Chlorpromazine Hydrochloride Injection : monographie de produit

PHARMACOLOGIE

Les effets pharmacologiques importants de la chlorpromazine sont semblables à ceux des autres dérivés aminopropyles de la phénothiazine. La chlorpromazine possède des effets anticholinergiques et sédatifs importants ainsi qu’une action extrapyramidale modérée. La chlorpromazine possède une activité de blocage adrénergique et antiémétique forte; son action a anti-histaminique, sérotoninergique et de blocage ganglionnaire est faible.

PHARMACOCINÉTIQUE

La chlorpromazine est absorbée rapidement à partir du site parentéral d’injection. La chlorpromazine est presque complètement métabolisée au niveau du foie et est excrétée dans l’urine et la bile sous forme de nombreux métabolites actifs et inactifs; il y a évidence de la présence de recyclage entéro-hépatique. En raison de l’effet de premier passage, les concentrations plasmatiques, suite à l’administration orale, sont beaucoup plus faibles que celles obtenues lors de l’administration intramusculaire. De plus, on retrouve entre les différents sujets, une grande variation des concentrations plasmatiques de chlorpromazine et de ses métabolites ainsi qu’une variation dans leur effet thérapeutique. Même si la demi-vie de la chlorpromazine n'est seulement que de quelques heures, l'élimination de ses métabolites peut être très prolongée.

La chlorpromazine est fortement liée aux protéines plasmatiques. Elle se distribue largement dans tout l'organisme et traverse la barrière hémato-encéphalique. On la retrouve à des concentrations plus grandes dans le cerveau que dans le sang. La chlorpromazine et ses métabolites traversent la barrière placentaire et sont excrétés dans le lait.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

La chlorpromazine est utilisée pour le traitement symptomatique des troubles psychotiques. Le médicament est aussi utilisé pour la prévention et le traitement des nausées et des vomissements; pour le soulagement de l'agitation et de l'appréhension précédant une chirurgie et pour le traitement symptomatique de la phase maniaque des troubles bipolaires.

CONTRE-INDICATIONS

Les états comateux ou dépressifs dus aux dépresseurs du SNC, dyscrasies sanguines, aplasie médullaire; atteinte hépatique. Hypersensibilité à la chlorpromazine; allergie à d'autres phénothiazines puisqu'il existe un risque d'allergie croisée. À éviter chez les enfants ou les adolescents présentant des signes ou des symptômes du syndrome de Reye. Son effet antiémétique peut en masquer les signes et on peut aussi confondre l'effet de la chlorpromazine sur le SNC avec le syndrome de Reye ou quelque autres encéphalopaties.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

On doit utiliser les phénothiazines avec prudence chez les patients présentant une atteinte cardio-vasculaire. La chlorpromazine est un bloqueur alpha-adrénergique et on a rapporté une augmentation du rythme cardiaque et une hypotension transitoire chez certains patients prenant ces drogues.

L'hypotension, de type orthostatique, se produit surtout chez les personnes âgées et les alcooliques. Il peut y avoir un effet additif avec d'autres agents provocant une baisse de la pression artérielle. Dans les cas d'hypotension grave causée par la chlorpromazine, la plupart des patients répondent bien à l'augmentation du volume intravasculaire obtenue par l'administration (IV) de chlorure de sodium. S'il s'avère nécessaire d'administrer un vasopresseur, les substances recommandées sont les agonistes des récepteurs alpha comme la phényléphrine ou la méthoxamine.

Une prolongation de l’intervalle QT, l’applatissement et l’inversion de l'onde T et l’apparition d’une onde tentativement identifiée comme étant une onde bifide T ou une onde U ont été observés chez certains patients recevant des phénothiazines. Il semble que ces changements soient réversibles et reliés à un trouble de repolarisation. Il est donc recommandé d'user de prudence lorsqu'on administre des phénothiazines à un patient souffrant d'une maladie cardiaque.

La plupart des cas d'agranulocytose reliés à l'administration de dérivés de phénothiazines se sont produits entre la quatrième et la dizième semaine de traitement. Il est particulièrement recommandé de redoubler d'attention au cours de cette période lorsqu'un patient reçoit un traitement prolongé de façon à déceler toute apparition de maux de gorge, de fièvre ou de faiblesse. Si ces derniers signes devaient apparaître, cesser le médicament et demander une numération et une formule leucocytaires.

En présence de bilirubinémie, de bilirubinurie ou d'un ictère, cesser le médicament et procéder à des tests de la fonction hépatique.

Les phénothiazines ont parfois provoqué une rétinopathie. Cesser la chlorpromazine si des changements au niveau de la rétine sont observés.

