondu au traitement par bortézomib étaient autorisés à le poursuivre dans le cadre d’une étude de prolongation.

Tableau 33 : Résumé des caractéristiques des patients et de leur maladie¹ dans l’essai de phase II sur le myélome multiple

n=202

Caractéristiques des patients :

Âge médian en années (fourchette) 59 (34, 84) Sexe : hommes/femmes 60%/40% Race : caucasienne/noire/autre 81%/10%/8% Indice fonctionnel de Karnofsky < 70 20% Taux d’hémoglobine < 100 g/litre 44% Numération plaquettaire < 75 x 10⁹/litre 21% Caractéristiques de la maladie :

Type de myélome (%) : IgG/IgA/chaînes légères 60%/24%/14% Taux médian de ß₂-microglobuline (mg/litre) 3,5 Valeur médiane de la clairance de la créatinine (ml/min) 73,9 Anomalie cytogénétique 35% Délétion du chromosome 13 15% n=202

Durée médiane du myélome multiple depuis le diagnostic (années)

4

Traitement antérieur Tout traitement antérieur par des stéroïdes (p. ex.

dexaméthasone, VAD)

99%

Tout traitement antérieur par des agents alkylants (p. ex. MP, VBMCP)

92%

Tout traitement antérieur par des anthracyclines (p. ex. VAD, mitoxantrone)

81%

Tout traitement antérieur par la thalidomide 83% A reçu au moins 2 des traitements susmentionnés 98% A reçu au moins 3 des traitements susmentionnés 92% A reçu les 4 traitements susmentionnés 66% Toute greffe antérieure de cellules souches/autre thérapie à forte dose

64%

Tout traitement expérimental ou autres types de traitement 44% Maladie réfractaire 91%

1. 1. D’après le nombre de patients dont les données initiales sont disponibles

Tableau 34 : Type et durée du myélome multiple (tous les patients traités; n = 202)

Caractéristiques

Total n=202

Type de myélome [n, (%)] n 202 IgG 122 (60)

Kappa 86 (43) Lambda 36 (18) IgA 48 (24)

Kappa 30 (15) Lambda 17 (8) Kappa + Lambda 1 (<1) IgD lambda 2 (<1) IgM lambda 1 (<1) Chaîne légère 28 (14) Non précisé 1 (<1) Patients atteints de myélome oligosécrétoire ou

non sécrétoire

Stade de Durie et Salmon lors du diagnostic [n (%)]

19 (9)

N 185 IA 17 (9) IIA 33 (18) IIB 2 (<1) IIIA 117 (63) IIIB 16 (9) Durée depuis le diagnostic (années)

n 202

Moyenne (± ÉT) 4,5 (3,00)

Médiane 4,0

Minimum; maximum 1,0, 18,0

Résultats de l’étude

Les taux de réponse au bortézomib en monothérapie, la durée médiane de réponse, le délai avant progression et la survie globale sont présentés au Tableau 33. La survie globale et le délai avant progression ont été analysés sur 202 patients. Cependant, au total, 188 patients étaient évaluables pour la réponse au traitement, car la réponse n’était pas mesurable chez 9 sujets et 5 patients ont été exclus à cause d’une réponse insuffisante à un traitement antérieur. Les taux de réponse au bortézomib en monothérapie ont été examinés par un comité indépendant de révision d’après les critères publiés par Bladé et ses collègues. La réponse complète se définissait par la présence de < 5 % de plasmocytes dans la moelle osseuse, une réduction de 100 % de la paraprotéine (protéine M) et un résultat négatif au test de l’immunofixation.

Une dose initiale de 1,3 mg/m² a été administrée à 98 % des patients; parmi ceux-ci, 28 % ont reçu cette dose pendant toute l’étude et 33 % ont reçu des doses moindres par la suite.

Le taux de réponse global a été de 28 %, tandis que le délai médian de réponse a été de 38 jours. La survie médiane de tous les patients inclus a été de 17 mois. En général, les patients ayant présenté une réponse complète confirmée ont reçu deux autres cycles de bortézomib après la confirmation.

Sur les 202 patients inscrits, 35 % étaient âgés de 65 ans et plus. On a observé une réponse (RC ou RP) chez 19 % des patients âgés de 65 ans et plus par rapport à 32 % chez les patients âgés de moins de 65 ans.

En analyse multivariée, le taux de réponse a été indépendant du nombre ou du type des traitements antérieurs. Les réponses ont été observées chez les patients présentant des anomalies du chromosome 13. Il s’est produit une baisse de la probabilité de réponse chez les patients de plus de 65 ans et chez ceux présentant une plasmocytose médullaire > 50 % lors de la période de sélection.

