Carboplatin Injection BP (Accord Healthcare) : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................... 2

TABLEAU DES MATIÈRES ........................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS .............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ...................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ....................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ................................ 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques .................................................................................... 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ................................................... 5

4.3 Reconstitution ........................................................................................................... 6

4.4 Administration .......................................................................................................... 6

4.5 Dose oubliée ............................................................................................................. 6

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 6

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ............ 7

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 7

7.1 Populations particulières ........................................................................................ 11

7.1.1 Femmes enceintes .............................................................................................. 11

7.1.2 Femmes qui allaitent ........................................................................................... 12

7.1.3 Enfants ................................................................................................................. 12

7.1.4 Personnes âgées .................................................................................................. 12

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 12

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................ 12

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ........................................... 14

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 14

9.4 Interactions médicament-médicament .................................................................. 14

9.5 Interactions médicament-aliment .......................................................................... 15

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................... 15

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire................................................ 15

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 15

10.1 Mode d’action ..................................................................................................... 15

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................. 15

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ............................................................... 16

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................. 16

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ............................................................................ 18

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ......................................................................... 18

14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 18

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 18

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 18

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN .............................................................. 21

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 22

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Carboplatine injectable BP est indiqué pour le traitement du cancer ovarien d’origine épithéliale, en première intention, et en seconde intention après l’échec d’autres traitements.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population (voir 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : Les données tirées des études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées portent à penser que l’innocuité et l’efficacité du médicament varient selon l’âge (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

• Dépression médullaire sévère.
• Insuffisance rénale préexistante sévère. Un ajustement de la dose peut permettre l’usage du carboplatine en présence d’une insuffisance rénale légère (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
• Antécédents de réactions allergiques sévères au carboplatine, à d’autres produits renfermant du platine, à un ingrédient de la présentation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant (voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE). Les patients allergiques au mannitol peuvent recevoir Carboplatine injectable BP.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Carboplatine injectable BP ne doit être administré que sous la surveillance de médecins qualifiés et expérimentés dans l’emploi d’agents chimiothérapeutiques.
• Une diminution de la dose ou l’arrêt du traitement peut être nécessaire en présence d’une altération sévère de la fonction rénale.
• Chez les patients présentant une insuffisance rénale, il est nécessaire d’ajuster la posologie et d’exercer une surveillance fréquente des nadirs hématologiques et de la fonction rénale.
• Il faut surveiller de près les numérations globulaires périphériques ainsi que la fonction rénale.
• Des audiogrammes doivent être effectués avant l’instauration du traitement et pendant le traitement, de même que lorsque des symptômes auditifs se manifestent.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Adultes

Chez les adultes n’ayant reçu aucun traitement antérieur et dont la fonction rénale est normale, la posologie recommandée est de 400 mg/m² en une seule perfusion intraveineuse administrée en 15 à 60 minutes. Le traitement ne doit pas être répété avant quatre semaines.

La dose d’attaque doit être réduite de 20 à 25 % chez les patients qui présentent des facteurs de risque tels que des antécédents de traitements myélodépressifs et un état fonctionnel très altéré. Chez les patients âgés, l’adaptation de la posologie, au début et par la suite, peut s’avérer nécessaire selon l’état physique du patient.

Il est recommandé de déterminer le nadir hématologique par des numérations sanguines hebdomadaires au cours des premières cures de carboplatine en vue de l’ajustement ultérieur de la posologie.

Patients présentant une insuffisance rénale

Une surveillance fréquente des nadirs hématologiques et de la fonction rénale est recommandée.

Posologie suggérée en fonction de la clairance de la créatinine :

CLAIRANCE DE LA CRÉATININE DOSE DE CARBOPLATINE

> 40 mL/min 400 mg/m²

20-39 mL/min 250 mg/m²

0-19 mL/min 150 mg/m²

Enfants

En raison de données insuffisantes relativement à l’utilisation du carboplatine chez les enfants (< 18 ans), on ne peut formuler aucune recommandation posologique pour cette population de patients. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.

4.3 Reconstitution

Solutions parentérales

Dilution pour les perfusions intraveineuses

Carboplatine injectable BP peut être dilué à des concentrations aussi faibles que 0,5 mg/mL (500 mcg/mL) avec du Dextrose à 5% dans de l’eau et du chlorure de sodium USP à 0,9%.

