Ddavp Melt : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

DDAVP MELT est indiqué pour :

• Le traitement du diabète insipide central
• Le traitement de l’énurésie nocturne primaire

Diabète insipide central

DDAVP MELT (60 μg, 120 μg et 240 μg de desmopressine) est indiqué pour le traitement du diabète insipide central qui répond à la vasopressine et pour le contrôle de la polyurie et de la polydipsie temporaires secondaires à un traumatisme crânien, une hypophysectomie ou une autre intervention chirurgicale pratiquée dans la région de la glande pituitaire.

Énurésie nocturne primaire

DDAVP MELT (60 μg, 120 μg et 240 μg de desmopressine) est indiqué pour le traitement de l’énurésie nocturne chez les patients de 5 ans et plus qui possèdent une capacité normale de concentrer l’urine. Les comprimés DDAVP doivent être utilisés conjointement avec une thérapie non médicamenteuse comme le counseling motivationnel et les exercices vésicaux.

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité à la desmopressine ou à l’un des ingrédients du comprimé.
• Patients atteints de la maladie de von Willebrand de type IIB ou plaquettaire (pseudo), à cause du risque d’agrégation plaquettaire et de thrombopénie.

• Toute maladie associée à une réduction de l’excrétion de l’eau, par exemple:

  Hyponatrémie,

  Maladie hépatique importante,

  Néphrose,

  Insuffisance cardiaque,

  Insuffisance rénale chronique,

  Insuffisance cardiaque congestive,

  Polydipsie psychogène.

• Toute affection menant à des états de déperdition du sodium, par exemple:

  Vomissements

  Diarrhée

  Boulimie

  Anorexie nerveuse

  Insuffisance corticosurrénalienne

  Néphropathies accompagnées de perte de sel.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

En général, lors d’un traitement approprié avec les comprimés DDAVP, la soif est automatiquement amoindrie. Il existe toutefois un risque potentiel d’intoxication hydrique si, pendant le traitement, un volume excessif de liquides est ingéré. L’ingestion de liquides doit être ajustée pour réduire le risque d’intoxication hydrique et d’hyponatrémie, en particulier chez les patients très jeunes et chez les personnes âgées (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). On doit porter une attention particulière au risque de réduction extrême de l’osmolalité plasmatique et de convulsions qui peuvent en résulter chez les jeunes enfants.

Le traitement avec la desmopressine doit être interrompu pendant les maladies intercurrentes aiguës qui sont caractérisées par un déséquilibre liquidien et/ou électrolytique (comme les infections systémiques, les maladies accompagnées de fièvre et la gastroentérite).

Chez les patients atteints du syndrome d’antidiurèse inappropriée et chez ceux dont la pression intracrânienne est élevée, il est nécessaire de faire preuve de prudence en ce qui a trait à l’apport liquidien.

La desmopressine ne doit pas être administrée à des patients déshydratés avant que l’équilibre hydrique ait été correctement rétabli.

La desmopressine n’est pas efficace pour le contrôle de la polyurie causée par les maladies rénales, le diabète insipide néphrogénique, le diabète insipide psychogène, l’hypokaliémie ou l’hypercalcémie.

Cardiovasculaire

L’acétate de desmopressine peut, à l’occasion, provoquer une légère élévation de la tension artérielle qui disparaît avec une réduction du dosage. On doit faire preuve de prudence lorsqu’on utilise ce médicament chez les patients atteints d’insuffisance coronarienne et/ou de maladie cardiovasculaire hypertensive, à cause de la possibilité de tachycardie et de changements de la pression artérielle.

Génito-urinaire

Avant de commencer le traitement, on doit envisager la possibilité d’une dysfonction vésicale importante ou d’une obstruction urétrale ou vésicale.

Respiratoire

La desmopressine devrait être utilisée avec précaution chez les patients atteints de fibrose kystique, car ces patients sont prédisposés à l’hyponatrémie.

Populations particulières

Femmes enceintes:

Aucune étude contrôlée n’a été menée auprès de femmes enceintes. Le médecin doit jauger les avantages thérapeutiques possibles en fonction des risques potentiels dans chaque cas.

Les données recueillies chez un nombre limité (n = 53) de femmes enceintes exposées, atteintes de diabète insipide, ne montrent aucun effet indésirable de la desmopressine sur la grossesse, ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né. Les études menées chez les animaux ne montrent pas d’effets nuisibles directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement postnatal.

