Bromazepam : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

BROMAZEPAM (bromazépam) est utile en traitement de courte durée pour le soulagement symptomatique des manifestations d’anxiété excessive chez les patients atteints de névrose d’angoisse.

Personnes âgées :

On doit éviter une utilisation prolongée de BROMAZEPAM chez les personnes âgées. Une surveillance attentive est recommandée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Chutes et fractures; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

Enfants :

BROMAZEPAM n’est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants).

CONTRE-INDICATIONS

• Patients présentant une hypersensibilité à d’autres benzodiazépines, à ce médicament ou à l’un de ses ingrédients ou l’une des composantes de son emballage. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir la section FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Myasthénie grave

• Insuffisance hépatique grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

  Insuffisance hépatique)

• Insuffisance respiratoire grave
• Syndrome d’apnée du sommeil
• Glaucome à angle étroit

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Abus du médicament, toxicomanie et dépendance

L’utilisation de benzodiazépines, y compris BROMAZEPAM, peut entraîner un emploi abusif et détourné du médicament, une dépendance physique et des symptômes de sevrage. Un emploi abusif et détourné peut mener à un surdosage ou à la mort, particulièrement si les benzodiazépines sont associées à d’autres médicaments, tels que des opioïdes, de l’alcool ou des drogues illicites.

• Évaluer les risques pour chaque patient avant de prescrire BROMAZEPAM;
• Surveiller tous les patients de manière régulière afin de prévenir l’apparition de ces comportements ou affections;
• BROMAZEPAM doit être conservé en lieu sûr de façon à prévenir le vol ou l’emploi détourné.

Sevrage

Les benzodiazépines comme BROMAZEPAM peuvent causer des symptômes de sevrage graves qui pourraient mettre la vie en danger.

• Ne pas interrompre l’administration de BROMAZEPAM d’un seul coup ou réduire rapidemenr la dose du médicament;
• Mettre fin au traitement par BROMAZEPAM en réduisant la dose graduellement tout en exerçant une surveillance étroite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/Tolérance)

Risques liés à l’usage concomitant d’opioïdes

L’usage concomitant de BROMAZEPAM et d’opioïdes peut causer une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et la mort (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Usage concomitant d’opioïdes).

• Réserver la prescription concomitante de ces médicaments aux patients pour qui les autres options thérapeutiques sont inadéquates.
• Limiter au minimum requis la posologie et la durée du traitement.
• Surveiller les patients pour déceler les signes et les symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

Généralités

Les benzodiazépines sont indiquées uniquement quand le trouble anxieux est marqué, invalidant ou source de détresse extrême.

L’emploi de BROMAZEPAM (bromazépam) est déconseillé dans les cas de troubles dépressifs ou de psychose.

Une amnésie antérograde peut survenir lors de l’utilisation des benzodiazépines à des doses thérapeutiques, et être associée à un comportement inapproprié. Le risque d’apparition de cet effet augmente aux doses plus élevées (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Usage concomitant d’alcool et de médicaments dépresseurs du SNC

L’emploi concomitant de BROMAZEPAM et d’alcool et/ou de médicaments dépresseurs du SNC est à éviter. Un tel emploi concomitant peut entraîner une intensification des effets cliniques de BROMAZEPAM, incluant possiblement une sédation grave ainsi qu’une dépression respiratoire et/ou cardiovasculaire cliniquement significative susceptible d’entraîner le coma ou le décès (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et SURDOSAGE).

Il convient d’aviser les patients d’éviter la consommation d’alcool et d’autres médicaments dépresseurs du SNC pendant un traitement par BROMAZEPAM.

• Usage concomitant d’opioïdes : L’utilisation concomitante de benzodiazépines, y compris BROMAZEPAM, et d’opioïdes peut causer une sédation profonde, une dépression respiratoire, le coma ou la mort. Compte tenu de ces risques, ces médicaments ne doivent être prescrits en concomitance que chez les patients pour qui les autres options thérapeutiques ne sont pas possibles (voir l’encadré sur les MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES, Risques liés à l’usage concomitant d’opioïdes; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicamenteuses graves).

Des études observationnelles ont montré que l’usage concomitant d’analgésiques opioïdes et de benzodiazépines augmente davantage le risque de mortalité liée aux médicaments que l’utilisation d’analgésiques opioïdes seuls. En raison des propriétés pharmacologiques similaires, il est raisonnable de s’attendre à un risque semblable avec l’utilisation concomitante d’autres dépresseurs du SNC et de benzodiazépines.

Si l’on décide de prescrire BROMAZEPAM en concomitance avec des opioïdes, il faut les prescrire pour la plus courte période possible et à la plus faible dose efficace. Si le patient prend déjà un analgésique opioïde, prescrire BROMAZEPAM à une dose initiale plus faible que celle indiquée en l’absence de traitement opioïde, puis l’ajuster graduellement en fonction de la réponse clinique. Si l’on amorce une analgésie opioïde chez un patient qui reçoit déjà un traitement par BROMAZEPAM, prescrire une dose initiale d’analgésique opioïde plus faible que d’habitude, puis l’ajuster graduellement selon la réponse clinique. Surveiller de près les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation (voir SURDOSAGE).

Patients et soignants doivent être avertis des risques de dépression respiratoire et de sédation liés à l’utilisation concomitante de BROMAZEPAM et d’opioïdes.

Aviser les patients de s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines lourdes tant que les effets de l’usage concomitant d’opioïdes n’ont pas été déterminés.

Dépendance/tolérance

L’utilisation de benzodiazépines, tel BROMAZEPAM, peut mener à l’abus, au mésusage, à l’accoutumance, à la dépendance physique (y compris la tolérance) et à des réactions de sevrage. L’abus et le mésusage peuvent entraîner un surdosage ou la mort, en particulier si les benzodiazépines sont prises avec d’autres médicaments, comme des opioïdes, de l’alcool ou des drogues illicites.