La solution reconstituée doit être utilisée par voie intraveineuse uniquement et doit être administrée par perfusion intraveineuse à court terme (15 à 60 minutes).

Lorsqu'elles sont reconstituées ou diluées comme indiqué, les solutions de Carboplatine injectable BP sont stables pendant 8 heures à température ambiante ou vingt-quatre (24) heures au réfrigérateur (4 °C). Étant donné que la formulation actuelle ne contient aucun conservateur antibactérien, il est recommandé d'éliminer toute solution de Carboplatine injectable BP restante après 8 heures suivant la reconstitution.

4.4 Administration

• La préparation de Carboplatine injectable BP doit être effectuée par des professionnels ayant reçu la formation nécessaire à la manipulation sécuritaire des médicaments cytotoxiques.
• Le personnel qui effectue ces opérations doit porter l’équipement de protection approprié (vêtements de protection, gants, masque et lunettes de protection).

4.5 Dose oubliée

Si une dose de Carboplatine injectable BP est omise, le médecin décidera du moment où le patient devra recevoir la dose suivante.

5 SURDOSAGE

On n’a observé aucun cas de surdosage au carboplatine. Le cas échéant, on devrait instaurer un traitement symptomatique pour maîtriser les complications relatives à la dépression médullaire et à l’insuffisance rénale ou hépatique. Le décès peut survenir.

Les signes et les symptômes de surdosage doivent être pris en charge par des mesures de soutien comprenant l’hémodialyse. Dans les cas de doses allant jusqu’à 1600 mg/m², les rapports indiquent que les patients étaient très mal en point, et souffraient de diarrhée et d’alopécie. L’usage de doses supérieures aux doses recommandées de carboplatine a été associé à une perte de vision, particulièrement chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Carboplatine injectable BP à 10 mg/mL se présente sous forme de solution aqueuse stérile pour l’administration intraveineuse. Le produit est offert en flacons de verre stériles de couleur ambre de 5 mL, 15 mL, 45 mL et 60 mL. Carboplatine injectable BP ne contient pas d’agent de conservation. Le bouchon n'est pas fabriqué avec du latex de caoutchouc naturel.

Chaque mL contient 10 mg de carboplatine dans de l’eau pour préparations injectables.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

Carboplatine injectable BP ne doit être administré que sous la surveillance de médecins qualifiés et expérimentés dans l’emploi d’agents chimiothérapeutiques. Les installations diagnostiques et thérapeutiques appropriées devraient être accessibles afin de permettre l’administration adéquate du traitement et la prise en charge des complications possibles.

Des numérations globulaires ainsi que des tests des fonctions rénale et hépatique doivent être effectués régulièrement. Cesser l’administration du médicament en présence de dépression médullaire anormale ou d’anomalies des fonctions hépatique ou rénale.

Cancérogenèse et mutagenèse

Des cas de leucémie promyélocytaire aiguë et de syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ont été signalés plusieurs années après le traitement par le carboplatine et d’autres traitements anticancéreux.

On sait d’après les épreuves in vitro que le carboplatine est mutagène (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Appareil cardiovasculaire

On a signalé des cas de réactions d’hypersensibilité ayant évolué vers un syndrome de Kounis, défini comme un angiospasme coronarien aigu, y compris la thrombose d’endoprothèse, d’origine allergique, ces deux affections pouvant provoquer un infarctus du myocarde (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables, Troubles cardiaques). Les manifestations cliniques de ce syndrome sont associées à des réactions allergiques sous-cliniques, cliniques aiguës ou chroniques, accompagnées d’une symptomatologie cardiaque. Le syndrome de Kounis peut apparaître chez des patients qui présentent ou non des facteurs de risque cardiaque et se manifester par une combinaison de symptômes cardiaques et/ou allergiques (comme les éruptions cutanées, l’urticaire, l’asthme, etc.). Il faut rapidement en recherche la cause et un traitement approprié doit être instauré.

Oreille/nez/gorge

Le carboplatine peut produire une ototoxicité cumulative. Des audiogrammes doivent être effectués avant l’instauration du traitement et pendant le traitement, de même que lorsque des symptômes auditifs se manifestent. Une détérioration d’importance clinique de la fonction auditive peut nécessiter une modification de la dose ou l’arrêt du traitement. Le risque d’ototoxicité peut être accru par l’administration concomitante d’autres médicaments ototoxiques (p. ex., les aminosides et le cisplatine).

