Depo-Medrol with Lidocaine : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE ..................2

TABLE DES MATIÈRES ...........................................................................................................2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ.........................4

1 INDICATIONS.............................................................................................................4

1.1 Pédiatrie....................................................................................................................4

1.2 Gériatrie....................................................................................................................4

2 CONTRE-INDICATIONS...............................................................................................4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION..............................................................................5

4.1 Considérations posologiques....................................................................................5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique..............................................6

5 SURDOSAGE..............................................................................................................8

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ......9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS............................................................................9

7.1 Populations particulières........................................................................................16

7.1.1 Femmes enceintes...............................................................................................16

7.1.2 Femmes qui allaitent ...........................................................................................16

7.1.3 Enfants et adolescents.........................................................................................17

7.1.4 Personnes âgées ..................................................................................................17

8 EFFETS INDÉSIRABLES.............................................................................................. 18

8.1 Aperçu des effets indésirables................................................................................18

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES........................................................................ 22

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ...........................................................22

9.4 Interactions médicament-médicament..................................................................23 9.5 Interactions médicament-aliment..........................................................................27

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .........................................................27

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire................................................27

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE.................................................................................... 27

10.2 Pharmacodynamie................................................................................................27

10.3 Pharmacocinétique...............................................................................................27

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT........................................................ 30

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION DU PRODUIT............................. 30

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES...................................................................... 31

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................. 31

14 ÉTUDES CLINIQUES.................................................................................................. 32

15 MICROBIOLOGIE...................................................................................................... 32

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 32

Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................ 35 PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

L’administration de DEPO-MEDROL avec lidocaïne (acétate de méthylprednisolone et chlorhydrate de lidocaïne) est indiquée :

• comme traitement adjuvant local pour aider le patient à surmonter une crise ou une poussée dans les cas suivants : synovite de l’arthrose, polyarthrite rhumatoïde, bursite aiguë et subaiguë, arthrite goutteuse aiguë, épicondylite, ténosynovite non spécifique aiguë et arthrose post traumatique.
• DEPO-MEDROL avec lidocaïne peut être également utile pour traiter les tumeurs kystiques d’une aponévrose ou d’un tendon (ganglions).

1.1 Pédiatrie

Enfants (< 18 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de DEPO-MEDROL avec lidocaïne n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population (voir 2 CONTRE-INDICATIONS; 7.1.3 Enfants).

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (> 65 ans) : Les données tirées des études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées laissent croire que l’innocuité et l’efficacité du médicament varient selon l’âge (voir 4.1 Considérations posologiques).

2 CONTRE-INDICATIONS

DEPO-MEDROL avec lidocaïne est contre-indiqué :

• chez les patients ayant une hypersensibilité connue à l’un des ingrédients de DEPO-MEDROL, à la lidocaïne ou à d’autres anesthésiques de type amide;
• chez les patients souffrant d’infections fongiques généralisées;

• chez les patients souffrant de purpura thrombocytopénique idiopathique (si le médicament doit

  être administré par voie intramusculaire);

• chez les patients à qui on a administré un vaccin vivant ou vivant atténué alors qu’ils reçoivent des corticostéroïdes à des doses immunosuppressives;
• chez les patients souffrant d’herpès oculaire, sauf pour un traitement de courte durée ou en situation d’urgence, par exemple pour traiter une réaction d’hypersensibilité aiguë;
• chez les patients porteurs du virus de la vaccine ou de la varicelle, sauf pour un traitement de courte durée ou en situation d’urgence, par exemple pour traiter une réaction d’hypersensibilité aiguë;
• pour l’administration péridurale, intrathécale et intravasculaire (p. ex., intraveineuse);
• pour l’administration intramusculaire;
• pour l’injection intra-articulaire dans une articulation instable;

• chez les nourrissons prématurés, car ce médicament contient de l’alcool benzylique (voir

  7.1.3 Enfants).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Avant de prélever des doses multiples de DEPO-MEDROL avec lidocaïne (acétate de

  méthylprednisolone et chlorhydrate de lidocaïne) d’une même fiole, il faut prendre des précautions particulières pour éviter toute contamination. Les fioles sont stériles, mais le prélèvement de doses multiples peut entraîner une contamination si la technique employée n’est pas parfaitement aseptique. Entre autres mesures, l’utilisation de seringues et d’aiguilles stériles jetables s’impose. Lors de l’utilisation de fioles à doses multiples, il faut prendre des précautions particulières pour éviter de contaminer la solution. On recommande d’utiliser une solution de povidone iodée ou un produit semblable pour nettoyer le bouchon de la fiole avant d’aspirer la solution.

• Vu le risque d’incompatibilité physique, DEPO-MEDROL avec lidocaïne ne doit pas être dilué ni mélangé à d’autres solutions. Les suspensions destinées à la voie parentérale doivent être examinées avant d’être administrées, dans la mesure où le produit et le contenant le permettent, pour s’assurer de l’absence de particules étrangères et de décoloration.
• Afin de réduire au minimum la fréquence d’atrophie dermique ou sous-dermique, il faut prendre soin de ne pas dépasser les doses recommandées. Dans la mesure du possible, il est préférable de faire plusieurs petites injections dans la zone de la lésion. Lors de l’injection intra-articulaire, il faut veiller à ne pas introduire de médicament, ni provoquer de fuite, dans le derme.
• La prudence est de rigueur en présence d’insuffisance rénale, d’hypertension, d’ostéoporose et de myasthénie grave, et ce, peu importe si les corticostéroïdes sont utilisés comme traitement direct ou comme adjuvant.

• Certaines situations peuvent nécessiter un réglage de la posologie :

  • rémission;
  • exacerbation de la maladie;
  • réponse du patient au traitement;
  • effet de l’exposition du patient à un stress émotionnel ou physique (p. ex., infection grave, chirurgie ou lésion). Il pourrait être nécessaire d’accroître la dose de DEPO-MEDROL avec lidocaïne pendant et après la situation stressante.

Personnes âgées :

• En général, on doit déterminer la dose d’un patient âgé avec prudence et amorcer le traitement au début de la gamme posologique, de façon à tenir compte de la fréquence accrue d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, d’ostéoporose, de rétention hydrique (laquelle peut entraîner une hypertension) et d’une affection concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Le traitement par DEPO-MEDROL avec lidocaïne peut soulager les symptômes, mais ne guérit pas l’affection et n’a aucun effet sur la cause de l’inflammation. L’hormonothérapie doit être utilisée comme adjuvant au traitement habituel.

1. 1. Polyarthrite rhumatoïde et arthrose

La dose de méthylprednisolone pour injection intra-articulaire dépend de la taille de l’articulation et varie selon la gravité de l’affection. Dans les cas chroniques, on peut renouveler les injections à des intervalles variant de 1 à 5 semaines ou plus, selon le degré de soulagement obtenu après la première injection. Les doses indiquées dans le tableau ci-dessous peuvent servir de guide.

Tableau 1. Guide d’établissement de la dose de méthylprednisolone

Méthode : Il est recommandé d’examiner l’articulation touchée avant de procéder à l’injection intra-articulaire. Pour obtenir un effet anti-inflammatoire maximal, il importe d’injecter le produit dans la cavité synoviale. Avec les mêmes précautions d’asepsie que pour une ponction lombaire, introduire rapidement dans la cavité synoviale une aiguille stérile de calibre 20 à 24 (montée sur une seringue vide). L’aspiration de quelques gouttes de synovie dans la seringue prouve que l’aiguille a bien pénétré dans l’espace articulaire.

