Monographie de produit - Catena
INDICATIONS ET USAGES CLINIQUES
CATENA® peut être utile dans le traitement symptomatique des patients souffrant d'Ataxie de Friedreich.
Les données d'essais cliniques à l'appui de cette approbation conditionnelle étaient basées sur des patients dont l'âge variait de 9 à 18 ans (Voir ESSAIS CLINIQUES).
Gériatrie (> 65 ans) :
L'innocuité et l'efficacité de CATENA® dans l'Ataxie de Friedreich n'ont pas été étudiées chez les patients > 65 ans. Par conséquent, il faut user de prudence si une personne âgée doit être traitée par CATENA®.
Pédiatrie (< 8 ans) :
L'innocuité et l'efficacité de CATENA® dans l'Ataxie de Friedreich n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 8 ans. Par conséquent, il faut user de prudence si cette population de patients doit être traitée par CATENA®.
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CONTRE-INDICATIONS
CATENA® est contre-indiqué chez les patients
- qui sont hypersensibles à l'idébénone ou à tout ingrédient de la formulation ou à toute composante du contenant (Voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET EMBALLAGE);
- qui souffrent d'insuffisance hépatique modérée ou grave;
- qui souffrent d’insuffisance rénale grave.
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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Carcinogenèse et mutagenèse (Voir TOXICOLOGIE)
Hématologique
On a signalé à de rares occasions de la leucocytopénie et de l'agranulocytose au cours de l'utilisation post-commercialisation de l'idébénone (Voir Effets Indésirables après vente).
Une formule sanguine complète (FSC) devrait être faite avant l'instauration du traitement, et régulièrement par la suite. (Voir Monitorage et Tests de Laboratoires). On devrait aviser les patients de consulter leur médecin en tout temps s'ils souffrent d'un rhume ou de symptômes pseudo-grippaux ou des symptômes évoquant une autre maladie infectieuse; s'ils semblent manquer d'énergie ou s'ils ont des ecchymoses ou s'ils saignent plus facilement ou plus longtemps que d'habitude. Le médecin devrait alors évaluer la nécessité de faire une FSC.
Hépatique / Biliaire / Pancréatique
CATENA® ne devrait pas être prescrit à des patients qui souffrent d'insuffisance hépatique modérée ou grave (Voir CONTRE-INDICATIONS). On doit user de prudence lorsqu'on prescrit à des patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère.
Les études portant sur des patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère ont conclu à une concentration plasmatique accrue de métabolites inactifs d'idébénone (Voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). La signification clinique de ce résultat est inconnue. On devrait effectuer un monitorage du sang et du foie avant l'instauration d'un traitement et régulièrement par la suite. (Voir Monitorage et Tests de Laboratoires).
On devrait aviser les patients de consulter leur médecin s'ils éprouvent des signes de dysfonction hépatique (par ex., prurit, urine foncée, jaunisse, sensibilité du quadrant supérieur droit ou symptômes pseudo-grippaux inexpliqués).
Rénal
Les études portant sur des patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée ont conclu à une concentration plasmatique accrue de métabolites inactifs d'idébénone. La signification clinique de ce résultat est inconnue. Voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE. On doit user de prudence lorsqu'on prescrit à des patients souffrant d'insuffisance rénale légère ou modérée.
Fonction sexuelle / Reproduction (Voir TOXICOLOGIE)
Populations spéciales
Femmes enceintes : On n'a pas étudié CATENA® chez les femmes enceintes.
Les études animales n'indiquent pas d'effets nuisibles directs ou indirects relativement à la grossesse, au développement embryonnaire / fœtal, à la parturition ou au développement postnatal (voir TOXICOLOGIE).
Toutefois, comme le risque potentiel est inconnu, l'utilisation de CATENA® durant la grossesse n'est pas recommandée.
Femmes allaitantes : On ignore si l'idébénone est excrété dans le lait maternel. L'allaitement maternel n'est pas recommandé durant un traitement par CATENA®.
Pédiatrique (< 8 ans) : L'innocuité et l'efficacité de CATENA® dans l'Ataxie de Friedreich n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 8 ans. Par conséquent, on doit user de prudence si cette population de patients doit être traitée par CATENA®.
Gériatrique (> 65 ans) : L'innocuité et l'efficacité de CATENA® dans l'Ataxie de Friedreich n'ont pas été étudiées chez les patients de plus de 65 ans. Par conséquent, on doit user de prudence si cette population de patients doit être traitée par CATENA®.
Monitorage et tests de laboratoire
Formule sanguine complète
Les patients devraient subir une formule sanguine complète (FSC) avant l'instauration d'un traitement par CATENA®. La FSC devrait être répétée un mois après l'instauration du traitement par CATENA® ou après une augmentation de la posologie, puis à trois mois, à six mois et à tous les six mois par la suite. Si, en tout temps, les symptômes cliniques le justifient, on devrait effectuer une FSC supplémentaire. Dans le cas d'une numération globulaire faible, on devrait envisager de baisser la posologie ou d'arrêter le traitement.
Tests de la fonction hépatique
On a parfois signalé des hausses des valeurs de la fonction hépatique. Les tests de fonction hépatique devraient être effectués un mois après l'instauration du traitement par CATENA® ou après avoir augmenté la dose, et puis à trois mois, à six mois et à tous les six mois par la suite comme pour la FSC.
La fréquence des tests de fonction hépatique supplémentaires dépendra du jugement clinique et de la symptomatologie pertinente.
Intolérance au lactose
Le lactose est un ingrédient non médicinal de CATENA®. Les patients souffrant d'une rare maladie héréditaire d'intolérance au galactose (galactosémie, malabsorption du glucose-galactose, ou déficience en lactase de Lapp) ne devraient pas prendre ce médicament.
CATENA® contient l'agent colorant Jaune soleil FCF sur substrat d'aluminium (CI 15985). Chez certaines personnes, il peut causer des réactions allergiques.
Aucun renseignement à signaler : Général, Cardiovasculaire, Dépendance/Tolérance, ORL, Endocrine et métabolisme, Gastro-intestinal, Génito-urinaire, Immunitaire, Neurologique, Ophtalmologique, Considérations péri-opératoires, Psychiatrique, Respiratoire, Sensibilité/Résistance, Peau.
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EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets médicamenteux indésirables
La plupart des effets indésirables dans l'Ataxie de Friedreich ont été légers (Grade 1NCI-CTC). Les troubles gastro-intestinaux comme la diarrhée, les nausées et la dyspepsie ont été les effets indésirables les plus courants. Des cas de baisse de numération globulaire et de hausses des valeurs de la fonction hépatique ont été signalés rarement.
On a observé des épisodes de baisse de la numération globulaire, mais ils n'ont pas été plus fréquents sous le médicament actif que sous le placebo au cours des études contrôlées, et il n'est pas clair s'ils étaient liés au médicament.