Femmes qui allaitent:

Aucune étude contrôlée n’a été menée chez les femmes qui allaitent. Les résultats des analyses du lait des femmes qui allaitent après avoir reçu de fortes doses de desmopressine (300 μg par voie intranasale) montrent que la quantité de desmopressine pouvant être transmise à l’enfant est considérablement plus faible que la quantité requise pour influencer la diurèse.

Pédiatrie :

L’utilisation de desmopressine chez les nourrissons et les enfants nécessitera une minutieuse restriction de l’apport liquidien pour prévenir une possible hyponatrémie et une rétention hydrique provoquée par une ingestion excessive de liquides.

Gériatrie :

Les patients d’âge gériatrique doivent être observés de près pour déceler une possible hyponatrémie et une rétention hydrique provoquées par une ingestion excessive de liquides.

Surveillance et tests de laboratoire

Diabète insipide central

On surveille la réponse continue à l’acétate de desmopressine en vérifiant le volume urinaire et l’osmolalité.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables au médicament pendant les essais cliniques

Comme les essais cliniques sont menés dans des conditions spéciales, le taux des réactions indésirables observé lors des essais cliniques peut ne pas refléter les taux observés en pratique et ne devraient pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques d’autres médicaments. Les renseignements concernant les réactions indésirables à un médicament provenant d’essais cliniques sont utiles pour identifier les RI au médicament et pour obtenir un taux approximatif.

Cinq études de pharmacocinétique et de pharmacodynamique ont été menées. Quatre études ont réuni des volontaires en bonne santé et une étude a été menée chez des enfants atteints d'énurésie nocturne primaire (ÉNP). Le tableau 1 présente une comparaison des méthodologies suivies dans les cinq études.

Tableau 1 : Conception des études de pharmacocinétique et de pharmacodynamique

Un total de 214 sujets ont été traités par DDAVP MELT dans le cadre des études de pharmacocinétique et de pharmacodynamique. Parmi ces derniers, 172 ont également reçu des comprimés de DDAVP: 28 dans le cadre de l'étude 2, 65 dans le cadre de l'étude 4 et 79 dans le cadre de la partie ouverte de l'étude 5. Vingt-quatre sujets (24) ont également reçu de la desmopressine par voie intraveineuse. Cent quarante-deux sujets étaient des volontaires en bonne santé et 72 sujets étaient des enfants atteints d'ÉNP.

Soixante et un (29 %) des 214 sujets traités par la desmopressine, DDAVP MELT, ont signalé 96 réactions indésirables, dont l'intensité variait de légère à modérée.

Soixante-cinq (38 %) des 172 sujets traités par la desmopressine, comprimés de DDAVP, ont signalé 82 réactions indésirables dont l'intensité variait de légère à modérée.

Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées (> 3 %) chez les sujets participant aux études de pharmacocinétique et de pharmacodynamique sont énumérées par système corporel au tableau 2 pour la population d'innocuité de chaque étude (ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude).

Tableau 2 : Nombre de sujets ayant signalé des réactions indésirables pendant les études de pharmacocinétique et de pharmacodynamique (Fréquence > 3 %).

Les réactions indésirables les plus couramment signalées pendant les études de pharmacocinétique et de pharmacodynamique étaient les céphalées et les nausées. De façon générale, le nombre de réactions indésirables signalées était faible, et était habituellement signalé à la même fréquence avec le DDAVP MELT et les comprimés de DDAVP, la desmopressine administrée par voie i.v. et le placebo.

Les céphalées, les nausées et les vomissements sont des réactions indésirables connues de la desmopressine et peuvent représenter des signes et des symptômes de rétention hydrique et d'hyponatrémie, qui sont les conséquences reconnues d'un apport en liquide sans restriction pendant l'administration de la desmopressine.

Le traitement sans la réduction concomitante de l'apport en liquide peut entraîner une rétention hydrique ou une hyponatrémie, avec ou sans signes ou symptômes de mise en garde (céphalées, nausées, vomissements, gain de poids et, dans les cas graves, convulsions).