Le risque de dépendance augmente de pair avec la dose et la durée de l’emploi, mais une dépendance peut survenir même en cas d’utilisation brève aux doses thérapeutiques recommandées. Le risque de dépendance est plus élevé chez les patients qui ont des antécédents de troubles psychiatriques et/ou de troubles de l’usage de substances (y compris l’alcool).

• Discutez des risques du traitement avec le patient et envisagez la possibilité de recourir à une autre option thérapeutique que BROMAZEPAM (notamment à un traitement non pharmacologique).
• Avant de prescrire BROMAZEPAM, évaluez soigneusement le risque d’abus, de mésusage et d’accoutumance chez chaque patient, en tenant compte de ses problèmes de santé et des médicaments qu’il prend déjà. Chez les personnes sujettes aux troubles d’utilisation de substances, BROMAZEPAM ne doit être administré que si son emploi est jugé nécessaire sur le plan médical et, le cas échéant, il doit être utilisé avec extrême prudence et sous étroite surveillance.
• BROMAZEPAM doit toujours être prescrit à la plus petite dose efficace et pour la plus courte période possible.
• Les signes et symptômes d’abus et de mésusage doivent être surveillés périodiquement chez tous les patients qui reçoivent des opioïdes. Si l’on soupçonne la présence d’un trouble de l’usage de substances, il faut évaluer le patient et l’orienter adéquatement, afin que sa dépendance puisse être prise en charge.

Sevrage

Les benzodiazépines, tel BROMAZEPAM, peuvent produire des symptômes de sevrage allant de légers à graves ou même potentiellement mortels en cas d’interruption brusque du traitement ou de réduction rapide de la posologie. D’autres facteurs peuvent précipiter des symptômes de sevrage, par exemple la substitution d’une benzodiazépine à courte durée d’action à une benzodiazépine à longue durée d’action, la diminution des concentrations sanguines du médicament ou l’administration d’un antagoniste. Le risque est plus élevé en cas d’administration de fortes doses et/ou d’utilisation prolongée, mais un sevrage peut également survenir en cas d’utilisation brève aux doses thérapeutiques recommandées.

Les symptômes de sevrage peuvent commencer à se manifester quelques heures à quelques semaines après l’interruption du traitement, voire pendant une réduction graduelle de la posologie. Certains symptômes peuvent persister pendant des mois. Comme ils ressemblent souvent à ceux pour lesquels le patient est traité, il peut être difficile de distinguer ces symptômes d’une récidive du problème de santé du patient.

Les symptômes de sevrage graves ou engageant le pronostic vital comprennent la catatonie, le delirium tremens, la dépression, des effets dissociatifs (p. ex. hallucinations), des idées de meurtre, la manie, la psychose, les crises épileptiques (y compris l’état de mal épileptique) ainsi que des idéations et des comportements suicidaires.

Crampes abdominales, déficit cognitif, diarrhée, dysphorie, anxiété extrême ou attaques de panique, céphalées, hypersensibilité à la lumière, au bruit et aux contacts physiques, insomnie, irritabilité, douleurs ou raideurs musculaires, paresthésie, agitation, transpiration, tension, tremblements et vomissements sont d’autres symptômes de sevrage pouvant survenir, auxquels s’ajoute la possibilité d’une anxiété ou d’une insomnie de rebond.

• On doit éviter d’interrompre le traitement brusquement et, même s’il n’est que de courte durée, on doit y mettre fin graduellement en réduisant la posologie peu à peu, sous étroite surveillance.
• La réduction posologique doit être adaptée à chaque patient particulier. Une attention spéciale doit être accordée aux patients qui ont des antécédents de crises épileptiques.
• Si un patient a des symptômes de sevrage, songer à reporter la réduction graduelle de la posologie ou à augmenter la dose de la benzodiazépine à sa valeur antérieure avant de procéder à la diminution progressive de la dose.
• Informez les patients du danger que présentent une interruption brusque du traitement, une réduction rapide de la posologie ou une substitution de médicament.
• Insistez sur l’importance de consulter son professionnel de santé pour mettre fin au traitement de manière sécuritaire.
• Les patients qui éprouvent des symptômes de sevrage devaient tenter d’obtenir une aide médicale sans tarder.

(Voir l’encadré sur les MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES, Accoutumance, abus et mésusage, Sevrage; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques)

Anxiété de rebond

Caractérisée par un retour en force des symptômes ayant motivé le traitement par BROMAZEPAM, une anxiété de rebond peut survenir lors de l’interruption du traitement. Ce syndrome transitoire peut être accompagné d’autres réactions, notamment de variations d’humeur, de troubles du sommeil et d’agitation. Le risque de symptômes de sevrage et d’anxiété de rebond étant plus élevé si l’arrêt du traitement a lieu soudainement, il est préférable de ne pas interrompre l’administration de BROMAZEPAM brusquement mais plutôt de mettre fin au traitement en réduisant la dose quotidienne graduellement, quand bien même il s’agirait d’un traitement de courte durée.

Chutes et fractures

On a signalé des cas de chutes et de fractures chez les patients prenant des benzodiazépines. Le risque est accru chez les patients prenant des sédatifs en concomitance (y compris les boissons alcoolisées) et chez les personnes âgées ou affaiblies.

Intolérance au lactose

Le lactose monohydraté est un ingrédient non médicinal de BROMAZEPAM. Par conséquent, les rares patients qui ont des problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas prendre ce médicament.