Effets indésirables au cours des essais cliniques
Comme les essais cliniques sont menés sous des conditions très spécifiques, les taux d'effets indésirable observés au cours des essais cliniques ne reflètent pas les taux observés en pratique et ne devraient pas être comparés aux taux observés au cours des essais cliniques sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant d'essais cliniques sont utiles pour identifier les effets indésirables liés aux médicaments et pour approximer les taux.
Études sur des patients atteints de l'Ataxie de Friedreich
Deux études de Phase I ont évalué l'innocuité de l'idébénone chez des patients âgés de ≥ 8 ans atteints de l'Ataxie de Friedreich. Au total, 94 patients ont été inclus dans ces études et ont reçu des doses jusqu'à 75 mg/kg/jour pendant un jour ou 60 mg/kg/jour pendant 30 jours.
Une étude de Phase II de 6 mois contrôlée par placebo (NICOSIA) sur l'Ataxie de Friedreich a été conçue pour générer des données d'innocuité supplémentaires sur l'idébénone à dose élevée et pour détermine l'efficacité de l'idébénone à trois niveaux posologiques, jusqu'à un maximum de 2250 mg/jour. On a randomisé 48 patients âgés de 9 à 18 ans (âge moyen environ 14 ans). Les effets indésirables ont été généralement légers et aucun n'a mené à l'arrêt du médicament à l'étude. Le Tableau 1 ci-dessous illustre les événements jugés être des réactions au médicament dans l'étude.
Tableau 1 : Nombre de patients ayant subi des effets indésirables liés au traitement dans l'étude NICOSIA
Faible dose = 360 mg/jour (ou 180 mg/jour pour les patients pesant 45 kg ou moins)
Dose moyenne = 900 mg/jour (ou 450 mg/jour pour les patients pesant 45 kg ou moins)
Dose élevée = 2250 mg/jour (ou 1350 mg/jour pour les patients pesant 45 g ou moins)
| Placebo (n = 11) | Faible dose (n = 12) | Dose moyenne (n = 13) | Dose élevée (n = 12) | |
|---|---|---|---|---|
| Tout système corporel | 5 | 9 | 10 | 4 |
| Troubles cardiaques | 1 | 0 | 0 | 1 |
| Angine de poitrine | 1 | 0 | 0 | 1 |
| Troubles gastro-intestinaux | 4 | 6 | 8 | 1 |
| Douleur abdominale haute | 0 | 0 | 1 | 0 |
| Constipation | 0 | 1 | 0 | 0 |
| Diarrhée | 0 | 2 | 4 | 0 |
| Dyspepsie | 1 | 2 | 2 | 0 |
| Nausées | 3 | 2 | 3 | 1 |
| Œsophagite peptique | 0 | 0 | 1 | 0 |
| Vomissements | 1 | 1 | 1 | 0 |
| Infections et infestations | 1 | 1 | 0 | 0 |
| Gastro-entérite | 0 | 1 | 0 | 0 |
| Grippe | 1 | 0 | 0 | 0 |
| Investigations | 0 | 0 | 0 | 1 |
| Baisse de la leucocytémie | 0 | 0 | 0 | 1 |
| Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | 0 | 0 | 2 | 0 |
| Douleur thoracique musculo-squelettique | 0 | 0 | 1 | 0 |
| Myalgie | 0 | 0 | 1 | 0 |
| Troubles du système nerveux | 1 | 4 | 3 | 4 |
| Perturbation de l'attention | 0 | 0 | 1 | 0 |
| Céphalée | 1 | 3 | 2 | 4 |
| Syncope | 0 | 1 | 0 | 0 |
| Troubles psychiatriques | 0 | 1 | 0 | 0 |
| Insomnie | 0 | 1 | 0 | 0 |
| Troubles rénaux et urinaires | 0 | 0 | 1 | 0 |
| Chromaturie | 0 | 0 | 1 | 0 |
| Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | 1 | 0 | 0 | 0 |
| Dyspnée | 1 | 0 | 0 | 0 |
Études auprès d'autres patients
Plusieurs études portant sur des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont été menées. (Voir Résultats hématologiques et de chimie physique anormaux ci-dessous).
Résultats hématologiques et de chimie clinique anormaux
Ataxie de Friedreich
Au cours des études de Phase I sur l'Ataxie de Friedreich, il n'y a pas eu de changements significatifs des paramètres hématologiques ou de chimie clinique.
Au cours de l'étude de Phase II sur l'Ataxie de Friedreich (NICOSIA), on a signalé des numérations faibles de globules blancs autant sous médicament actif que sous placebo au cours de l'étude. Deux événements (16,7 %) sont survenus à dose élevée (2250 mg/jour ou 1350 mg/jour), 0 à dose moyenne (900 mg/jour ou 450 mg/jour si le poids corporel était de 45 kg ou moins), 2 (16,7 %) à faible dose (360 mg/jour ou 180 mg/jour si le poids corporel était de 45 kg ou moins) et 3 (27,3 %) sous placebo.
On a signalé un cas d'hyperkaliémie comme effet indésirable chez un patient recevant l'idébénone à dose élevée (2250 mg/jour ou 1350 mg/jour) mais le taux de potassium était normal lors d'une vérification ultérieure à un laboratoire local.
Maladie d'Alzheimer
Au cours de plusieurs études de Phase III de CATENA® dans la maladie d'Alzheimer, il y a eu une faible incidence globale d'anomalies des tests d'hématologie et de fonction hépatique signalés comme effets indésirables. CATENA® a été utilisé à des doses allant jusqu'à 1080 mg/jour dans ces essais.
À l'exception de trois cas d'hypokaliémie et d'un d'hyponatrémie, on n'a signalé aucune anomalie des paramètres de laboratoire en tant qu'effets indésirables graves.
Effets indésirables après-vente
Jusqu'à présent, l'exposition mondiale à l'idébénone est estimée à environ 400,000 années-patients. Cette utilisation s'est surtout faite sur des patients souffrant de maladies cognitives et pour la plupart dans un éventail de 90 à 180 mg/jour, à des doses considérablement plus faibles que les doses maintenant recommandées pour l'Ataxie de Friedreich.
Durant cette période de 20 ans jusqu'à mai 2007, on a signalé un total de 64 effets indésirables graves (EIG) de rapports spontanés et de la littérature. Cela comprenait 23 patients inscrits avec des anomalies des globules sanguins, la plupart impliquant une baisse de la numération des globules blancs, des globules rouges ou des plaquettes, et neuf patients ayant des valeurs anormales de la fonction hépatique.
Rarement, on a signalé des cas the chromaturie ou d’élévation d’urée sanguine.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Aperçu
L'idébénone inhibe concurrentiellement le cytochrome P450 2C19 in vitro, avec une CI50 de 2,3 µM. Pour tous les autres isoenzymes testés, l'idébénone avait des valeurs de CI50 plus élevées.
Interactions entre médicaments
La principale enzyme métabolisante de l'idébénone n'a pas été déterminée, mais la principale voie d'élimination est probablement par conjugaison. Les inhibiteurs et les inducteurs de CYP2C19, CYP1A2 et CYP3A4 peuvent affecter le métabolisme de l'idébénone. La pertinence clinique est inconnue.