Utiliser la chlorpromazine avec prudence chez les patients qui ont des antécédents d'épilepsie puisque ce médicament tend à diminuer le seuil convulsif.

L'effet anticholinergique de la chlorpromazine est parfois un facteur associé à l'apparition de pseudo-obstruction intestinale.

La chlorpromazine peut masquer les signes d'un surdosage de certains médicaments toxiques de même que certains états pathologiques telle une obstruction intestinale ou une tumeur cérébrale.

Des dermatites de contact ont été rapportées chez le personnel soignant; donc le port de gants lors de l'administration de chlorpromazine liquide ou injectable est recommandé.

Les neuroleptiques augmentent les taux de prolactine et cette élévation persiste lors d'administration chronique. Même si on a rapporté des troubles telles galactorrhée, aménorrhée, gynécomastie et impuissance, la signification clinique d'un taux élevé de prolactine sérique est inconnue chez la plupart des patients.

La chlorpromazine peut modifier la sensibilité et la capacité d'adaptation aux changements ambiants de température de façon telle qu'il peut se produire des complications comme une hyperthermie mortelle ou un coup de chaleur.

Sevrage instantané : En général, les phénothiazines ne provoquent pas de dépendance psychique; on a toutefois rapporté des gastrites, des nausées et des vomissements, des étourdissements et des tremblements lors de l'arrêt brusque d'un traitement à dose élevée. Certains font état d'une diminution de ces symptômes lorsque l'administration des antiparkinsoniens utilisés en concomitance avec les phénothiazines est continuée pendant quelques semaines après la cessation de ces dernières.

Amoindrissement des facultés : On doit administrer les phénothiazines avec prudence, aviser les patients des effets possibles et augmenter la dose graduellement lorsque la personne traitée a besoin de toute son acuité mentale pour faire des activités comme conduire une automobile ou faire fonctionner de la machinerie dangereuse.

Il y a possibilité de photosensibilité. Les patients devraient donc utiliser un écran solaire lorsqu'ils sont exposés aux rayons du soleil pendant une certaine période de temps.

Endocrinien/ Métabolisme

Hyperglycémie: Des cas d’acidose diabétique se sont déclarés chez des patients n’ayant aucun antécédent signalé d’hyperglycémie. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance initiale et périodique de leur glycémie et de leur poids corporel.

Hyperprolactinemie:

L’hyperprolactinémie de longue date, lorsqu’elle est accompagnée d’hypogonadisme, pourrait entraîner une déperdition de la densité minérale osseuse à la fois chez les femmes et les hommes.

Génito-Urinaire

De rares cas de priarisme ont été signalés avec l’utilisation d’antipsychotiques, comme chlorpromazine. Cet effet indésirable, comme avec d’autres antipsychotiques, ne semblait pas être lié à la dose et ne corrélait pas avec la durée du traitement.

Hématologique

Thrombo-embolie veineuse

Des cas de thrombo-embolie veineuse (TEV) (y compris un cas d’embolie pulmonaire fatale) ont été rapportés avec les antipsychotiques, y compris la chlorpromazine, dans des rapports de cas et/ou des études observationnelles. Tous les facteurs de risque potentiels pour la TEV doivent être identifiés et des mesures préventives prises lors de la prescription de Chlorhydrate de chlorpromazine injection.

Populations particulières

Femmes enceintes

Effets Tératogènes

On n'a pas établi l'innocuité des phénothiazines pendant la grossesse. La plupart des études démontrent que ces agents ne sont pas tératogènes mais il y a quelques cas rapportés de malformation chez des enfants exposés à ces médicaments durant le premier trimestre de la grossesse. Les effets toxiques observés à la suite de l'administration de doses élevées peu avant l'accouchement incluent : hypotonie, léthargie, dépression des réflexes, iléus paralytique, jaunisse et syndrome extrapyramidal persistant. Par conséquent, on devrait administrer les phénothiazines avec précaution chez les femmes en âge d'avoir des enfants, et ce particulièrement durant le premier trimestre de grossesse et la période précédant l'accouchement.

Effets nonTératogènes

Les nouveaux-nés exposés aux antipsychotiques (y compris la chlorpromazine) pendant le troisième trimestre de la grossesse courent des risques de présenter des effets extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage après la naissance. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire et de troubles de l’alimentation ont été signalés chez ces nouveaux-nés. La gravité de ces complications variait. Dans certains cas, les symptômes étaient spontanément résolutifs, alors que dans d’autres, les nouveaux-nés ont nécessité des soins intensifs et une hospitalisation prolongée.