Le point d’injection de chaque articulation est l’endroit où la cavité synoviale est au niveau le plus superficiel et est le plus dépourvue de gros vaisseaux et de nerfs. En laissant l’aiguille en place, remplacer la seringue d’aspiration par une autre contenant la dose choisie de DEPO-MEDROL avec lidocaïne. Effectuer une deuxième aspiration légère pour s’assurer que l’aiguille est bien restée dans la cavité synoviale, puis injecter le produit. Une fois l’injection terminée, procéder à quelques mouvements de l’articulation pour faciliter le mélange de la synovie et du médicament. Recouvrir ensuite le point d’injection d’un petit pansement stérile.

L’injection intra-articulaire peut se faire dans les genoux, les chevilles, les poignets, les coudes, les épaules, les phalanges et les hanches. Comme il est parfois difficile d’introduire l’aiguille dans l’articulation de la hanche, il faut prendre garde de ne pas transpercer les gros vaisseaux sanguins de cette région. Les articulations qui ne conviennent pas à l’injection sont celles qui sont inaccessibles du point de vue anatomique, comme les articulations de la colonne vertébrale et celles qui n’ont pas de cavité synoviale, telles les articulations sacro-iliaques. Les échecs thérapeutiques sont, la plupart du temps, attribuables au fait qu’on n’a pas pénétré dans la cavité articulaire, mais peuvent survenir même si le produit a été bien injecté dans la cavité synoviale (ce que confirme l’aspiration de synovie). Si, par contre, le traitement échoue même quand la pénétration dans la cavité synoviale est confirmée par l’aspiration de synovie, il est généralement inutile et déconseillé de renouveler l’injection.

Après une corticothérapie par voie intra-articulaire, il importe de ménager l’articulation ayant bénéficié d’une amélioration symptomatique, pour ne pas causer une détérioration de l’articulation et contrecarrer les effets bénéfiques du traitement.

Ne pas faire d’injection dans une articulation instable (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Des injections intra-articulaires répétées peuvent parfois causer une instabilité. On conseille, dans certains cas, d’effectuer un suivi radiographique pour déceler la détérioration.

1. 2. Bursite

Préparer un champ stérile dans la région de l’injection et procéder à une anesthésie locale au besoin.

Introduire dans la bourse séreuse une aiguille de calibre 20 à 24, montée sur une seringue vide, et aspirer quelques gouttes de synovie. En laissant l’aiguille en place, enlever la seringue ayant servi à l’aspiration et la remplacer par une petite seringue contenant la dose requise de DEPO-MEDROL avec lidocaïne. Une fois l’injection terminée, retirer l’aiguille et appliquer un petit pansement stérile sur la région.

1. 3. Divers : kyste synovial, tendinite, épicondylite

Pour le traitement d’affections comme la tendinite et la ténosynovite, injecter avec précaution la suspension dans la gaine plutôt que dans le corps du tendon. Celui-ci se palpe facilement quand il est étiré. Pour le traitement d’affections comme l’épicondylite, délimiter avec précision la région la plus sensible et y infiltrer DEPO-MEDROL avec lidocaïne.

Pour les kystes des gaines tendineuses, injecter la suspension directement dans le kyste.

Les précautions habituelles d’asepsie doivent être observées pour chaque injection.

Pour le traitement des divers troubles des tendons et des bourses séreuses cités précédemment, la dose varie de 4 à 30 mg, selon l’affection. Dans le cas d’affections récurrentes ou chroniques, des injections répétées peuvent être nécessaires.

5 SURDOSAGE

Méthylprednisolone

Le traitement du surdosage aigu consiste à prodiguer des soins de soutien et à soulager les symptômes. Pour éviter un surdosage chronique en présence d’une maladie sévère nécessitant une corticothérapie continue, on peut réduire la posologie du corticostéroïde, pourvu que cet ajustement soit temporaire.

Lidocaïne

Symptômes de toxicité aiguë générale

Les réactions toxiques touchant le système nerveux central (SNC) se manifestent par des symptômes de sévérité croissante. Les premiers symptômes peuvent être les suivants : paresthésie péribuccale, engourdissement de la langue, sensation de tête légère, hyperacousie et acouphène. Les troubles de la vision et les tremblements ou soubresauts musculaires sont des symptômes plus graves et précèdent le début des convulsions généralisées. Il ne faut pas confondre ces signes avec un comportement névrotique. Une perte de conscience et des convulsions de type grand mal peuvent s’ensuivre et durer de quelques secondes à plusieurs minutes. L’hypoxie et l’hypercapnie surviennent rapidement à la suite des convulsions, en raison d’une activité musculaire accrue combinée à des difficultés et à une dépression respiratoires. L’apnée peut se produire dans les cas sévères. L’acidose intensifie et prolonge les effets toxiques des anesthésiques locaux.

Des effets toxiques cardiovasculaires peuvent également être observés. L’hypotension, la bradycardie, l’arythmie et l’arrêt cardiaque peuvent se produire en raison de concentrations générales élevées de l’anesthésique local et peuvent être mortels.

Le rétablissement est obtenu par la redistribution de l’anesthésique local à partir du SNC et par sa biotransformation; il peut être rapide, à moins que de grandes quantités de médicament n’aient été injectées.

Traitement des manifestations de toxicité aiguë

On doit arrêter immédiatement l’administration de l’anesthésique local si des signes de toxicité aiguë générale se manifestent.

Un traitement s’impose en cas de convulsions ou de dépression du SNC. L’objectif du traitement est de maintenir l’oxygénation, de mettre fin aux convulsions et de soutenir la circulation. Il faut assurer la perméabilité des voies respiratoires et administrer de l’oxygène, en plus de recourir à la ventilation assistée (ballon-masque) au besoin. Il faut maintenir la circulation au moyen de perfusions de plasma et de liquides intraveineux. Si un traitement symptomatique plus intensif de la dépression circulatoire s’impose, l’administration d’un vasopresseur pourrait être judicieuse, bien qu’elle comporte un risque de stimulation du SNC. Les convulsions peuvent être maîtrisées au moyen de diazépam ou de thiopentone sodique administrés par voie intraveineuse, mais il faut garder à l’esprit que les anticonvulsivants peuvent aussi causer une dépression respiratoire ou circulatoire. Les convulsions prolongées pourraient nuire à la ventilation et à l’oxygénation du patient; une intubation endotrachéale précoce doit donc être envisagée. Si un arrêt cardiaque survient, on doit procéder immédiatement à la réanimation cardiorespiratoire. Il est essentiel d’assurer une oxygénation et une ventilation continues et de fournir une assistance circulatoire ainsi qu’un traitement pour l’acidose.

La dialyse est d’une utilité négligeable dans le traitement d’un surdosage aigu de la lidocaïne. Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau – Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

DEPO-MEDROL avec lidocaïne est offert en fioles de 1, 2 et 5 mL contenant 40 mg/mL d’acétate de méthylprednisolone et 10 mg/mL de chlorhydrate de lidocaïne.

Au besoin, on a ajusté le pH avec de l’hydroxyde de sodium et/ou de l’acide chlorhydrique. Le pH du produit fini demeure dans les limites spécifiées dans la pharmacopée des États-Unis (USP), soit de 3,5 à 7,0.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

L’administration de DEPO-MEDROL avec lidocaïne ne doit se faire que par les voies mentionnées à la rubrique 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT et 1 INDICATIONS. Lors de l’administration de DEPO-MEDROL avec lidocaïne, il est essentiel d’utiliser la technique appropriée et la voie d’administration recommandée.

Il est nécessaire d’employer une technique aseptique pour éviter les infections ou la contamination du médicament.

Ce produit contient de l’alcool benzylique, qui peut être toxique si on l’administre localement dans les tissus nerveux.

