Cisplatin Injection BP (Sandoz Canada) : monographie de produit

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Injection de cisplatine BP est indiqué comme traitement palliatif et adjuvant en association avec d’autres modalités thérapeutiques ou avec d’autres agents chimiothérapeutiques dans les cas suivants :

Tumeurs testiculaires métastatiques : traitement des patients ayant préalablement subi des interventions chirurgicales, radiothérapeutiques ou chimiothérapeutiques appropriées.

Tumeurs ovariennes métastatiques traitement de relais des patientes réfractaires à la chimiothérapie standard.

Cancer avancé de la vessie : monothérapie chez les patients atteints d’un carcinome de la vessie de type transitionnel.

CONTRE-INDICATIONS

L’emploi d’Injection de cisplatine BP est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une surdité partielle, à moins que le médecin et le patient jugent que les bienfaits possibles du traitement l’emportent sur les risques.

Injection de cisplatine BP ne devrait pas être administré aux patients souffrant de dépression médullaire et il est contre-indiqué chez les personnes ayant des antécédents d’hypersensibilité au cisplatine ou à d’autres composés renfermant du platine.

Lorsque ce médicament est utilisé selon les indications, le médecin doit soupeser judicieusement les bienfaits thérapeutiques par rapport au risque éventuel de toxicité.

MISES EN GARDE

Généralités

Comme pour tout puissant agent antinéoplasique, on doit évaluer soigneusement le bienfait pour le patient par rapport au risque de toxicité.

Réactions anaphylactiques et de type anaphylactique

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

• Réactions de type anaphylactique (voir MISES EN GARDE et EFFETS

  INDÉSIRABLES)

• Infections, comme la sepsie, y compris des cas mortels (voir MISES EN GARDE et

  EFFETS INDÉSIRABLES

  )

• Dépression médullaire (y compris des cas mortels), comme la neutropénie, la leucopénie et la thrombocytopénie (voir MISES EN GARDE et EFFETS INDÉSIRABLES)

• Neurotoxicité (voir MISES EN GARDE et EFFETS INDÉSIRABLES) :

  -Leucoencéphalopathie, y compris un cas mortel

  • Neuropathie périphérique
  • Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible, y compris des cas mortels
• Toxicité rénale (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE,

PRÉCAUTIONS

et EFFETS INDÉSIRABLES)

• Toxicité cardiovasculaire, comme des manifestations thromboemboliques veineuses et l’embolie pulmonaire, y compris des cas mortels (voir MISES EN GARDE et EFFETS INDÉSIRABLES)
• L’administration de cisplatine avant une perfusion de paclitaxel pourrait accroître l’exposition au paclitaxel de 33 % et ainsi accentuer la neutropénie et la neurotoxicité.

Des réactions au cisplatine s’apparentant à l’anaphylaxie ont été signalées, incluant l’oedème du visage, la bronchoconstriction, la tachycardie et l’hypotension. Ces réactions, qui sont survenues dans les minutes suivant l’administration du médicament chez des patients ayant déjà reçu du cisplatine, ont été soulagées à l’aide d’épinéphrine, de corticostéroïdes et d’antihistaminiques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES et EFFETS INDÉSIRABLES).

Carcinogénèse

Des études menées chez des animaux de laboratoire ont montré que le cisplatine a un potentiel carcinogène. On a rarement signalé l’apparition d’une leucémie aiguë chez les humains durant le traitement par ce médicament. Dans ces cas, le cisplatine était généralement administré en association avec d’autres agents leucémogènes (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Toxicité cardiovasculaire

L’emploi du cisplatine a été associé à des cas de toxicité cardiovasculaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES et EFFETS INDÉSIRABLES). Les patients peuvent présenter des manifestations thromboemboliques veineuses hétérogènes sur le plan clinique, l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral, la microangiopathie thrombotique et l’artérite cérébrale. Des cas de phénomène de Raynaud ont aussi été signalés (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Des cas d’embolie pulmonaire (dont certains mortels) ont été signalés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES et EFFETS INDÉSIRABLES).

Réactions hématologiques

La dépression médullaire survient chez 25 à 30 % des patients traités avec le cisplatine. Les nadirs des plaquettes et des leucocytes circulants se manifestent entre le 18e et le 23e jour (plage de 7,5 à 45), et un retour aux valeurs normales est observé le 39e jour (plage de 13 à 62) chez la plupart des patients (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

La leucopénie et la thrombocytopénie sont plus prononcées à plus fortes doses (>50 mg/m²) (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

L’anémie (diminution de 2 g d’hémoglobine/100 mL) survient approximativement à la même fréquence et au même moment que la leucopénie et la thrombocytopénie. Chez les humains, on a rarement signalé la survenue d’une leucémie aiguë coïncidant avec l’administration de cisplatine. Dans ces cas, le cisplatine avait généralement été administré avec d’autres agents leucémogènes (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Des cas de neutropénie, dont certains mortels, ont été signalés.