La chlorpromazine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, à moins que les avantages attendus pour la mère ne l’emportent largement sur les risques éventuels pour le fœtus.

Femmes qui allaitent : Les phénothiazines sont distribuées dans le lait maternel. Utiliser avec précaution lors de l'allaitement puisqu'il y a possibilité d'effets secondaires sédatifs et anticholinergiques chez les nourrissons.

Gériatrie : Utiliser des doses moindres. La chlorpromazine peut aggraver plusieurs conditions couramment rencontrées chez la personne âgée telles que les problèmes cardio-vasculaires.

Pédiatrie : L’innocuité et l'efficacité de la chlorpromazine chez les enfants de moins de 6 mois n'ont pas été établies; le médicament ne devrait pas être utilisé chez ces enfants à moins que la condition traitée comporte un risque potentiel de mortalité. La chlorpromazine ne devrait pas être utilisée dans des traitements où la dose pédiatrique n'a pas été établie.

Les phénothiazines peuvent augmenter les effets des anesthésiques généraux, des opiacés, des barbituriques, de l'alcool et des autres dépresseurs du SNC ainsi que ceux de l'atropine et des insecticides phosphorés. Les phénothiazines peuvent renverser l'action de l'épinéphrine, et de cette façon causer davantage une chute de la tension artérielle. Une allergénicité croisée avec d’autres phénothiazines peut se produire.

EFFETS INDÉSIRABLES

En général, les phénothiazines du groupe diméthylaminopropyl ont de fortes propriétés sédatives et ont un fort potentiel pour provoquer un syndrome parkinsonien, de l'hépatite cholostatique avec une jaunisse intrahépatique obstructive, et des réactions dermatologiques.

Réactions comportementales : Sédation excessive, fonction motrice diminuée; des effets paradoxaux, tels de l'agitation, de l'excitation, de l'insomnie, des rêves bizarres, une augmentation des symptômes psychotiques; des états confusionnels toxiques.

SNC : Réactions extrapyramidales, incluant du pseudoparkinsonisme (avec retard moteur, rigidité, faciès ayant l'apparence d'un masque, mouvements involontaires, salivation excessive, démarche maladroite, etc.); des réactions dystoniques (incluant spasmes buccaux, trismus, tics, torticolis, crises oculogyres, protrusion de la langue, difficulté à avaler, spasmes carpopédales et opisthotonos des muscles du dos), et akathisie. De la dyskinésie persistante, résistante aux traitements, peut apparaître, particulièrement chez les personnes âgées ayant souffert d'une lésion du cerveau. De plus on a remarqué un ralentissement du rythme de l'EEG, une température corporelle perturbée et une diminution du seuil de convulsion. On a aussi rapporté des étourdissements.

Une dyskinésie tardive peut apparaître chez certains patients à qui l'on administre un traitement antipsychotique à long terme ou encore après suspension du traitement. Le risque semble plus élevé chez les personnes âgées à qui l'on administre des doses élevées, et tout spécialement chez les femmes. Les symptômes sont opiniâtres et chez certains patients, ils semblent irréversibles. Le syndrome est caractérisé par des mouvements rythmiques involontaires de la langue, du visage, de la bouche et des maxillaires (p. ex. protusion de la langue, gonflement des joues, plissements de la bouche et mouvements masticatoires). Ils peuvent parfois s'accompagner de mouvements involontaires des extrémités.

On ne connaît pas de traitement efficace contre la dyskinésie tardive; les agents antiparkinsoniens ne réussissent généralement pas à soulager les symptômes de ce syndrome. On doit cesser l'administration de tout antipsychotique si de tels symptômes apparaissent. Il se peut que le syndrome soit masqué s'il s'avère nécessaire de réinstituer le traitement, d'augmenter la dose ou encore si on change d'antipsychotique. Le médecin est en mesure de réduire le risque de voir apparaître le problème en évitant l'utilisation superflue de neuroleptiques, en réduisant les doses utilisées et en discontinuant, si possible, l'administration du médicament dès l'apparition des premières manifestations du syndrome, et ce particulièrement chez les patients âgés de plus de 50 ans. De légères contractions vermiculaires de la langue peuvent être un signe précoce du syndrome. Si le médicament est arrêté à ce moment, le syndrome peut ne pas se développer. On a vu rarement apparaître un syndrome neuroleptique malin. Les symptômes comprennent un pouls et une pression sanguine instables, une fièvre élevée et le coma.

Système nerveux autonome : Sécheresse de la bouche, évanouissements, embarras de la respiration nasale, vision brouillée, photophobie et de la myose. Une tolérance se développe chez la plupart des patients. Si les patients sont trop perturbés, on doit administrer du béthanécol.