Tableau 35 : Résumé des résultats d’une étude clinique de phase II évaluant le traitement par bortézomib en monothérapie chez des patients présentant un myélome multiple réfractaire ou en rechute

Analyse des réponses n = 188, dose : 1,3 mg/m² N (%) (95% CI) Taux de réponse global (Bladé) (RC+RP) 52 (27,7) (21, 35)

Réponse complète (RC) 5 (2.7) (1, 6) Réponse partielle (RP) 47 (25) (19, 32) Durée médiane de la réponse selon l’estimation de Kaplan-

Meier (RC+RP)

385 jours (234, 538)

Délai médian avant progression - tous les patients 213 jours (154, 297) (n = 202)

Survie globale médiane‡ - tous les patients (n = 202) 518 jours (434, 643) Remarque : les réponses obtenues après l’utilisation de la dexaméthasone ont été exclues.

1. 1. Bortézomib seul ou en association avec la dexaméthasone.

Le protocole permettait aux patients de recevoir de la dexaméthasone en même temps que le bortézomib s’ils avaient obtenu une réponse sub-optimale au traitement par bortézomib en monothérapie (c.-à-d. 40 mg de dexaméthasone avec chaque dose de bortézomib, administrée à raison de 20 mg p.o. le jour de l’administration du bortézomib, ainsi que le jour suivant, ou s’ils présentaient une progression de la maladie après deux cycles de traitement par le bortézomib ou une progression ou une stabilisation de leur maladie après quatre cycles de traitement par le bortézomib). Au total, 74 patients ont reçu de la dexaméthasone en association avec du bortézomib et ont été évalués pour déterminer leur réponse. Les patients ayant répondu au traitement sont toutefois exclus de l’évaluation des résultats obtenus avec le bortézomib en monothérapie. Dix-huit pour cent (13/74) des patients ont présenté une réponse améliorée [RM (11 %) ou RP (7 %)] avec le traitement d’association.

Étude randomisée de phase II portant sur la réponse en fonction de la dose dans le cadre du myélome multiple en rechute ou réfractaire

Dans une étude multicentrique à méthodologie randomisée, ouverte et à bras unique portant sur 54 patients atteints d’un myélome multiple ayant progressé ou rechuté pendant ou après une thérapie de première intention, 28 patients ont reçu une dose de 1,0 mg/m² et 26 patients 1,3 mg/m², et ce, deux fois par semaine pendant deux semaines (Jours 1, 4, 8 et 11) suivies par une période de repos de dix jours (Jours 12 à 21). La majorité de ces patients n’étaient pas réfractaires au traitement et avaient reçu auparavant moins de deux lignes de thérapie. Pour chaque dose, on a observé une seule réponse complète. Dans le groupe traité à la dose de 1,0 mg/m², on a également observé deux réponses presque complètes (résultat positif au test de l’immunofixation). En se basant sur une mise à jour des paramètres d’efficacité secondaires, le délai médian avant progression pour la dose de 1,0 mg/m² était de 127 jours (4,2 mois) alors qu’il était de 357 jours (11,7 mois) pour la dose de 1,3 mg/m². La survie médiane dans le groupe traité à la dose de 1,0 mg/m² était de 813 jours (26,7 mois) alors que la survie médiane pour le groupe traité à la dose de 1,3 mg/m² n’a pas encore été atteinte.

Étude de phase II sur le myélome multiple en prolongation ouverte

Les patients des deux études de phase II qui pouvaient, selon l’opinion des investigateurs, en tirer un bénéfice clinique additionnel étaient autorisés à recevoir du bortézomib par voie intraveineuse au-delà des huit cycles dans le cadre d’une étude de prolongation. Soixante- trois (63) patients ayant participé aux études de phase II sur le myélome multiple ont été inscrits et ont reçu sept cycles supplémentaires (valeur médiane) de traitement par le bortézomib pour une valeur médiane totale de 14 cycles (intervalle de 7 à 32). L’intensité posologique médiane globale était semblable dans le protocole initial et dans l’étude de prolongation. Soixante-sept pour cent (67 %) des patients ont commencé l’étude de prolongation à un niveau posologique égal ou supérieur à celui auquel ils avaient terminé l’étude initiale et 89 % des patients ont conservé le schéma posologique standard de trois semaines durant l’étude de prolongation. Aucune nouvelle toxicité cumulative et aucune nouvelle toxicité à long terme n’ont été observées avec le traitement prolongé sous bortézomib. Cependant, l’incidence de certains événements indésirables était plus élevée durant l’étude de prolongation que dans les études initiales (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Lymphome du manteau