On a observé que le cisplatine sensibilise les érythrocytes, ce qui peut parfois entraîner des résultats positifs au test de Coombs de l’anémie hémolytique. La fréquence, la gravité et l’importance relative de cet effet par rapport à d’autres toxicités hématologiques n’ont pas été établies, mais on devrait envisager la possibilité d’un processus hémolytique chez les patients recevant le cisplatine qui présentent une chute inexpliquée de l’hémoglobine. Le processus hémolytique est renversé à l’arrêt du traitement.

Mutagénèse

Le cisplatine peut s’avérer nocif pour le foetus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Ce médicament est mutagène chez les bactéries et produit des aberrations chromosomiques dans les cellules animales de cultures tissulaires. De plus, il exerce des effets tératogènes et embryotoxiques chez les souris. On devrait recommander aux femmes en âge de procréer de ne pas devenir enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte durant le traitement, on devrait l’informer des risques possibles pour le foetus.

Des cas d’anomalie de la spermatogenèse ont été signalés chez des patients de sexe masculin (voir PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Neurotoxicité

On a signalé des cas de neuropathie sévère chez des patients qui ont reçu des doses de cisplatine plus élevées ou plus fréquentes que celles recommandées. Cette neuropathie, qui peut être irréversible, se présente sous forme de paresthésie selon une distribution en chaussettes ou en gants, d’aréflexie et de perte de la sensibilité proprioceptive et vibratoire. Une perte de la fonction motrice a également été signalée. Des cas graves de leucoencéphalopathie et de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible, dont certains mortels, ont été signalés dans le cadre des activités de pharmacovigilance (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES et EFFETS INDÉSIRABLES).

L’ototoxicité, qui est importante et qui peut être plus prononcée chez les enfants, se manifeste par des acouphènes et/ou par une perte d’acuité auditive dans les hautes fréquences et occasionnellement par la surdité. Des cas de perte auditive d’apparition tardive ont été signalés chez des enfants. Un suivi de longue durée est recommandé chez cette population. Puisque ce type de toxicité est cumulatif, une évaluation audiométrique devrait être effectuée avant d’amorcer le traitement et avant d’administrer chaque dose de médicament (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Toxicité rénale

Le cisplatine entraîne une néphrotoxicité cumulative pouvant être intensifiée par les antibiotiques de type aminosides (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES, PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

PRÉCAUTIONS

Injection de cisplatine BP devrait être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la chimiothérapie antinéoplasique. Les installations diagnostiques et thérapeutiques appropriées devraient être accessibles afin de permettre l’administration adéquate du traitement et la prise en charge des complications éventuelles.

Le cisplatine entraîne une néphrotoxicité cumulative pouvant être intensifiée par les antibiotiques de type aminoside. Par conséquent, on devrait mesurer la clairance de la créatinine, les concentrations de créatinine sérique, d’azote uréique du sang, de magnésium, de sodium, de potassium et de calcium avant d’amorcer le traitement et avant d’administrer chaque cure subséquente. À la posologie recommandée, le cisplatine ne devrait pas être administré plus souvent qu’une fois toutes les 3 ou 4 semaines (voir EFFETS INDÉSIRABLES). On préconise l’hydratation du patient avec 1 ou 2 L de liquide en perfusion durant 8 à 12 heures avant l’administration d’une dose de cisplatine, afin de réduire au minimum le risque de néphrotoxicité.

Puisque l’ototoxicité induite par le cisplatine est cumulative, une évaluation audiométrique devrait être effectuée avant d’amorcer le traitement et avant d’administrer chaque dose subséquente de médicament (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

On devrait surveiller les numérations globulaires périphériques chaque semaine. Il faut évaluer périodiquement la fonction hépatique et effectuer des examens neurologiques à intervalles réguliers (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Reproduction

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement par le cisplatine et pendant au moins 26 semaines après l’administration de la dernière dose. Il faut conseiller aux hommes ayant une partenaire en âge de procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement par le cisplatine et pendant au moins14 semaines après l’administration de la dernière dose.

Chez les patients en insuffisance rénale terminale, la période d’élimination du cisplatine est plus longue : elle peut atteindre 7 semaines. En pareil cas, les hommes doivent continuer à utiliser une méthode de contraception efficace pendant au moins 19 semaines, et les femmes, pendant au moins 31 semaines après l’administration de la dernière dose.

