Busulfan Pour Injection : monographie de produit

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le busulfan est un puissant agent cytotoxique et un alkylant bifonctionnel. En milieu aqueux, la libération du groupement méthanesulfonate produit des ions carbonium, lesquels peuvent déclencher l’alkylation de l’ADN, qui jouerait un rôle important dans l’effet cytotoxique.

La littérature actuelle suggère que des valeurs élevées d’aire sous la courbe (ASC) (>1 500 mcMolꞏmin) peuvent être associées à un risque accru d’hépatopathie veino-occlusive et/ou de crises convulsives.

La C_max, l’ASC, la T_1/2 et la clairance plasmatique moyennes du busulfan oral et du busulfan intraveineux sont indiquées ci-dessous (voir PHARMACOLOGIE).

Le busulfan pour injection intraveineuse avait un tableau pharmacocinétique plus constant que celui du busulfan oral chez les patients.

Le busulfan atteint dans le liquide céphalo-rachidien des concentrations approximativement équivalentes aux concentrations plasmatiques. La liaison irréversible du busulfan aux composants plasmatiques, surtout à l’albumine, a été estimée à 32,4 ± 2,2 %, ce qui est compatible avec les propriétés réactives électrophiles de cet alkylant. Le busulfan est surtout métabolisé par conjugaison avec le glutathion, tant spontanément que par glutathion S-transférase (GST).

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Le busulfan pour injection (busulfan) est indiqué en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques et/ou radiothérapeutiques dans le schéma de conditionnement préalable à une greffe de cellules progénitrices hématopoïétiques, incluant la leucémie lymphoïde lymphatique aiguë, la leucémie aiguë non lymphocytaire, la leucémie myéloïde aiguë, la leucémie myéloïde chronique, les lymphomes non hodgkiniens, la maladie de Hodgkin, le myélome multiple et les syndromes myélodysplasiques. Dans tout schéma faisant appel au busulfan pour injection, la maladie doit être soit réfractaire aux autres traitements ou comporter un risque suffisant de récidive pour que la greffe de cellules progénitrices constitue le traitement de choix selon l’avis d’un médecin qualifié.

CONTRE-INDICATIONS

Le busulfan pour injection est contre-indiqué chez les patients sensibles, allergiques ou intolérants au médicament ou à ses excipients.

MISES EN GARDE

Le busulfan pour injection est un puissant cytotoxique qui provoque une profonde myélosuppression à la posologie recommandée. Il devrait être administré sous la supervision d’un médecin qualifié expérimenté dans l’utilisation d’agents chimiothérapeutiques oncologiques ainsi que dans la prise en charge de patients atteints de pancytopénie grave. La gestion appropriée du traitement et de ses éventuelles complications n’est possible qu’en présence de ressources diagnostiques et thérapeutiques appropriées.

La conséquence grave la plus fréquente du traitement par le busulfan pour injection à la posologie recommandée est une profonde myélosuppression, laquelle survient chez tous les patients. Des cas graves de granulocytopénie, de thrombocytopénie, d’anémie ou de toute association de ces dernières peuvent donc apparaître au cours du traitement. Des hémogrammes fréquents, incluant une formule leucocytaire, ainsi que des numérations plaquettaires devraient être effectués en cours de traitement et jusqu’à ce que le patient soit complètement rétabli. La période médiane pour que les numérations absolues des polynucléaires neutrophiles soient inférieures à 0,5 x 10⁹/L était de quatre jours après la greffe chez tous les patients. Les valeurs étaient revenues à la normale dans une période médiane de 10 jours après la greffe (période neutropénique médiane de 6 jours). L’usage prophylactique ou empirique d’anti-infectieux (antibactériens, antifongiques ou antiviraux) devrait être envisagé à titre de prévention et de prise en charge des infections durant la période neutropénique. Une thrombocytopénie (< 25 000/mm³ ou nécessitant une transfusion de plaquettes) est survenue après une période médiane de 5 à 6 jours chez 98 % des patients. Une anémie (hémoglobinémie < 8,0 g/dL) a été observée chez 69 % des patients. La transfusion de plaquettes ou de globules rouges devrait être utilisée selon les indications médicales.

Le busulfan peut être cancérigène chez l’humain. Des tumeurs secondaires ont été signalées chez des patients traités par le busulfan. Plusieurs cas de leucémie ont été dénombrés au cours des 5 à 8 années suivant l’administration d’un traitement par le busulfan oral. Le busulfan peut également causer une dysplasie cellulaire.

Le busulfan pour injection peut entraîner une infertilité passagère ou permanente chez les deux sexes. L’insuffisance ovarienne et l’aménorrhée surviennent communément chez les femmes préménopausées soumises à un traitement de fond à faible dose par le busulfan pour traiter une leucémie myélogène chronique. La stérilité, l’azoospermie et l’atrophie testiculaire ont par ailleurs été signalées chez les patients de sexe masculin.

La dysplasie broncho-pulmonaire avec fibrose pulmonaire constitue une complication rare du traitement chronique par le busulfan. Les symptômes apparaissent en moyenne 4 ans (4 mois- 10 ans) après le traitement.

Grossesse : Le busulfan peut se révéler nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Il n’existe pour l’instant aucune étude adéquate et bien contrôlée sur l’administration de busulfan à des femmes enceintes. Le busulfan pour injection ne doit pas être administré à une femme enceinte ou possiblement enceinte. Si le busulfan pour injection est utilisé durant la grossesse, ou si la grossesse survient en cours de traitement, la patiente devrait être informée des risques potentiels du traitement pour le fœtus. Il faut dire aux femmes aptes à procréer d’utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement et au cours des 6 mois suivants. Le busulfan pour injection peut léser les spermatozoïdes et le tissu testiculaire, ce qui risque d’entraîner des anomalies génétiques du fœtus. Les patients de sexe masculin doivent être avisés de ne pas concevoir un enfant pendant leur traitement par le busulfan pour injection ni au cours des 6 mois suivants.

Allaitement : On ignore si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Toutefois, étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, et compte tenu également du risque de tumorigénicité observé avec le busulfan lors des études chez les humains et les animaux, l’allaitement doit être cessé pendant le traitement par le busulfan pour injection. L’innocuité du busulfan pour injection n’a pas été établie chez la femme qui allaite.

Insuffisance hépatique : Le busulfan n’a pas été administré à des patients atteints d’insuffisance hépatique. Les patients qui ont déjà reçu une radiothérapie, au moins trois cycles de chimiothérapie, ou encore une greffe de cellules progénitrices peuvent être davantage prédisposés à une hépatopathie veino-occlusive s’ils prennent du busulfan suivant la posologie recommandée (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

PRÉCAUTIONS

Générales : À la posologie recommandée de Busulfan pour injection, une profonde myélosuppression survient chez tous les patients, et peut se manifester sous la forme de neutropénie, de thrombocytopénie, d’anémie ou d’une association de ces dernières. Le patient devrait être surveillé à la recherche de signes d’infection localisée ou généralisée ou de saignement, et son statut hématologique devrait être évalué fréquemment.

La prudence est de rigueur dans l’administration de la dose recommandée de busulfan pour injection à des patients ayant des antécédents de trouble convulsif, de traumatisme crânien ou encore qui reçoivent d’autres médicaments potentiellement épileptogènes. L’administration prophylactique d'un traitement anticonvulsivant adéquat est recommandée chez ces patients (voir Interactions médicamenteuses). Des crises convulsives ont été signalées avec des doses élevées de busulfan oral.