Une étude clinique de phase II à groupe unique sur le lymphome du manteau

L’efficacité et l’innocuité du bortézomib dans les lymphomes du manteau en rechute ou réfractaires au traitement ont été évaluées dans une étude multicentrique ouverte à groupe unique, portant sur 155 patients avec une maladie évolutive, qui avaient reçu au moins un traitement antérieur. L’âge moyen des patients était de 65 ans (42 à 89), 81 % étaient des hommes et 92 % étaient caucasiens. Sur l’ensemble des patients, 75 % présentaient au moins un site extra-ganglionnaire de la maladie et 77 % étaient au stade 4 de la maladie. Les données sur les symptômes B n’ont pas été rassemblées pour ces patients. Chez 91 % des patients, le traitement antérieur incluait toutes les molécules suivantes : une anthracycline ou de la mitoxantrone, du cyclophosphamide et du rituximab. Un total de trente-sept pour cent (37 %) des patients étaient réfractaires à leur dernier traitement antérieur. Les caractéristiques des patients et de la maladie au début de l’étude sont résumées au Tableau 36.

Tableau 36: Résumé des caractéristiques des patients et de la maladie au début de l’étude de phase II sur le lymphome du manteau

N=155

Caractéristiques des patients Âge médian en années (fourchette) 65 (42, 89) Sexe : hommes/femmes 81%/19% Race : caucasienne/noire/autre 92% /4% /5% Indice fonctionnel de Karnofsky < 90 29% Caractéristiques de la maladie Délai médian entre le diagnostic initial et la première dose

(nombre d’années)

2.3

Diagnostiquée < 3 ans avant la première dose 66% LM de stade III ou IV à la sélection 92% Index pronostique international ≥ 3 44% Taux élevé de lacticodéshydrogénase 36% ≥2 sites extraganglionnaires impliqués 34% Histopathologie : modèle de croissance diffuse 79% Moelle osseuse positive pour le LM 55% Nombre de lignes thérapeutiques antérieures

1 54% 2 42% 3 4% Schémas posologiques reçus antérieurement comprenant : N=155 Anthracycline/mitoxantrone 98% Agents alkylants 97% Rituximab 96%

A reçu au moins 2 des traitements ci-dessus 100% A reçu les 3 traitements ci-dessus 91% Thérapies à forte dose reçues antérieurement 37%

GCS ou hyper-CVAD reçu avec/sans rituximab 32% Thérapie à forte dose reçue au dernier schéma

posologique

30%

GCS ou hyper-CVAD avec/sans rituximab reçu au dernier

schéma posologique

26%

GCS = greffe de cellules souches, hyper-CVAD = cyclophosphamide hyperfractionné, vincristine, doxorubicine et dexaméthasone alternant avec méthotrexate et cytarabine, LM = lymphome du manteau

Le bortézomib était administré par voie intraveineuse à la dose recommandée de 1,3 mg/m² deux fois par semaine aux Jours 1, 4, 8 et 11 d’un cycle de 21 jours. Le nombre moyen de cycles administrés a été de quatre sur l’ensemble des patients (intervalle de 1 à 17) et de huit chez les patients répondeurs. Le nombre moyen de cycles de traitement sur l’ensemble des patients a été de 5,7. Le temps moyen de réponse a été de 40 jours (31 à 204 jours). Les taux de réponse au bortézomib sont exposés au Tableau 37. Le bortézomib a montré une efficacité similaire quel que soit le nombre de lignes thérapeutiques antérieures, à l’exception d’une durée de réponse plus longue chez les patients qui n’avaient reçu qu’une ligne thérapeutique antérieure. Les taux de réponse au bortézomib ont été déterminés selon les critères de réponse de l’Atelier international (IWRC) basés sur une analyse radiologique indépendante des

tomodensitogrammes.

Tableau 37 : Résumé de l’évolution clinique dans une étude de phase II sur le lymphome du manteau

Tous les patients

(N = 141)

1 ligne antérieure de

traitement (N = 77)

> 1 ligne antérieure de traitement (N = 64) ¹ Analyse des

réponses

n (%) IC à 95% n (%) IC à

95%

n (%) IC à

95%

RC + RCnc + RP 47 (33) (26, 42) 23 (30) (20, 41) 24 (38) (26, 50) RC + RCnc 11 (8) (4, 14) 5 (6) (2, 15) 6 (9) (4, 19)

RC 9 (6) (3, 12) 5 (6) (2, 15) 4 (6) (2, 15) RCnc 2 (1) (0, 5) 0 2(3) (0, 11) RP 36 (26) (19, 34) 18 (23) (14, 34) 18 (28) (18, 41) Analyse du

délai avant

l’événement

Nombre

d’événements

(%)