Grossesse

Le cisplatine peut s’avérer nocif pour le foetus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Ce médicament est mutagène chez les bactéries et produit des aberrations chromosomiques dans les cellules animales de cultures tissulaires. De plus, il exerce des effets tératogènes et embryotoxiques chez les souris. On devrait recommander aux femmes en âge de procréer de ne pas devenir enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte durant le traitement, on devrait l’informer des risques possibles pour le foetus (voir MISES EN GARDE : Mutagenèse).

Allaitement

Le cisplatine est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, les patientes qui reçoivent le cisplatine ne devraient pas allaiter.

Fertilité

Le cisplatine peut causer des anomalies de la spermatogenèse et une azoospermie chez les patients de sexe masculin (voir MISES EN GARDE et EFFETS INDÉSIRABLES). Même si les anomalies de la spermatogenèse peuvent être réversibles, il faut aviser les hommes qui reçoivent un traitement par le cisplatine des effets indésirables possibles de ce médicament sur la fertilité masculine. Par conséquent, les hommes traités par le cisplatine doivent toujours utiliser un condom lors de tout contact sexuel avec des femmes en âge de procréer. Les patients ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement par le cisplatine et jusqu’à 2 ans après. En raison du risque accru associé à la conception, les patients devraient bénéficier d’un counselling génétique avant le traitement par le cisplatine et jusqu’à 2 ans après celui-ci. En cas de grossesse chez la partenaire d’un patient qui prend du cisplatine, il est recommandé d’orienter la femme enceinte vers un service de counselling génétique afin qu’elle puisse subir une évaluation et obtenir des conseils.

D’après des données cliniques et des données non cliniques, le cisplatine peut altérer la fertilité féminine. L’emploi du cisplatine a été associé à une insuffisance ovarienne, à une ménopause précoce et à une baisse de la fertilité résultant d’un effet cumulatif et proportionnel à la dose.

Les femmes comme les hommes devraient demander conseil sur les moyens à prendre pour préserver leur fertilité avant de commencer le traitement.

Administration

Après reconstitution, Injection de cisplatine BP est physiquement incompatible avec tout dispositif d’administration intraveineuse, toute aiguille et toute seringue contenant de l’aluminium. En effet, il se produit une interaction entre l’aluminium et le platine contenu dans le cisplatine, occasionnant la formation d’un précipité noir visible dans la solution de cisplatine (voir Préparations des solutions intraveineuses).

Comme avec tout autre composé potentiellement toxique, on devrait faire preuve de prudence lors de la manipulation du cisplatine (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et INSTRUCTIONS SPÉCIALES). Des réactions cutanées associées au contact accidentel avec le cisplatine peuvent survenir. On recommande de porter des gants. Si la solution de cisplatine entre en contact avec la peau, il faut immédiatement bien laver la partie atteinte avec de l’eau et du savon. Si la solution de cisplatine entre en contact avec les muqueuses, il faut rincer abondamment avec de l’eau.

Interactions médicamenteuses

• Anticonvulsivants : Durant le traitement par le cisplatine, les concentrations plasmatiques des anticonvulsivants peuvent descendre à des niveaux sous-optimaux. Lors d’une étude randomisée, menée chez des patientes atteintes de cancer avancé des ovaires, la durée de la réponse a été réduite lors de l’administration simultanée de pyridoxine, d’altrétamine (hexaméthylmélamine) et de cisplatine. Le cisplatine peut entraîner une baisse des taux sériques de phénytoïne, possiblement due à l’absorption moindre et/ou au métabolisme accru de celle-ci. Une altération de l’absorption de la carbamazépine et du valproate de sodium a aussi été signalée. Il est donc essentiel de surveiller adéquatement la concentration plasmatique des anticonvulsivants durant le traitement par le cisplatine.
• Médicaments néphrotoxiques : Les antibiotiques de type aminosides, s’ils sont administrés avec le cisplatine ou dans les 1 à 2 semaines suivant l’administration de celui-ci, peuvent en accentuer les effets néphrotoxiques (voir MISES EN GARDE). Les effets toxiques de l’ifosfamide sur les reins pourraient être accrus chez les patients qui reçoivent ou ont déjà reçu du cisplatine.
• Médicaments excrétés par voie rénale : Selon des données publiées, le cisplatine pourrait réduire l’élimination des substances principalement éliminées par la voie rénale et accentuer leur toxicité. Dans quelques cas, une réduction des taux sanguins de lithium a été observée après l’administration de cisplatine en association avec la bléomycine et l’étoposide. La surveillance des taux de lithium est donc recommandée.
• Médicaments ototoxiques : L’administration concomitante et/ou séquentielle de médicaments ototoxiques – comme les antibiotiques de type aminosides ou les diurétiques de l’anse – pourrait accroître le pouvoir ototoxique du cisplatine, surtout en présence d’insuffisance rénale (voir MISES EN GARDE). L’ifosfamide peut accroître la perte auditive liée au cisplatine.
• Anticoagulants : Il est impératif de surveiller le RIN lors de l’administration concomitante de cisplatine et d’anticoagulants oraux (warfarine et autres dérivés de la coumarine).
• Paclitaxel : L’administration de cisplatine avant une perfusion de paclitaxel pourrait accroître l’exposition au paclitaxel de 33 % et ainsi accentuer la neutropénie et la neurotoxicité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES).