Des cas de perte d’acuité auditive d’apparition tardive ont été signalés chez des enfants. L’ototoxicité peut être plus prononcée chez les enfants plus jeunes. Un suivi audiométrique à long terme est recommandé chez les enfants.

Endocrinien/métabolisme

Les patients exposés à un risque élevé de syndrome de lyse tumorale, tels que ceux qui présentent une tumeur fortement proliférative, une importante charge tumorale et une grande sensibilité aux agents cytotoxiques, doivent faire l’objet d’une étroite surveillance et des mesures de précaution appropriées.

Gastro-intestinal

Le carboplatine entraîne des vomissements. La fréquence et la gravité des vomissements peuvent être atténuées grâce à un traitement préalable par un antiémétique.

Hématologique

La dépression médullaire causée par le carboplatine est étroitement reliée à la clairance rénale du médicament. Chez les patients dont la fonction rénale est anormale ou chez ceux qui reçoivent en concomitance d’autres médicaments potentiellement néphrotoxiques, il y a un risque accru de dépression médullaire sévère et prolongée, en particulier de thrombocytopénie. Le traitement des effets toxiques hématologiques sévères peut passer par des soins de soutien, l’administration d’agents anti-infectieux si l’infection se complique, la transfusion de produits sanguins, une autogreffe de moelle osseuse de secours, une greffe de cellules souches périphériques et l’administration d’agents hématopoïétiques (facteurs stimulant la croissance des granulocytes).

Une anémie hémolytique avec anticorps sériques d’origine médicamenteuse a été signalée chez des patients traités par le carboplatine. Cette réaction peut être mortelle. En présence d’une hémolyse inexpliquée, on doit envisager l’abandon du traitement et des analyses sérologiques spécialisées.

La fréquence, la gravité et la durée de la toxicité sont susceptibles d’être plus importantes chez les patients ayant reçu antérieurement un traitement antinéoplasique intensif, ainsi que chez les patients dont l’état général est médiocre ou qui sont âgés de plus de 65 ans.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Des cas de maladie veino-occlusive, y compris des cas de maladie veino-occlusive hépatique (syndrome d’obstruction sinusoïdale), ont été signalés. Certains ont été mortels. Il faut surveiller l’apparition de tout signe ou symptôme d’occlusion vasculaire et de thromboembolie.

Immunitaire

Chez les patients ayant des antécédents de réaction allergique aux composés du platine, il faut surveiller l’apparition de symptômes d’allergie. En cas de réaction anaphylactoïde au carboplatine, on doit interrompre immédiatement la perfusion et instaurer un traitement symptomatique approprié.

L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués à des patients devenus immunodéficients par suite de l’administration d’agents chimiothérapeutiques comme le carboplatine peut entraîner des infections graves, parfois mortelles. Ces vaccins sont à proscrire chez les patients sous carboplatine. Les vaccins à virus inactivés peuvent cependant leur être administrés. Toutefois, la réponse vaccinale peut être diminuée dans ces cas.

Surveillance et tests de laboratoire

La fonction rénale doit être évaluée avant, pendant et après le traitement. Il faut effectuer de fréquentes numérations globulaires périphériques (incluant numération plaquettaire, formule leucocytaire et dosage de l’hémoglobine) pendant et après le traitement. Lorsque le carboplatine est administré en association avec d’autres médicaments myélodépressifs, il peut s’avérer nécessaire de modifier la dose et/ou la fréquence d’administration du carboplatine, afin de réduire au minimum le risque d’effets myélodépressifs additifs. Des transfusions d’appoint pourraient se révéler nécessaires chez les patients souffrant de dépression médullaire sévère.

Dans la plupart des cas, l’intervalle entre les cures de carboplatine ne doit pas être inférieur à un mois, afin de pouvoir s’assurer que le nadir des numérations sanguines a été atteint et que le niveau de récupération est satisfaisant.

Il faut surveiller de près les numérations globulaires périphériques ainsi que la fonction rénale. Des numérations globulaires doivent être effectuées avant le traitement par le carboplatine, puis toutes les semaines, afin de suivre le nadir hématologique et d’adapter la posologie en conséquence. Les taux de leucocytes et de plaquettes les plus faibles sont observés, respectivement, entre le 14^e et le 28^e jour et entre le 14^e et le 21^e jour après le traitement initial. La diminution de la numération plaquettaire est plus marquée chez les patients ayant suivi une chimiothérapie myélodépressive intensive que chez les patients non traités. Si le nombre de leucocytes baisse au-dessous de 2000 cellules/mm³ ou le nombre de plaquettes, au-dessous de 50 000 cellules/mm³, on doit envisager d’interrompre le traitement par le carboplatine jusqu’au rétablissement de la moelle osseuse, soit habituellement après 5 à 6 semaines.