Médian (IC

à 95%)

Nombre

d’événements

(%)

Médian

(IC à 95%)

Nombre d’événements

(%)

Médian (IC à 95%)

Durée de la réponse selon l’estimation de Kaplan-Meier

RC + RCnc + RP 20 (43) 9,2 mois 11 (48) 9,4 mois 9 (38) 6,1 mois Tous les patients

(N = 141)

1 ligne antérieure de

traitement (N = 77)

> 1 ligne antérieure de traitement (N = 64)

(n=47) (4,9, 13,5) (5,4, 13,4) (4,2, NE) RC + RCnc 3 (27) 13,5 mois 1 (20) 13,4

moiss

2 (33) NE

(n=11) (13,5, NE) (NE, NE) (4,7, NE) Délai avant

progression

75 (48) 6.2 mois 43 (51) 6.5 mois 32 (45) 5.4 mois selon

l’estimation de

Kaplan-Meier

(4,0, 6,9) (3,8, 7,2) (3,2, 7,3)

(n=155) ²Intervalle

sans

traitement

selon

l’estimation de

Kaplan-Meier

RC+ RCnc

(n=11) 13,8 mois (13,4, NE) Durée

médiane avant

le traitement

suivant

RC + RCnc + RP 12,7 mois (9,33 NE) (n=45) RC + RCnc

(n=11)

19,4 mois (17,8 NE)

NE = non évaluable; RC = réponse complète; RCnc = réponse complète non confirmée; RP = réponse partielle

1. 1. Basé sur les critères de réponse de l’Atelier international (IRWC).
2. 2.

   Analyses supplémentaires

   Les courbes de Kaplan-Meier concernant la durée de réponse et le délai avant progression sont présentées à la Figure 8 et à la Figure 9.

Figure 8 : Durée de la réponse dans l’étude de phase II sur le lymphome du manteau (n =

47)

Figure 9 : Délai avant progression dans l’étude de phase II sur le lymphome du manteau

(n = 155)

Avec une durée moyenne de suivi supérieure à 26 mois pour les patients survivants, la survie globale moyenne a été de 23,6 mois avec une survie moyenne pour les répondeurs (RC/RCnc/RP) de 35,6 mois. L’estimation de Kaplan-Meier quant à la survie à 1 an a été de 93,5 % chez les répondeurs (RC/RCnc/RP). La Figure 10 montre la courbe de Kaplan- Meier pour la survie globale de tous les patients traités.

Figure 10 : Survie globale dans l’étude de phase II sur le lymphome du manteau (n = 155)

Les résultats de l’étude de phase II ci-dessus sont confortés par une seconde étude multicentrique commanditée par le Canadian Cancer Trials Group (Groupe canadien des essais sur le cancer) du National Cancer Institute (NCI CCTG). Dans cette étude de phase II à groupe unique sur 29 patients, dont 15 avaient rechuté après un ou deux schémas thérapeutiques antérieurs, le bortézomib administré seul a assuré aux patients des réponses durables (10,3 mois), avec un taux de réponse de 47 % dans les rechutes de lymphome du manteau. Les résultats de cette étude, comme ceux de l’étude de phase II précédente dans le lymphome du manteau, corroborent le fait que le bortézomib apporte un bénéfice clinique sous la forme de réponses durables. Ce bénéfice clinique se manifeste en retardant le besoin d’une chimiothérapie cytotoxique alternative et en retardant l’apparition des symptômes typiquement associés à la progression de la maladie.

Étude clinique randomisée de phase III menée auprès de patients atteints de lymphome du manteau non traité antérieurement

Une étude de phase III randomisée et ouverte (LYM-3002) a été menée auprès de 487 patients adultes atteints de lymphome du manteau non traité antérieurement (stade II, III ou IV) qui n’étaient pas candidats à une greffe de moelle osseuse (inadmissibles ou refusés pour d’autres raisons non médicales). L’étude visait à déterminer si le bortézomib, administré en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (VcR-CAP) améliorait la survie sans progression (SSP) comparativement à l’association rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (R- CHOP). Cette étude clinique s’est appuyée sur une confirmation pathologique et une évaluation de la réponse radiologique réalisées de façon indépendante.

Les patients du groupe de traitement VcR-CAP ont reçu du bortézomib (1,3 mg/m²) par voie intraveineuse aux Jours 1, 4, 8 et 11 (période de repos : Jours 12 à 21); le rituximab (375 mg/m²) au Jour 1; le cyclophosphamide (750 mg/m²) au Jour 1; la doxorubicine (50 mg/m²) au Jour 1; et la prednisone (100 mg/m²) au Jour 1 jusqu’au Jour 5 du cycle de traitement de 21 jours. Les patients pour lesquels la réponse a été constatée pour la première fois au Cycle 6 ont reçu deux cycles additionnels de traitement.