EFFETS INDÉSIRABLES

Réactions anaphylactiques et de type anaphylactique

On a parfois signalé des réactions évoquant l’anaphylaxie chez des patients traités au préalable par le cisplatine. Ces réactions comprennent l’oedème du visage, les bouffées vasomotrices, une respiration sifflante, la tachycardie et l’hypotension et se manifestent dans les minutes suivant l’administration du médicament. Les réactions peuvent être maîtrisées à l’aide d’épinéphrine par voie intraveineuse, de corticostéroïdes ou d’antihistaminiques. Les patients recevant du cisplatine devraient faire l’objet d’une surveillance étroite visant à déceler toute réaction de type anaphylactique; les médicaments et le matériel de soutien doivent être à portée de la main pour traiter une telle complication.

Troubles sanguins et lymphatiques

La myélosuppression est fréquente pendant le traitement par le cisplatine. La leucopénie et la thrombocytopénie sont liées à la dose administrée, et pourraient avoir une portée clinique chez les patients recevant de fortes doses de cisplatine ou ayant déjà reçu un traitement myélosuppresseur. En général, les numérations leucocytaire et plaquettaire atteignent leur valeur minimale après 2 semaines environ, pour revenir aux valeurs préthérapeutiques en l’espace de 4 semaines dans la plupart des cas. Le cisplatine peut causer une anémie, laquelle découle parfois de l’hémolyse.

On a signalé de rares cas de leucémie aiguë myéloblastique et de syndrome myélodysplasique chez des patients traités par le cisplatine, principalement lorsque celui-ci était administré en association avec d’autres agents leucémogènes.

Troubles cardiovasculaires

Une augmentation importante du risque d’événement thromboembolique veineux a été observée chez les patients ayant une tumeur solide qui ont été traités par le cisplatine, comparativement aux patients traités par d’autres antinéoplasiques.

On a rarement signalé des effets toxiques vasculaires lors de l’administration de cisplatine en association avec d’autres agents antinéoplasiques. Ces manifestations sont hétérogènes sur le plan clinique et peuvent inclure l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral (accident vasculaire cérébral ischémique et accident vasculaire cérébral hémorragique), la microangiopathie thrombotique (syndrome urémique hémolytique) ou l’artérite cérébrale. On a suggéré divers mécanismes pour expliquer ces complications vasculaires. On a également signalé le phénomène de Raynaud chez des patients recevant une association de bléomycine et de vinblastine, avec ou sans cisplatine. On a suggéré que l’hypomagnésémie survenant pendant le traitement par le cisplatine pourrait être un facteur additionnel, mais non essentiel, associé à cette manifestation. Cependant, on ne sait pas encore si, dans ces cas, la cause du phénomène de Raynaud est la maladie, l’atteinte vasculaire sous-jacente, la bléomycine, la vinblastine, l’hypomagnésémie ou une combinaison de ces facteurs.

Réactions gastro-intestinales

Des nausées et des vomissements marqués se manifestent chez presque tous les patients traités avec le cisplatine et ils sont parfois si sévères qu’il faut interrompre le traitement. Les nausées et les vomissements commencent habituellement de 1 à 4 heures après l’administration et durent jusqu’à 24 heures. Des vomissements, des nausées et/ou l’anorexie peuvent persister, à divers degrés, jusqu’à 1 semaine après le traitement.

Chez certains patients n’ayant pas présenté de nausées ni de vomissements le jour du traitement par le cisplatine, ces symptômes se manifestent à retardement (commençant ou persistant 24 heures ou plus après la chimiothérapie).

On a également signalé de la diarrhée et une stomatite.

Toxicités hépatiques

Une élévation passagère des enzymes hépatiques et de la bilirubine peut survenir lors de l’administration de cisplatine aux doses recommandées.