Système nerveux

Conduite d’un véhicule et activités dangereuses

Étant donné que le bromazépam exerce un effet dépresseur sur le système nerveux central, il convient d’inciter les patients à s’abstenir de conduire un véhicule, d’utiliser des machines dangereuses ou de s’engager dans d’autres activités dangereuses exigeant de la vigilance et une bonne coordination motrice. La sédation, l’amnésie et la perturbation de la fonction musculaire pourraient avoir un effet négatif sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines. Cet effet est accru si le patient a consommé de l’alcool (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Il faut éviter de conduire, d’utiliser des machines ou de s’engager dans d’autres activités dangereuses tout au long du traitement ou du moins pendant les premiers jours. Cette décision doit être prise avec le médecin du patient et devrait s’appuyer sur la réponse du patient au traitement et à la posologie utilisée. Il faut aussi mettre en garde les patients contre l’emploi simultané d’alcool et d’autres médicaments dépresseurs du SNC pendant un traitement par BROMAZEPAM.

Facultés mentales

Troubles mentaux et émotionnels

Il faut tenir compte de la présence possible de tendances suicidaires chez les patients atteints d’un trouble émotionnel et de la nécessité éventuelle d’appliquer des mesures de protection et d’instaurer un traitement approprié sans tarder.

L’emploi des benzodiazépines peut entraîner des réactions paradoxales telles qu’énervement, agitation, irritabilité, agressivité, anxiété, délire, colère, cauchemars, hallucinations, psychoses, troubles du comportement ou autres effets indésirables sur le comportement. Le cas échéant, l’utilisation de BROMAZEPAM doit être interrompue. Ces réactions sont plus susceptibles de se produire chez les enfants et les personnes âgées.

Puisque l’emploi d’agents anxiolytiques-sédatifs chez des sujets psychotiques peut entraîner de l’excitation et d’autres réactions paradoxales, on ne doit pas administrer BROMAZEPAM aux patients ambulatoires chez qui l’on soupçonne des tendances psychotiques.

Tout comme les autres benzodiazépines, BROMAZEPAM ne doit pas être administré aux sujets atteints d’anxiété physiologique ou perturbés par les tensions normales de la vie quotidienne, mais uniquement en présence des manifestations invalidantes d’un trouble d’anxiété pathologique pour lequel le bromazépam convient.

Ces médicaments ne sont pas efficaces dans les cas de troubles du caractère ou de la personnalité ni de troubles obsessionnels-compulsifs. BROMAZEPAM est également déconseillé pour le traitement des troubles dépressifs ou psychotiques. Les benzodiazépines ne devraient pas être utilisées pour traiter l’anxiété associée à une dépression, étant donné que le suicide peut être précipité chez ces patients.

Appareil respiratoire

Une dépression respiratoire pourrait se produire après la prise de BROMAZEPAM. Cet effet pourrait être aggravé par la présence d’une obstruction des voies respiratoires ou d’une lésion cérébrale préexistante ou encore, par l’administration d’autres médicaments ayant des effets dépresseurs sur la respiration. En règle générale, cet effet peut être évité avec un ajustement précis de la dose en fonction des besoins du patient.

BROMAZEPAM devrait être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’une maladie respiratoire chronique (voir CONTRE-INDICATIONS).

Populations et cas particuliers

Femmes enceintes : L’innocuité du bromazepam pendant la grossesse n’ayant pas été établie, il faut éviter de prendre ce médicament durant la grossesse. Plusieurs études portent à croire que, pendant le premier trimestre de la grossesse, l’emploi de chlordiazépoxide et de diazépam (des benzodiazépines), et de méprobamate augmente le risque d’anomalies congénitales (p. ex. anomalies congénitales du cœur, fissure labiale ou fente palatine). Étant donné que BROMAZEPAM appartient également à la famille des benzodiazépines, son administration est rarement justifiée chez la femme fertile. L’administration de BROMAZEPAM durant le dernier trimestre de la grossesse ou durant l’accouchement est permise uniquement quand il s’agit d’une indication médicale stricte, quand les bienfaits escomptés pour la patiente l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus. En raison de son action pharmacologique, ce produit est susceptible d’avoir des effets sur le nouveau-né, dont les suivants : battements cardiaques irréguliers, hypothermie, hypotonie, dépression respiratoire modérée et alimentation insuffisante. De plus, lorsque la mère a pris des benzodiazépines de façon chronique pendant les derniers stades de la grossesse, le nourrisson risque d’avoir une dépendance physique à la naissance et des symptômes de sevrage durant la période postnatale. Les femmes fertiles à qui on a prescrit BROMAZEPAM doivent être avisées de consulter leur médecin à propos de l’interruption du traitement si elles veulent devenir enceintes ou pensent l’être.

Femmes qui allaitent : Il est probable que le bromazepam et ses métabolites passent dans le lait maternel. Ce médicament ne devrait donc pas être administré aux femmes qui allaitent.

Enfants : L’expérience clinique étant insuffisante, l’emploi de BROMAZEPAM est déconseillé chez les patients de moins de 18 ans.

Personnes âgées : L’utilisation prolongée de BROMAZEPAM doit être évitée chez les personnes âgées ou affaiblies, car celles-ci peuvent être plus sensibles aux benzodiazépines. En effet, le risque de déficit cognitif, de délire, de chute, de fracture, d’hospitalisation et d’accident impliquant un véhicule motorisé est plus élevé chez ces utilisateurs. On recommande d’intensifier la surveillance chez ces personnes.

Insuffisance hépatique

Les benzodiazépines peuvent contribuer à la précipitation d’épisodes d’encéphalopathie hépatique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave. Ces patients ne doivent pas être traités par BROMAZEPAM (voir CONTRE-INDICATIONS). Des précautions particulières doivent être prises lorsque l’on administre BROMAZEPAM à un patient atteint d’insuffisance hépatique légère ou modérée.