Le Tableau 38 résume les caractéristiques des patients et de la maladie.

Tableau 38 : Résumé des caractéristiques de départ des patients et de la maladie dans l’étude de phase III sur le lymphome du manteau non traité antérieurement Caractéristiques des patients VcR-CAP

N=243

R-CHOP N=244

Âge médian en années (intervalle) 65 (38; 86) 66 (34; 82) Sexe : masculin/féminin 73%/27% 75%/25% Race : blanche/asiatique 62%/36% 71%/28%

Caractéristiques de la maladie Aspirat de la moelle osseuse positif : oui/non 56%/39% 58%/40% Biopsie de la moelle osseuse positive :

oui/non

62%/35% 64%/35%

Stade de la maladie : II/III/IV 5%/20%/75% 7%/17%/76% Score à l’Index pronostique international

(IPI): Faible-intermédiaire/élevé-

intermédiaire/élevé

31%/35%/19%

29%/36%/19%

Le nombre médian de cycles administrés aux patients dans les deux groupes de traitement était de 6; 17 % des patients du groupe R-CHOP et 14 % des patients du groupe VcR-CAP ont reçu 2 cycles additionnels. La majorité des patients des deux groupes ont reçu au moins 6 cycles, soit 83 % dans le groupe R-CHOP et 84 % dans le groupe VcR-CAP.

Le paramètre principal d’efficacité était la survie sans progression d’après l’évaluation du comité de revue indépendant (CRI). Les paramètres secondaires étaient le taux global de réponse (RC/RCnc/RP) et le taux de réponse complète (RC/RCnc) ainsi que la durée de la réponse et la survie globale (SG). Les critères de réponse utilisés pour évaluer l’efficacité ont été établis d’après les critères de réponse de l’IWRC (International Workshop to Standardize Response Criteria for Non-Hodgkin’s Lymphoma).

Les résultats d’efficacité au suivi médian de 40 mois sont présentés dans le Tableau 39. Comparativement à R-CHOP, l’association VcR-CAP a prolongé la SSP de manière statistiquement significative.

Tableau 39 : Résumé des résultats d’efficacité dans une étude de phase 3 sur le lymphome du manteau menée chez des patients non traités antérieurement (LYM-3002)

RC = réponse complète; RCnc = réponse complète non confirmée; RP = réponse partielle; IC = intervalle de confiance; HR = hazard ratio; PM = progression de la maladie;

LDH = lactate déshydrogénase

1. 1. Basé sur l’évaluation d’un comité de revue indépendant (CRI) (données radiologiques seulement).
2. 2. Basé sur l’estimateur produit-limite de Kaplan-Meier.
3. 3. L’estimation du rapport de risque instantané est basée sur un modèle de Cox stratifié selon le risque IPI et le stade de la maladie. Un rapport de risque instantané < 1 indique un avantage pour VcR-CAP.
4. 4. Basé sur un test de Mantel-Haenszel stratifié en fonction du risque IPI et du stade de la maladie.
5. 5. Inclut toutes les RC + RCnc, selon le CRI, avec vérification de la moelle osseuse et du taux de LDH.
6. 6. Inclut toutes les RC + RCnc + RP observées à la radiologie selon le CRI, sans vérification de la moelle osseuse et du taux de LDH.
7. 7.

   Calculée à partir de la date de première réponse complète (RC + RCnc selon CRI, moelle osseuse et LDH)

   jusqu’à la date de PM ou du décès en raison de la PM.

8. 8. Calculée à partir de la date de première réponse (inclut toutes les RC + RCnc + RP observées à la radiologie selon le CRI ) jusqu’à la date de PM ou du décès en raison de la PM.

Figure 11 : Courbe de Kaplan-Meier de survie sans progression : selon le comité de revue indépendant; série d’analyse en intention de traiter

Une tendance vers la prolongation de la survie globale a été observée dans le groupe VcR- CAP, la durée médiane du suivi étant de 40 mois. La SG médiane (56,3 mois dans le groupe R-CHOP, et non atteinte dans le groupe VcR CAP) favorisait le groupe VcR-CAP (RRI estimé [IC à 95 %] = 0,80 [0,59; 1,10]; p = 0,173). Toutes les données sur la survie globale n’ont pas encore été obtenues et seront confondues par le traitement administré après la progression.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Dans les études effectuées chez les animaux avec une posologie et un schéma thérapeutique similaires à ceux recommandés chez l’être humain (administration deux fois par semaine pendant 2 semaines, suivies d’une période de repos d’une semaine), les effets toxiques observés comprenaient une anémie et une thrombopénie graves, et des toxicités au niveau des systèmes gastro-intestinal, neurologique, testiculaire, ovarien et lymphoïde. Dans les études chez les animaux, parmi les effets neurotoxiques associés au bortézomib figurent un Légende: R-CHOP = rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine et prednisone