Les taux de transaminase glutaminique oxalo-acétique sérique étaient élevés chez 4 patients sur 16, six mois après avoir commencé le traitement par acétate de desmopressine orale (200 à 600 µg/jour). Deux de ces patients avaient des taux de départ de transaminase glutaminique oxalo-acétique sérique qui se situaient au dessus de la gamme normale et les quatre patients avaient des taux normaux de transaminase glutaminique oxalo-acétique sérique lorsque les tests ont été refaits au 9^e mois, bien que l'administration d'acétate de desmopressine continuait. Par conséquent, la possibilité que l'acétate de desmopressine ait un effet indésirable sur les enzymes sériques est peu probable.

Énurésie nocturne primaire et diabète insipide

Effets indésirables post-commercialisation (Comprimés de DDAVP^MD) :

Très rarement, des cas de troubles émotionnels ont été signalés chez des enfants. Des cas isolés de réaction allergique cutanée et de réaction allergique généralisée plus grave ont été signalés.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions entre le médicament et d’autres médicaments

Il est improbable que la desmopressine interagisse avec les médicaments qui ont une influence sur le métabolisme hépatique, car il a été démontré qu’elle ne subit pas de métabolisme hépatique important au cours d’études in vitro menées sur des microsomes humains.

Interactions médicament-médicament possibles

Interactions entre le médicament et les aliments

Il a été démontré que l’ingestion d’un repas normalisé au moment de la prise de DDAVP MELT n’a aucun effet sur les paramètres pharmacodynamiques (production d’urine ou osmolalité urinaire) malgré une légère influence pharmacocinétique.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Diabète insipide central

Pour instaurer le traitement avec la desmopressine, les patients doivent arrêter de prendre leur médicament antérieur pour permettre d’établir un niveau de base de leur polyurie et polydipsie.

On utilise le niveau stabilisé de polyurie comme guide pour établir l’importance et la durée de la réponse au médicament.

Énurésie nocturne primaire

On recommande de restreindre l’apport en liquide quelques heures avant l’administration, en particulier une heure avant le coucher. Si l’enfant se réveille pendant la nuit, la prise de liquide devrait être restreinte.

Dose recommandée et ajustement de la posologie

Diabète insipide central

La dose initiale recommandée chez les adultes et les enfants est de 60 μg, administrée trois fois par jour, par voie sublinguale. Ce régime posologique devrait ensuite être ajusté selon la réponse du patient. La posologie quotidienne recommandée se situe entre 120 et 720 μg, divisée de façon égale en 2 ou 3 doses par jour.

On doit utiliser la plus faible dose efficace et l’efficacité de la posologie, telle que déterminée par le volume et l’osmolalité urinaires et, dans certains cas, par l’osmolalité plasmatique, devrait être évaluée régulièrement.

Chez les enfants, la dose du soir est habituellement deux fois plus élevée que la dose du matin et du midi pour assurer un effet antidiurétique suffisant pendant le sommeil. En général, cela n’est pas nécessaire chez les patients adultes, probablement parce qu’ils dorment moins longtemps.

Énurésie nocturne primaire

La posologie de DDAVP MELT doit être déterminée individuellement pour chaque patient et ajustée de la façon suivante selon la réponse :

• La dose initiale recommandée est de 120 μg, une heure avant le coucher.
• Si le patient mouille son lit après trois jours à une dose initiale de 120 μg, il faudra augmenter la dose de 120 μg.
• La dose peut être augmentée jusqu’à 360 μg pour obtenir la réponse souhaitée.

Le médecin devra être consulté si l’énurésie persiste à la dose maximale de 360 μg.

DDAVP MELT a été conçu pour des périodes de traitement ne dépassant pas trois mois. On doit réévaluer la nécessité de continuer le traitement tous les 3 mois au moyen d’une période sans DDAVP MELT d’au moins une semaine. Si le patient mouille toujours son lit, recommencez à utiliser DDAVP MELT au même dosage qu’avant d’arrêter le traitement pour encore trois mois, puis réévaluez.

Omission de dose

Diabète insipide central

Si le patient omet de prendre une dose, on doit lui conseiller de prendre la dose oubliée dès que possible. Toutefois, s’il est presque l’heure de la dose suivante, on doit lui conseiller de ne pas prendre la dose omise et de revenir à sa posologie habituelle et de ne pas prendre une double dose.

Énurésie nocturne primaire

Si le patient omet de prendre une dose, on doit lui conseiller de ne pas prendre la dose oubliée.