Si l’on doit amorcer un traitement par BROMAZEPAM en présence d’insuffisance hépatique légère ou modérée, on recommande de commencer par de très faibles doses et de n’augmenter la posologie que dans la mesure où cette augmentation est compatible avec la fonction hépatique résiduelle. Surveiller ces patients étroitement et effectuer des épreuves de laboratoire périodiquement.

Insuffisance rénale

Si l’on doit amorcer un traitement par BROMAZEPAM en présence d’insuffisance rénale, on recommande de commencer par de très faibles doses et de n’augmenter la posologie que dans la mesure où cette augmentation est compatible avec la fonction rénale résiduelle. Surveiller ces patients étroitement et effectuer des épreuves de laboratoire périodiquement.

Surveillance et épreuves de laboratoire

On recommande d’effectuer des numérations globulaires et des épreuves de la fonction hépatique périodiquement si des cycles de traitement par BROMAZEPAM doivent être administrés à répétition.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Aperçu des réactions indésirables du médicament

Réactions indésirables les plus fréquentes :

Les réactions indésirables signalées le plus fréquemment lors d’un traitement par le bromazépam sont liées aux effets sur le SNC et comprennent la somnolence, l’ataxie et les étourdissements. Elles se produisent surtout au début du traitement et disparaissent généralement lorsque l’administration du bromazépam se répète.

Réactions indésirables graves et importantes :

On a signalé des cas de chutes et de fractures chez les patients prenant des benzodiazépines. Ce risque est accru chez les patients prenant des sédatifs en concomitance (y compris les boissons alcoolisées) et chez les personnes âgées.

Des réactions allergiques et de très rares cas d’anaphylaxie ont été signalés avec les benzodiazépines.

L’emploi de benzodiazépines peut entraîner des réactions d’hostilité et d’autres réactions paradoxales, comme l’irritabilité, l’excitabilité, l’instabilité psychomotrice, l’agitation, l’agressivité, le délire, la colère, des cauchemars, des hallucinations, la psychose, des troubles du comportement et d’autres effets indésirables sur le comportement. Ces réactions sont plus susceptibles de se produire chez les enfants et les patients âgés que chez les autres patients. Si ces effets se produisent, l’emploi de BROMAZEPAM doit être interrompu.

Une amnésie antérograde peut survenir chez les patients prenant des doses thérapeutiques d’une benzodiazépine; ce risque est plus grand aux doses plus élevées. Il peut en résulter des troubles du comportement.

Un usage prolongé (même à des doses thérapeutiques) de BROMAZEPAM risque d’entraîner une dépendance physique et psychique au médicament; l’arrêt du traitement pourrait entraîner des symptômes de sevrage ou un phénomène de rebond (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

L’abus des benzodiazépines est plus fréquent chez les polytoxicomanes.

Réactions indésirables observées après la commercialisation du médicament

Parmi les autres réactions indésirables qui peuvent survenir, on retrouve, classées selon les divers systèmes organiques :

Dépendance/Sevrage : Des cas de dépendance physique et de syndrome de sevrage survenant après l’interruption du traitement ont été observés avec les benzodiazépines telles que BROMAZEPAM. Des symptômes graves ou menaçant le pronostic vital ont été signalés (voir l’encadré sur les MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES, Accoutumance, abus et mésusage; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/Tolérance).

Lésions, empoisonnement et complications lors d’interventions : On a signalé des cas de chutes et de fractures chez des personnes traitées par une benzodiazépine en raison des effets indésirables tels que la sédation, les étourdissements et l’ataxie. Le risque est accru chez les patients prenant des sédatifs en concomitance (y compris les boissons alcoolisées) et chez les personnes âgées ou affaiblies.

Système cardiovasculaire : Insuffisance cardiaque, y compris un arrêt cardiaque; hypotension, palpitations, tachycardie.

Système digestif : Sécheresse de la bouche, nausées, troubles gastro-intestinaux non spécifiques, vomissements.

Système génito-urinaire : Incontinence.

Système musculo-squelettique : Faiblesse musculaire, spasmes musculaires.

Système nerveux : Somnolence, céphalées, étourdissements, baisse de la vigilance, ataxie, fatigue, crises convulsives, confusion, désorientation, troubles émotifs et thymiques, nervosité, anxiété, rêves étranges, hyperactivité, dépression, euphorie, modifications de la libido.

Systèmes sanguin et lymphatique : Diminution du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite, augmentation et diminution du nombre de globules blancs.

Troubles de la peau et des annexes cutanées : Prurit, éruptions cutanées.

Troubles métaboliques et nutritionnels : Augmentation et diminution de la glycémie, hausse des taux de phosphatase alcaline, de bilirubine ou des transaminases sériques (SGOT, SGPT).

Troubles respiratoires : Dépression respiratoire.

Troubles sensoriels : Diplopie, vision trouble.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses importantes

L’utilisation concomitante de BROMAZEPAM et d’opioïdes peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, le coma ou la mort.

• Ne prescrire ces médicaments en concomitance que si aucune autre option thérapeutique ne s’offre au patient.
• Limiter la posologie et la durée du traitement au minimum nécessaire.
• Surveiller l’apparition de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. (Voir l’encadré sur les MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES, Généralités, Risques liés à l’usage concomitant d’opioïdes)

Interactions médicament-médicament

Interaction médicament-médicament de nature pharmacocinétique

Les enzymes spécifiques du métabolisme du bromazépam n’ont pas été entièrement déterminées. Il se peut que les composés qui inhibent les enzymes hépatiques clés du métabolisme oxydatif augmentent l’activité des benzodiazépines. L’administration concomitante de cimétidine, un inhibiteur de plusieurs CYP, et possiblement de propranolol peut prolonger la demi-vie d’élimination du bromazépam en raison d’une réduction considérable de sa clairance (réduction de 50 % dans le cas de la cimétidine). L’administration concomitante de fluvoxamine, un inhibiteur du CYP1A2, entraîne une hausse significative de l’exposition au bromazépam (hausse de l’ASC par un facteur de 2,4) et de la demi-vie d’élimination (par un facteur de 1,9).