VcR-CAP= bortézomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin et prednisone

gonflement axonal et une dégénérescence des nerfs sensitifs périphériques, de la racine postérieure du nerf rachidien et des faisceaux de la moelle épinière. Une hémorragie multifocale et une nécrose cérébrale, oculaire et cardiaque ont également été observées chez le singe. Ces effets étaient considérés comme liés à l’ischémie induite par l’anémie/thrombopénie.

Chez toutes les espèces étudiées (souris, rat, singe et chien), l’intervalle séparant les doses mortelles et non mortelles, administrées en bolus ou de manière répétée, est étroit. Lors des études portant sur l’administration de plusieurs doses, la mortalité consécutive au bortézomib est survenue après plusieurs cycles de traitement (deux fois par semaine pendant deux semaines, 10 jours de repos) à raison de 0,9 mg/m² tant chez le rat que chez le singe; cette dose est inférieure à la dose clinique proposée en cas de lésions des systèmes hématopoïétiques, gastro-intestinaux et lymphoïdes, lesquelles sont considérées comme des facteurs favorisant l’état incapacitant, le décès précoce et la mortalité.

Certaines études de toxicité portant sur l’administration unique et répétée de bortézomib à des rats et à des macaques de Buffon sont résumées au Tableau 40.

Tableau 40 : Résumé des études de toxicologie portant sur l’administration d’une dose

unique et de doses répétées de bortézomib Titre de l’étude Espèce/ Nombre

d’animaux

Posologie/voie d’administration

Principales observations

Dose unique

Étude sur la

toxicité et la

toxicocinétique

d’une dose unique

de bortézomib

administrée par

voie intraveineuse

à des rats¹

Rats Sprague-Dawley/ 5

animaux/sexe/groupe dans l’étude principale et 6 à 9 animaux/ sexe/groupe dans l’analyse de

toxicocinétique

Administration par voie i.v. d’une dose unique de 0; 0,18; 0,6 et 1,8 mg/m²

2/5 femelles sont mortes au jour 2 après avoir reçu la dose de 1,8 mg/m².

On n’a pas noté de signes cliniques anormaux.

↑ de la numération

leucocytaire, ↓ des

paramètres érythrocytaires et des plaquettes à la dose de 1,8 mg/m².

↑ de l’azote uréique du sang/créatinine, de la TGO/TGP à la dose de 1,8 mg/m².

Les résultats de l’examen microscopique ou

macroscopique lié au médicament à l’étude n’ont révélé aucun effet

défavorable.

La dose sans effet nocif observé et la dose maximale Titre de l’étude Espèce/ Nombre

d’animaux

Posologie/voie d’administration

Principales observations

tolérée étaient de 0,6 mg/m². Dose répétée Étude de toxicité

d’une durée de 26

semaines portant

sur l’injection

intraveineuse de

bortézomib à des

rats albinos¹

Rats Sprague-Dawley 10 animaux/

sexe/groupe dans l’étude principale et 10

animaux/sexe/groupe durant la période de récupération et 12 animaux/sexe/groupe dans l’analyse de toxicocinétique et de pharmacocinétique

Administration par voie i.v. deux fois par semaine pendant 2

semaines

consécutives avec 1 semaine sans traitement (1 cycle). 26

semaines

correspondent à 9 cycles de

traitement. 0; 0,3; 0,6, et 1,2/0,9 mg/m²/dose.

Période de

récupération de 8 semaines.

Mortalité aux doses de 1,2/0,9 mg/m².

↓ du poids corporel chez les mâles aux doses ≥ 0,6 mg/m². ↓ de la consommation de nourriture aux doses de 1,2/0,9 mg/m².

↓ de la numération

plaquettaire, des paramètres érythrocytaires et des taux de cholestérol à toutes les doses et du potassium aux doses ≥ 0,6 mg/m² et des protéines totales, de l’albumine et de la globuline aux doses de 1,2/0,9 mg/m².