Des audiogrammes doivent être effectués avant l’instauration du traitement et pendant le traitement, de même que lorsque des symptômes auditifs se manifestent.

Il faut surveiller l’apparition de tout signe ou symptôme d’occlusion vasculaire et de thromboembolie.

Neurologique

Des cas d’encéphalopathie ont été signalés chez des patients ayant reçu antérieurement un traitement antinéoplasique intensif. Il faut surveiller les patients afin de détecter l’apparition de signes et de symptômes neurologiques, notamment l’altération de l’état mental.

Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR; également appelé leucoencéphalopathie postérieure réversible [LEPR]) ont été signalés après la commercialisation chez des patients recevant le carboplatine dans le cadre d’une chimiothérapie d’association. Le SEPR peut se manifester par des céphalées, une altération de l’état mental, des crises convulsives, des troubles de la vision pouvant aller d’une vue brouillée à la cécité, et une hypertension (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). La confirmation du diagnostic de SEPR repose sur les résultats d’épreuves d’imagerie cérébrale.

Les réactions de neurotoxicité, telles une paresthésie et une diminution des réflexes tendineux profonds, et d’ototoxicité se rencontrent plus fréquemment chez les patients ayant déjà reçu un traitement par le cisplatine. Un examen neurologique régulier est recommandé durant le traitement par le carboplatine, en particulier chez les patients déjà traités par le cisplatine et chez les patients de plus de 65 ans.

Rénal

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet indésirable potentiellement mortel. Le traitement par le Carboplatine injectable BP doit être interrompu dès les premiers signes d’anémie hémolytique micro-angiopathique, comme une chute rapide du taux d’hémoglobine accompagnée d’une thrombocytopénie, et d’une élévation de la bilirubinémie, de la créatininémie, de l’azote uréique du sang ou de la lacticodéshydrogénase (LDH). L’insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible après l’arrêt du traitement, et la dialyse pourrait s’imposer.

Une diminution de la dose ou l’arrêt du traitement peut être nécessaire en présence d’une altération sévère de la fonction rénale. Habituellement, la toxicité rénale n’est pas un facteur limitant la dose chez les patients traités par le carboplatine. Elle n’exige pas non plus une hydratation préalable et postérieure au traitement. On peut toutefois observer une diminution de la clairance de la créatinine en deçà de 60 mL/min chez environ 25 % des patients, et moins fréquemment, une élévation de la créatinine sérique ou de l’azote uréique du sang chez les patients ayant eu des manifestations de néphrotoxicité imputables à un traitement par le cisplatine.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, il est nécessaire, pour un usage optimal du Carboplatine injectable BP, d’ajuster la posologie et d’exercer une surveillance fréquente des nadirs hématologiques et de la fonction rénale.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter de devenir enceintes et d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par le carboplatine et au moins 7 mois après l’administration de la dernière dose (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

Il faut également conseiller aux hommes ayant une partenaire en âge de procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par le carboplatine et au moins 4 mois après l’administration de la dernière dose.

• Fertilité

Une inhibition de la fonction gonadique se traduisant par une aménorrhée ou une azoospermie peut survenir chez les patients recevant un traitement antinéoplasique. Ces effets, qui semblent liés à la dose et à la durée du traitement, peuvent être irréversibles. Il est difficile de prévoir l’importance de l’atteinte de la fonction testiculaire ou ovarienne en raison de l’utilisation courante d’associations de plusieurs antinéoplasiques et de la difficulté d’évaluer les effets de chacun de ces agents séparément.

Le traitement par le carboplatine présente un risque d’altération de la fécondité masculine et féminine (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Les femmes comme les hommes doivent demander conseil sur les moyens à prendre pour préserver leur fertilité avant de commencer le traitement par le Carboplatine injectable BP.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés chez des rates ayant reçu le carboplatine. L’innocuité durant la grossesse chez l’humain n’ayant pas été établie, l’usage du carboplatine durant la grossesse n’est pas recommandé.