Aux doses thérapeutiques, le bromazépam ne modifie pas la pharmacocinétique de l’antipyrine — un substrat de plusieurs enzymes du système de cytochromes P₄₅₀ (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18 et CYP3A4) — administrée en concomitance. De plus, le bromazépam n’a pas stimulé in vitro les principales isoenzymes du CYP₄₅₀ au niveau de l’ARNm; du reste, il n’a pas activé non plus les récepteurs nucléaires hormonaux. Par conséquent, il est peu probable que le bromazépam entraîne des interactions pharmacocinétiques médicament-médicament dépendantes de l’induction du CYP₄₅₀.

Interactions médicament-médicament de nature pharmacodynamique

Médicaments agissant sur le SNC

Les effets secondaires, tels que la sédation et la dépression cardiorespiratoire, peuvent aussi être intensifiés par l’administration concomitante de BROMAZEPAM et d’autres substances ou médicaments ayant un effet dépresseur sur le SNC, comme l’alcool, les narcotiques, les analgésiques narcotiques, les barbituriques, les hypnotiques non barbituriques, les antihistaminiques, les phénothiazines, les antipsychotiques de la classe des butyrophénones et des thioxanthènes, les anxiolytiques/sédatifs, les anesthésiques, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase, les antidépresseurs tricycliques et les anticonvulsivants (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Usage concomitant d’alcool et de médicaments dépresseurs du SNC et SURDOSAGE).

En raison des risques d’intensification des effets secondaires, il faut mettre les patients en garde contre l’emploi simultané d’autres dépresseurs du SNC et leur recommander de ne pas consommer d’alcool durant l’administration de BROMAZEPAM.

Opioïdes

En raison des effets dépresseurs additifs sur le SNC, l’utilisation concomitante de benzodiazépines, y compris BROMAZEPAM, et d’opioïdes augmente le risque de sédation profonde, de dépression respiratoire, de coma et de décès. L’euphorie peut également être accentuée, ce qui conduit à une augmentation de la dépendance. Ne prescrire ces médicaments en concomitance qu’aux patients pour qui les autres options thérapeutiques sont inappropriées. Limiter la posologie des benzodiazépines et des opioïdes ainsi que la durée de leur utilisation concomitante au minimum requis. Surveiller de près les signes de dépression respiratoire et de sédation (voir l’encadré sur les « Mises en garde et précautions importantes » et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Utilisation concomitante d’opioïdes).

Interactions médicament-mode de vie

L’emploi concomitant de BROMAZEPAM et d’alcool et/ou de médicaments dépresseurs du SNC est à éviter. Un tel emploi concomitant est susceptible d’entraîner une intensification des effets cliniques de BROMAZEPAM, y compris une sédation grave ainsi qu’une dépression respiratoire et/ou cardiovasculaire significative sur le plan clinique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Usage concomitant d’alcool et de médicaments dépresseurs du SNC et SURDOSAGE).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

• BROMAZEPAM doit toujours être prescrit à la plus petite dose efficace et pour la plus courte période possible.
• BROMAZEPAM peut produire des symptômes de sevrage ou un phénomène de rebond en cas d’interruption brusque du traitement ou de réduction rapide de la posologie (voir l’encadré sur les MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES, Sevrage; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/Tolérance). On doit éviter d’interrompre le traitement brusquement et, même s’il n’est que de courte durée, on doit y mettre fin graduellement en réduisant la posologie peu à peu, sous étroite surveillance.
• La réduction posologique doit être adaptée à chaque patient particulier. Une attention spéciale doit être accordée aux patients qui ont des antécédents de crises épileptiques.
• Si un patient a des symptômes de sevrage, songer à reporter la réduction graduelle de la posologie ou à augmenter la dose de la benzodiazépine à sa valeur antérieure avant de procéder à la diminution progressive de la dose.

• Les personnes âgées, en particulier, peuvent être plus sensibles aux benzodiazépines

  (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Chutes et fractures).

• L’utilisation prolongée de BROMAZEPAM devrait être évitée chez les patients

  âgés. On recommande d’intensifier la surveillance chez ces patients.

Il faut évaluer avec soin les patients au début du traitement afin de minimiser la posologie ou la fréquence d’administration et d’éviter un surdosage provoqué par une accumulation.

La posologie de BROMAZEPAM (bromazépam) doit être individualisée et graduellement adaptée avec soin, afin d’éviter une sédation excessive ou une perturbation des fonctions mentales et motrices. La règle habituelle pour le soulagement symptomatique de l’anxiété excessive consiste en des traitements de courte durée. On ne doit pas administrer le premier traitement pendant plus d’une semaine sans réévaluer la nécessité d’une prolongation limitée. Au besoin, on peut procéder à un ajustement de la posologie une semaine après l’instauration du traitement. Au début, on ne doit fournir au patient que la quantité de BROMAZEPAM requise pour une semaine et l’on doit interdire le renouvellement systématique de l’ordonnance. Les ordonnances ultérieures de BROMAZEPAM, quand elles sont nécessaires, doivent se limiter à de courtes périodes de traitement.