↑ de la numération

leucocytaire, du fibrinogène, de la glycémie et du

phosphore à toutes les doses. ↑ du poids du foie à toutes les doses et des reins

(seulement chez les femelles) aux doses ≥ 0,6 mg/m². ↓ du poids du thymus et des épididymes aux doses de 1,2/0,9 mg/m². L’examen microscopique a révélé des changements au niveau du foie, du tube digestif et des glandes salivaires, et ce, à toutes les doses. Lors de l’examen microscopique, les changements au niveau des reins, des organes/tissus lymphoïdes, de la rate, du canal lacrymo-nasal, de la masse grasse (chez les mâles seulement) et des ovaires ont été observés aux doses ≥ 0,6 mg/m².

Titre de l’étude Espèce/ Nombre

d’animaux

Posologie/voie d’administration

Principales observations

Une uvéite antérieure et/ou postérieure (chez les mâles seulement) et des

changements au niveau des testicules ont été notés aux doses de 1,2/0,9 mg/m². Moelle osseuse

hypocellulaire/nécrosée aux doses ≥ 0,6 mg/m².

Des effets réversibles ont été observés sauf pour les changements, révélés à l’examen microscopique, au niveau de la numération plaquettaire, des taux de glucose, du foie et de la rate, même si une tendance a été observée.

La dose sans effet nocif observé n’a pas été établie. La dose maximale tolérée était de 0,6 mg/m².

Étude de toxicité

de 4 semaines

portant sur

l’administration

intraveineuse de

bortézomib à des

macaques de

Buffon¹

Macaques de Buffon 3 animaux/sexe/ groupe dans l’étude principale et 2 animaux/sexe/ groupe durant la

période de

récupération

Administration par voie i.v. deux fois par semaine pendant 4

semainesaux doses de 0; 0,54; 0,8 et 1,2 mg/m² avec une période de repos de 2 semaines.

1 mâle est mort au jour 26 après avoir reçu la dose de 1,2 mg/m².

↑ des monocytes, ↓ des lymphocytes aux doses ≥ 0,8 mg/m².

↓ des paramètres

érythrocytaires chez les mâles à la dose de 1,2 mg/m². ↑ du fibrinogène, ↓ des protéines totales à la dose de 1,2 mg/m².

Dégénérescence axonale minimale à faible, légère déplétion lymphocytaire de la rate, néphrite tubulaire bénigne et légers

changements au niveau des glomérules à la dose de 1,2 mg/m².

Une tendance au

Titre de l’étude Espèce/ Nombre

d’animaux

Posologie/voie d’administration

Principales observations

rétablissement a été

constatée, sauf pour :

↓ de la numération

lymphocytaire chez 1 mâle et de la dégénérescence axonale chez 1 femelle ayant reçu la dose de 1,2 mg/m².

La dose sans effet nocif observé était de 0,54 mg/m². La dose maximale tolérée s’élevait à 0,80 mg/m². Étude de toxicité

de 38 semaines

(13 cycles de

traitement)

évaluant

l’injection par voie

i.v. de bortézomib

à des macaques de

Buffon¹

Macaques de Buffon 3 animaux/sexe/ groupe dans l’étude principale et 3

animaux/témoins/sexe et 1 femelle à la dose de 0,6 mg/m² et 3 mâles et 2 femelles à la dose de 1,2 mg/m² sont affectés à

l’évaluation de la période de

récupération

Administration par voie i.v. deux fois par semaine avec une semaine sans traitement (cycle de 3

semaines)

pendant 38

semaines aux doses de 0; 0,6; 0,9 et 1,2 mg/m² avec une période de récupération de 8 semaines.

Mortalité aux doses ≥ 0,9 mg/m². 1/6 mâle et 2/6 femelles sont morts à la dose de 1,2 mg/m² et 1/3 femelle est morte à la dose de 0,9 mg/m². La détérioration de l’état des animaux était attribuable à une intolérance gastro-intestinale chez 1 animal et une anémie et une thrombopénie graves chez 3 animaux.

↓ des paramètres

érythrocytaires, leucocytaires et plaquettaires à toutes les doses, du jour 72 au jour 170. ↑ des taux de fibrinogène à toutes les doses à partir du jour 170. Des changements au niveau de la moelle osseuse à toutes les doses révélaient généralement la présence de modifications

hématologiques.

↑ du poids du foie et des reins à toutes les doses. Les résultats de l’examen microscopique ont révélé des changements au niveau de la moelle osseuse, des

organes/tissus lymphoïdes à tous les niveaux de dose. Effet Titre de l’étude Espèce/ Nombre

d’animaux

Posologie/voie

d’administration

Principales observations sur le système nerveux périphérique, les reins, le tractus intestinal et le foie/la vésicule biliaire aux ≥ 0,9 mg/m².

Récupération : on a observé une réponse hyperplasique réversible dans la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques mandibulaires et la rate. Les reins, le thymus et le système nerveux périphérique ont affiché des effets réversibles incomplets. La dose sans effet nocif observé n’a pas été

déterminée. La dose

maximale tolérée était de 0,6 mg/m².