Précautions particulières concernant l’emploi de la lidocaïne pour l’anesthésie locale

Il importe de disposer de matériel de réanimation lors de l’administration d’anesthésiques locaux tels que la lidocaïne qui entre dans la composition de la solution pour injection de méthylprednisolone avec lidocaïne. Certains types d’anesthésie locale, indépendamment de l’anesthésique utilisé, peuvent être associés à des réactions indésirables graves généralement dues à une élévation de la concentration plasmatique de l’agent en raison d’une injection intravasculaire accidentelle, de l’administration d’une dose trop forte ou à l’absorption rapide de l’agent dans des régions richement vascularisées; ces réactions peuvent aussi être la conséquence d’une hypersensibilité, d’une idiosyncrasie ou d’une

diminution de la tolérance du patient. Les réactions toxiques générales concernent surtout le SNC ou l’appareil cardiovasculaire (voir 5 SURDOSAGE et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Tout comme les autres anesthésiques locaux, la lidocaïne doit être administrée avec circonspection en présence d’épilepsie, de myasthénie grave, de troubles de la conduction cardiaque, d’insuffisance cardiaque congestive, d’hypovolémie ou de bradycardie. Il est recommandé d’administrer des doses réduites aux personnes âgées ou aux sujets affaiblis, selon leur âge et leur état physique.

Les corticostéroïdes qui sont administrés par voie intra-articulaire peuvent passer dans la circulation générale et produire des effets généraux et locaux. Pour obtenir une action générale prolongée de la corticothérapie parentérale, il faut plutôt recourir à DEPO-MEDROL ordinaire.

Il importe de faire un examen approprié du liquide synovial pour s’assurer de l’absence de tout processus infectieux. Un accroissement marqué de la douleur, accompagné d’une tuméfaction locale, une plus grande restriction du mouvement de l’articulation, de la fièvre et des malaises peuvent indiquer une arthrite septique. Si cette complication se manifeste et qu’un diagnostic d’infection est confirmé, il faut entreprendre l’antibiothérapie appropriée.

Éviter de faire une injection locale de corticostéroïdes dans une articulation ayant été le siège d’une infection.

Cancérogenèse et mutagenèse

Des cas de sarcome de Kaposi ont été signalés chez des patients sous corticothérapie. L’interruption de la corticothérapie pourrait entraîner une rémission clinique.

Des études menées chez des animaux ont mis en évidence un éventuel pouvoir tumorigène et mutagène des corticostéroïdes (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

La 2,6-xylidine, un métabolite de la lidocaïne, s’est révélée faiblement génotoxique in vitro et in vivo, et carcinogène (chez le rat); on ignore la portée clinique de cette observation dans le contexte d’un usage intermittent ou à court terme de la lidocaïne en tant qu’anesthésique local (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Appareil cardiovasculaire

D’après certains articles publiés dans la littérature médicale, il y aurait un lien entre l’emploi de corticostéroïdes et la rupture de la paroi libre du ventricule gauche chez les patients ayant récemment subi un infarctus du myocarde. On doit donc faire preuve d’une grande prudence lorsqu’on utilise des corticostéroïdes chez ces patients.

Comme la corticothérapie expose les patients à la rétention sodique ainsi qu’à l’œdème et à la déplétion potassique qui l’accompagnent, on ne doit y avoir recours en présence d’insuffisance cardiaque que si elle s’avère absolument nécessaire, auquel cas il faut faire preuve de prudence. La prudence s’impose également en présence d’hypertension ou d’insuffisance rénale (voir aussi 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme).

Les effets indésirables des glucocorticoïdes sur l’appareil cardiovasculaire, tels que la dyslipidémie et l’hypertension, peuvent prédisposer les patients présentant des facteurs de risque préexistants à des effets cardiovasculaires additionnels, en cas de fortes doses ou d’un traitement prolongé. Par conséquent, la prudence est de mise lorsqu’on prescrit des corticostéroïdes à ces patients; il faut prêter une attention particulière à la modification des facteurs de risque et accroître la surveillance de la fonction cardiaque, le cas échéant.

Des cas de thrombose, y compris de thromboembolie veineuse, ont été signalés avec l’emploi de corticostéroïdes. Par conséquent, la prudence s’impose lorsqu’on prescrit des corticostéroïdes à des patients atteints d’un trouble thromboembolique ou à ceux qui pourraient y être prédisposés.

Conduite et utilisation de machines

Étourdissements, vertiges, troubles visuels et fatigue sont tous des effets indésirables possibles des corticostéroïdes; une diminution temporaire de la motricité et de la coordination est également possible, compte tenu de l’anesthésie locale provoquée par la lidocaïne. Lorsqu’une anesthésie d’un patient ambulatoire concerne des régions du corps sollicitées pour la conduite ou l’utilisation de machines, il faut conseiller au patient d’éviter ces activités jusqu’à ce que ses capacités fonctionnelles soient rétablies.

Système endocrinien et métabolisme

L’administration de corticostéroïdes peut entraîner une suppression réversible de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (insuffisance corticosurrénale secondaire). Le degré et la durée de cette insuffisance corticosurrénale dépendent de la dose, de la fréquence et du moment de l’administration ainsi que de la durée du traitement. Ce genre d’insuffisance relative peut durer plusieurs mois après l’interruption du traitement; c’est pourquoi, si un épisode de stress survient durant cette période, il peut être nécessaire de reprendre la corticothérapie. La sécrétion minéralocorticoïde pouvant être altérée, il peut s’avérer nécessaire d’administrer conjointement du sel ou un minéralocorticoïde. Par ailleurs, l’arrêt soudain du traitement par des glucocorticoïdes peut provoquer une insuffisance surrénale aiguë d’issue mortelle.

Comme les glucocorticoïdes peuvent causer ou aggraver un syndrome de Cushing, leur administration est à proscrire en présence de cette maladie.

Des doses moyennes et élevées de cortisone et d’hydrocortisone peuvent entraîner une hausse de la tension artérielle, une rétention hydrosodée, ainsi qu’une excrétion potassique accrue. Ces effets sont moins susceptibles de se produire avec des dérivés synthétiques, sauf s’ils sont utilisés à fortes doses. Le patient peut devoir restreindre sa consommation de sel et prendre un supplément de potassium. Tous les corticostéroïdes augmentent l’excrétion de calcium. Voir aussi 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire.

Les corticostéroïdes, y compris la méthylprednisolone, peuvent accroître la glycémie, exacerber un diabète préexistant et prédisposer au diabète toute personne faisant l’objet d’une corticothérapie prolongée.

L’effet des corticostéroïdes est plus marqué chez les patients souffrant d’hypothyroïdie. La clairance métabolique des corticostéroïdes diminue en cas d’hypothyroïdie et augmente en cas d’hyperthyroïdie. Tout changement de la fonction thyroïdienne peut donc commander un ajustement de la dose.

On a signalé des cas de crises hypertensives associées à un phéochromocytome après l’administration de corticostéroïdes à action générale, dont la méthylprednisolone. Ces crises peuvent être mortelles. Par conséquent, en présence d’un phéochromocytome présumé ou avéré, on n’aura recours à une corticothérapie que si l’on a soupesé convenablement les risques et les bienfaits associés à un tel traitement.

Appareil digestif

Étant donné que les corticostéroïdes peuvent accroître le risque de perforation, il faut les utiliser avec circonspection comme traitement direct ou comme adjuvant dans les cas de colite ulcéreuse non spécifique, s’il y a risque de perforation imminente, d’abcès ou de toute autre infection pyogène, ainsi qu’en cas de diverticulite, d’anastomoses intestinales récentes ou d’ulcère gastroduodénal évolutif ou latent. Les signes d’irritation péritonéale après une perforation gastro-intestinale chez les patients traités par des corticostéroïdes peuvent être minimes, voire inexistants.

