Desferal 2g : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

DESFERAL^MD (mésylate de déféroxamine) est indiqué pour :

• Intoxication ferrique aiguë.
• Surcharge chronique en fer secondaire au traitement de l’anémie par des transfusions sanguines répétées.
• Surcharge en aluminium diagnostiquée par le test à la déféroxamine (DFO).
• Surcharge chronique en aluminium chez les insuffisants rénaux traités par dialyse, en phase terminale de la maladie.

Dans les cas d'intoxication ferrique aiguë, le traitement par DESFERAL^MD est un traitement d'appoint, non de substitution. Il vient de compléter les mesures thérapeutiques standards suivantes :

• induction des vomissements
• lavage gastrique
• dégagement des voies respiratoires
• maîtrise de l'insuffisance vasculaire périphérique
• correction de l'acidose

Gériatrie (≥ 65 ans) :

Les études cliniques sur DESFERAL^MD ne comptaient pas suffisamment de sujets âgés de 65 ans ou plus pour qu’on puisse déterminer si ces derniers répondent au médicament différemment des sujets plus jeunes. Les rapports de pharmacovigilance laissent croire à une éventuelle tendance vers un risque accru de troubles oculaires chez les personnes âgées, et plus précisément la survenue d’achromatopsie, de maculopathie et de scotome. Toutefois, le lien entre ces troubles oculaires et la dose demeure indéterminé. Malgré le très petit nombre de rapports reçus à cet

effet, il se pourrait que certains patients âgés soient prédisposés aux troubles oculaires lorsqu’ils prennent DESFERAL^MD. Les rapports de pharmacovigilance évoquent aussi la possibilité d’un risque accru de surdité et de perte d’audition chez les personnes âgées (voir EFFETS INDÉSIRABLES). De façon générale, il faut être prudent au moment d’établir la posologie chez un patient âgé et entreprendre le traitement aux doses les plus faibles de l’éventail posologique, vu la fréquence plus élevée d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, de maladie concomitante ou d’autre traitement médicamenteux dans cette population.

Pédiatrie (< 16 ans) :

On a établi que le traitement de la surcharge chronique en fer par DESFERAL^MD et la présence concomitante d’un faible taux de ferritine entraînent un retard de croissance chez l’enfant. En réduisant la dose de DESFERAL^MD administrée, la vitesse de croissance redevient, chez certains patients, ce qu’elle était avant l’institution du traitement.

En pédiatrie, le poids et la taille des enfants qui prennent DESFERAL^MD doivent être mesurés tous les trois mois (voir MISES EN GARDE).

CONTRE-INDICATIONS

Les patients qui présentent une hypersensibilité au mésylate de déféroxamine ou à l’un des ingrédients des composants du récipient, sauf si une désensibilisation est possible. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section sur les FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Le traitement par DESFERAL^MD doit être entrepris et poursuivi par un médecin expérimenté dans le traitement de la surcharge en fer chronique causée par des transfusions sanguines.

Il faut toutefois noter que parfois, les signes et symptômes que l’on interprète comme étant des réactions indésirables sont, en fait, la manifestation d’une maladie sous-jacente (surcharge en fer ou en aluminium).

Comme c'est le cas pour tous les médicaments, DESFERAL^MD doit être conservé hors de la portée des enfants.

L’administration rapide de DESFERAL^MD par voie intraveineuse à une dose dépassant 15 mg/kg/h a entraîné des rougeurs cutanées, de l’urticaire, de l’hypotension et un état de choc (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Il ne faut pas donner de suppléments de vitamine C aux patients atteints d’insuffisance cardiaque parce que des anomalies de la fonction cardiaque peuvent se produire chez les patients qui ont une grave surcharge chronique en fer et qui sont traités par une association de DESFERAL^MD et

de fortes doses de vitamine C (plus de 500 mg par jour) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Oreille/nez/gorge

On a signalé des cas de surdité et des anomalies audiométriques chez des patients traités par DESFERAL^MD, surtout lorsque les doses administrées étaient supérieures à celles qui sont recommandées ou lorsque le taux de ferritine sérique était faible. Dans plusieurs cas, les troubles de surdité ont disparu à l'arrêt du traitement, mais certains patients en ont gardé des séquelles. Les insuffisants rénaux chroniques traités par dialyse, dont le taux de ferritine sérique est bas, sont parfois plus sensibles aux effets indésirables.