SURDOSAGE

Un surdosage augmentera le risque de rétention liquidienne et de symptômes, notamment les céphalées, les crampes abdominales, la nausée et les bouffées vasomotrices du visage. Selon l’importance de l’affection, le dosage et la fréquence de l’administration doivent être réduits ou la prise du médicament doit être arrêtée

Si de l’hyponatrémie se produit après un surdosage ou une ingestion excessive de liquides, on doit arrêter le traitement et restreindre l’apport liquidien jusqu’à normalisation des taux de sodium sériques. Dans la plupart des cas, ces mesures suffisent. Dans les cas accompagnés de symptômes graves (par ex. ceux qui sont associés à des troubles du système nerveux central (SNC) comme une perte de conscience, il est nécessaire d’admettre le patient à l’hôpital et de procéder à une lente normalisation des taux de sodium sériques pour éviter d’autres complications.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L’acétate de desmopressine est un analogue structurel synthétique de l’arginine vasopressine (hormone antidiurétique) qui modifie la perméabilité des tubules rénaux pour augmenter la résorption d’eau. L’augmentation de la perméabilité, à la fois dans les tubules distaux et dans les canaux collecteurs, semble être stimulée par l’action de l’adénylcyclase dans les tubules rénaux.

L’analogue synthétique présente une activité antidiurétique plus importante, ainsi qu’une demi-vie et une durée d’action plus longues que la vasopressine.

Pharmacodynamique

Des études cliniques ont démontré que l’administration orale d’acétate de desmopressine permet d’obtenir un effet antidiurétique chez les humains, qu’il s’agisse de sujets normaux ou d’adultes et d’enfants atteints du diabète insipide central (DIC) de diverses étiologies ou d’énurésie nocturne.

Les seules actions pharmacodynamiques détectées après l’administration orale de desmopressine sont la réduction de l’écoulement d’urine et l’augmentation de l’osmolalité urinaire. Plusieurs études ont été menées sur les relations entre la dose et la concentration de la desmopressine et ses effets antidiurétiques. Certaines études démontrent une nette relation entre la dose et la concentration et l’effet antidiurétique, tandis que d’autres ne démontrent pas cette relation.

Pharmacocinétique

Des études de pharmacocinétique humaine ont été menées sur la desmopressine administrée par voie orale et intraveineuse.

Absorption :

En raison de la désintégration rapide de DDAVP MELT, la desmopressine est immédiatement disponible pour absorption par l’intermédiaire des membranes de la bouche, puis du pharynx, de l’œsophage et de l’estomac.

Paramètres pharmacocinétiques (1 x 240 µg de DDAVP MELT)

^* Comprimés DDAVP MELT (Ferring Inc, Canada)

^§ Exprimé en tant que médiane (intervalle)

On sait que l'efficacité de la desmopressine n'est pas influencée par la C_max, mais par l'exposition totale avec le temps, c.-à-d. l'ASC.

Distribution :

La distribution de la desmopressine n’a pas encore été entièrement caractérisée. On ne sait pas si la desmopressine traverse le placenta, mais il a été démontré que le médicament est transmis en petites quantités dans le lait.

Métabolisme :

Le métabolisme de la desmopressine est inconnu. Comparativement à la vasopressine, la desmopressine est apparemment plus résistante au métabolisme par les aminopeptidases et les autres peptidases.

Des études in vitro menées sur le métabolisme par le microsome du foie humain ont démontré que ce médicament n’est pas métabolisé en quantité significative par le foie. Il est ainsi peu probable que la desmopressine soit métabolisée in vivo par le foie humain. De plus, on n’a démontré aucune inhibition in vitro des neuf sous-types d’enzymes du cytochrome P450.

Élimination :

La clairance urinaire calculée chez 6 volontaires bien hydratés à qui on avait administré des comprimés de DDAVP par voie orale à été de 0,514 mL/min./kg de poids corporel, et la quantité de peptides excrétée dans l’urine au cours de la période d’observation de 6 heures représentait 16,4 % de la quantité absorbée par l’intestin pendant la même période.

Populations particulières

Pédiatrie :

Les paramètres pharmacocinétiques (ASC et C_max) obtenus chez les enfants étaient comparables à ceux obtenus chez les adultes. Cependant, chez les enfants atteints d’ÉNP, on en sait très peu sur les taux plasmatiques réels de desmopressine nécessaires à l’obtention d’un effet antidiurétique maximal pendant une période pertinente.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

DDAVP MELT devrait être entreposé dans l’emballage original, dans un endroit sec, entre les températures de 15 et 25º C.