1. 1. Étude conforme aux bonnes pratiques de laboratoire

Génotoxicité

Comme le résume le Tableau 41, le bortézomib a fait preuve d'une activité clastogène (aberrations chromosomiques structurelles) dans le test d’aberrations chromosomiques in vitro utilisant des cellules ovariennes de hamster chinois. Le bortézomib n’était pas génotoxique dans le test de mutagénicité in vitro (test d’Ames) et dans le test du micronoyau in vivo chez la souris.

Tableau 41 : Résumé des études de mutagénicité

Titre de l’étude Espèce/nombre

d’animaux

Posologie/voie

d’administration

Principales observations

Test d’aberrations

chromosomiques in

vitro dans les

cellules ovariennes

de hamster chinois¹

Lignée cellulaire d’ovaires de hamster chinois

≤200 mcg/mL Le bortézomib a provoqué

des aberrations

chromosomiques

structurelles, mais n’a pas

provoqué d’aberrations

chromosomiques

numériques dans les

cellules ovariennes de

hamster chinois.

Test du micronoyau

sur des

Souris de la

souche ICR 5

Administration

par voie i.v.

Dans ce contexte précis, le

bortézomib n’a pas affiché

érythrocytes de

mammifères

(souris)¹

animaux/

sexe/groupe

d’une dose

unique de 0;

0,75; 1,50 et 3,00 mg/m².

de pouvoir clastogène.

Épreuve de

réversibilité de la

mutagénicité

bactérienne¹

Salmonella

typhimurium et Escherichia coli

≤5000

mcg/plaque

Dans ce contexte précis, le bortézomib n’a pas affiché de pouvoir mutagène.

1. 1. Étude conforme aux bonnes pratiques de laboratoire

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Il n’existe pas d’étude qui vise à évaluer les effets du bortézomib sur la fertilité, mais une baisse de la fertilité est à prévoir étant donné les effets dégénératifs dans les ovaires observés aux doses ≥ 0,3 mg/m², et compte tenu des modifications dégénératives des testicules constatées aux doses de 0,9/1,2 mg/m² lors des études de toxicité d’une durée de 6 mois effectuées chez le rat. À cause de l’éventuelle toxicité maternelle, des études du développement embryonnaire ont été menées avec des doses sous-thérapeutiques même si le bortézomib était administré quotidiennement (Tableau 42).

Tableau 42 : Résumé des études sur le développement embryonnaire Titre de l’étude Espèce/nombre

d’animaux

Posologie/voie d’administration

Principales observations

Étude

tératologique de

l’effet de l’injection

intraveineuse de

bortézomib sur des

rats Sprague-

Dawley¹

Accouplement programmé de rats Sprague-Dawley/22

femelles/

groupe

Injection

intraveineuse quotidienne du 6e jour de la gestation au 17e inclus, de 0;

0,15; 0,30 et 0,45

mg/m²/jour.

↓ du poids corporel

transitoire à la dose de 0,45 mg/m².

↓ de la consommation de nourriture à la dose de 0,45 mg/m².

Aucun effet spécifiquement létal pour l’embryon ou toxique pour le foetus n’a été observé à des doses < 0,45 mg/m².

Étude

tératologique de

l’effet de l’injection

intraveineuse de

bortézomib sur des

lapins blancs de

Nouvelle-Zélande¹

Accouplement programmé de lapins blancs de Nouvelle-

Zélande/22

femelles/groupe

Injection

intraveineuse quotidienne du 7e jour de la gestation au 19e jour inclus, de 0; 0,11; 0,28 et 0,55

mg/m²/jour.

Une femelle est morte à la dose de 0,55 mg/m² et 4 lapines ont manifesté des signes d’avortement

accompagnés de signes cliniques associés.

↓ du poids corporel et de la consommation de

nourriture à la dose de 0,55 mg/m².

↓ du nombre de foetus vivants et du poids des Titre de l’étude Espèce/nombre

d’animaux

Posologie/voie d’administration

Principales observations foetus à la dose de 0,55 mg/m².

Aucun effet spécifiquement létal pour l’embryon ou toxique pour le foetus n’a été observé à la dose ≤ 0,28 mg/m². La dose sans effet nocif observé et la dose maximale tolérée ont été de 0,28 mg/m².

1. 1. Étude conforme aux bonnes pratiques de laboratoire

17 MONOGRAPHIE DE SUPPORT

Velcade®, bortézomib pour injection, 3,5 mg / mL, Numéro de contrôle 257318, Monographie de Produit, Janssen Inc., 7 février 2022.