La glucocorticothérapie peut masquer les symptômes d’ulcère gastroduodénal à tel point que la douleur occasionnée par une perforation ou une hémorragie gastroduodénales peut être à peine perceptible. Ce type de traitement peut aussi masquer les manifestations de la péritonite ou encore les signes ou symptômes de troubles gastro-intestinaux tels qu’une perforation, une occlusion ou une pancréatite. L’administration concomitante d’AINS, comme l’aspirine (acide acétylsalicylique), et de corticostéroïdes augmente le risque d’ulcères gastro-intestinaux.

Système sanguin et lymphatique

Dans les cas d’hypoprothrombinémie, user de prudence s’il faut administrer de l’aspirine (acide acétylsalicylique) au cours d’une corticothérapie (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

L’effet des corticostéroïdes est plus marqué chez les patients souffrant de cirrhose.

La prise de fortes doses de corticostéroïdes peut provoquer une pancréatite aiguë.

Des cas de troubles hépatobiliaires ont été signalés, mais ils pourraient être réversibles après l’arrêt du traitement. Il faut donc prévoir une surveillance appropriée.

Système immunitaire

Les corticostéroïdes peuvent affaiblir le système immunitaire, masquer certains signes d’infection, exacerber des infections existantes et accroître le risque de réactivation ou d’exacerbation d’infections latentes. Par ailleurs, de nouvelles infections peuvent survenir durant leur utilisation. La corticothérapie peut réduire la résistance du patient à l’infection et la capacité du médecin à délimiter l’étendue de celle-ci. Des infections d’origine virale, bactérienne, fongique, protozoaire ou helminthique, quel qu’en soit le siège, peuvent être associées à l’administration de corticostéroïdes seuls ou en association avec d’autres immunosuppresseurs qui modifient l’immunité cellulaire ou humorale ou qui affectent la fonction des leucocytes neutrophiles. Ces infections peuvent être légères, mais également sévères et parfois mortelles. L’augmentation de la dose de corticostéroïdes accroît le risque de complications infectieuses. En présence d’infection aiguë, ne pas faire d’injection dans les articulations, les bourses séreuses ni les tendons pour obtenir un effet local.

Surveiller l’apparition d’une infection et envisager de cesser d’administrer les corticostéroïdes ou d’en réduire la dose au besoin.

Les résultats d’études récentes portent à croire qu’il ne faut pas employer de corticostéroïdes en cas de choc septique (indication non approuvée) et indiquent qu’une hausse de la mortalité peut survenir dans certains sous-groupes de patients exposés à un risque élevé (p. ex., créatininémie élevée [> 2,0 mg/dL] ou infections secondaires).

Infections fongiques

Étant donné que les corticostéroïdes sont susceptibles d’exacerber les infections fongiques généralisées, il ne faut pas les utiliser en présence de telles infections. On a rapporté des cas d’hypertrophie du cœur et d’insuffisance cardiaque par suite de l’emploi concomitant d’amphotéricine B et d’hydrocortisone (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Agents pathogènes particuliers

Une maladie latente peut être activée ou il peut y avoir une exacerbation d’infections intercurrentes causées par certains agents pathogènes, dont les amibes, Candida, Cryptococcus, Mycobacterium, Nocardia, Pneumocystis et Toxoplasma.

Il est recommandé d’écarter toute possibilité d’une amibiase latente ou évolutive avant d’entreprendre une corticothérapie chez les patients qui ont séjourné dans des pays tropicaux ou qui présentent une diarrhée sans cause connue.

De même, les corticostéroïdes devraient être utilisés avec une grande prudence dans les cas d’infestation par Strongyloïdes (un nématode) connue ou soupçonnée. Chez ces patients, l’immunosuppression provoquée par les corticostéroïdes peut entraîner une surinfection et la dissémination de Strongyloïdes, la migration massive des larves s’accompagnant souvent d’une entérocolite sévère et d’une septicémie à organismes Gram− dont l’issue peut être mortelle.

Les corticostéroïdes ne doivent pas être utilisés pour le traitement du paludisme cérébral, puisqu’ils n’ont pas encore fait la preuve de leur efficacité dans ce cas.

Tuberculose

L’emploi de DEPO-MEDROL avec lidocaïne, pour le traitement de la tuberculose évolutive, doit se limiter aux cas de tuberculose fulminante ou miliaire, pour lesquels le corticostéroïde doit être utilisé conjointement au traitement antituberculeux approprié.

Si des corticostéroïdes sont indiqués chez des patients atteints de tuberculose latente ou réagissant à la tuberculine, il faut exercer une surveillance étroite, car la maladie peut se manifester de nouveau. Dans le cas d’une corticothérapie prolongée, ces patients doivent être soumis à une chimioprophylaxie.

Vaccination

L’administration d’un vaccin, vivant ou vivant atténué, est contre-indiquée chez les patients recevant des corticostéroïdes à des doses immunosuppressives (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Les vaccins à virus morts ou inactivés peuvent cependant leur être administrés. Toutefois, la réponse vaccinale peut être diminuée dans ces cas. Les vaccinations indiquées peuvent être effectuées chez les patients traités par des corticostéroïdes à des doses non immunosuppressives.

On ne doit pas administrer de vaccin antivariolique aux patients qui suivent une corticothérapie, particulièrement à des doses élevées, ni procéder à d’autres types d’immunisation chez ces patients, en raison du risque de complications d’origine neurologique et de l’absence de réaction immunitaire.

Infections virales

La varicelle et la rougeole peuvent avoir une issue plus grave, voire mortelle, chez les enfants non immunisés et chez les adultes sous corticostéroïdes. Il faut veiller tout particulièrement à ce que les enfants et les adultes qui n’ont jamais contracté ces infections n’y soient pas exposés. On ignore dans quelle mesure l’affection sous-jacente et/ou les corticothérapies antérieures accroissent le risque. Dans le cas d’une exposition à la varicelle, un traitement prophylactique par des immunoglobulines antivaricelle-zona (VZIG) pourrait être indiqué. Dans le cas d’une exposition à la rougeole, un traitement prophylactique par des immunoglobulines (IG) pourrait être indiqué. (Pour obtenir des renseignements thérapeutiques complets sur les VZIG et les IG, veuillez consulter les notices d’emballage respectives de ces agents.) Si la varicelle est contractée, l’utilisation d’antiviraux peut être envisagée.

Surveillance et examens de laboratoire

Les corticostéroïdes peuvent supprimer les réactions aux tests cutanés.

La surveillance des signes et des symptômes éventuels d’une insuffisance corticosurrénale secondaire d’origine médicamenteuse peut devoir se poursuivre jusqu’à un an après l’arrêt d’une corticothérapie prolongée ou par de fortes doses.

Appareil musculosquelettique

On a observé une myopathie aiguë après l’administration de fortes doses de corticostéroïdes, le plus souvent chez des patients souffrant d’anomalies de la transmission neuromusculaire (p. ex., myasthénie grave, voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux) ou des patients recevant simultanément des anticholinergiques, notamment des médicaments bloquant la transmission neuromusculaire (p. ex., pancuronium). Cette myopathie aiguë, qui est généralisée, peut affecter les muscles oculaires et respiratoires et entraîner une quadriparésie. Le taux de créatine kinase peut être augmenté. Des cas de rhabdomyolyse ont été signalés. L’amélioration clinique ou le rétablissement de la fonction musculaire après l’arrêt de la corticothérapie peut prendre des semaines, voire des années.

Les corticostéroïdes ralentissent l’ostéogenèse et accélèrent la résorption osseuse en agissant sur la régulation du calcium (diminution de l’absorption et augmentation de l’excrétion du calcium) et en inhibant la fonction des ostéoblastes. Lorsque ces effets sont associés à une diminution de la production d’hormones sexuelles et à une fragilisation de la trame protéique des os secondaire à une augmentation du catabolisme protéique, ils peuvent inhiber la croissance des os chez l’enfant et favoriser l’apparition d’une ostéoporose quel que soit l’âge du patient. Il faut en tenir compte avant de prescrire une corticothérapie aux patients qui présentent un risque élevé d’ostéoporose (notamment, les femmes ménopausées).