Si la patiente utilise le médicament pendant la grossesse ou si elle devient enceinte pendant le traitement par le Carboplatine injectable BP, elle doit être informée des risques auxquels le fœtus est exposé. On doit recommander aux femmes en âge de procréer d’éviter la grossesse pendant le traitement par le carboplatine.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Du Carboplatine injectable BP et des métabolites actifs du carboplatine ont été détectés dans le lait de femmes traitées par le carboplatine. Étant donné le risque de réactions indésirables graves chez les nourrissons, il faut soit interrompre l’allaitement pendant le traitement et pendant 1 mois après la prise de la dernière dose de carboplatine, soit abandonner le traitement, en tenant compte de l’importance de ce dernier pour la mère.

7.1.3 Enfants

En raison de l’insuffisance des données relatives à l’utilisation du carboplatine chez les enfants (< 18 ans), on ne peut formuler aucune recommandation posologique pour cette population de patients. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.

7.1.4 Personnes âgées

Chez les patients âgés de 65 ans et plus, un ajustement de la posologie, au moment de la première cure ou des cures subséquentes, peut s’avérer nécessaire selon l’état général du patient.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

La dépression médullaire est le facteur de toxicité limitant la dose de Carboplatine injectable BP. Elle est habituellement réversible et non cumulative lorsque le carboplatine est utilisé en monothérapie selon les schémas posologiques recommandés. Les effets indésirables suivants ont été observés :

Réactions allergiques et troubles du système immunitaire : Dans moins de 2 % des cas, on constate des réactions comparables à celles qui sont observées après l’administration de cisplatine, telles qu’éruptions érythémateuses, fièvre, prurit, hypotension et bronchospasme. Aucune réaction croisée n’a toutefois été observée entre le cisplatine et le carboplatine. Des réactions d’hypersensibilité, parfois mortelles, peuvent survenir quelques minutes après l’administration intraveineuse de carboplatine.

Troubles cardiaques : On a signalé des cas isolés d’événements cardiovasculaires (insuffisance cardiaque, embolie) de même que d’accidents vasculaires cérébraux dont l’issue a été fatale chez moins de 1 % des patients. Des cas de syndrome de Kounis ont également été signalés.

Système gastro-intestinal : Nausées accompagnées de vomissements (53 %), nausées seules (25 %), diarrhée (6 %), constipation (3 %). Les nausées et les vomissements se produisent généralement de 6 à 12 heures après l’administration de carboplatine et disparaissent dans les 24 heures. Ces réactions peuvent être rapidement maîtrisées (ou prévenues) par l’administration d’antiémétiques. On a signalé d’autres effets gastro-intestinaux, tels que des douleurs abdominales (parfois mortelles) et la stomatite.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Alopécie (2 %), syndrome d’allure grippale (1 %), réaction au point d’injection (< 1 %). Une inflammation des muqueuses a été signalée. Des cas d’asthénie, parfois d’issue fatale, ont aussi été signalés.

Système hématologique : Leucopénie (55 %), thrombocytopénie (32 %), anémie (59 %), saignements (6 %). Une anémie hémolytique (parfois mortelle) avec anticorps sériques d’origine médicamenteuse a été signalée chez des patients traités par le carboplatine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Il faut pratiquer des transfusions chez environ un cinquième des patients. Des cas de neutropénie, parfois d’issue fatale, et de syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont aussi été signalés.

Fonction hépatique : Augmentation de la phosphatase alcaline (36 %), de l’AST (SGOT, 15 %), de l’ALAT (SGPT, 16 %), et de la bilirubine totale (4 %). La hausse des enzymes hépatiques s’est avérée transitoire dans la majorité des cas.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : On a signalé des cas de myalgie/d’arthralgie, parfois d’issue fatale.

Néoplasmes (bénins, malins et non précisés) : On a signalé de rares cas de leucémie aiguë myéloblastique et de syndrome myélodysplasique, parfois d’issue fatale, chez des patients traités par le carboplatine, principalement lorsque celui-ci était administré en association avec d’autres agents leucémogènes.