Le risque de réactions indésirables est moindre lorsque le médicament est administré à de faibles doses. En cas de troubles de l’ouïe, arrêter momentanément le traitement par DESFERAL^MD pour voir si les symptômes disparaissent. Si le traitement est ensuite repris à une dose réduite, augmenter la fréquence des examens audiologiques. Il faut toujours, après la manifestation d’une réaction indésirable, tenir compte du rapport avantages/risques lorsqu’on reprend le traitement par DESFERAL^MD.

Endocrinien/métabolisme

DESFERAL^MD peut entraîner une baisse de la glycémie, ainsi que des taux de calcium et de sodium sériques. Le médicament peut également faire augmenter la coagulation sanguine. On recommande donc, dans la mesure du possible, de surveiller ces paramètres tout au long du traitement.

En outre, le traitement de la surcharge en aluminium peut entraîner une baisse du taux de calcium sérique et une aggravation de l’hyperparathyroïdie.

Infections et Infestations

On a signalé que l’administration de DESFERAL^MD (mésylate de déféroxamine) peut entraîner un risque accru d'infections (y compris la septicémie) à Yersinia enterocolitica et à Yersinia pseudotuberculosis chez les patients atteints d’une surcharge en fer. Si un patient traité par DESFERAL^MD présente de la fièvre accompagnée d'une entérite ou d'une entérocolite aiguë, de douleurs abdominales diffuses ou d’une pharyngite, il faudra interrompre momentanément le traitement, procéder aux épreuves bactériologiques nécessaires et amorcer l’antibiothérapie appropriée. LE TRAITEMENT ANTIBIOTIQUE DEVRA PARTICULIÈREMENT VISER À COMBATTRE LES ORGANISMES DE SOUCHE YERSINIA. On pourra reprendre le traitement par DESFERAL^MD une fois l'infection éliminée.

De rares cas de mucormycose, dont certains ont connu une issue mortelle, ont été signalés chez des patients traités par hémodialyse (traitement d’entretien) auxquels on a administré DESFERAL^MD pour combattre une surcharge en fer ou en aluminium. DESFERAL^MD inhibe l’effet fongistatique du sérum et amplifie la croissance in vitro du champignon en potentialisant le captage du fer par ce dernier. Si l’on remarque le moindre signe ou symptôme qui paraît suspect, il faut cesser d’administrer DESFERAL^MD, effectuer les tests de mycose et amorcer immédiatement le traitement approprié. La mucormycose peut également se développer chez des patients traités par dialyse et

sans DESFERAL^MD, ce qui indique la présence d’autres facteurs causaux (comme un mauvais fonctionnement du système immunitaire).

Neurologique

Chez les patients atteints d'une encéphalopathie liée à l'aluminium, DESFERAL^MD peut aggraver les troubles neurologiques (crises convulsives), probablement en raison de la quantité accrue d'aluminium circulant. DESFERAL^MD peut également favoriser le déclenchement de la démence dialysaire. On a signalé qu'un traitement préalable par le clonazépam avait un effet protecteur contre cette détérioration neurologique.

Ophtalmologique

On a signalé des troubles visuels chez des patients traités par DESFERAL^MD, surtout lorsque les doses administrées étaient supérieures à celles qui sont recommandées ou lorsque le taux de ferritine sérique était faible. Dans plusieurs cas, les troubles visuels ont disparu à l'arrêt du traitement, mais certains patients en ont gardé des séquelles. Les insuffisants rénaux chroniques traités par dialyse, dont le taux de ferritine sérique est bas, sont parfois plus sensibles aux effets indésirables.

On a signalé des troubles de la vue après l’administration de doses uniques de DESFERAL^MD.

Au cours des épreuves de toxicité chronique chez le chien, l'administration de fortes doses de DESFERAL^MD (> 200 mg/kg par jour) a été liée à l'apparition de cataractes. Chez l’humain, de rares cas de cataractes ont été observés lorsque DESFERAL^MD était administré pendant de longues périodes.

Le risque de réactions indésirables est moindre lorsque le médicament est administré à de faibles doses. En cas de troubles de la vue, arrêter momentanément le traitement par DESFERAL^MD pour voir si les symptômes disparaissent. Si le traitement est ensuite repris à une dose réduite, augmenter la fréquence des examens ophtalmologiques. Il faut toujours, après la manifestation d’une réaction indésirable, tenir compte du rapport avantages/risques lorsqu’on reprend le traitement par DESFERAL^MD.

Rénal

Les complexes « DESFERAL^MD-métal » étant principalement éliminés par les reins, la prudence s'impose en présence d'insuffisance rénale grave. Par ailleurs, la dialyse peut faire accroître l'élimination du fer et de l'aluminium chélatés.