L’ostéoporose est un effet indésirable courant, mais rarement décelé, associé à l’utilisation prolongée de fortes doses de glucocorticoïdes.

Système nerveux

Les résultats d’une étude multicentrique, comparative avec placebo et à répartition aléatoire sur l’hémisuccinate de méthylprednisolone administré par voie intraveineuse ont indiqué une augmentation de la mortalité rapide (2 semaines) ou tardive (6 mois) chez des patients ayant un traumatisme crânien. Ainsi, les corticostéroïdes à action générale, y compris DEPO-MEDROL avec lidocaïne, ne sont pas indiqués dans le traitement des traumatismes crâniens et ne devraient donc pas être utilisés à cette fin.

Il convient d’utiliser les corticostéroïdes avec prudence en présence de troubles convulsifs.

Il convient d’utiliser les corticostéroïdes avec prudence en cas de myasthénie grave. On a signalé des cas de lipomatose épidurale chez des patients sous corticothérapie (y compris chez les enfants).

Fonction visuelle

L’emploi des corticostéroïdes peut causer des cataractes sous-capsulaires postérieures et des cataractes nucléaires (surtout chez l’enfant), une exophtalmie ou une élévation de la pression intraoculaire, ce qui peut se traduire par l’apparition d’un glaucome et d’une éventuelle atteinte du nerf optique. Il peut aussi accroître le risque d’une infection oculaire secondaire d’origine fongique ou virale. Par ailleurs, comme la pression intraoculaire augmente dans certains cas, il faut surveiller ce paramètre chez les patients qui suivent une corticothérapie de plus de 6 semaines.

L’emploi de corticostéroïdes à action générale n’est pas recommandé pour le traitement de la névrite optique et peut même accroître le risque de nouveaux épisodes. Compte tenu du risque de perforation de la cornée, on veillera à utiliser les corticostéroïdes avec prudence chez les patients atteints d’herpès oculaire. On ne doit pas administrer de corticostéroïdes aux patients atteints d’herpès oculaire évolutif.

La corticothérapie a été associée à une choriorétinopathie séreuse centrale, ce qui peut entraîner un décollement de la rétine.

Fonction psychiatrique

Les corticostéroïdes peuvent provoquer des troubles psychiques comme l’euphorie, l’insomnie, des sautes d’humeur, des modifications de la personnalité et même une dépression sévère ou des manifestations psychotiques franches. Ils peuvent aussi aggraver une instabilité émotionnelle existante ou des tendances psychotiques.

L’administration d’une corticothérapie à action générale peut s’accompagner de réactions psychiatriques pouvant être sévères. Les symptômes se manifestent généralement dans les quelques jours ou semaines suivant le début du traitement. La plupart des réactions se résorbent après la réduction de la dose ou l’arrêt du médicament, mais un traitement particulier peut s’avérer nécessaire dans certains cas.

Des effets psychologiques ont été rapportés après l’arrêt du traitement par des corticostéroïdes; la fréquence de telles réactions est inconnue. Patients et aidants doivent être avisés de consulter un médecin advenant tout symptôme psychologique, notamment s’ils soupçonnent la présence de dépression ou d’idées suicidaires. Il faut également les mettre en garde contre l’éventuelle survenue de troubles psychiatriques pendant ou immédiatement après l’ajustement de la dose ou l’arrêt des corticostéroïdes.

Fonction rénale

La prudence est de mise chez les patients atteints de sclérose systémique, car une fréquence accrue de crises de sclérodermie rénale a été observée avec l’administration de corticostéroïdes, y compris la méthylprednisolone.

Il faut utiliser les corticostéroïdes avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

• Fertilité

  Les corticostéroïdes peuvent accroître ou réduire le nombre de spermatozoïdes ainsi que la motilité de ceux-ci (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7.1.1 Femmes enceintes). Sensibilité et résistance

Des réactions allergiques sont possibles. De rares réactions cutanées ou anaphylactoïdes s’étant manifestées chez des patients soumis à une corticothérapie, il importe de prendre les mesures préventives appropriées, avant l’administration, surtout si le patient a des antécédents d’allergie médicamenteuse.

Appareil cutané

Bien que les cristaux de corticostéroïdes déposés dans le derme suppriment les réactions inflammatoires, leur présence peut provoquer la désintégration d’éléments cellulaires et des modifications biochimiques dans la substance fondamentale du tissu conjonctif. Les rares modifications dermiques et/ou sous dermiques qui en résultent peuvent former un creux au point d’injection.

L’ampleur de la réaction dépend de la dose de corticostéroïde injectée. La régénération est habituellement complète après quelques mois ou une fois tous les cristaux absorbés.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les corticostéroïdes traversent facilement la barrière placentaire. Les corticostéroïdes se sont révélés tératogènes chez de nombreuses espèces à des doses équivalentes à la dose recommandée chez l’humain. Lors d’études ayant évalué l’administration de corticostéroïdes à des souris, à des rates et à des lapines gravides, on a observé une fréquence accrue de fente palatine chez la progéniture exposée (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicité pour la reproduction et le développement).

Lors d’une étude rétrospective, les bébés des mères sous corticostéroïdes ont été plus nombreux à présenter un faible poids à la naissance. Des cas de cataractes ont été observés chez des nouveau-nés de mères suivant une corticothérapie prolongée durant la grossesse.

La lidocaïne et l’alcool benzylique peuvent traverser la barrière placentaire.

Les corticostéroïdes n’ont aucun effet connu sur le travail ni sur l’accouchement. L’utilisation d’anesthésiques locaux, tels que la lidocaïne, pendant le travail et l’accouchement, peut avoir des effets indésirables sur la mère et le fœtus.

Étant donné qu’aucune étude rigoureuse des effets de la méthylprednisolone, de la lidocaïne ou de l’alcool benzylique sur la reproduction humaine n’a été effectuée, on doit administrer ces médicaments aux femmes enceintes à la plus faible dose possible, seulement si le traitement est absolument nécessaire et si les bienfaits possibles pour la mère l’emportent sur les risques auxquels pourraient être exposés l’embryon ou le fœtus.

Il convient de surveiller attentivement les nouveau-nés de mères ayant reçu des doses considérables de corticostéroïdes durant la grossesse, pour déceler tout signe éventuel d’insuffisance surrénale.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Les corticostéroïdes excrétés dans le lait maternel peuvent inhiber la croissance des nourrissons allaités et perturber la production endogène de glucocorticoïdes chez ces derniers.

La lidocaïne est excrétée dans le lait maternel.

Étant donné qu’un nourrisson qui est exposé à un corticostéroïde durant l’allaitement risque d’avoir des réactions indésirables graves, il convient de peser soigneusement les bienfaits et les risques pour déterminer s’il faut soit interrompre l’allaitement, soit abandonner le traitement, en tenant compte de l’importance de ce dernier pour la mère.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de DEPO-MEDROL avec lidocaïne n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.