Au moment d’instaurer le traitement, il peut être utile d’informer le patient que le traitement sera d’une durée limitée et de lui expliquer précisément de quelle façon la posologie sera progressivement réduite. Il est important que le patient soit averti de la possibilité du phénomène de rebond à l’arrêt du traitement par BROMAZEPAM.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Posologie habituelle chez l’adulte :

La posologie quotidienne initiale recommandée chez l’adulte est de 6 à 18 mg en doses fractionnées égales, selon la gravité des symptômes et la réponse du patient. Il convient d’amorcer le traitement par des doses faibles et d’ajuster ensuite la posologie, au besoin. La posologie optimale peut varier entre 6 et 30 mg par jour, en doses fractionnées. On possède peu de données sur l’emploi de doses plus élevées allant jusqu’à 60 mg par jour.

Personnes âgées

Patients âgés et affaiblis :

Les personnes âgées ou affaiblies et celles souffrant de syndrome cérébral organique sont sujettes à la dépression du SNC même lorsque les benzodiazépines sont prescrites à de faibles doses. Il convient donc d’amorcer le traitement avec des doses initiales très faibles chez ces patients, puis de les augmenter graduellement en fonction de la réponse du patient, afin d’éviter l’hypersédation ou une atteinte neurologique. Une réduction de la posologie est recommandée chez les patients de plus de 50 ans.

La posologie initiale quotidienne chez ces patients ne devrait pas dépasser 3 mg en doses fractionnées. On peut ajuster soigneusement cette posologie en fonction de la tolérance et de la réponse du patient (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées; MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états pathologiques particuliers).

SURDOSAGE

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage soupçonné, il faut communiquer avec le centre antipoison de sa région.

Symptômes

Les benzodiazépines provoquent fréquemment de la somnolence, de l’ataxie, une dysarthrie et un nystagmus. Le surdosage est rarement dangereux si BROMAZEPAM est pris seul, mais il peut entraîner une aréflexie, une apnée, une hypotension, une dépression cardiorespiratoire et le coma. Le coma, s’il se produit, dure généralement quelques heures, mais il peut être prolongé et cyclique, en particulier chez les patients âgés. Les effets dépresseurs des benzodiazépines sur la respiration sont plus graves chez les patients atteints d’une maladie respiratoire.

Les benzodiazépines augmentent les effets d’autres dépresseurs du système nerveux central, y compris l’alcool.

Traitement

En cas de surdosage, il faut envisager la possibilité que le patient ait pris plusieurs médicaments.

Il faut surveiller les signes vitaux et instaurer des mesures de soutien en fonction de l’état clinique du patient. En particulier, les patients pourraient avoir besoin d’un traitement symptomatique des effets cardiorespiratoires ou des effets sur le système nerveux central.

Il faut empêcher la poursuite de l’absorption à l’aide d’une méthode appropriée (p. ex. traitement dans un délai de 1 à 2 heures par du charbon activé). Si du charbon activé est utilisé, il est impératif de protéger les voies respiratoires chez les patients somnolents. En cas d’ingestion mixte, un lavage gastrique peut être envisagé, mais pas de façon systématique. Il n’est généralement pas recommandé de provoquer des vomissements.

Tout comme dans le cas d’un surdosage par d’autres benzodiazépines, l’utilité de la dialyse n’a pas été établie dans le cas d’un surdosage par le bromazépam.

En cas de dépression grave du SNC, il faut envisager le recours au flumazénil, un antagoniste des récepteurs des benzodiazépines. Il faut tenir compte des éléments suivants lorsque le flumazénil est utilisé dans le traitement d’un surdosage des benzodiazépines :

• Le flumazénil devrait uniquement être administré sous surveillance étroite. En raison de la courte demi-vie (environ 1 heure) et de la durée d’action du flumazénil, ainsi que de la nécessité possible d’administrer des doses répétées, le patient devrait faire l’objet d’une surveillance étroite jusqu’à ce que tous les effets centraux possibles de la benzodiazépine (p. ex. resédation) aient disparu.
• Il convient de porter une attention particulière lorsqu’on utilise le flumazénil pour traiter un surdosage par plusieurs médicaments, car les effets toxiques (arythmies cardiaques ou convulsions) des autres psychotropes, en particulier les antidépresseurs cycliques, peuvent augmenter lorsque les effets des benzodiazépines disparaissent. Le flumazénil est contre-indiqué chez les patients qui présentent des signes de surdosage grave par des antidépresseurs cycliques.

Mise en garde :

Le flumazénil, un antagoniste des récepteurs des benzodiazépines, n’est pas indiqué chez les patients épileptiques qui ont été traités par des benzodiazépines. L’antagonisme de l’effet des benzodiazépines chez ces patients pourrait déclencher une crise d’épilepsie.

Pour de plus amples renseignements sur l’utilisation adéquate du flumazénil, veuillez consulter la monographie de ce médicament.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pharmacocinétique

Absorption : La biodisponibilité absolue du bromazépam intact administré par voie orale est de 60 %. Les concentrations sanguines maximales sont atteintes 2 heures après l’administration. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes au bout d’environ 5 à 9 jours. Après l’administration de doses orales répétées de 3 mg trois fois par jour, la concentration maximale moyenne de bromazépam à l’état d’équilibre était de 120 ng/mL, ce qui est 3 à 4 fois plus élevé que la concentration observée après l’administration d’une dose unique de 3 mg.

La consommation de nourriture peut réduire la biodisponibilité du bromazépam, mais la portée clinique de cet effet n’a pas été établie.

Distribution : En moyenne, le bromazépam est lié à 70 % aux protéines plasmatiques.