Hyperuricémie

L’hyperuricémie survient approximativement à la même fréquence que les élévations des taux d’azote uréique du sang et de créatinine sérique. Elle est plus prononcée après l’administration de doses supérieures à 50 mg/m², et les concentrations maximales d’acide urique sont généralement atteintes entre le 3e et 5e jour suivant l’administration de la dose. L’allopurinol constitue un traitement de l’hyperuricémie qui réduit efficacement les taux d’acide urique.

Infections et infestations

Des cas d’infection et de sepsie (dont certains cas mortels) ont été signalés. Des cas de tuberculose ont aussi été signalés.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif

On a signalé des cas d’arthralgie et de myalgie.

Néphrotoxicité

L’insuffisance rénale est le principal facteur de toxicité limitant la dose de cisplatine; cet effet est cumulatif et relié à la dose. La toxicité rénale a été notée chez 28 à 36 % des patients traités avec une dose unique de 50 mg/m². Cette réaction est tout d’abord observée durant la deuxième semaine et elle se manifeste par une élévation des concentrations d’azote uréique du sang, de créatinine, d’acide urique sérique et/ou par une diminution de la clairance de la créatinine. La toxicité rénale se prolonge et est de plus en plus sévère avec des cures répétées du médicament. La fonction rénale doit retourner à la normale avant qu’on puisse administrer une autre dose de cisplatine.

L’altération de la fonction rénale a été associée à une atteinte des tubules rénaux. L’administration de cisplatine en perfusion pendant 6 à 8 heures avec une hydratation par voie intraveineuse et une diurèse au mannitol a été utilisée pour réduire le risque de néphrotoxicité. Cependant, malgré la prise de ces mesures, la toxicité rénale peut quand même survenir.

Neurotoxicité

Certains patients ont manifesté des signes de neurotoxicité, habituellement caractérisée par des neuropathies périphériques. Les neuropathies attribuables au cisplatine peuvent survenir à la suite d’un traitement prolongé (de 4 à 7 mois); cependant, on a noté des symptômes neurologiques par suite de l’administration d’une seule dose. Même si les signes et les symptômes se manifestent habituellement durant le traitement, ils peuvent, dans de rares cas, survenir après la dernière dose de cisplatine. La neuropathie peut évoluer après l’arrêt du traitement. Des cas de signe de Lhermitte, de myélopathie de la colonne dorsale, de neuropathie autonome, de leucoencéphalopathie et de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible ont aussi été signalés.

On devrait arrêter le traitement par le cisplatine dès l’apparition des premiers symptômes. Les données préliminaires semblent indiquer que la neuropathie périphérique peut être irréversible chez certains patients.

Des crampes musculaires subites et de courte durée ont été signalées. Elles se sont produites habituellement chez des patients qui avaient reçu une dose cumulative relativement élevée de cisplatine et qui présentaient une neuropathie périphérique à un stade relativement avancé.

On a également signalé une perte du goût, des convulsions, des troubles de l’élocution et des pertes de mémoire.

Toxicité oculaire

La névrite optique, l’oedème papillaire et la cécité cérébrale ont été rarement signalés chez des patients recevant des doses standards recommandées de cisplatine. L’amélioration et/ou le rétablissement total surviennent habituellement après l’arrêt du traitement par le cisplatine. On a administré des stéroïdes avec ou sans mannitol, mais leur efficacité n’a pas été établie.

On a signalé une vision trouble et une altération de la perception des couleurs à la suite de l’administration de doses plus élevées ou plus fréquentes de cisplatine que celles recommandées. L’altération de la perception des couleurs se manifeste par une perte de la discrimination des couleurs, particulièrement de celles de l’axe bleu-jaune. L’examen du fond de l’oeil ne révèle qu’une pigmentation irrégulière de la rétine dans la région maculaire.

Autres toxicités

Les autres effets toxiques non fréquents sont les anomalies cardiaques, le hoquet, l’élévation des concentrations sériques d’amylase et l’éruption cutanée. L’alopécie a également été signalée.

On a rarement signalé une toxicité locale des tissus mous à la suite de l’extravasation du cisplatine. L’infiltration des solutions de cisplatine peut entraîner la cellulite, la fibrose, la nécrose des tissus, la phlébite, la douleur, l’oedème et l’érythème. Des cas de pyrexie, d’asthénie et de malaise ont aussi été signalés.