Tableau 2 : Interactions entre médicaments établies ou potentielles
| Nom propre | Réf | Effet | Commentaire clinique |
| Amitriptyline | EC | Aucun | Aucune interaction pharmacocinétique significative observée entre une dose unique de 75 mg d'amitriptyline et soit une dose unique de 120 mg d'idébénone ou 120 mg tid. |
| Fluvoxamine | EC | Aucun | Aucune interaction pharmacocinétique significative observée entre une dose unique de 100 mg de fluvoxamine et soit une dose unique de 120 mg d'idébénone ou 120 mg tid. |
| Lithium | EC | Aucun | Aucune interaction pharmacocinétique significative observée entre une dose unique allant jusqu'à 2252 mg de lithium et soit une dose unique de 120 mg d'idébénone ou 120 mg tid. |
| Donépézil | EC | Aucun | Aucune interaction pharmacocinétique significative observée entre 5 mg de donépézil une fois par jour et 360 mg tid (1080 mg) d'idébénone pendant 14 jours |
Légende : EC = Essai clinique
Interactions entre aliments et médicaments
Une étude a été menée pour rechercher l'effet d'un repas riche en gras sur la biodisponibilité de CATENA®. Les aliments augmentent la biodisponibilité de CATENA® (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Par conséquent, il est recommandé de toujours prendre CATENA® avec des aliments.
Interactions entre plantes médicinales et médicaments
Aucune étude n'a été menée pour rechercher les interactions entre CATENA® et les plantes médicinales.
Interactions entre tests de laboratoire et médicaments
Aucune étude n'a été menée pour rechercher les interactions entre CATENA® et les tests de laboratoire.
Interactions entre mode de vie et médicaments
Aucune étude n'a été menée pour rechercher les effets de CATENA® sur la capacité de conduire un véhicule et d'utiliser de la machinerie.
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POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Initialement, CATENA® ne devrait être prescrit que pas des médecins expérimentés dans le diagnostic et la prise en charge de l'Ataxie de Friedreich. Si nécessaire, un suivi subséquent et un traitement continu du patient peuvent être entrepris par des médecins non spécialisés, sous la surveillance d'un spécialiste.
Considérations posologiques
CATENA n'a pas été étudié chez les enfants < 8 ans ou chez les personnes âgées > 65 ans.
Les aliments augmentent la biodisponibilité de l'idébénone. C'est pourquoi il faudrait toujours prendre CATENA® avec des aliments.
Posologie standard recommandée
CATENA® devrait être administré trois fois par jour avec des aliments. On ne doit pas briser ni mâcher les comprimés.
Traitement à faible dose
Patients pesant 45 kg ou moins : 150 mg (un comprimé) trois fois par jour (total 450 mg).
Patients pesant plus de 45 kg : 300 mg (deux comprimés) trois fois par jour (total 900 mg).
Traitement à dose élevée
Patients pesant 45 kg ou moins : 450 mg (trois comprimés) trois fois par jour (total 1350 mg)
Patients pesant plus de 45 kg : 750 mg (cinq comprimés) trois fois par jour (total 2250 mg).
La décision d'utiliser une dose plus élevée devrait être prise par le médecin traitant d'après son jugement clinique. Les patients devraient commencer et rester à la dose la plus faible pendant au moins 6 mois et passer à une dose plus élevée selon le bienfait clinique et la tolérabilité. Les tests sanguins (FSC) et de fonction hépatique requis devraient être effectués avant et après l'augmentation de la dose (voir Monitorage et Tests de Laboratoire). Si on n'observe aucune amélioration ou efficacité additionnelle après 6 mois à la dose plus élevée, les patients devraient revenir à leur dose plus faible.
Dose sautée
Si une dose est sautée, le ou les comprimés suivants doivent être pris comme prévu au départ. On ne doit pas doubler les doses pour rattraper les comprimés oubliés.
Administration
Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau.
SURDOSAGE
On n'a pas observé d'événements indésirables résultant d'un surdosage au cours des essais cliniques.
Les patients souffrant d'Ataxie de Friedreich (enfants, adolescents et adultes) recevant 60 mg/kg pendant 4 semaines ou 75 mg/kg en dose unique, ont bien toléré le médicament.
Il n'existe pas d'antidote spécifique à l'idébénone. On doit administrer un traitement de soutien.
Pour la prise en charge d'un surdosage soupçonné, contactez votre Centre antipoison régional.
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ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d'action
L'idébénone est un dérivé de la benzoquinone. Structuralement, il est lié à l'ubiquinone, une composante de la chaîne respiratoire. On croit que l'idébénone agit en facilitant le débit des électrons dans la chaîne respiratoire. De plus, l'idébénone peut agir comme antioxydant en détruisant les radicaux libres, et en diminuant la peroxydation lipidique. Cela peut protéger les membranes plasmatiques des cellules. Ce modèle du mode d'action est appuyé par des données expérimentales, mais le mécanisme d'action exact de l'idébénone est inconnu.
Pharmacodynamique
Les données in vitro montrent que l'addition d'idébénone aux préparations mitochondriales peut mener à une hausse de la production d'ATP.
Pharmacocinétique
Tableau 3: Résumé des paramètres pharmacocinétiques de CATENA chez un sujet en santé (Moyenne ±ET)*
Cmax (ng/ml) | t½*** (h) | ASC0-t** (hr*ng/ml) | Cl/f*** (ml/hr) | Vz/f*** (ml) | |
|---|---|---|---|---|---|
| Dose unique (750 mg)* | 23,6 ± 24,8 | non évalué | 37,9 ± 18,0 | non évaluable | non évaluable |
| Dose répétée (750 mg tid)* | 22,4 ± 13,5 | non évalué | 32,2 ± 19,2** | non évaluable | non évaluable |
* moyenne ± ET
** ASC(0-8hre)
*** En raison des très faibles concentrations plasmatiques du parent idébénone, on n'a pu évaluer ces paramètres de façon fiable.
Absorption : Après l'administration orale, l'idébénone est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales de l'idébénone mère sont atteintes en moins d'une heure. Des hausses proportionnelles de concentrations plasmatiques d'idébénone mère sont observées pour des doses de 150 mg à 1050 mg. L'équilibre dynamique a été atteint après un traitement tid de 3 jours. Une administration répétée n'entraîne pas d'accumulation de la substance ou de ses métabolites.
Distribution : L'idébénone est liée aux protéines plasmatiques avec une moyenne de 96 %. Les données précliniques montrent que l'idébénone est largement distribué dans tous les tissus en concentrations relativement élevées dans l'intestin, le foie et les reins. L'idébénone entre dans le cerveau avec une quantité significative se situant dans les mitochondries.
Métabolisme : La biotransformation survient par raccourcissement oxydatif de la chaîne latérale et par réduction de l'anneau quinone suivie d'une conjugaison en glucuronides et en sulfates. L'idébénone a un métabolisme de premier passage élevé, ce qui produit de l'idébénone conjugué et des métabolites de Phase I QS10, QS6 et QS4 (avec une chaîne latérale hydroxydécyle oxydée) de même que leurs métabolites correspondants de Phase II (glucuronides et sulfates). Les principaux métabolites dans le plasma sont l'idébénone conjugué et le QS4 conjugué.