Métabolisme : Le bromazépam est largement métabolisé par le foie. Il est métabolisé, du moins en partie, par le système du cytochrome P₄₅₀ (CYP450). Cependant, les isoenzymes précises du CYP450 qui participent à ce métabolisme n’ont pas été déterminées. Néanmoins, étant donné qu’on a observé qu’un puissant effet inhibiteur sur le CYP3A4 (itraconazole) et un effet inhibiteur modéré sur le CYP2C9 (fluconazole) n’avaient aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du bromazépam, cela porte à croire que ces isoenzymes ne participent pas de manière importante au métabolisme du bromazépam. L’interaction marquée avec la fluvozamine pointe vers une participation du CYP1A2 au métabolisme des deux médicaments (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Élimination : Le bromazépam est métabolisé par le foie. Sa demi-vie d’élimination est d’environ 20 heures; elle peut être plus longue chez les personnes âgées. Dans l’intervalle de 72 heures suivant l’administration d’une dose orale de 12 mg, on a récupéré 69 % de la dose dans les urines sous forme de 3-hydroxybromazépam conjugué et de 2-(2-amino-5-bromo-3- hydroxybenzoyl)-pyridine conjuguée.

Populations et états pathologiques particuliers

Personnes âgées : Des concentrations maximales significativement plus élevées, un volume de distribution réduit, une fraction libre accrue dans le sérum et une clairance réduite peuvent être notés chez les patients âgés, ce qui peut se traduire par une demi-vie d’élimination prolongée du bromazépam. Ce phénomène indique que les concentrations de bromazépam obtenues à l’état d’équilibre, peu importe le schéma posologique, seront en moyenne près du double chez les sujets âgés en comparaison avec les sujets plus jeunes (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique, Sujets âgés et affaiblis).

Insuffisance rénale : Aucune étude pharmacocinétique formelle ni analyse de pharmacocinétique de population n’ont été effectuées chez les insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique: Aucune étude pharmacocinétique formelle ni analyse de pharmacocinétique de population n’ont été effectuées chez les insuffisants hépatiques.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver BROMAZEPAM à température ambiante (15°C et 30 °C).

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Ranger ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

BROMAZEPAM à 1,5 mg : Chaque comprimé blanc, rond, plat, biseauté, sécable (portant l’inscription « APO » gravée au-dessus de « B-1.5 » sur une face) contient 1,5 mg de bromazépam. Présenté en flacons de 100, 250, 500 et 1 000 comprimés.

BROMAZEPAM à 3 mg : Chaque comprimé rose, rond, plat, biseauté, sécable (portant l’inscription « APO » gravée au-dessus de « B-3 » sur une face) contient 3 mg de bromazépam. Présenté en flacons de 100, 250, 500 et 1 000 comprimés.

BROMAZEPAM à 6 mg : Chaque comprimé vert, rond, plat, biseauté, sécable (portant l’inscription « APO » gravée au-dessus de « B-6 » sur une face) contient 6 mg de bromazépam. Présenté en flacons de 100, 250, 500 et 1 000 comprimés.

Les ingrédients non médicinaux sont les suivants :

Les comprimés BROMAZEPAM contiennent une partie ou la totalité des ingrédients non médicinaux suivants : amidon, cellulose microcristalline, lactose, oxyde de fer et stéarate de magnésium. Les agents colorants suivants sont également inclus : laque D&C rouge n^o 30, 30 % et laque D&C rouge n^o 7, 50 % (comprimés à 3 mg seulement); laque D&C jaune n^o 10, 16 % et laque bleu brillant, 12 % (comprimés à 6 mg seulement). Le comprimé à 1,5 mg ne contient aucun agent colorant.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

SUBSTANCE MÉDICAMENTEUSE :

Dénomination commune : Bromazépam

Dénomination systématique : 1) 2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 7-bromo-1,3-dihydro-5-(2- pyridinyl)-;

1. 2) 7-Bromo-1,3-dihydro-5-(2- pyridyl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one

Formule développée :

Formule moléculaire : C₁₄H₁₀BrN₃O

Masse moléculaire : 316,16 g/ mol

Description : Le bromazépam est une poudre cristalline pratiquement blanche et inodore. Elle est soluble dans l’acide acétique et le diméthylformamide, et légèrement soluble dans les solvants organiques. Le bromazépam est insoluble dans l’eau. Le bromazépam a un point de fusion situé entre 237 et 240 C.

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative, randomisée, à dose unique, à l’insu et à trois permutations a été menée auprès de volontaires masculins adultes en bonne santé, afin de comparer BROMAZEPAM (1 x 6 mg et 4 x 1,5 mg; Apotex Inc.) et LECTOPAM (1 x 6 mg; Hoffmann-La Roche Limitée). Les résultats obtenus auprès de 18 sujets qui étaient inclus dans les analyses statistiques sont présentés dans les tableaux ci-dessous.

RÉSUMÉ DE L’ÉTUDE DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

RÉSUMÉ DE L’ÉTUDE DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Le bromazépam est une benzodiazépine exerçant des effets dépresseurs sur le système nerveux central. Chez les animaux de laboratoire, il exerce des effets anxiolytiques, sédatifs, myorelaxants et anticonvulsivants. Chez des rats placés dans une situation conflictuelle, le bromazépam a levé l’inhibition du comportement d’appui sur un levier (conditionnement suppressif induit par la peur d’une punition) à la dose minimale efficace (D.M.E.) orale de 0,16 mg/kg. On a démontré cet effet à des doses qui ne provoquaient ni l’inhibition ni la stimulation du comportement témoin d’appuis sur un levier non associé à une punition. Le bromazépam a entraîné le premier signe d’inhibition de ce comportement témoin à la dose de 2,5 mg/kg, soit 16 fois la D.M.E. Lors du test de l’évitement continu de Sidman chez le rat, une D.M.E. intrapéritonéale de 1,7 mg/kg a diminué la fréquence d’évitement de l’électrochoc, et la dose intrapéritonéale de 5,6 mg/kg a empêché le rat de couper le courant électrique.