Les comprimés DDAVP MELT restent stables pendant 48 mois.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques

DDAVP MELT

• 60 μg est un comprimé rond, blanc portant une goutte sur l’une de ses faces.
• 120 μg est un comprimé rond, blanc, portant deux gouttes sur l’une de ses faces.
• 240 μg est un comprimé rond, blanc, portant trois gouttes sur l’une de ses faces.

Composition

Ingrédient médicinal : 60 μg, 120 μg ou 240 μg de desmopressine

Ingrédients non médicinaux : gélatine, mannitol et acide citrique

Emballage

DDAVP MELT est présenté dans un blister. Chaque blister contient 10 comprimés dans des boîtes de 30 et 100 comprimés.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : Acétate de desmopressine

Nom chimique : 1-désamino-8-D-arginine vasopressine

acétate trihydraté

1-(acide 3-mercaptopropanoïque)-8-D-arginine

vasopressine monoacétate (sel) trihydraté

Formule moléculaire et masse moléculaire :

C48H74N14017S2 (acétate trihydraté)

MW = 1183,2

C46H64N14O12S2 (base libre)

MW = 1069,2

Formule développée :

Propriétés physico-chimiques :

L’acétate de desmopressine est une poudre blanche lyophilisée soluble dans l’eau, le méthanol, l’éthanol et l’acide acétique, et peu soluble dans le chloroforme et l’acétate d’éthyle. Une solution aqueuse de 1 mg/mL à 24 °C possède un pH de 4,8.

ESSAIS CLINIQUES

Démographie et méthodologie de l'étude

Résumé de la démographie des patients pour les essais cliniques visant le traitement de l'énurésie nocturne primaire (ÉNP).

Une étude à double insu, randomisée, contrôlée par placebo, avec groupe parallèle a été menée chez des enfants atteints d'ÉNP. L'objectif primaire de cette étude était de déterminer les propriétés pharmacodynamiques de la desmopressine (en dose unique de 30, 60, 120, 240, 360 ou 480 µg) sous forme de DDAVP MELT, chez des enfants ayant une ÉNP connue. Le but de cette étude était d'identifier les doses qui pouvaient procurer une durée d'action correspondant à la longueur d'une nuit de sommeil type chez des enfants atteints d'ÉNP.

Les résultats de l'étude ont montré que le débit urinaire diminuait de façon nette au cours de la première heure suivant le dosage, chez tous les patients des différents groupes de traitement par la desmopressine; ce changement n'a pas été observé dans le groupe sous placebo. Peu de différence a été observée entre les données de la diurèse avec ajustement de la créatinine (Figure 1) et les données sans ajustement. Dans les groupes qui recevaient de plus fortes doses (240, 360 et 480 µg de desmopressine), le même taux minimum de débit urinaire a été atteint, ce qui laisse à penser que l'effet antidiurétique maximal avait été atteint.

Figure 1: Diurèse moyenne, avec ajustement étalé de la créatinine suite à l'administration.

Avec le temps, le changement de l'osmolalité moyenne a montré que le début d'action commençait dans l'heure qui suivait l'administration de la desmopressine, mais aucun changement réel n'était apparent suite à l'administration du placebo (Figure 1). La capacité de concentration urinaire des six doses de desmopressine est indiquée par l'osmolalité maximale moyenne obtenue, qui varie entre 515 et 957 mOsm/kg dans les six groupes recevant des doses différentes (voir le tableau 1) et, de façon générale, elle est survenue 1 à 4 heures après l'administration.

Figure 2: Osmolalité moyenne étalée suite à l'administration.

Tableau 1 : Osmolalité moyenne au cours de l'action, et osmolalité maximale obtenue; moyenne (ÉT)

Des seuils de 125, 200 et 400 mOsm/kg ont été utilisés pour déterminer la durée de l'action de concentration de l'urine. Dans le groupe recevant le placebo, la mesure de l'osmolalité n'a jamais dépassé le seuil le plus élevé pour quel que patient que ce soit; le seuil intermédiaire de 200 mOsm/kg a été dépassé par un patient seulement et le seuil le plus bas (125 mOsm/kg) par cinq patients. Au seuil le plus bas, la durée d'action moyenne a augmenté au fur et à mesure que la dose de desmopressine était haussée et variait entre 3,6 heures après l'administration de 30 µg de desmopressine et 10,6 heures après l'administration de 480 µg (Tableau 2). Une tendance similaire a été observée pour les deux seuils les plus élevés.