Dans les études d'interactions in vitro, l'idébénone a démontré une inhibition compétitive du cytochrome P450 2C19 avec une CI50 de 2,4 microMolaire. Toutefois, dans une étude d'interaction clinique on n'a vu aucun effet pertinent du point de vue clinique sur les niveaux d'amitriptyline, un substrat du cytochrome P450 2C19.
Excrétion : En raison de l'effet de premier passage élevé, les concentrations plasmatiques de l'idébénone mère n'ont pu être mesurées que 6 heures après l'administration orale de 750 mg d'idébénone en une dose orale unique ou après une prise tid répétée. C'est pourquoi un calcul significatif de la demi-vie d'élimination n'était pas possible. Les demi-vies d'élimination plasmatiques des métabolites vont de 4,4 h (QS4) à 10,8 h (idébénone conjugué) après une dose orale unique de 1050 mg. Au cours d'une administration répétée, les demi-vies moyennes des métabolites QS4 et des conjugués d'idébénone augmentent à 32,5 h et 15,1 h, respectivement, alors que les demi-vies des métabolites QS10 et des métabolites QS6 totaux n'ont pas changé. La principale voie d'élimination est l'urine. Après une dose orale unique de 750 mg d'idébénone, 58 % du matériel dérivé du médicament est mesuré dans l'urine. Le principal métabolite urinaire est le QS4 conjugué (48 %) suivi du QS6 conjugué (7,6 %). Après une administration répétée de 750 mg d'idébénone, 65 % du matériel dérivé du médicament est mesuré dans l'urine (54 % des métabolites QS4, 8,7 % des métabolites QS6 et de faibles quantités de métabolites QS10 et d'idébénone conjugué).
Populations et conditions spéciales
Pédiatrique : Les résultats obtenus après l'administration des doses uniques et multiples à des enfants de plus de 8 ans, des adolescents et des adultes n'ont pas affiché de différences significatives dans la pharmacocinétique de CATENA® entre les différents groupes d'âge.
Gériatrique : Le profil de pharmacocinétique de CATENA® n'a pas été étudié chez les patients de 65 ans et plus.
Sexe : Aucune étude n'a été menée pour rechercher les différences liées au sexe dans le profil pharmacocinétique de CATENA®. Toutefois, dans une étude d'interaction médicamenteuse avec le donépézil chez six hommes et sept femmes, il n'y a pas eu de différence statistiquement significative dans les paramètres pharmacocinétiques de l'idébénone mère et de l'idébénone total entre les hommes et les femmes âgés de 52 à 75 ans lorsqu'on a administré 360 mg d'idébénone tid seul ou avec le donépézil.
Race : Aucune étude n'a été menée pour rechercher les différences liées à la race dans le profil pharmacocinétique de CATENA®.
Insuffisance hépatique : Chez les patients atteints d'une insuffisance de la fonction hépatique (cirrhose du foie), l'exposition plasmatique des métabolites inactifs, de l'idébénone conjugué et des métabolites QS10 conjugués a environ doublé.
Aucun renseignement sur les niveaux plasmatiques de l'idébénone mère n'est disponible. On doit faire preuve de prudence lorsqu'on prescrit un médicament à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère. CATENA est contre-indiqué dans l'insuffisance hépatique modérée ou grave.
Insuffisance rénale : Chez les patients atteints d'une insuffisance modérée de la fonction rénale, l'exposition plasmatique des métabolites inactifs a augmenté d'environ 50 %. Aucun renseignement sur les niveaux plasmatiques de l'idébénone mère n'est disponible. On doit faire preuve de prudence lorsqu'on prescrit un médicament à des patients atteints de problèmes rénaux légers ou modérés.
Polymorphisme génétique : Aucune étude n'a été menée sur CATENA®.
CONSERVATION ET STABILITÉ
Conserver à 15 °C – 30 °C.
INSTRUCTIONS DE MANUTENTION SPÉCIALES
Il n'y a pas d'instructions de manutention spéciales pour CATENA®.
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET EMBALLAGE
CATENA® se présente en flacons de polyéthylène de haute densité contenant 90, 180, 270 et 450 comprimés.
Chaque comprimé orange, rond, biconvexe et pelliculé contient 150 mg d'idébénone. Les comprimés sont gravés « 150 » d'un côté et le « logo Santhera » de l'autre côté.
De plus, chaque comprimé contient les ingrédients non médicinaux suivants : croscarmellose sodique, monohydrate de lactose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polyéthylène glycol 3350, alcool polyvinylique, povidone K25, dioxyde de silicium, talc, dioxyde de titane (CI 77891), jaune soleil FCF sur substrat d'aluminium (CI 15985).
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
CATENA®, indiqué pour le traitement de l'Ataxie de Friedreich, a reçu une autorisation de mise en marché conditionnelle, selon les résultats des études menées pour vérifier son bienfait clinique. On devrait avertir les patients de la nature de l'autorisation de mise en marché accordée.
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance médicamenteuse
Nom propre : idébénone
Nom chimique : 2-(10-hydroxy-décyle)-5,6-diméthoxy-3-méthyle-[1,4]benzoquinone 2-(hydroxydécyle)-5,6-diméthoxy-3-méthyle-2,5cyclohexadiène-1,4-dione
Formule moléculaire : C19H30O5
Masse moléculaire : 338,44
Formule structurelle :
Propriétés physicochimiques
Apparence : L'idébénone est une poudre jaune-orange cristalline
Point de fusion : 51-53 °C
Solubilité : Pratiquement insoluble dans l'eau; modérément soluble dans le n-hexane; soluble dans l'éther éthylique, l'éthanol, le chloroforme et le dioxane.
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ESSAIS CLINIQUES
Données démographiques et modèle d'étude
Tableau 4: Résumé des données démographiques des patients pour l'essai clinique de Phase II dans l'Ataxie de Friedreich
| Étude # | Modèle de l'étude | Posologie, voie d'administration et durée | Sujets à l'étude (n = nombre) | Âge moyen (éventail) | Sexe (H/F) |
| NICOSIA | Étude de Phase II randomisée à double insu, à groupes parallèles, contrôlée par placebo | Faible dose : < 45 kg: 60 mg tid; > 45 kg 120 mg tid Dose moyenne : < 45 kg 150 mg tid; > 45 kg 300 mg tid Dose élevée : < 45 kg 450 mg tid; > 45 kg 750 mg tid Administration orale Période de traitement de 6 mois | Faible dose = 12 Dose moy. = 13 Dose élevée = 12 Placebo = 11 | 14,7 (11,0 – 17,1) 13,9 (9,1 – 17,4) 13,7 (10,8 – 17,8) 13,6 (10,8 – 18,0) | 5/7 6/7 8/4 6/5 |
Les données démographiques de l'étude NICOSIA montrent que les patients sont bien appariés au départ parmi les groupes pour l'âge et le sexe.