L’administration d’une dose orale de 1 mg/kg à des singes cynomolgus féroces a entraîné une nette réduction de l’agressivité, et l’on a observé un effet d’apprivoisement après l’administration d’une dose orale de 2,5 mg/kg. La DE₅₀ du bromazépam administré par voie orale lors du test de la grille inclinée chez la souris était de 30 mg/kg. Par ailleurs, la D.M.E. du bromazépam administré par voie orale lors du test de l’effet d’apprivoisement chez le chat était de 0,2 mg/kg.

Chez la souris, l’administration orale de doses de bromazépam variant de 0,72 à 0,94 mg/kg a protégé l’animal contre les convulsions provoquées par le pentétrazol (125 mg/kg). Chez la souris également, l’administration orale de doses de bromazépam variant de 3,90 à 34,2 mg/kg et de 65 à 133 mg/kg a protégé l’animal contre les crises convulsives induites par les électrochocs dans les tests M.E.S. (maximal electroshock seizure pattern) et M.E.T (minimal electroshock seizure threshold) respectivement. Une dose unique de bromazépam (0,25 à 0,50 mg/kg par voie orale) a entraîné de la sédation ou de l’ataxie et a modifié le cycle du sommeil chez le chat. On a noté une augmentation de l’amplitude des ondes électriques du noyau caudé.

L’administration intraveineuse de bromazépam chez le chat (1 mg/kg) et le chien (5 mg/kg) anesthésiés a entraîné une diminution de la tension artérielle. On a cependant décelé qu’un faible effet antihypertenseur, voire aucun effet, chez le rat hypertendu. Le bromazépam n’a exercé aucun effet diurétique, antiobésité, antidiabétique ou antiémétique.

Métabolisme

On a étudié le métabolisme du bromazépam chez la souris, le rat et le chien au moyen du médicament marqué au ¹⁴C. Le dosage des métabolites révèle l’existence de modes d’élimination nettement différents chez ces espèces. Chez la souris et le chien, le principal métabolite est le 3-hydroxybromazépam, qui n’est toutefois qu’un métabolite secondaire chez le rat. Parmi les métabolites du bromazépam, on retrouve chez chacune de ces trois espèces la 2-(2-amino-5-bromobenzoyl)-pyridine et son dérivé 3-hydroxy. Chez le chien, le processus de biotransformation est distinct et comporte une étape au cours de laquelle l’atome d’azote, situé en position 4 sur l’anneau de diazépam, est oxydé en bromazépam-4-oxyde. Chez le rat, plus de 80 % d’une dose de bromazépam administrée par voie orale sont éliminés en 4 jours; chez le chien, l’élimination est beaucoup plus lente. La principale voie d’élimination du médicament est biliaire chez le rat et urinaire chez le chien.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë :

DL₅₀ (mg/kg)

Les symptômes d’intoxication incluent une diminution de l’activité motrice, de l’ataxie, la perte du réflexe de redressement ainsi que la sécrétion et l’écoulement de larmes.

Toxicité chronique

On a administré du bromazépam à des rats en l’incorporant dans leurs aliments pendant 18 mois à des doses de 0, 5, 20 et 80 mg/kg/jour. On n’a observé aucun résultat anormal, sauf une augmentation du poids du foie notée à la nécropsie chez les animaux que l’on a sacrifiés au bout de 18 mois. On n’a relevé aucune différence chez les animaux sacrifiés à la fin de l’étude (au bout de 24 mois, après une période de rétablissement de 6 mois), sauf une augmentation du rapport entre le poids du foie et le poids corporel. L’examen histopathologique a révélé une hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire chez les groupes traités.

On a incorporé du bromazépam aux aliments de groupes de chiens à raison de 0, 5, 20 et 80 mg/kg/jour pendant un an. Chez les animaux recevant la dose la plus élevée, les réactions indésirables se sont limitées à de la sédation et à de l’ataxie légères à modérées, qui ont diminué avec le temps. Chez quelques chiens recevant 80 mg/kg, on a observé de brèves crises convulsives isolées et une élévation occasionnelle de la phosphatase alcaline sérique, une augmentation limite de la SGPT et une légère hausse du poids du foie.

Études sur la reproduction

Des études sur la reproduction et des études tératologiques, périnatales et postnatales, menées chez des rats recevant du bromazépam par voie orale à raison de 5 et 50 mg/kg/jour, ont révélé une augmentation de la mortalité fœtale chez le groupe recevant 50 mg/kg. Par ailleurs, une deuxième étude sur la reproduction, au cours de laquelle des rats ont reçu 10 ou 25 mg/kg/jour, a révélé dans les deux groupes une augmentation du taux de mortinatalité et une diminution de la survie des ratons durant les 4 premiers jours suivant la naissance. Dans une autre étude chez le rat, l’administration orale quotidienne de 1 mg/kg pendant deux cycles d’accouplement successifs n’a pas porté atteinte aux fonctions reproductrices L’administration du bromazépam à raison de 10 mg/kg/jour a entraîné une légère diminution du nombre de gestations et de la survie des nouveau-nés après le second accouplement. L’administration de 100 mg/kg/jour durant trois cycles d’accouplement successifs était à chaque fois accompagnée d’une diminution du nombre de gestations et de la survie des nouveau-nés. On a administré du bromazépam par voie orale à des lapines gravides à raison de 5 et 50 mg/kg/jour. Dans les deux groupes traités, on a observé une réduction du gain de poids maternel, une diminution du poids des fœtus et une augmentation de la fréquence des résorptions. Dans une deuxième étude où l’on a administré du bromazépam par voie orale à des lapins à raison de 5 et 80 mg/kg/jour, on n’a observé aucun effet tératogène. On a administré du bromazépam par tubage gastrique à des souris gravides du 7^e au 13^e ou 16^e jour de gestation à raison de 5, 10, 50 et 125 mg/kg/jour. On n’a relevé aucun effet tératogène.

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