L’emploi de DEPO-MEDROL avec lidocaïne est contre-indiqué chez les nourrissons prématurés. L’alcool benzylique, qui est l’un des ingrédients de DEPO-MEDROL avec lidocaïne, a été associé, surtout chez l’enfant, à des effets indésirables graves, notamment à des cas de « syndrome du halètement » chez des nouveau-nés et des nourrissons ayant un faible poids à la naissance, ainsi qu’à des décès. Le « syndrome du halètement » est caractérisé par une dépression du SNC, une acidose métabolique, une respiration haletante et des concentrations élevées d’alcool benzylique et de métabolites de ce dernier dans le sang et l’urine. Il peut aussi se manifester par une détérioration progressive de l’état neurologique, des convulsions, une hémorragie intracrânienne, des anomalies hématologiques, des ruptures de l’épiderme, une insuffisance hépatique ou rénale, une hypotension, une bradycardie et un collapsus cardiovasculaire. On ignore quelle est la quantité minimale d’alcool benzylique susceptible d’entraîner des effets toxiques. Les nourrissons prématurés, les nourrissons ayant un faible poids à la naissance et les patients qui reçoivent de fortes doses (> 90 mg/kg/jour) de corticostéroïdes pourraient être exposés à un risque de toxicité accru. Tout professionnel de la santé qui administre DEPO-MEDROL avec lidocaïne en concomitance avec d’autres médicaments qui contiennent de l’alcool benzylique doit tenir compte de l’apport quotidien global d’alcool benzylique provenant de toutes ces sources.

Un traitement de longue durée par les glucocorticoïdes en doses quotidiennes fractionnées peut entraîner un arrêt de la croissance chez l’enfant. Ce type de traitement doit donc être réservé aux indications les plus graves. Les enfants peuvent connaître un ralentissement de leur croissance, lequel s’observe à de faibles doses systémiques et en l’absence de signes cliniques de suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Chez l’enfant, la vitesse de la croissance serait donc un indicateur de l’exposition à des corticostéroïdes à action générale plus sensible que certaines méthodes d’évaluation de la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien qui sont utilisées couramment. Afin de réduire au minimum les effets possibles des corticostéroïdes sur la croissance, il faut les employer chez l’enfant à la dose efficace la plus faible.

Lors d’une corticothérapie prolongée, la croissance et le développement des nourrissons et des enfants doivent faire l’objet d’une étroite surveillance. Par ailleurs, il est essentiel de surveiller attentivement un enfant qui reçoit des corticostéroïdes, comme on le ferait pour un adulte, en mesurant fréquemment sa tension artérielle, son poids, sa taille et sa pression intraoculaire, et en le soumettant à des examens cliniques visant à déceler d’éventuels signes d’infection, de troubles psychosociaux, de thromboembolie, d’ulcère gastroduodénal, de cataracte ou d’ostéoporose.

Les nourrissons et les enfants sous corticothérapie prolongée présentent un risque particulier d’hypertension intracrânienne.

La prise de fortes doses de corticostéroïdes peut provoquer une pancréatite chez les enfants.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : En général, on doit déterminer la dose d’un patient âgé avec prudence et amorcer le traitement au début de la gamme posologique, de façon à tenir compte de la fréquence accrue d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, d’ostéoporose, de rétention hydrique (laquelle peut entraîner une hypertension) et d’une affection concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été signalés chez les patients traités (A) par DEPO-MEDROL ou d’autres corticostéroïdes et (B) par la lidocaïne :

Comme les autres anesthésiques locaux, la lidocaïne provoque de rares réactions indésirables qui sont généralement dues à une élévation de la concentration plasmatique de l’agent en raison d’une injection intravasculaire accidentelle, de l’administration d’une dose trop forte ou d’une absorption rapide de l’agent dans des régions richement vascularisées; ces réactions peuvent aussi être la conséquence d’une hypersensibilité, d’une idiosyncrasie ou d’une diminution de la tolérance du patient. Les réactions toxiques générales concernent surtout le SNC ou l’appareil cardiovasculaire. Parmi les signes neurologiques de toxicité générale, citons les étourdissements ou la sensation de tête légère, la nervosité, les tremblements, la paresthésie péribuccale, l’engourdissement de la langue, la somnolence, les convulsions et le coma. Les effets cardiovasculaires sont des manifestations de dépression : hypotension, bradycardie, dépression myocardique, arythmie cardiaque et possiblement arrêt cardiaque ou collapsus circulatoire. La vision trouble, la diplopie et l’amaurose transitoire peuvent être des effets toxiques de la lidocaïne.

A. DEPO-MEDROL (acétate de méthylprednisolone) avec lidocaïne et autres corticostéroïdes

B. Lidocaïne

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Méthylprednisolone

La méthylprednisolone, un substrat des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), est métabolisée essentiellement par la CYP3A4. Cette dernière est l’isoenzyme prédominante de la sous-famille de CYP majoritairement présente dans le foie de l’adulte. Elle catalyse la 6β-hydroxylation des stéroïdes, réaction de phase I essentielle à la biotransformation des corticostéroïdes tant endogènes que synthétiques. De nombreuses molécules (médicamenteuses ou non) sont des substrats de la CYP3A4; certaines d’entre elles agissent sur la biotransformation des glucocorticoïdes par induction (régulation positive) ou inhibition de la CYP3A4.

INHIBITEURS DE LA CYP3A4 – Les médicaments qui inhibent l’activité de la CYP3A4 réduisent habituellement la clairance hépatique et accroissent la concentration plasmatique des substrats de la CYP3A4 (comme la méthylprednisolone). Lors de l’administration concomitante d’un inhibiteur de la CYP3A4, il convient de réduire la dose de méthylprednisolone pour éviter tout effet toxique.

INDUCTEURS DE LA CYP3A4 – Les médicaments qui induisent l’activité de la CYP3A4 accroissent habituellement la clairance hépatique, d’où une diminution de la concentration plasmatique des substrats de la CYP3A4. Ainsi, lors de l’administration concomitante, il pourrait être nécessaire d’augmenter la dose de méthylprednisolone pour obtenir l’effet escompté.

SUBSTRATS DE LA CYP3A4 – En présence d’un autre substrat de la CYP3A4, la clairance hépatique de la méthylprednisolone peut être modifiée; la posologie doit donc être ajustée en conséquence. Il est possible que les effets indésirables de chacun des médicaments soient plus susceptibles de se manifester au cours d’une administration concomitante.

EFFETS NON TRIBUTAIRES DE LA CYP3A4 – D’autres interactions pouvant survenir durant le traitement par la méthylprednisolone sont décrites dans le tableau suivant.

9.4 Interactions médicament-médicament

Lidocaïne

Les médicaments qui inhibent la biotransformation de la lidocaïne (comme la cimétidine) peuvent entraîner une élévation de la concentration plasmatique à des niveaux potentiellement toxiques lorsque la lidocaïne est administrée de façon répétée à fortes doses pendant de longues périodes. Cette interaction n’a pas d’incidence clinique pendant un traitement de courte durée par la lidocaïne aux doses recommandées. La lidocaïne doit être utilisée avec prudence chez les patients qui reçoivent d’autres anesthésiques locaux ou des antiarythmisants de la sous-classe Ib, car les effets toxiques de ces médicaments sont additifs.

9.5 Interactions médicament-aliment

Le jus de pamplemousse est un inhibiteur de la CYP3A4. Voir 9.2 APERÇU DES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Inhibiteurs de la CYP3A4.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Les corticostéroïdes peuvent supprimer les réactions aux tests cutanés.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.2 Pharmacodynamie

Méthylprednisolone

La méthylprednisolone est un anti-inflammatoire stéroïdien. Les évaluations de l’activité relative de la méthylprednisolone et de la prednisolone varient de 1,13 à 2,1, avec une moyenne de 1,5. Bien que l’administration parentérale prolonge l’effet de l’acétate de méthylprednisolone, la voie orale produit les mêmes effets métaboliques et anti-inflammatoires.