Résultats de l'étude
Le paramètre clinique primaire dans l'étude NICOSIA a été le changement dans le marqueur de stress oxydatif, 8-hydroxy-2’-désoxyguanosine (8OH2’dG), mesuré dans le plasma et l'urine. Les résultats du paramètre clinique primaire d'efficacité n'ont pas produit de changements constants ou statistiquement significatifs dans aucun des groupes posologiques de l'idébénone comparativement au placebo.
Les paramètres cliniques secondaires d'efficacité pour mesurer la fonction neurologique comprenaient l'International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS), l'échelle d'évaluation de l'Ataxie de Friedreich (FARS) – les activités de la vie quotidienne telles que mesurées par l'échelle FARS-ADL (échelle de classement de l'Ataxie de Friedreich – activités de la vie quotidienne). Les résultats des paramètres cliniques secondaires d'efficacité ont démontré que l'idébénone a amélioré les activités de la vie quotidienne telles que mesurées par l'échelle FARS–ADL de même que la fonction neurologique telle que mesurée par l'échelle ICARS (Tableau 6).
Globalement, les effets neurologiques de l'idébénone ont semblé plus prononcés et statistiquement meilleurs que le placebo chez les patients avec des valeurs initiales de 10<ICARS<54 (stade modéré de la maladie).
Tableau 5: Effet de trois doses d'idébénone (faible, moyenne et élevée) et d'un placebo sur l'ICARS (population en intention de traiter - IDT)
| ICARS | Placebo | Faible dose | Dose moyenne | Dose élevée |
| Départ1 | 34,26 | 45,21 | 39,59 | 41,25 |
| Changement1 | 0,08 | -0,26 | -4,19 | -4,12 |
| ET2 | 1,73 | 1,72 | 1,60 | 1,65 |
| Valeur p3 | 0,891 | 0,080 | 0,086 | |
| N | 11 | 11 | 13 | 12 |
1 = moyennes de plus petits carrés; 2 = moyennes brutes; 3 = comparaison par paire au placebo.
On est parti de l'hypothèse que les doses moyennes et élevées seraient plus efficaces, basé sur les données d'exposition générées dans le programme de Phase I. Une analyse ultérieure combinant les doses moyennes et élevées de l'étude NICOSIA a été effectuée pour augmenter la puissance de l'analyse. Cela a résulté en un changement moyen de -4,16 points ICARS (Tableau 6). Une comparaison par paire des valeurs ICARS pour la dose combinée moyenne et élevée vs le placebo a atteint une signification statistique (p<0,05). Cette hausse de la signification statistique est principalement causée par une taille accrue de l'échantillon dans la dose combinée moyenne et élevée.
Tableau 6: Effet des doses combinées moyennes et élevées comparativement au placebo sur l'ICARS (population en intention de traiter - IDT)
| ICARS | Placebo | Faible dose | Dose moyenne + élevée |
| Départ1 | 34,24 | 45,21 | 40,39 |
| Changement1 | 0,08 | -0,26 | -4,16 |
| ET2 | 1,71 | 1,70 | 1,13 |
| Valeur p3 | 0,889 | 0,047 | |
| N | 11 | 11 | 25 |
1 = moyennes de plus petits carrés; 2 = moyennes brutes; 3 = comparaison par paire au placebo.
Une analyse exploratoire pré-spécifiée a été effectuée avec une valeur ICARS de 10<ICARS<54 (stade modéré de la maladie). Cela signifie que les patients atteints d'Ataxie très légère ou grave ont été exclus de l'analyse. Pour les doses moyennes et élevées, on a observé une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo (p = 0,009 et p = 0,002, respectivement). L'analyse de la dose-réponse a été significative p = 0,039. Les résultats de cette analyse sont résumés au Tableau 7, ci-dessous :
Tableau 7: Effet de trois doses d'idébénone (faible, moyenne et élevée) et d'un placebo sur la population de l'ICARS 10<ICARS<54.
| ICARS | Placebo | Faible dose | Dose moyenne | Dose élevée |
| Départ1 | 32,12 | 34,66 | 33,85 | 35,04 |
| Changement1 | 1,96 | -0,48 | -4,30 | -5,83 |
| ET2 | 1,68 | 2,01 | 1,49 | 1,60 |
| Valeur p3 | 0,369 | 0,009* | 0,002* | |
| N | 8 | 6 | 10 | 9 |
1 = moyennes de plus petits carrés; 2 = moyennes brutes; 3 = comparaison par paire au placebo.
Les patients traités pendant 6 mois par idébénone se sont généralement améliorés sur l'échelle des AVQ avec un effet plus marqué observé pour les groupes des doses moyennes et élevées (amélioration de 1,2 et 0,8 points d'AVQ pour les doses moyennes et élevées respectivement; voir le Tableau 7). Les patients sous placebo se sont détériorés sur l'échelle des AVQ de 1 point. Selon une comparaison par paire au placebo, les patients sous la dose moyenne se sont améliorés (p = 0,035) alors que les patients sous la dose élevée ont manifesté une tendance vers l'amélioration (p = 0,083).
Tableau 8: Effet de trois doses d'idébénone sur l'échelle des AVQ pour tous les patients randomisés (population en intention de traiter - IDT)
| AVQ | Placebo | Faible dose | Dose moyenne | Dose élevée |
| Départ1 | 12,10 | 15,04 | 14,57 | 12,63 |
| Changement1 | 1,0 | -0,30 | -1,23 | -0,83 |
| ET2 | 0,75 | 0,74 | 0,69 | 0,71 |
| Valeur p3 | 0,226 | 0,035 | 0,083 | |
| N | 11 | 11 | 13 | 12 |
1 = moyennes de plus petits carrés; 2 = moyennes brutes; 3 = comparaison par paire au placebo.
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
L'idébénone [2, 3-diméthoxy-5-méthyle-6-(10-hydroxydécyle)-1,4-benzoquinone] est un analogue synthétique à chaîne courte du Coenzyme Q10 (CoQ10), l'antioxydant vital de la membrane cellulaire et le constituant essentiel du système de transport des électrons (ETC) mitochondrial producteur d'ATP.
On croit que l'idébénone possède deux mécanismes d'action :
Premièrement, selon les expériences in vitro, on croit que l'idébénone interagit avec la chaîne de transport de l'électron, agissant comme transporteur d'électron et facilitant la génération d'ATP,. Cela peut être pertinent à son action dans l'Ataxie de Friedreich (FRDA), où une carence de production d'ATP mitochondrial a été signalée in vivo. De plus, on a montré que le myocarde des patients FRDA affiche une baisse d'activité de la protéine frataxine. Une carence en frataxine mène à une baisse d'activité des enzymes à centres fer-soufre mitochondriaux – incluant les complexes respiratoires I, II et III, et une insuffisance de la bioénergétique mitochondriale.
Deuxièmement, l'idébénone est un antioxydant qui a démontré in vitro un pouvoir d'inhibition de la peroxydation lipidique. Ainsi, l'idébénone peut protéger les membranes cellulaires et les mitochondries contre un dommage oxydatif.