Des cas d’insuffisance rénale aiguë, de maladie tubulaire rénale et de hausse du taux de créatinine sérique ont été signalés (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Il faut envisager d’assurer un suivi pour détecter les changements dans la fonction rénale (p. ex., une hausse de la créatininémie).

Respiratoire

On a observé un syndrome de détresse respiratoire aiguë chez des patients présentant une intoxication ferrique aiguë ou atteints de thalassémie, auxquels on a administré de très fortes doses de DESFERAL^MD par voie intraveineuse pendant plus de 24 heures. La dose quotidienne ne devrait pas dépasser 80 mg/kg, la dose maximale étant de 6 g par jour. Mettre fin au traitement dès que les premiers signes de complication respiratoire se manifestent (voir également POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Sensibilité/résistance

Certains patients peuvent présenter des réactions d'hypersensibilité (voir CONTRE-INDICATIONS).

Peau

Chez quelques patients, l’administration i.v. rapide de DESFERAL^MD (mésylate de déféroxamine) a entraîné des rougeurs cutanées, de l’urticaire, de l’hypotension et une réaction de choc. L'administration par voie intraveineuse ne doit donc pas dépasser 15 mg/kg/h.

Populations particulières

Femmes enceintes :

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte. Des études sur la reproduction chez l’animal (le lapin) ont mis en évidence des effets toxiques et tératogènes (voir TOXICOLOGIE). On ne connaît pas le risque pour la mère ni le fœtus. On ne devra donc pas administrer DESFERAL^MD aux femmes aptes à procréer qui sont atteintes d’une surcharge chronique en fer ou en aluminium, à moins qu'une méthode contraceptive efficace ne soit adoptée avant le début du traitement, et poursuivie pendant toute la durée du traitement et au moins un mois après la cessation de ce dernier. Il ne faut cependant administrer DESFERAL^MD aux femmes enceintes - surtout durant le premier trimestre de la grossesse - que si le risque lié à l'intoxication ferrique aiguë est jugé plus grand que celui lié à l’effet tératogène du médicament.

Femmes qui allaitent :

On ignore si le mésylate de déféroxamine passe dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments passent dans le lait maternel et qu’il existe une possibilité de réaction indésirable grave au médicament chez le nourrisson allaité et le nouveau-né, il faut décider si la mère devrait s’abstenir d’allaiter ou si elle devrait s’abstenir de prendre le médicament pendant l’allaitement, en tenant compte de l’importance du médicament pour la santé de la mère.

Pédiatrie (< 16 ans) :

En pédiatrie, le poids et la taille des enfants qui prennent DESFERAL^MD doivent être mesurés tous les trois mois.

On a établi que le traitement de la surcharge chronique en fer par DESFERAL^MD et la présence concomitante d’un faible taux de ferritine entraînent un retard de croissance chez l’enfant. En réduisant la dose de DESFERAL^MD administrée, la vitesse de croissance redevient, chez certains patients, ce qu’elle était avant l’institution du traitement.

Gériatrie (> 65 ans) :

Les études cliniques sur DESFERAL^MD ne comptaient pas suffisamment de sujets âgés de 65 ans ou plus pour qu’on puisse déterminer si ces derniers répondent au médicament différemment des sujets plus jeunes. Les rapports de pharmacovigilance laissent croire à une éventuelle tendance vers un risque accru de troubles oculaires chez les personnes âgées, et plus précisément la survenue d’achromatopsie, de maculopathie et de scotome. Toutefois, le lien entre ces troubles oculaires et la dose demeure indéterminé. Malgré le très petit nombre de rapports reçus à cet effet, il se pourrait que certains patients âgés soient prédisposés aux troubles oculaires lorsqu’ils prennent DESFERAL^MD. Les rapports de pharmacovigilance évoquent aussi la possibilité d’un risque accru de surdité et de perte d’audition chez les personnes âgées (voir EFFETS INDÉSIRABLES). De façon générale, il faut être prudent au moment d’établir la posologie chez un patient âgé et entreprendre le traitement aux doses les plus faibles de l’éventail posologique, vu la fréquence plus élevée d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, de maladie concomitante ou d’autre traitement médicamenteux dans cette population.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été réalisée auprès de patients ayant une insuffisance hépatique.

Surveillance et essais de laboratoire

Il faut donc effectuer des examens complets de la vue, des épreuves audiologiques et des études des potentiels évoqués visuels avant d'amorcer un traitement de longue durée par DESFERAL^MD. Répéter ces examens régulièrement, préférablement tous les 3 mois, pendant toute la durée du traitement.