Perturbation : Rétention urinaire, incontinence, priapisme.

Gastro-intestinal : Anorexie, augmentation de l'appétit, irritation gastrique, nausées, vomissements, constipation, iléus paralytique.

Endocrinien/Métabolisme : Altération de la libido, irrégularités menstruelles, galactorrhée, tests de grossesse faussement positifs, inhibition de l'éjaculation, gynécomastie, gain de poids.

Peau : Prurit, rash, hypertrophie des papilles linguales, oedème angioneurotique, érythème, purpura allergique, dermatites exfoliatives, dermatites de contact, photosensibilité.

Cardio-vasculaire: Hypotension, tachycardie, modification de l'ECG.

Hématologique : Agranulocytose, leucopénie, granulocytopénie, éosinophilie, thrombocytopénie, anémie, anémie aplasique, pancytopénie. On rencontre de l'agranulocytose dans moins de 1 sur 10,000 patients recevant de la chlorpromazine.

Réactions allergiques : Fièvre, oedème laryngé, oedème angioneurotique, asthme.

Hépatique : Jaunisse, stase biliaire.

Pigmentation anormale : On a identifié un syndrome particulier affectant la peau et l'oeil qui survient après un traitement prolongé aux phénothiazines. Cette réaction est caractérisée soit par une pigmentation progressive de certaines régions de la peau ou des conjonctives, soit par une décoloration de la sclérotique exposée et de la cornée, ou encore par la présence simultanée de ces deux phénomènes. Sont aussi signalées des opacités du cristallin antérieur et de la cornée décrites comme étant de formes irrégulières ou étoilées. Les patients qui reçoivent de fortes doses de phénothiazines pendant une période prolongée devraient subir un examen ophtalmologique complet à intervalle régulier.

Syndrome neuroleptique malin : On a rapporté, tout comme avec les autres neuroleptiques, un ensemble de symptômes auquel on réfère quelquefois comme le syndrome neuroleptique malin (SNM). Les caractéristiques de ce syndrome sont : hyperthermie, rigidité musculaire, altération de l'état mental (incluant des signes catatoniques) et évidence d'instabilité autonomique (pouls irrégulier et tension artérielle instable). On peut parfois observer les signes additionnels suivants : créatine-kinase (CPK) élevée, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Ce syndrome est potentiellement mortel et requiert conséquemment une thérapie de support et symptomatique intensive. L'arrêt immédiat du neuroleptique est obligatoire.

Des cas de neutropenia, de granulocytopénie et d’agranulcytose ont été rapportés pendant l’utilisation d’antipsychotiques. Par conséquent, il est recommandé que les patients subissent un hémogramme avant la mise en route du traitement par la chlorpromazine et par la suite périodiquement, tout au long du traitement.

Divers : Les patients doivent être prévenus du risque de constipation grave pendant le traitement par la chlorpromazine, et ceux-ci doivent informer leur médecin s’ils sont constipés ou si la constipation s’aggrave, car ils pourraient avoir besoin de laxatifs.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Symptômes : Parkinsonisme, dystonies aiguës, somnolence, convulsions, bouche sèche, vision embrouillée, rétention urinaire, tachycardie, arythmies cardiaques, hypotension, hypothermie ou hyperthermie.

Traitement : Assurer au besoin les mesures de soutien des fonctions respiratoires et cardiaques. Maintenir l'équilibre hydrique et électrolytique. Traiter l'hypotension en administrant des liquides par voie IV et en placant le patient dans la position recommandée lors d'un choc. Si toutes ces mesures s'avèrent inefficaces, on peut administrer de la dopamine. On peut traiter les convulsions avec du diazépam IV. On peut utiliser la diphenhydramine, la benztropine ou le trihexyphénidyle IV pour traiter les réactions dystoniques aiguës. L'hémodialyse est inefficace. L'hémoperfusion peut être efficace dans les cas graves.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Administration : Le chlorhydrate de chlorpromazine peut être administré par la voie intramusculaire profonde, par voie intraveineuse directe ou par infusion intraveineuse.

L'injection intraveineuse directe est utilisée seulement lors de chirurgie pour contrôler les nausées et les vomissements. La voie parentérale devrait être réservée aux patients couchés; cependant, si des mesures nécessaires sont prises pour éviter une hypotension orthostatique (i.e. le patient demeure couché pour une période d’au moins 30 minutes après l'injection) des patients ambulatoires très agités pourraient recevoir le médicament IM.