Système nerveux central : Neuropathies périphériques (6 %), dysgueusie (< 1 %). Les paresthésies présentes avant le début du traitement par le carboplatine, particulièrement si elles ont été causées par un traitement antérieur par le cisplatine, peuvent persister ou s’aggraver (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Des cas d’encéphalopathie ont aussi été signalés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Fonction rénale et troubles urinaires : Diminution de la clairance de la créatinine (25 %), augmentation de l’acide urique (25 %), de l’azote uréique du sang (16 %) et de la créatinine sérique (7 %).

Électrolytes sériques : Diminutions des taux sériques de magnésium (37 %), de potassium (16 %) et de calcium (5 %) n’ayant pas causé de symptômes cliniques. Des cas d’hyponatrémie, parfois d’issue fatale, ont également été signalés.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Une dermatite exfoliative peut survenir dans de rares cas. Des cas d’urticaire, parfois d’issue fatale, ont aussi été associés au carboplatine. Le syndrome de Stevens-Johnson, l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et l’érythème polymorphe ont aussi été signalés.

Organes des sens : Diminution subclinique de l’acuité auditive décelée à l’audiogramme aux fréquences élevées (entre 4000 et 8000 Hz) chez 15 % des patients et ototoxicité clinique se manifestant généralement par l’acouphène chez 1 % des patients. Chez les patients présentant une diminution de l’ouïe consécutive à un traitement antérieur par le cisplatine, l’atteinte auditive peut persister ou s’aggraver. Une anomalie de la vision, comme une cécité transitoire (pouvant aller jusqu’à la perte totale de la perception de la lumière et des couleurs), ou d’autres troubles de la vue peuvent survenir chez les patients traités par le carboplatine. L’amélioration et/ou le rétablissement total de la vision surviennent habituellement quelques semaines après l’arrêt du traitement. Des cas de cécité d’origine corticale ont été signalés chez les patients atteints d’insuffisance rénale qui recevaient une dose élevée de carboplatine.

Système vasculaire : Des cas de maladie veino-occlusive, y compris des cas de maladie veino-occlusive hépatique, ont été signalés. Certains ont été mortels (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

De rares cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR; également appelé leucoencéphalopathie postérieure réversible [LEPR]) ont été signalés après la commercialisation chez des patients recevant le carboplatine dans le cadre d’une chimiothérapie d’association (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.4 Interactions médicament-médicament

L’administration concomitante de carboplatine et d’un aminoside augmente le risque de néphrotoxicité et d’ototoxicité; il faut donc faire preuve de prudence lors de l’emploi concomitant de ces médicaments. L’administration d’autres médicaments néphrotoxiques potentialise les effets rénaux du carboplatine.

Lorsque le carboplatine est administré en association avec d’autres médicaments myélodépressifs, il peut s’avérer nécessaire de modifier la dose ou la fréquence d’administration du carboplatine, afin de réduire au minimum le risque d’effets myélodépressifs additifs.

Une baisse des concentrations sériques de phénytoïne a été observée lors de l’administration concomitante de carboplatine et de phénytoïne ou de fosphénytoïne. Cette baisse peut entraîner une exacerbation des convulsions.

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le carboplatine est un analogue de synthèse du cisplatine. Comme le cisplatine, le carboplatine interfère avec les liaisons intercaténaires et intracaténaires de l’ADN des cellules exposées au carboplatine. Il y a corrélation entre la réactivité de l’ADN et la cytotoxicité.

In vitro, le carboplatine a montré une légère activité cytotoxique contre les lignées cellulaires colorectales C26, pulmonaires M109, colorectales RCA et, à un degré moindre, contre les mélanomes B16-F10 et les lignées cellulaires colorectales Moser et nasopharyngées KB. Lorsque le carboplatine a été testé contre les lignées cellulaires d’adénocarcinomes pancréatiques humains et de hamster, il a montré une activité contre les lignées cellulaires COLO 357, WD Pa Ca et PD Pa Ca ainsi que contre les cellules d’hépatomes de Novikoff. Le carboplatine a montré une activité contre la lignée cellulaire humaine du cancer de l’ovaire sensible au cisplatine (NCI-H2780) lors d’une exposition prolongée.

Les données d’études cliniques à partir desquelles l’indication initiale a été autorisée ne sont pas disponibles. Toutefois, in vivo, le carboplatine a montré une activité antinéoplasique contre les tumeurs suivantes : mélanome B16, carcinome du côlon C26, carcinome du côlon C38, sarcome des cellules réticulées M5076, carcinome pulmonaire de Lewis, L1210/CDDP, leucémie murine P388, leucémie murine P388/CDDP, plasmocytome ADJ/PC6A, sarcome de Yoshida, CD8F et les tumeurs mammaires et xéno-mammaires MX1.