TOXICOLOGIE
Les données non cliniques ne révèlent aucun risque spécial pour les humains selon les études conventionnelles de pharmacologie de l'innocuité, de toxicité sous doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogène et de toxicité de la reproduction.
On a observé des troubles gastro-intestinaux mineurs à doses élevées chez des chiens, et cela comprenait des selles molles, de la diarrhée et des vomissements.
Toxicité d'une dose unique
| Espèce | Voie d'administration | DL50 (mg/kg) | |
| Mâles | Femelles | ||
| Souris | Intrapéritonéale | 786 | 757 |
| Souris | Sous-cutanée | >10000 | >10000 |
| Souris | Orale | >10000 | >10000 |
| Rat | Intrapéritonéale | 830 | 886 |
| Rat | Sous-cutanée | >10000 | >10000 |
| Rat | Orale | >10000 | 10000 |
Toxicité de doses répétées
| Espèce et souche | Méthode d'admin. | Durée d'admin. | Doses (mg/kg) | Résultats |
|---|---|---|---|---|
| Souris CD-1 | Régime | 13 sem. | 0, 210, 640, 1280, 2000 | Aucune mortalité. Gain pondéral chez les mâles à 2000 mg/kg. Apport alimentaire ↓ à ka Semaine 1 chez tous les groupes idébénone. À 2000 mg/kg/jour, ↓ de la numération des globules blancs chez les femelles et le poids du cœur et des surrénales ↓ chez les mâles. Rapports de poids foie:corps ↑ chez les mâles à 1280 et à 2000 mg/kg/jour. Hyperplasie de l'épithélium du préestomac chez un et quatre mâles / 2 femelles à 1280 et 2000 mg/kg/jour, respectivement. À 2000 mg/kg/jour : nécrose focale du foie, hématopoïèse extra-médullaire, atrophie de la pulpe blanche de la rate et basophilie tubulaire, (toutes légères) et cylindres tubulaires dans le rein. NSENO : 640 mg/kg/jour. |
| Rat Wistar | Gavage | 7 jours | 0, 30, 300, 500, 1000 | ↓ consommation alimentaire à 1000 mg/kg/jour. Chromaturie chez les animaux traités. |
| Rat Wistar | Gavage | 4 sem. | 0, 20, 100, 500 | Aucun effet toxique observé, sauf des changements locaux dans le préestomac (à 100 et 500 mg/kg/jour), considérés comme un phénomène spécifique à l'espèce. NSENO : 20 mg/kg/jour. |
| Rat Wistar | Gavage | 5 sem. | 0, 100, 500, 2500 | L'organe cible était le préestomac. Tous les changements liés au traitement étaient pleinement réversibles cinq semaines après l'arrêt du traitement. |
| Rat Sprague-Dawley | Régime | 13 sem. | 0, 160, 500, 1000, 2500 | Aucune mortalité. Chromaturie. Consommation alimentaire et gain pondéral ↓ à 500 mg et plus. Hématocrite ↓ chez les femelles à 1000 et 2500 mg/kg/jour. ↓ du nombre de globules rouges et de la concentration d'hémoglobine, ↑ de la numération des plaquettes et des réticulocytes à 2500 mg/kg/jour. ↓ de l'azote urique et de la créatinine, ↑ du rapport albumine:globuline et du sodium chez les mâles à 1000 et 2500 mg/kg/jour. À 2500 mg/kg/jour, ↓ du glucose et de la leucine aminopeptidase (LAP), ↓ de la bilirubine totale, du chlorure, ↓ des protéines totales. Décoloration jaune de la muqueuse du préestomac à 500 mg/kg/jour et plus. Épaississement de la muqueuse du préestomac à 1000 et 2500 mg/kg/jour. Distension du caecum chez les femelles à 500 mg/kg/jour et chez les deux sexes à 1000 et 2500 mg/kg/jour. Poids des reins ↑ chez les mâles à 1000 mg/kg/jour. À >160 mg/kg/jour, dégénérescence de l'épithélium du préestomac, avec érosion focale, œdème, hyperkératose et infiltration cellulaire inflammatoire de la muqueuse. Ulcération focale du préestomac et parakératose à 1000 mg/kg/jour et plus. Œdème de la sous-muqueuse glandulaire de l'estomac à 2500 mg/kg/jour. Dépôts d'hémosidérine dans la rate observés chez les femelles à 2500 mg/kg/jour. NSENO : 160 mg/kg/jour. |
| Wistar rat | Diet | 26 sem. | 0, 20, 100, 500 | Aucune mortalité. Consommation alimentaire ↓ chez les femelles à 100 et 500 mg/kg/jour. Chromaturie à dose moyenne et élevée. Épaississement de la muqueuse du préestomac, accompagné d'une dilatation du préestomac et taches rouges dans le préestomac et l'estomac glandulaire à 500 mg/kg/jour. Changements inflammatoires associés et dégénérescence et hyperplasie de l'épithélium muqueux du préestomac à 500 mg/kg/jour. À 100 mg/kg, dégénérescence et/ou hyperplasie de l'épithélium muqueux de l'estomac glandulaire. Œdème de la sous-muqueuse dans l'estomac glandulaire chez un mâle à 100 mg/kg/jour et deux femelles à 500 mg/kg/jour. NENT : 20 mg/kg/jour. |
| Espèce et souche | Méthode d'admin. | Durée d'admin. | Doses (mg/kg) | Résultats |
| Rat Wistar | Gavage | 26 sem. | 0, 30, 100, 300, 1000 | Aucune mortalité. Chromaturie à 100 mg/kg/jour et plus. Gain pondéral chez les mâles ↓ à 1000 mg/kg/jour. ↑ volume urinaire, ↑ excrétion du sodium chez les femelles, ↓ numération des globules rouges chez les mâles, ↑ numération des réticulocytes à 1000 mg/kg/jour. ↑ poids du foie, de la rate et des glandes thyroïdes chez les femelles à 1000 mg/kg/jour sans corrélation pathologique. Épaississement de la muqueuse du préestomac à 1000 mg/kg/jour et chez 1 mâle à 300 mg/kg/jour. Hyperplasie de l'épithélium muqueux du préestomac à 300 mg/kg/jour chez les mâles et 1000 mg/kg/jour chez les femelles. Hyperkératose, œdème, ulcération, érosion, infiltration cellulaire dans le préestomac à 1000 mg/kg et chez les animaux isolés à 300 mg/kg, NENT : 100 mg/kg/jour. |
| Sprague-Dawley rat | Diet | 52 sem. | 0, 10, 40, 160 | Aucune mortalité. Aucun signe clinique spécifique de toxicité observé chez les rats traités par idébénone. ↓ significative de la numération des globules rouges chez les femelles à 160 mg/kg/jour. NENT : au moins 160 mg/kg/jour. |
| Beagle dog | Capsule | 1 week | 30, 300, 500, 1000 | Selles molles ou aqueuses observées à toutes les doses, l'incidence et la gravité augmentant avec la dose. Selles décolorées et vomissements à 300 à 1000 mg/kg/jour, et salivation passagère principalement à dose élevée. Consommation alimentaire ↓ à 300 mg/kg/jour et plus, avec perte pondérale concurrente à 500 et 1000 mg/kg/jour. DMR : 500 mg/kg/jour (sans alimentation). |