Lors de l'administration IM, l'injection doit se faire lentement, profondément dans le quadrant supérieur de la fesse; s'il se produit une irritation au site d'injection, le médicament peut être dilué avec du chlorure de sodium 0,9 % ou avec une solution à 2 % de chlorhydrate de procaïne. Lors d'injection intraveineuse directe, le chlorhydrate de chlorpromazine doit être dilué avec du chlorure de sodium 0,9 % afin d'obtenir une concentration finale ne dépassant pas 1 mg/mL et doit être administré à une vitesse de 1 mg/minute chez l'adulte et de 0,5 mg/minute chez l'enfant. Lors d'infusion IV, le chlorhydrate de chlorpromazine doit être ajouté à 500 - 1000 mL de chlorure de sodium 0,9 % et être administré lentement.

Posologie : Troubles psychotiques, anxiété excessive, tension et agitation

Pour le traitement symptomatique des troubles psychotiques chez des patients hospitalisés et fortement agités, dépressifs ou troublés, la dose IM initiale usuelle est 25 mg de chlorpromazine. Des doses IM additionnelles de 25-50 mg peuvent être administrées durant la première heure, si nécessaire. Les doses IM suivantes doivent être augmentées graduellement, sur une période de plusieurs jours, pour atteindre un maximum de 400 mg aux 4-6 heures jusqu'à ce que les symptômes soient contrôlés. Habituellement le patient devient calme et coopératif entre 24-48 heures après le début de la thérapie; la voie orale devrait remplacer la voie parentérale et la dose augmentée jusqu'à ce que le patient soit calme.

La dose IM initiale habituelle de chlorpromazine pour le traitement de troubles psychotiques et de troubles de comportement chez l'enfant de de 6 mois ou plus est de 0,55 mg/kg toutes les 6-8 heures au besoin. Les doses suivantes peuvent être augmentées graduellement au besoin. Des doses plus élevées (50-100 mg par jour) peuvent être nécessaires chez les enfants souffrant de troubles de comportement et de conditions psychotiques graves; certains enfants plus âgés peuvent nécessiter des doses de 200 mg par jour. Il n'y a pas de preuves que le comportement chez les enfants souffrant de troubles de retard mental grave soit davantage amélioré par des doses orales supérieures à 500 mg par jour. La dose IM maximale chez les enfants de moins de 5 ans et chez ceux pesant moins de 22,7 kg est de 40 mg par jour; la dose IM maximale pour les enfants de 5-12 ans et pesant 22,7 - 45,5 kg ne devrait pas dépasser 75 mg par jour, excepté chez les patients rebelles.

Nausées et vomissements

La dose IM initiale habituelle de chlorpromazine pour le traitement des nausées et des vomissements est de 25 mg. S'il ne survient pas d'hypotension, des doses IM additionnelles de 25-50 mg peuvent être administrées au besoin, à toutes les 3-4 heures jusqu'à ce que les symptômes se calment. La thérapie orale devrait alors remplacer la thérapie parentérale si le besoin se fait sentir.

Pour les enfants de 6 mois ou plus, la dose IM initiale habituelle de chlorpromazine pour le contrôle des nausées et vomissements est de 0,55 mg/kg à toutes les 6-8 heures au besoin. Les doses suivantes doivent être ajustées avec précaution selon la sévérité des symptômes et la réponse du patient. La dose IM maximale de chlorpromazine chez les enfants de moins de 5 ans et chez ceux pesant moins de 22,7 kg, est de 40 mg par jour; la dose IM maximale chez les enfants de 5-12 ans et pesant 22,7-45,5 kg ne devrait pas dépasser 75 mg par jour, à l'exception de cas très graves.

DESCRIPTION

La chlorpromazine est un agent antipsychotique de type phénothiazine.

La solution a un pH de 3-5 et ne doit pas être ajoutée à un milieu alcalin comme celui du thiopental ou à d'autres produits comme l'atropine. Une stabilité maximale est obtenue à un pH de 6.

Le sel de chlorhydrate de chlorpromazine brunit lors d'une exposition prolongée à la lumière. La solution ne doit pas être utilisée si, fortement décolorée ou s'il y a présence d'un précipité.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 et 30 °C.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Chlorhydrate de chlorpromazine injection est une solution stérile de chlorhydrate de chlorpromazine dans de l'eau pour injection.

Composition :

Chaque mL de solution stérile pour injection IM ou IV contient du chlorhydrate de chlorpromazine équivalent à 25 mg de chlorpromazine base, 2 mg d'acide ascorbique, 0,9 mg de métabisulfite de sodium, 1 mg de sulfite de sodium, 6 mg de chlorure de sodium et du citrate de sodium pour ajuster le pH.

Conditionnement :

Disponible en ampoules ambrées de 2 mL, boîtes de 10.