Tableau 2: Durée d'action de la desmopressine pour les trois seuils d'osmolalité (125, 200 et 400 mOsm/kg)

* Nombre de patients chez qui l'action n'a pas pris fin; les mesures ont été tronquées au moment où la procédure de surhydratation a été arrêtée.

Le lien entre la dose et la durée d'action est illustré par le graphique de Kaplan-Meier à la figure 3. Pour les différents seuils d'osmolalité, en particulier dans les groupes qui reçoivent des doses plus élevées, la durée d'action calculée est vraisemblablement une sous-estimation. Cela est dû au fait que chez certains enfants, la collecte des urines a été arrêtée (tronquée) avant que l'osmolalité de l'urine soit descendue en dessous du seuil. Cela peut en partie expliquer la similarité apparente entre les groupes recevant de plus fortes doses (240, 360 et 480 µg de desmopressine).

On a donc observé une capacité de concentration urinaire maximale aux doses de 120 µg et plus, mais cet effet s'est produit à différents moments (Figure 2). L'augmentation de la dose au dessus de 360 µg a servi à augmenter la durée d'action qui, chez les enfants atteints d'ÉNP, prolongeait la période d'antidiurèse dans la journée, suite à l'administration de la dose du soir précédent. Par conséquent, une gamme de doses situées entre 120 µg et 360 µg est cliniquement appropriée.

Figure 3 : Lien entre la durée d'action et la dose de desmopressine à des seuils d'osmolalité de 125, 200 et 400 mOsm/kg, respectivement

Il y a eu une baisse marquée du débit urinaire dans l'heure qui a suivi l'administration du DDAVP MELT et une augmentation de l'osmolalité urinaire moyenne chez tous les enfants hydratés atteints d'ÉNP. La durée pendant laquelle l'effet antidiurétique a été observé a augmenté au fur et à mesure que la dose était haussée. On a observé un lien clair entre la dose et la réponse pendant toute la durée de l'action de concentration urinaire aux trois seuils d'osmolalité. Pour ce qui est des seuils les plus bas choisis (125 mOsm/kg), la durée d'action se situait entre environ 3 heures et 10,5 heures, selon la dose. Il est vraisemblable que la durée d'action réelle était un peu plus longue pour les doses les plus élevées de desmopressine (240, 360 et 480 µg), puisqu'on a arrêté la collecte des urines pour environ la moitié des enfants de ces groupes, avant que l'osmolalité ne soit retombée en dessous du seuil. Les données indiquent clairement que si des doses plus élevées sont administrées dans la soirée, il est nécessaire de suivre le rythme de la diurèse le matin suivant pour éviter les risques d'intoxication par l'eau.

La capacité maximale de concentration prévisible et rapide observée dans cette étude suggère une réponse antidiurétique constante si le DDAVP MELT est administré au bout de 60 minutes; l'osmolalité maximale moyenne se situe alors à plus de 800 mOsm/kg et a été atteinte suite à l'administration de toutes les doses de desmopressine, à l'exception de la dose la plus faible (30 µg). Même avec la dose de 30 µg, l'effet maximal a été observé au bout de 60 minutes, mais la capacité de concentration maximale n'a pas été obtenue. Cela montre que le temps nécessaire à l'atteinte du pic d'activité est très prévisible, même à une faible dose (± 60 min.).

Cinquante pour cent des patients recevant la dose de 60 µg avaient une osmolalité maximale au dessus de 800 mOsm/kg. Cela est proche de la capacité maximale de concentration urinaire chez les enfants et laisse à penser que 60 µg de desmopressine sous forme de DDAVP MELT pourraient être une dose appropriée chez certains enfants. La durée requise pour une activité maximale par rapport à la vitesse de capacité de dilution maximale est un point important, puisque cet équilibre déterminera l'efficacité maximale et les risques d'effets secondaires au cours de la journée.