Ototoxicité

L’ototoxicité a été observée chez jusqu’à 31 % des patients ayant reçu une dose unique de cisplatine de 50 mg/m². Elle se manifeste par des acouphènes et/ou par une diminution de l’acuité auditive des hautes fréquences (4 000 à 8 000 Hz). Occasionnellement, le patient peut avoir du mal à entendre les tons normaux de la conversation. Les effets ototoxiques peuvent être plus sévères chez les enfants recevant du cisplatine. La diminution de l’acuité auditive peut être unilatérale ou bilatérale et elle a tendance à devenir plus fréquente et plus sévère lors de l’administration de doses répétées. Cependant, on a rarement signalé la surdité par suite de l’administration de la dose initiale de cisplatine. L’ototoxicité peut être intensifiée par une radiothérapie crânienne antérieure ou simultanée et elle peut être reliée aux concentrations plasmatiques maximales de cisplatine. On ne sait pas encore si l’ototoxicité causée par le cisplatine est réversible. On doit effectuer des audiogrammes avant d’amorcer le traitement et avant d’administrer les doses subséquentes de cisplatine. On a également observé une toxicité vestibulaire.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Des cas d’embolie pulmonaire (dont certains cas mortels) ont été signalés. Des cas de toxicité pulmonaire ont été signalés chez des patients recevant le cisplatine en association avec la bléomycine ou le 5-fluorouracile.

Troubles de l’appareil reproducteur et troubles mammaires

Des cas de spermatogenèse anormale et d’azoospermie ont été signalés.

Déséquilibre des électrolytes sériques

L’hypomagnésémie, l’hypocalcémie, l’hyponatrémie, l’hypokaliémie et l’hypophosphatémie ont été notées chez des patients recevant du cisplatine et elles sont probablement liées à des lésions des tubules rénaux. On a parfois signalé une tétanie chez les patients souffrant d’hypocalcémie et d’hypomagnésémie. Généralement, les concentrations d’électrolytes sériques retournent à la normale lorsqu’on administre des suppléments d’électrolytes et qu’on arrête le traitement par le cisplatine. On a également signalé le syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

ON DOIT FAIRE PREUVE DE PRUDENCE POUR PRÉVENIR LE SURDOSAGE ACCIDENTEL DE L’ADMINISTRATION D’INJECTION DE CISPLATINE BP.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région.

Le surdosage aigu par ce médicament peut entraîner une insuffisance rénale, une insuffisance hépatique, la surdité, la toxicité oculaire (incluant le décollement de la rétine), une dépression médullaire importante, des nausées et des vomissements rebelles et/ou la névrite. De plus, le surdosage peut entraîner la mort.

On ne connaît aucun antidote au surdosage par le cisplatine. L’hémodialyse, même effectuée pendant des heures après le surdosage, semble avoir peu d’effets sur l’élimination du platine de l’organisme en raison de la forte et rapide liaison du cisplatine aux protéines. Le traitement du surdosage devrait inclure des mesures de soutien générales visant à soutenir le patient pendant la période de toxicité. On devrait surveiller les patients pendant 3 à 4 semaines pour déceler toute toxicité à retardement.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

La dose recommandée d’Injection de cisplatine BP chez les adultes et les enfants, en monothérapie, est de 50 à 75 mg/m², administrée en une seule dose par voie intraveineuse, toutes les 3 à 4 semaines, ou de 15 à 20 mg/m²/jour par voie intraveineuse, durant 5 jours, toutes les 3 à 4 semaines.

On ne doit pas répéter l’administration d’Injection de cisplatine BP avant que la créatinine sérique ne soit au-dessous de 1,5 mg/100 mL et/ou que le taux d’azote uréique du sang ne soit inférieur à 25 mg/100 mL. On peut répéter la cure lorsque les éléments sanguins circulants sont revenus à un taux acceptable (plaquettes ≥ 100 000 cellules/mm³, leucocytes ≥ 4 000 cellules/mm³). On ne doit pas administrer les doses subséquentes d’Injection de cisplatine BP avant que les résultats de l’audiogramme n’indiquent que l’acuité auditive est dans les limites de la normale.

Lorsque le médicament est utilisé en association avec d’autres agents antinéoplasiques, la dose d’Injection de cisplatine BP doit être adaptée en conséquence.

L’hydratation par la perfusion de 1 à 2 litres de liquide durant 8 à 12 heures est préconisée avant l’administration d’une dose de cisplatine. On doit ensuite administrer le médicament, dilué dans 2 litres d’une solution de dextrose à 5 %, en soluté salin normal 1/2 ou 1/3, renfermant 37,5 g de mannitol, en perfusion durant 6 à 8 heures. Une hydratation et un débit urinaire convenables doivent être maintenus au cours des 24 heures qui suivent.