10.3 Pharmacocinétique

Chez l’humain, on observe une relation linéaire entre la dose de carboplatine administrée et les concentrations plasmatiques en platine ultrafiltrable libre et total.

La relation entre la dose et l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (platine total) en fonction du temps est linéaire.

On n’a pas constaté d’accumulation de platine dans le plasma après une administration répétée durant quatre jours consécutifs.

Distribution

Le carboplatine ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Cependant, 87% du platine provenant du carboplatine se lie de manière irréversible aux protéines plasmatiques dans les 24 heures qui suivent l’administration du médicament.

Élimination

Le carboplatine est excrété principalement dans l’urine où l’on retrouve, dans les 24 heures, environ 70 % du platine administré. Chez l’humain, après l’administration de carboplatine, les demi-vies d’élimination du platine ultrafiltrable libre et du carboplatine sont respectivement d’environ 6 heures et 1,5 heure. Une fois lié aux protéines plasmatiques, le platine provenant du carboplatine est éliminé lentement, sa demi-vie étant d’au minimum 5 jours.

L’excrétion du carboplatine s’effectue par filtration glomérulaire. Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale, l’aire sous la courbe du platine total est plus élevée; une réduction de la posologie est donc recommandée (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Carboplatine injectable BP doit être conservé à une température comprise entre 15 et 25 °C, à l’abri de la lumière.

Le produit est disponible dans un flacon de verre de couleur ambre. Il est recommandé de conserver le flacon dans son carton d’origine jusqu’au moment de l’emploi.

Il faut bien examiner le flacon de Carboplatine injectable BP afin de déceler tout bris ou toute fuite. En cas de bris ou de fuites, ne pas utiliser le produit. Incinérer le produit dans son emballage non ouvert.

Lorsque les circonstances s’y prêtent, il faut examiner les solutions parentérales avant de les administrer, afin de s’assurer de leur transparence et de déceler tout changement de couleur ou la présence de particules, ou d’un précipité. Ne pas utiliser le flacon si la solution contient des particules visibles.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

La préparation de Carboplatine injectable BP doit être effectuée par des professionnels ayant reçu la formation nécessaire à la manipulation sécuritaire des médicaments cytotoxiques.

Les dispositifs de perfusion intraveineuse ainsi que les aiguilles, les seringues et les cathéters renfermant de l’aluminium ne doivent pas servir à la préparation ou à l’administration des solutions de Carboplatine injectable BP, car le platine contenu dans le carboplatine peut réagir avec l’aluminium et former un précipité noir.

Le personnel qui effectue ces opérations doit porter l’équipement de protection approprié (vêtements de protection, gants, masque et lunettes de protection).

Le personnel qui prépare et manipule régulièrement le carboplatine doit subir des analyses de sang deux fois par an.

En cas de contact avec la peau ou les yeux, laver la surface touchée à l’aide de grandes quantités d’eau ou de solution physiologique salée.

On peut utiliser une crème douce pour le traitement de démangeaisons cutanées passagères. Si les yeux sont touchés, consulter un médecin.

Si le produit a été renversé, le personnel portant des vêtements de protection doit éponger le produit. La surface doit être rincée deux fois à l’eau et toutes les solutions, les vêtements contaminés et les éponges doivent être placés dans un sac en plastique scellé. Jeter le sac selon la procédure décrite ci-dessous.

Placer les seringues, contenants, matériaux absorbants, solutions et pièces ayant été en contact avec le carboplatine, dans un sac en plastique épais ou dans un autre contenant étanche. Incinérer à une température de 1000 °C. Les contenants hermétiquement fermés peuvent exploser.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Carboplatine

Nom chimique : (l,l-cyclobutane-dicarboxylato) platine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₆H₁₂N₂O₄Pt, 371,25 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le carboplatine Ph. Eur. est une poudre cristalline incolore, soluble dans l’eau à des concentrations inférieures à 15 mg/mL. Il est pratiquement insoluble dans l’éthanol, l’acétone, l’acétonitrile et le diméthylacétamide.

pH : Entre 5,0 et 7,0.