Le cortisol et ses analogues synthétiques, comme l’acétate de méthylprednisolone, exercent leur action localement : prévention ou inhibition de la propagation de la chaleur locale, de la rougeur, de la tuméfaction et de la sensibilité, qui sont les signes cliniques classiques permettant d’identifier l’inflammation. L’examen microscopique révèle que ces composés inhibent non seulement les phases initiales du processus inflammatoire (œdème, dépôt de fibrine, dilatation des capillaires, migration des phagocytes vers la région enflammée et activité phagocytaire), mais aussi ses manifestations ultérieures (prolifération des capillaires et des fibroblastes, dépôt de collagène et, plus tard encore, cicatrisation). Ils inhibent la réaction inflammatoire, qu’elle soit d’origine mécanique, chimique ou immunologique.

Lidocaïne

La lidocaïne est un anesthésique local puissant dont l’utilisation est très répandue, tant pour l’anesthésie par application locale que pour l’anesthésie par injection. La lidocaïne empêche à la fois la production et la conduction de l’impulsion nerveuse. Elle agit principalement au niveau de la membrane cellulaire et ne semble guère avoir d’action physiologique sur l’axoplasme. On ignore le mécanisme exact par lequel un anesthésique local modifie la perméabilité de la membrane. En principe, on peut dire que les petites fibres nerveuses sont plus sensibles à l’action des anesthésiques locaux que les grosses fibres.

10.3 Pharmacocinétique

Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée sur l’association de méthylprednisolone et de lidocaïne, mais les données des études pharmacocinétiques ayant porté sur chacun de ces agents pris individuellement sont présentées ci-dessous.

Absorption

Méthylprednisolone

Dans le cadre d’une étude interne menée auprès de huit volontaires, on a déterminé les caractéristiques pharmacocinétiques d’une dose intramusculaire unique de 40 mg de DEPO-MEDROL. La moyenne des concentrations plasmatiques maximales observées chez chacun des sujets s’est établie à 14,8 ± 8,6 ng/mL, le temps moyen écoulé avant l’atteinte de la concentration maximale (Tmax) chez chacun des sujets, à 7,25 ± 1,04 heure, et l’aire sous la courbe (ASC) moyenne, à 1354,2 ± 424,1 ng/mL x h (jours 1 à 21).

Lidocaïne

Les propriétés pharmacocinétiques de la lidocaïne administrée après l’absorption du liquide synovial suivant l’injection intra-articulaire en bolus chez des patients ayant subi une arthroplastie du genou ont été évaluées, et différentes concentrations maximales (C_max) ont été obtenues. La C_max a été de 2,18 µg/mL 1 heure (taux sérique) après l’administration d’une dose de lidocaïne à 7 mg/kg et de 0,63 µg/mL 0,5 heure (taux plasmatique) après l’administration de lidocaïne à 400 mg. D’autres C_max (taux sérique) ont aussi été rapportées : 0,69 µg/mL 5 minutes après l’administration de 25 mL de lidocaïne à 1 % et 0,278 µg/mL 2 heures après l’administration de 20 mL de lidocaïne à 1,5 %.

Aucune donnée pharmacocinétique associée à l’injection de lidocaïne dans une bourse séreuse ou dans un kyste pour l’obtention d’un effet local n’est disponible.

Distribution

Méthylprednisolone

La méthylprednisolone se distribue largement dans les tissus, traverse la barrière hémato-encéphalique et est excrétée dans le lait maternel. Son volume de distribution apparent est d’environ 1,4 L/kg. Chez l’humain, elle se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 77 %.

Lidocaïne

Le taux de fixation de la lidocaïne aux protéines plasmatiques dépend de sa concentration et diminue à mesure que la concentration augmente. À des concentrations allant de 1 à 5 µg/mL, de 60 à 80 % de la lidocaïne se lie aux protéines. Le taux de fixation dépend aussi de la concentration plasmatique de l’α1-glycoprotéine acide.

Le volume de distribution de la lidocaïne à l’état d’équilibre est de 91 L.

La lidocaïne traverse facilement le placenta, et la fraction libre du médicament atteint rapidement l’état d’équilibre. Le degré de fixation aux protéines plasmatiques étant moindre chez le fœtus que chez la mère, la concentration plasmatique totale de lidocaïne est plus faible chez le fœtus.

Métabolisme

Méthylprednisolone

Chez l’humain, la méthylprednisolone est transformée dans le foie en métabolites inactifs, dont les principaux sont la 20α-hydroxyméthylprednisolone et la 20β-hydroxyméthylprednisolone. La biotransformation hépatique est essentiellement tributaire de la CYP3A4. (Voir la liste des interactions médicamenteuses découlant de la biotransformation par la CYP3A4 sous 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

La méthylprednisolone, à l’instar de nombreux autres substrats de la CYP3A4, peut également être un substrat de la glycoprotéine P – de la superfamille des transporteurs ABC (pour ATP-binding cassette) –, ce qui influe sur la distribution tissulaire de l’agent et ses interactions avec certains autres médicaments modulées par la glycoprotéine P.

Lidocaïne

La lidocaïne est métabolisée essentiellement par le foie. Ses principaux métabolites sont le monoéthylglycine-xylidide, le glycine-xylidide, la 2,6-diméthylaniline et le 4-hydroxy-2,6-diméthylaniline. On considère que la N-désalkylation de la lidocaïne en monoéthylglycine-xylidide repose à la fois sur la CYP1A2 et la CYP3A4. Le métabolite 2,6-diméthylaniline est converti en 4-hydroxy-2,6-diméthylaniline par la CYP2A6 et la CYP2E1.

Élimination

Méthylprednisolone

La demi-vie d’élimination moyenne de la méthylprednisolone totale est de l’ordre de 1,8 à 5,2 heures. La clairance totale est d’environ 5 à 6 mL/min/kg.

Lidocaïne

La clairance plasmatique de la lidocaïne après son administration intraveineuse en bolus est de 9 à 10 mL/min/kg.

La demi-vie d’élimination de la lidocaïne après son administration intraveineuse en bolus est habituellement de 1,5 à 2 heures.

Les effets pharmacologiques du monoéthylglycine-xylidide et du glycine-xylidide sont similaires à ceux de la lidocaïne, mais moins puissants. La demi-vie du monoéthylglycine-xylidide est d’environ 2,3 heures et celle du glycine-xylidide, d’environ 10 heures; les deux métabolites peuvent s’accumuler lors d’une administration prolongée.

Seulement 3 % de la lidocaïne est excrété sous forme inchangée par les reins. Environ 73 % de la lidocaïne se retrouve dans l’urine sous forme de métabolite 4-hydroxy-2,6-diméthylaniline.

Populations et états pathologiques particuliers

Méthylprednisolone

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec la méthylprednisolone chez des populations particulières.

Lidocaïne

• Insuffisance hépatique

  Après l’administration intraveineuse, la demi-vie de la lidocaïne est environ trois fois plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique sur la lidocaïne administrée dans une articulation, une bourse séreuse ou un kyste pour obtenir un effet local chez des patients présentant une insuffisance hépatique.

• Insuffisance rénale

  Une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine : 30-60 mL/min) n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de la lidocaïne, mais pourrait faire augmenter l’accumulation du métabolite glycine-xylidide après l’administration intraveineuse. Cependant, la clairance de la lidocaïne diminue d’environ la moitié et sa demi-vie est environ deux fois plus élevée en présence d’une accumulation du métabolite glycine-xylidide chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min).

Les paramètres pharmacocinétiques de la lidocaïne et de son principal métabolite, le monoéthylglycine-xylidide, ne sont pas modifiés de façon significative chez les patients sous hémodialyse qui reçoivent une dose de lidocaïne par voie intraveineuse.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à la température ambiante (15 à 30 °C), à l’abri du gel.