Environ 50 % des épisodes d'énurésie de l'enfant surviennent au cours des premières heures de la nuit. Une action pharmacologique d'une durée de trois heures peut être suffisante pour certains patients. Si une durée d'action plus longue est nécessaire, des doses de 120 µg de desmopressine ou plus sont nécessaires. Même au seuil le plus élevé, la dose de 120 µg a maintenu un effet de concentration urinaire pendant environ six heures. Il semble donc possible, même chez un enfant au stade de pré-dilution, de contrôler la diurèse pendant 7 à 11 heures, une période similaire au temps de sommeil d'un enfant, à l'aide du DDAVP MELT à une dose de 120 à 360 µg. En pratique clinique, on devrait aviser les enfants de restreindre leur prise de liquide une heure avant de prendre le DDAVP MELT.

Les données laissent à penser qu'une dose de 60 µg pourrait être adéquate pour certains enfants. Cependant, pour ce qui est de la bioactivité pendant la nuit, il est préférable d'administrer 120 µg. Chez quelques enfants recevant 120 µg, l'effet de concentration de l'urine n'a pas duré pendant 11 heures, ce qui montre sans doute que la dose de desmopressine était sous-optimale. Chez ces patients, l'augmentation de la dose à 240 ou 360 μg assure une antidiurèse pendant toute la nuit.

La similarité apparente entre les trois doses les plus élevées de desmopressine pour ce qui est de la durée d'action, du taux minimum du débit urinaire et de l'osmolalité maximale suite à l'administration, laisse à penser que la réponse à la dose maximale a été obtenue. Par conséquent, une dose dépassant les 360 µg de desmopressine ne semble pas nécessaire. Cela réduirait aussi les risques d'évènements indésirables, puisque tous les évènements indésirables, signalés dans cette étude, sauf un, sont survenus dans le groupe recevant la dose de 480 µg. De façon générale, le DDAVP MELT était bien toléré, et les évènements indésirables étaient les mêmes que ceux signalés lors de l'administration des comprimés de desmopressine.

Cette étude a montré que le DDAVP MELT entraîne une baisse marquée du débit urinaire chez les patients hydratés atteints d'ÉNP. En utilisant une gamme posologique à faible dose (120 à 360 µg), il est vraisemblable que la diurèse puisse être contrôlée pendant une période correspondant à une nuit de sommeil (7 à 11 heures) pour un grand nombre de patients atteints d'ÉNP.

TOXICOLOGIE

• (i) Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de l’acétate de desmopressine administrée par voie i.v. est très faible. Les souris tolèrent des doses i.v. de 2 mg/kg (voir le tableau ci-dessous). À des doses de 30 μg/kg chez les rats et de 50 μg/kg chez les lapins, seuls des changements transitoires du comportement clinique ont été observés. Des doses intraveineuses d’un maximum de 24 μg/kg administrées à des chiens n’ont produit aucune modification cardio-vasculaire.

Toxicité aiguë de l’acétate de desmopressine

• (ii) Toxicité subaiguë

Les résultats d’études de 14 jours montrent que le médicament administré par voie intraveineuse à des rats à raison de 18 μg/kg/jour et à des lapins à raison de 6 μg/kg/jour ne causait aucun changement biologique significatif des paramètres hématologiques et de chimie clinique. L’examen post-mortem n’a révélé aucune anomalie.

Les rats qui ont reçu 5 mg/kg/jour par voie sous-cutanée pendant 3 semaines n’ont montré aucun changement significatif du point de vue du poids, de la numération globulaire et des changements au niveau des organes.

• (iii) Toxicité chronique

Administration sous-cutanée

Études chez le rat

Dans le cadre d’un essai contrôlé de 8 semaines, 20 rats ont reçu 2 μg/kg/jour d’acétate de desmopressine par voie sous-cutanée. Aucune augmentation de la glycémie et aucun changement morphologique ou histologique au niveau du pancréas ne sont survenus.

Les rats (20 par groupe) qui ont reçu des doses de 5, 50 et 500 ng/kg/jour pendant six mois n’ont eu aucune modification significative du point de vue du poids, des valeurs sanguines ou du taux de transaminases. Le poids du cœur, des poumons et des reins a baissé chez les rats femelles qui étaient dans les groupes recevant les plus faibles doses et non chez ceux qui étaient dans les groupes recevant les plus fortes doses. Chez les rats mâles, on a observé une diminution des acides gras non estérifiés.