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données des études cliniques à partir desquelles l’indication initiale a été autorisée ne sont pas disponibles.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë et subaiguë

La DL₁₀, DL₅₀ et DL₉₀ ont été déterminées chez les rongeurs (tableau 1).

Tableau 1. Toxicité du carboplatine chez les rats et les souris

Les études de toxicité réalisées chez la souris ont démontré que le carboplatine possède une marge de sécurité étroite, comme dans le cas de nombreux agents anticancéreux. Le carboplatine exerce principalement son effet toxique sur les cellules se divisant et se renouvelant rapidement dans les systèmes immunitaire, digestif, hématopoïétique et reproducteur (par ordre de fréquence). La nécrose de la muqueuse du côlon était corrélée avec des signes cliniques de détresse gastro-intestinale, incluant de l’anorexie, de l’adipsie, une perte de poids corporel et une diarrhée sanglante. L’hyperplasie hématopoïétique de la moelle osseuse était reflétée par des modifications hématologiques telles qu’une diminution du nombre de réticulocytes et, possiblement, de lymphocytes. À des doses intraveineuses allant jusqu’à 200 mg/kg/jour administrées en une dose unique et en 5 doses consécutives par jour, les signes cliniques observés étaient réversibles, comme la plupart des modifications hématologiques et des lésions pathologiques après 29 (dans l’étude de dose unique) et 33 jours (dans l’étude de 5 doses par jour).

L’administration de doses uniques de carboplatine à des rats, à l’intérieur de la gamme de doses intraveineuses de 40 à 80 mg/kg, a légèrement augmenté les valeurs de l’azote uréique sanguin au 10^e jour, mais, contrairement au cisplatine, n’a causé aucun autre signe de toxicité rénale. Le médicament a produit une diminution de l’hématocrite et du nombre de leucocytes en plus d’une anémie prononcée, une neutropénie reliée à la dose et une élévation marquée du rapport des cellules myéloïdes et érythroïdes (M:E). Contrairement au cisplatine, le carboplatine n’a causé aucune toxicité gastro-intestinale ou destruction de lymphocytes.

La plus faible dose intraveineuse causant des vomissements chez le chien était de 624 mg/m² (31,2 mg/kg). Le nombre de leucocytes et de plaquettes étaient constamment diminués chez les chiens recevant du carboplatine à des doses équivalentes à la moitié de la plus faible dose émétogène. Ces changements hématologiques étaient corroborés par une hypocellularité légère à marquée de la moelle osseuse prélevée de ces chiens. Le carboplatine a causé des lésions rénales aux doses équivalentes à 75 % de la plus faible dose émétogène. Les chiennes ont montré une diminution modérée de l’hématocrite, de l’hémoglobine et des érythrocytes. Il semble s’agir d’une réponse liée au sexe.

Les chiens chez qui on a administré 5 doses intraveineuses quotidiennes jusqu’à 12,0 mg/kg de carboplatine ont présenté des vomissements, de l’anorexie et de la diarrhée ou des selles molles et, pour les doses de 1,5 mg/kg/jour, une leucopénie. À des doses de 3,0 mg/kg/jour, une réticulopénie, une thrombocytopénie et une légère diminution de l’hématocrite, de l’hémoglobine et des érythrocytes ont également été observées. De plus, à des doses de 6,0 et 12 mg/kg/jour, de la diarrhée, des selles contenant du sang, de la bile ou du mucus, de l’anorexie et une perte de poids corporel, une vacuolisation hépatocellulaire périportale modérée ainsi qu’une nécrose tubulaire rénale légère à modérée ont été observées. Les lésions gastro-intestinales incluaient une dégradation des cellules épithéliales cryptiques, une déplétion lymphoïde des plaques de Peyer et, à un degré moindre, une ulcération et une érosion des muqueuses. Une hypocellularité de la moelle osseuse et des rapports M:E élevés ont été observés. Une congestion centrolobulaire, une atrophie ovarienne marquée et une augmentation significative de l’azote uréique sanguin et de l’ALAT ont été observées chez les femelles.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. ^PrPARAPLATIN - AQ (carboplatin pour injection; Solution; 10 mg / mL), numéro de contrôle 094707, Monographie de produit, Bristol-Myers Squibb Canada (2004, 10, 25).
2. 2. ^PrCARBOPLATINE INJECTABLE BP solution, 10 mg/mL, numéro de contrôle 274117, Monographie de produit, Pfizer Canada SRI. (2023, 08, 23)