Garder les produits en lieu sûr, hors de la vue et de la portée des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION DU PRODUIT

Il n’y a pas de directives particulières de manipulation pour ce produit.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

DEPO-MEDROL

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : acétate de méthylprednisolone

Nom chimique : (1) (6α, 11β)-21-(acétyloxy)-11,17-dihydroxy-6-méthylprégna-1,4-diène-3,20-dione; (2) 21-acétate de la 11β,17,21-trihydroxy-6α-méthylprégna-1,4-diène-3,20-dione

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₄H₃₂O₆, 416,51

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : L’acétate de méthylprednisolone est le dérivé 6-méthyl de la prednisolone. C’est une poudre cristalline inodore blanche ou blanchâtre qui fond à environ 215 °C en se décomposant quelque peu. L’acétate de méthylprednisolone est soluble dans le dioxane, peu soluble dans l’acétone, l’alcool, le chloroforme et le méthanol, et légèrement soluble dans l’éther. Il est pratiquement insoluble dans l’eau.

Lidocaïne

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : chlorhydrate de lidocaïne

Nom chimique : (1) monochlorhydrate de 2-(diéthylamino)-N-(2, 6-diméthylphényl)acétamide monohydrate; (2) monochlorhydrate de 2-(diéthylamino)-2',6'-acétoxylidide monohydrate

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₄H₂₃ClN₂O,H₂O, 234,34

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de lidocaïne est très soluble dans l’eau et l’alcool, soluble dans le chloroforme et insoluble dans l’éther. Son point de fusion varie entre 74 et 79 °C. La lidocaïne a un pKa de 7,68 et un coefficient de partage de 1,65 à un pH de 7,4.

14 ÉTUDES CLINIQUES

Les données d’études cliniques à partir desquelles l’indication initiale a été autorisée ne sont pas disponibles.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Méthylprednisolone

Des études conventionnelles sur l’innocuité, la pharmacologie et la toxicité de doses multiples de succinate sodique de méthylprednisolone ont été menées; le médicament a été administré par voie intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée, intramusculaire et orale à des souris, des rats, des lapins et des chiens. Les effets toxiques observés lors des études à doses multiples sont ceux auxquels on s’attend lors d’une exposition continue à des glucocorticoïdes exogènes.

Méthylprednisolone et lidocaïne

Toxicité aiguë : La DL₅₀ de la lidocaïne seule, administrée par voie intrapéritonéale à des souris albinos, a été de 126 ± 4,6 mg/kg. L’administration préalable à des souris de même lignée d’une dose de méthylprednisolone pouvant atteindre 0,5 mg/kg n’a pas modifié la toxicité aiguë de la lidocaïne de façon significative.

Toxicité de doses multiples : On a évalué la toxicité subaiguë générale chez le rat en administrant par voie parentérale une association d’acétate de méthylprednisolone et de lidocaïne pendant 6 semaines. Hormis les réactions attribuables aux glucocorticoïdes du produit et les changements histologiques attribuables au traitement par la méthylprednisolone ou la lidocaïne seules, on n’a noté aucune anomalie.

Tolérance locale : Des études sur l’irritation intra-articulaire aiguë ont été menées chez des lapins albinos auxquels on a injecté 0,25 mL d’acétate de méthylprednisolone en association avec du chlorhydrate de lidocaïne, ou d’acétate de méthylprednisolone seul ou encore dans une solution saline. Quatre jours après l’injection de l’une de ces 3 substances, on n’a trouvé aucune anomalie notable de la synovie, des membranes synoviales ou des surfaces articulaires des articulations traitées.

Les études menées sur la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité sur la reproduction et le développement n’ont pas porté sur l’association de méthylprednisolone et de lidocaïne. Cancérogénicité :

Méthylprednisolone

On n’a pas mené d’études chez les rongeurs afin d’évaluer les effets cancérogènes possibles de la méthylprednisolone. L’évaluation de la cancérogénicité d’autres glucocorticoïdes chez la souris et le rat a entraîné des résultats variables. Toutefois, selon les données publiées, plusieurs glucocorticoïdes apparentés à la méthylprednisolone (notamment le budésonide, la prednisolone et l’acétonide de triamcinolone) peuvent accroître l’incidence d’adénomes et de carcinomes hépatocellulaires chez les rats mâles qui ont ingéré le médicament avec leur eau. Ces effets tumorigènes se sont produits à des doses (en mg/m²) inférieures à celles utilisées normalement en pratique clinique.

Lidocaïne

On n’a pas mené d’essais à long terme chez l’animal, afin d’évaluer les effets cancérogènes possibles de la lidocaïne. Dans une étude sur la carcinogénicité chez le rat, la 2,6-xylidine, un métabolite de la lidocaïne, a été administrée dans l’alimentation de rats des deux sexes avant l’accouplement, durant la gestation et pendant la période de lactation, de même qu’à leurs rejetons mâles et femelles tout au long de leur vie, aux doses de 15, de 50 et de 150 mg/kg/jour. Des tumeurs sous-cutanées, du foie et dans la cavité nasale ont été observées chez les rejetons, aux doses élevées. La pertinence clinique de ces observations est inconnue.

Génotoxicité :

Méthylprednisolone

La génotoxicité de la méthylprednisolone n’a pas été évaluée. Cependant, le sulfonate de méthylprednisolone, qui présente une structure similaire à celle du succinate sodique de méthylprednisolone, ne s’est pas révélé mutagène pour les souches de Salmonella typhimurium, avec ou sans activation métabolique, ni pour les cellules de mammifères (cellules ovariennes du hamster chinois) ayant fait l’objet d’une analyse de mutagenèse. Le suleptanate de méthylprednisolone n’a pas induit de synthèse d’ADN non programmée sur des cultures primaires d’hépatocytes de rat. De plus, selon une revue des données publiées, le farnésylate de prednisolone, qui présente une structure similaire à celle de la méthylprednisolone, ne s’est pas révélé mutagène pour les souches de Salmonella typhimurium et d’Escherichia coli, avec ou sans activation métabolique. Dans une lignée cellulaire de fibroblastes du hamster chinois, le farnésylate de prednisolone a légèrement accru l’incidence d’aberrations chromosomiques structurelles (avec activation métabolique) à la plus forte concentration testée.

Lidocaïne

Des tests de génotoxicité avec la lidocaïne n’ont fait ressortir aucun pouvoir mutagène. La 2,6-xylidine, un métabolite de la lidocaïne, s’est révélée faiblement génotoxique in vitro et in vivo.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Méthylprednisolone

L’administration de corticostéroïdes chez le rat a entraîné une baisse de la fertilité. Des rats mâles ayant reçu de la corticostérone à raison de 0, 10 et 25 mg/kg/jour par injection sous-cutanée 1 fois par jour pendant 6 semaines ont été accouplés à des femelles non traitées. La dose la plus élevée a été ramenée à 20 mg/kg/jour après le jour 15. On a observé une diminution des bouchons copulatoires, phénomène qui pourrait découler d’une baisse de poids des organes accessoires. Il y a eu moins d’implantations et de fœtus vivants chez les femelles non traitées accouplées aux mâles qui avaient reçu des doses de 10 et de 25 mg/kg/jour.

Les corticostéroïdes se sont révélés tératogènes chez de nombreuses espèces à des doses équivalentes à la dose recommandée chez l’humain. Dans le cadre d’études sur la reproduction animale, on a montré que les glucocorticoïdes, comme la méthylprednisolone, accroissent l’incidence de malformations (fente palatine, malformations du squelette), de mortalité embryofœtale (augmentation du nombre de résorptions par exemple) et de retard de croissance intra-utérin.

Lidocaïne

Dans le cadre d’une étude, on a administré quotidiennement de la lidocaïne à raison de 30 mg/kg de poids corporel par voie orale à des rats mâles et femelles, durant 8 mois. Pendant cette période, 3 accouplements ont eu lieu, et les paramètres relatifs à la reproduction de chaque femelle en gestation, de même que le développement de la progéniture, de la naissance au sevrage, ont été analysés. Aucun effet n’a été noté.