| Beagle dog | Capsule | 1 week | 300, 500, 1250 | Diarrhée grave et/ou selles molles à 1250 mg/kg/jour. À 500 mg/kg/jour diarrhée et selles molles, à une gravité moindre. DMT : 500 mg/kg/jour. |
| Beagle dog | Capsule | 5 sem. | 0, 100, 500 | Aucune mortalité. ↑ de l'incidence et de la gravité de la diarrhée ou selles molles contenant du matériel ressemblant à de l'idébénone. |
| Beagle dog | Gavage | 4 sem. | 0,20,100,50 0 | Faible toxicité jusqu'à 500 mg/kg/jour. ↓ consommation alimentaire à dose élevée et légers changements de certains paramètres biochimique sans corrélat histopathologique. NSENO : 500 mg/kg/jour. |
| Beagle dog | Capsule | 5 sem. | 0, 20, 100, 500 | Aucune mortalité. Signes cliniques restreints aux occurrences reliées à la dose de selles molles, de diarrhée et de vomissements à doses moyennes et élevées. Preuve de substance non résorbée dans les selles de tous les groupes posologiques. Aucun effet sur le poids corporel. NSENO : 500 mg/kg/jour. |
| Beagle dog | Gavage | 26 sem. | 0, 100, 500 | Diarrhée, selles molles et vomissements à 100 et 500 mg/kg/jour. Chromaturie, selles colorées et salivation passagère, légère ↓ chez 1 mâle / 1 femelle à 500 mg/kg/jour. NSENO : 500 mg/kg/jour |
| Beagle dog | Capsule | 52 sem. | 0, 20, 100, 500 | Selles molles, diarrhée et vomissements observés principalement à 500 mg/kg/jour et à des occasions isolées à 100 mg/kg/jour. Selon la faible gravité et la nature des constatations. CSEO : 100 mg/kg/jour; NSENO : 500 mg/kg/jour. |
Génotoxicité
| Type d'étude | Espèce et souche | Méthode d'admin. | Durée d'admin. | Concentration/Dose | Résultats |
|---|---|---|---|---|---|
| Ames | S. typhimurium | In vitro | - | 0,08, 0,4, 2, 10, 50 µg/plaque (sans activation) 6,25, 12,5, 25, 50,100, µg/plaque (avec activation) | Pas d'augmentation du nombre de colonies révertantes; pas de mutagénicité dans ce système de test. |
| E. coli | In vitro | - | |||
| Bacillus subtilis | In vitro | - | 250, 2500 µg/disque | Pas d'inhibition différentielle de deux souches; pas d'effet d'endommagement de l'ADN. | |
| S. typhimurium | In vitro | - | 2,4, 4,9, 9,8, 19,5, 39, 78, 156, 313, 625,1250, 2500, 5000 µg/plaque | Pas d'augmentation du nombre de colonies révertantes; non mutagène; non métabolisé en substances mutagènes. | |
| E. coli | In vitro | - | |||
| S. typhimurium | In vitro | - | 3, 10, 33, 100, 333, 1000, 2500 et 5000 µg/plaque 33, 100, 333, 1000, 2500 et 5000 µg/plaque | Pas d'augmentation du nombre de colonies révertantes chez toute souche et à toute concentration, et l'idébénone fut ainsi considéré comme non mutagène dans ce système de dosage. | |
| Lymphome de la souris | L5178Y | In vitro | - | 2,5, 5, 10, 12,5, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 200, 400 µg/ml | Lorsque testé jusqu'à des concentrations qui étaient aussi cytotoxiques, l'idébénone a produit des réponses mutagènes positives. Les mutations survenant à des concentrations qui produisent aussi une toxicité élevée doivent être considérées avec prudence puisque les aberrations chromosomiques peuvent être des artefacts de toxicité. |
| Aberration chromosomique | Lymphocytes humains | In vitro | - | 2,005 – 400 µg/ml | L'idébénone a induit des aberrations chromosomiques dans des lymphocytes cultivés de sang périphérique, lorsque testé jusqu'à des concentrations cytotoxiques, tant en la présence qu'en l'absence d'activation métabolique. |
| aberration chromosomique | Lymphocytes humains | In vitro | - | 22,1, 38,7, 67,6 µg/ml et 7,5, 15, 30 µg/ml | L'idébénone a démontré un potentiel clastogène dans ce dosage, tant en la présence qu'en l'absence d'activation métabolique, lorsque testé jusqu'à des concentrations cytotoxiques. |
Génotoxicité (suite)
| Type d'étude | Espèce et souche | Méthode d'admin. | Durée d'admin. | Concentration/Dose | Résultats |
|---|---|---|---|---|---|
| Micronoyau | Souris C3HxSWV F1 | Gavage | 1 ou 4 jours | 0, 1250, 2500, 5000 mg/kg | Ni l'administration unique ni l'administration multiple n'a eu une influence quelconque sur l'hématopoïèse ou la proportion de réticulocytes. La fréquence d'érythrocytes micronucléés dans les groupes traités n'a pas augmenté significativement relativement aux témoins négatifs. |
| Micronoyau | Souris ICR | Gavage | 2 jours | 0, 1250, 2500, 5000 mg/kg | Pas d'augmentation du nombre d'érythrocytes polychromatiques micronucléés. L'idébénone n'est pas un clastogène ni un poison fusorial dans ce système de test in vivo. |
| Micronoyau | Souris NMRI | Gavage | 1 jour | 0, 500, 1000, 2000 mg/kg | L'idébénone est considéré comme non génotoxique dans ce système de dosage in vivo pour les altérations chromosomiques. |
| Aberration chromosomique | Rat Wistar | Gavage | 1 jour | 0, 500, 1000, 2500 mg/kg | L'idébénone n'a pas induit d'aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse des rats lorsque testé oralement à des doses allant jusqu'à 2500 mg/kg. |
| Synthèse d'ADN non programmée (SANP) | Rat Wistar | Gavage | 1 jour | 0, 500, 1000, 2500 mg/kg | Aucun effet sur la synthèse d'ADN non programmée dans les hépatocytes isolés ex vivo environ 12-14 ou 2-4 heures après l'administration. Aucune activité génotoxique dans ce système de test. |
Carcinogénicité
| Espèce et souche | Méthode d'admin. | Durée d'admin. | Dose (mg/kg) | Résultats |
| Souris CD-1 | Alimentaire | 78 sem. | 0, 21, 64, 210, 640 | Aucun potentiel de carcinogénicité et peu de changements toxiques observés. ↓ significative du poids corporel moyen chez les mâles du groupe 640 mg/kg/jour à la semaine 52. |