On devrait faire preuve de prudence lors de la préparation de la solution de cisplatine (voir PRÉCAUTIONS et INSTRUCTIONS SPÉCIALES). Si la solution de cisplatine entre en contact avec la peau, il faut immédiatement bien laver la partie atteinte avec de l’eau et du savon. Si la solution de cisplatine entre en contact avec les muqueuses, il faut rincer abondamment avec de l’eau.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Cisplatine

Nom chimique : 1) platine, diamminedichloro-(SP-4-2)

1. 2) cis-diamminedichloroplatine

Structure développée :

Formule moléculaire : Pt N₂H₆Cl₂

Masse moléculaire : 300,0 g/mol

Description : Le cisplatine est un complexe de métaux lourds contenant un atome central de platine, entouré de deux atomes de chlore et deux molécules d’ammoniac à la position cis. Il se présente sous forme de poudre jaune ou de cristaux jaunes ou jaune orange. Il est légèrement soluble dans l’eau, modérément soluble dans le diméthylformamide et pratiquement insoluble dans l’alcool.

Composition :

Injection de cisplatine BP est offert sous forme de solution stérile, contenant 1 mg/mL de cisplatine avec 9 mg/mL de chlorure de sodium dans de l’eau pour injection. L’acide chlorhydrique et/ou l’hydroxyde de sodium sont ajoutés pour ajuster le pH.

Stabilité et recommandations de conservation :

Injection de cisplatine BP se conserve à la température ambiante, 15 et 25°C. Ne pas réfrigérer ni congeler les solutions de cisplatine car un précipité se formera. Protéger de la lumière.

Les fioles d’Injection de cisplatine BP peuvent être utilisées pendant une période allant jusqu’à 28 jours après la première perforation lorsqu’elles sont conservées à une température ambiante, entre 15 et 25 °C.

Reconstitution

Préparation des solutions intraveineuses

Les aiguilles, seringues ou nécessaires à perfusion intraveineuse comportant des composants en aluminium ne devraient pas être utilisés dans la préparation ou l’administration des solutions d’Injection de cisplatine BP. Une interaction se produira entre l’aluminium et le platine du cisplatine, causant ainsi la formation d’un précipité noir, qui est visible dans la solution reconstituée, et une perte d’activité.

Diluer Injection de cisplatine BP préparé dans 2 litres de dextrose 5 % dans une moitié ou un tiers de solution saline normale, contenant 37,5 g de mannitol.

La solution d’Injection de cisplatine BP diluée convient à une perfusion intraveineuse. Cette solution ne contient aucun agent de conservation et elle devrait être utilisée dans un délai de 24 heures. Toute partie inutilisée devrait être jetée après ce moment afin d’éviter un risque de contamination microbienne.

Comme dans le cas de tous les médicaments administrés par voie parentérale, il faut, si la nature de la solution et du contenant le permet, examiner les solutions intraveineuses avant l’administration afin de s’assurer de leur transparence et de déceler tout changement de couleur ou la présence de particules, de fuites ou d’un précipité. Ne pas utiliser la solution si elle est trouble, ou en présence de particules, de fuites, d’un précipité ou d’un changement de couleur.

INSTRUCTIONS SPÉCIALES

1. 1. Les Solutions d’Injection de cisplatine BP doivent être préparées sous une hotte à flux laminaire vertical (enceinte de sécurité biologique de classe II).
2. 2. Le personnel qui prépare les solutions d’Injection de cisplatine BP doivent porter des gants de PVC, des lunettes de protection, ainsi qu’une blouse et un masque jetables.
3. 3. Les aiguilles, seringues, flacons et tout autre matériel ayant pu être en contact avec l’Injection de cisplatine BP doivent être mis à part et incinérés à 1000 °C ou plus. Les contenants hermétiquement fermés risquent d’exploser. Les flacons intacts doivent être retournés au fabricant qui se chargera de les détruire. Il faut prendre les précautions qui s’imposent au moment où l’on emballe le matériel pour le transport.
4. 4.

   Le personnel qui prépare et manipule régulièrement d’Injection de cisplatine BP doit se soumettre à des analyses de sang tous les six mois.

   DISPONIBILITÉ DES FORMES POSOLOGIQUES

Injection de cisplatine BP (1,0 mg/mL) est offert sous forme de solution stérile sans agent de conservation dans des fioles en verre ambré à usage unique de 10 mL, 50 mL et 100 mL, contenant respectivement 10 mg, 50 mg et 100 mg de cisplatine (emballages individuels).

PHARMACOLOGIE

Le cisplatine cause une immunosuppression qui est de courte durée (18 à 72 heures) suivie d’un accroissement rapide de la réponse immunitaire de l’hôte. On croit que cet accroissement de la réponse immunitaire de l’hôte cause une régression de la tumeur chez les animaux.