Études chez le chien

Les chiens (3 par groupe) qui ont reçu des doses sous-cutanées de 10 et 100 ng/kg/jour pendant six mois n’ont eu aucun changement significatif par rapport aux groupes de référence du point de vue de la glycémie ou des transaminases et n’ont eu aucun changement histologique ou morphologique au niveau des organes.

Administration orale

Études chez le rat

L’administration orale de desmopressine à des rats (20 mâles et 20 femelles par groupe recevant des doses de 25, 75 et 200 μg/kg/jour) n’a entraîné aucun résultat clinique lié à la desmopressine. Les mâles et les femelles rats traités pouvaient être comparés au groupe de référence en ce qui concerne la consommation de nourriture, le poids corporel et la consommation d’eau. Aucune anomalie oculaire déclenchée par le médicament n’a été signalée.

On a observé une réduction dans le niveau total de globules blancs circulants associée au dosage; ce phénomène était causé par la réduction du nombre de neutrophiles et de lymphocytes chez les femelles traitées, lorsqu’on les comparait au groupe de référence, aux semaines 13 et 26 de l’essai. Les mâles traités n’ont pas été affectés.

Une réduction du taux plasmatique du facteur VIII a été observée chez les femelles traitées, à la semaine 14, et chez les mâles traités, à la semaine 25, par rapport au groupe de référence.

Les autopsies n’ont révélé aucun changement morphologique ou histologique associé au traitement par la desmopressine.

Études chez le chien

Lorsque la desmopressine a été administrée par voie orale à des chiens (4 mâles et 4 femelles par groupe, à des doses de 0, 25, 75 et 200 μg/kg/jour), tous les animaux ont survécu à la période de 26 semaines et aucun signe clinique relié au traitement n’a été observé. Aucun effet indésirable n’a été signalé du point de vue du poids corporel, de la consommation de nourriture et d’eau et aucune anomalie oculaire n’a été rapportée. Les examens hématologiques n’ont révélé aucun changement associé au traitement.

Au cours des semaines 6, 13 et 26, les concentrations sériques des protéines totales des animaux traités ont été augmentées à cause d’une élévation de la fraction globuline. Toutefois, il n’y a eu aucun changement comparativement aux valeurs obtenues avant le début du traitement chez les mâles recevant 200 µg/kg/jour après 13 et 26 semaines de traitement et chez les mâles recevant 75 µg/kg/jour après 26 semaines de traitement.

Aucun changement morphologique ou histologique possiblement associé au traitement avec la desmopressine n’a été observé lors de l’autopsie.

Études sur la reproduction

Administration sous-cutanée

Études chez le rat

Dans le cadre d’une étude de tératogénicité menée chez des rats Wistar, on n’a observé aucun effet tératologique ou embryotoxique chez 369 fœtus provenant de 40 femelles ayant reçu des doses allant jusqu’à 50 ng/kg/jour d’acétate de desmopressine par voie sous-cutanée du jour 1 au jour 20 de la gestation.

Études chez le lapin

Dans le cadre d’une étude effectuée sur 78 lapines hollandaises qui ont reçu des doses d’acétate de desmopressine par voie sous-cutanée pouvant atteindre jusqu’à 10 μg/kg/jour, au sixième et au dix huitième jour de la grossesse, on n’a signalé aucun effet tératogène ou embryotoxique chez 296 fœtus. Le sevrage n’a pas été affecté.

Administration intraveineuse

Études chez le rat

Une étude de tératologie a été effectuée chez des rats. Des groupes de 30 rates Slc:Wistar gravides ont été traités quotidiennement du jour 7 au jour 17 de gestation, au moyen d’une administration i.v. de DDAVP à des doses de 9,47, 47,4 et 238 μg de desmopressine/kg/jour. Un groupe de référence a reçu l’excipient de solution saline physiologique. Vingt femelles de chaque groupe ont été tuées au jour 20 de la gestation pour permettre d’examiner les fœtus; les 10 femelles restantes ont pu mettre bas pour déterminer la présence éventuelle d’effets post-natals susceptibles d’être associés au traitement prénatal. Il n’y a eu aucun effet du traitement sur les mères et la survie, la croissance et la morphologie des fœtus n’ont également pas été affectées. On n’a également démontré aucun effet de l’exposition prénatale à la desmopressine sur la survie de la progéniture après leur naissance, ni sur sa croissance, son développement, son comportement et sa performance reproductrice.

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