| Souris CD-1 | Alimentaire | 101 sem. | 0, 640, 1280, 2000 | Aucune influence du traitement par idébénone sur la mortalité. Aucun changement néoplasique microscopique induit par l'idébénone (pas d'augmentation de l'incidence de tumeurs du préestomac). Légère ↓ passagère du gain de poids corporel et signes histopathologiques non spécifiques minimes d'irritation locale dans le préestomac (principalement hyperplasie des cellules épithéliales et hyperkératose) dans tous les groupes traités par idébénone. Léiomyome ou léiomyosarcome détecté dans l'utérus ou le vagin à 1280 ou 2000 mg/kg/jour (faible incidence mais en dehors de l'éventail normal). En raison de l'absence de dépendance à la dose et de la faible incidence chez les témoins, ces résultats n'ont pas été considérés liés au traitement par idébénone. CSEO pour les effets carcinogènes : 2000 mg/kg/jour. |
| Rat Sprague-Dawley | Alimentaire | 104 sem. | 0, 16, 50, 160 | Aucun potentiel de carcinogénicité n'a été trouvé. Peu de changements toxiques n'ont été observés. |
| Rat CDBR | Alimentaire | 104 sem. | 0, 500, 1000 | À 500 et 1000 mg/kg/jour, ↑ de l'incidence d'hyperplasie spinocellulaire / hyperkératose accompagnée de gastrite, d'érosions du préestomac et d'hyperplasie basocellulaire. Une faible incidence de tumeurs spinocellulaires et basocellulaires observée chez les animaux traités, toutefois, aucune preuve de toxicité systémique ou de carcinogénicité dans cette étude. CSEO pour les effets carcinogènes : 1000 mg/kg/jour. |
Toxicité pour la reproduction et pour le développement
| Espèce et souche | Méthode d'admin. | Durée d'admin. | Dose (mg/kg) | Résultats |
| Fertilité et performance de reproduction générale | ||||
| Rat Wistar | Gavage | F : -2 sem. à L22 M : 9 sem. | 0, 20, 100, 500 | Léger effet sur le poids corporel parental à 500 mg/kg/jour, mais aucun effet sur les paramètres de reproduction étudiés. NSENO : 500 mg/kg/jour pour les deux sexes. |
| Rat Wistar | Gavage | F : -2 sem. à G6 | 0, 500, 1000 | Salivation et chromaturie aux deux niveaux posologiques. Consommation alimentaire ↓ chez les mères à 1000 mg/kg/jour. Aucun effet indésirable sur la performance de reproduction ou sur l'embryogenèse. NENT : 500 mg/kg/jour pour la toxicité maternelle et 1000 mg/kg/jour pour les fonctions de reproduction des parents femelles et pour le développement embryonnaire précoce des fœtus. |
| Développement embryo-fœtal | ||||
| Rat Wistar | Gavage | G6-G17 | 0, 20, 100, 500 | Aucun effet indésirable jusqu'à 500 mg/kg/jour, tout au long de l'organogenèse. Aucun effet tératogène. NSENO : 500 mg/kg/jour pour les effets maternels, embryo-fœtaux et la progéniture. |
| Rat Wistar | Gavage | G6-G17 | 0, 1000 | À 1000 mg/kg/jour, chromaturie et salivation passagère. Consommation alimentaire ↓ chez les mères et hyperplasie légère de l'épithélium muqueux gastrique observée à la nécropsie. 1000 mg/kg/jour a été plus élevé que le NSENO pour la toxicité maternelle mais n'a eu aucun effet sur le développement de fœtus ou sur la croissance des animaux F1. |
| Lapin JW-NIBS | Gavage | G6-G18 | 0, 15, 50, 150 | Aucun effet embryo-fœtal à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour tout au long de l'organogenèse. Aucune toxicité maternelle, toxicité embryo-fœtale ou tératogénicité. NSENO : 150 mg/kg/jour pour les effets maternels et embryo-fœtaux. |
| Lapin Kbl:JW | Gavage | G6-G18 | 0, 150, 500 | Urine brune rougeâtre observée aux deux doses d'idébénone. À 500 mg/kg/jour, la consommation alimentaire et le gain pondéral des mères ont été supprimés. Aucun effet indésirable sur le développement embryo-fœtal. NSENO : 150 mg/kg/jour pour les animaux maternels et 500 mg/kg/jour pour le développement embryo-fœtal. |
| Développement péri- et postnatal | ||||
| Rat Wistar | Gavage | G15-L21 | 0, 20, 100, 500 | Aucun effet indésirable sur les conditions de mise bas et d'allaitement chez les rates ou sur le développement post-partum des petits. NSENO : 500 mg/kg/jour |
| Rat Wistar | Gavage | G15-L21 | 0, 500, 1000 | Le seul signe clinique a été la chromaturie. En raison d'une diminution de la consommation alimentaire chez les mères à 1000 mg/kg/jour, le NSENO a été de 500 mg/kg/jour pour la mère et les animaux F1. |
Autres études de toxicité : Immunogénicité
| Espèce | Voie d'administration | Durée | Dose d'idébénone (mg/kg/jour) | Observation |
| Souris | Orale | 4 sem. | 0, 2, 20, 200 | ASA : Aucune formation d'anticorps contre l'idébénone |
| Sous-cutanée | 4 sem. | 0, 10, 100, 1000 dans une émulsion d'ACF | ASA : Aucune formation d'anticorps contre l'idébénone | |
| Cobaye | Orale | 4 sem. | 100 | ASA : Aucune formation d'anticorps contre l'idébénone |
| Sous-cutanée | 4 sem. | 100 dans une émulsion d'ACF | ASA : Aucune formation d'anticorps contre l'idébénone |
ACF = adjuvant complet de Freund; ASA= anaphylaxie systémique active
RÉFÉRENCES
- 1. Sugiyama, Y., Fujita, T. (1985a). Stimulation of the respiratory and phosphorylating activities in rat brain mitochondria by idebenone (CV-2619), a new agent improving cerebral metabolism. FEBS Letters, 184, 48-51
- 2. Sugiyama, Y, Fujita, T, Matsumoto, M., Okamoto, K., Imada, I. (1985b). Effects of idebenone (CV-2619) and its metabolites on respiratory activity and lipid peroxidation in brain mitochondria from rats and dogs. J. Pharmacobio-Dyn., 8, 1006-1017
- 3. Lodi, R., Cooper, J. M., Bradley, J. L., et al. (1999). Deficit of in vivo mitochondrial ATP production in patients with Friedreich's Ataxia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96: 11492-11495
- 4. Rustin, P., v. Kleist-Retzow, J.-C., Chantrel-Groussard, K., Sidi, D., Munnich, A., Rötig, A. (1999). Effect of idebenone on cardiomyopathy in Friedreich's ataxia: a preliminary study. Lancet 354: 477-479
- 5. Di Prospero N, Sumner CJ, Penzak RS, Ravina B, Fischbeck KH, Taylor PJ. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of high-dose idebenone in patients with Friedreich's ataxia. Arch Neural. 2007; 64: 803-8.
- 6. Di Prospero NA, Baker A, Jeffries N, Fastback KH. Neurological effects of high-dose idebenone in patients with Friedreich's ataxia: a randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurology, 2007 Oct; 6(10): 878-86.