L’activité antitumorale du cisplatine a été démontrée pour la première fois contre le sarcome 180 et la leucémie L1210. Des enquêtes subséquentes ont montré une activité significative du cisplatine IP en tant qu’agent unique sur plusieurs tumeurs expérimentales, comme suit :

1. 1) Des tumeurs animales transplantables, y compris le carcinosarcome Walker 256, la leucémie ascitique Dunning, le carcinome pulmonaire Lewis, les tumeurs ascitiques Ehrlich, la leucémie P-388, le mélanome B-16 et la tumeur épendymoblastome implantée intracérébralement chez les souris.
2. 2) Les tumeurs primaires induites chimiquement, y compris les tumeurs mammaires induites par 7,12-di-méthylbenzanthracène (DMBA) chez les rats, et le cancer de la vessie induit par N-4-(5-nitro-2-furyl)-2-thiazolyl) formamide (FANFT) chez les souris.
3. 3) Le sarcome de Rous induit viralement.

Le cisplatine a montré une activité synergique contre la leucémie L1210 lorsque combinée à d’autres agents chimiothérapeutiques dont la cyclophosphamide, l’ICRF-159, l’ifosfamide, la cytosine arabinoside, l’hydroxyurée, la moutarde phosphoramide, l’azacytidine, le 5-fluorouracile, l’émétine, la doxorubicine et le méthotrexate. Aucune synergie apparente n’a été observée avec le BCNU.

Les concentrations les plus fortes de cisplatine se sont retrouvées dans les reins, le foie, les gonades, la rate et les surrénales peu de temps (1 à 2 heures) suivant l’injection IV dans les chiens, mais elles sont demeurées significativement élevées seulement dans les reins, le foie, les ovaires et l’utérus pendant une période allant jusqu’à six jours après le traitement. Les ratios tissus: plasma du platine étaient, respectivement, de 3:1 et de 4:1 pour le foie et les reins, six jours suivant le traitement (2).

Après une seule injection IV de cisplatine chez les chiens, la demi-vie de phase rapide était de moins d’une heure, et la demi-vie de phase lente était d’environ 5 jours. Une quantité d’environ 60 à 70 % de la dose était récupérée dans l’urine dans les quelques premières heures suivant le traitement (2).

TOXICOLOGIE

Paramètres toxicologiques du cisplatine

Voie intraveineuse

Toxicité aiguë

À la dose létale ou DL₅₀, des souris, chiens et singes sont morts en 2 à 8 jours. Les chiens présentaient une entérocolite sévère, principalement hémorragique, une hypoplasie grave ou marquée de la moelle osseuse, une hypocellularité modérée ou marquée des tissus lymphoïdes, une nécrose marquée ou modérée des tubules rénaux, ainsi qu’une azotémie, une nécrose marquée ou modérée des tissus de graisse omentale et péripancréatiques, et une pancréatite. Les singes présentaient une entérocolite grave ou une colite, une atrophie grave des tissus lymphoïdes et une hypoplasie modérée à grave de la moelle osseuse. L’un des deux singes présentait également une néphrose sévère, une nécrose myocardique focale marquée, une myocardite, une atrophie grave du pancréas et une atrophie marquée de la glande prostatique et des testicules.

Toxicité subaiguë

Les chiens et les singes survivants présentaient des signes toxiques réversibles, y compris un vomissement lié à la dose, une anorexie, une déshydratation, une faiblesse, une leucocytose, une anémie, une hypochlorémie, une protéinurie et la présence de leucocytes, d’érythrocytes et de cylindres dans l’urine. Les singes présentaient une azotémie temporaire et une hausse sporadique des transaminases.

Les signes toxiques sont disparus dans les deux semaines suivant le traitement, et les chiens et les singes n’ont présenté aucune histopathologie après une période d’observation de 61 à 129 jours, à l’exception d’un chien ayant montré une atrophie marquée de la glande prostatique et d’un singe ayant montré une néphrite interstitielle possiblement liée au médicament.

Mutagénicité

Le cisplatine s’est avéré mutagène dans la bactérie E. coli après une culture prolongée de cellules avec concentrations sublétales de cisplatine.

Des aberrations chromosomiques ont été observées dans les cellules de moelle osseuse de hamster chinois après un traitement de 8 mg/kg de cisplatine.

Dans le test d’Ames, le cisplatine s’est avéré être un mutagène faible à modéré.

D’après des observations non cliniques chez des souris, l’administration de cisplatine (5 mg/kg par voie intrapéritonéale) a causé des lésions directes aux ovocytes contenus dans les follicules primordiaux, menant à l’apoptose.