Les paramètres suivants (glycémie, calcémie, natrémie et coagulabilité sanguine accrue) doivent faire l’objet d’une surveillance durant le traitement, si cela s’avère possible.

En pédiatrie, le poids et la taille des enfants qui prennent DESFERAL^MD doivent être mesurés tous les trois mois.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

Certains des signes et symptômes signalés à titre de réactions indésirables pourraient aussi être attribuables à la maladie sous-jacente (surcharge en fer ou en aluminium).

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Les réactions indésirables (Tableau 1) et la section Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques (< 1%) sont classées par ordre décroissant de fréquence estimée : très fréquente (≥ 1/10); fréquente (de ≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquente (de ≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (de ≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés signalés. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les réactions indésirables sont classées par ordre décroissant de gravité.

Les réactions indésirables suivantes ont été observées :

Tableau 1 :

Remarques particulières

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs

Le retard de croissance et les troubles osseux (p. ex., ostéodysplasie métaphysaire) sont fréquents à des doses supérieures à 60 mg/kg, particulièrement chez les enfants qui subissent une chélation du fer au cours de leurs 3 premières années de vie. À des doses de 40 mg/kg ou moins, ce risque est considérablement réduit.

Troubles généraux et manifestations au point d’injection

Au point d’injection, les réactions, telles que la douleur, l’enflure, l’infiltration, l’érythème, le prurit et l’escarre/croûte sont très fréquemment observées les réactions peu fréquentes sont des vésicules, de l’œdème localisé et une sensation de brûlure. Les manifestations locales peuvent être accompagnées de réactions généralisées comme l’arthralgie ou la myalgie (très fréquentes, les céphalées (fréquentes), l’urticaire (fréquent), les nausées (fréquentes), la fièvre (fréquente), les vomissements (peu fréquents), les douleurs abdominales (peu fréquentes) et l’asthme (peu fréquent).

Troubles rénaux et urinaires

L’élimination du complexe ferrique peut causer une décoloration rougeâtre ou brunâtre de l’urine.

Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques (< 1 %)

Troubles du sang et du système lymphatique

Très rare : Troubles sanguins ou anomalies sanguines (y compris la thrombocytopénie, leucopénie)

Troubles de l’ouïe et de l’oreille interne

Peu fréquente : Surdité neurosensorielle, acouphène (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

et Remarques particulières ci-dessous)

Troubles oculaires

Rare : Perte de vision, scotome, dégénérescence de la rétine, névrite optique, cataracte, réduction de l’acuité visuelle, vision trouble, perte de la vision nocturne, pertes du champ visuel, chromatopsie (altération de la vision des couleurs), opacité cornéenne (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et Remarques particulières, ci-dessous)

Troubles gastro-intestinaux

Peu fréquente : Vomissements, douleurs abdominales

Très rare : Diarrhée

Troubles généraux et manifestations au point d’injection

Peu fréquente : Réaction au point d’injection, notamment : vésicules, œdème et sensation de brûlure

Troubles du système immunitaire

Très rare : Réaction anaphylactique, choc anaphylactique, œdème angioneurotique

Infections et infestations

Rare : Mucormycose (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) Très rare : Gastroentérite à Yersinia (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

)

Troubles de la peau et des tissus cutanés

Très rare : Douleur osseuse

Inconnue: Spasmes musculaires

Troubles du système nerveux

Très rare : Troubles neurologiques incluant étourdissements, précipitation ou exacerbation d’une encéphalopathie de dialyse due à l’aluminium or encéphalopathie aluminique des dialysés, neuropathie périphérique, paresthésie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) Inconnue: Convulsion

Troubles rénaux et urinaires

Inconnue: Insuffisance rénale aiguë, maladie tubulaire rénale, hausse de la créatininémie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Peu fréquente : Asthme

Très rare : Détresse respiratoire aiguë, infiltration pulmonaire (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs

Très rare : Éruption cutanée généralisée

Troubles vasculaires

Rare : Hypotension, tachycardie et choc (si les précautions d’emploi recommandées n’ont pas été suivies)

Remarques particulières

Troubles de l’ouïe et de l’oreille interne

La surdité sensorielle et l’acouphène sont peu fréquents si la dose reste dans les limites établies dans les lignes directrices, et si la dose est réduite à la suite d’une chute du taux de ferritine (le rapport de la dose quotidienne moyenne de DESFERAL^MD divisée par le taux sérique de ferritine doit être inférieur à 0,025).

Troubles oculaires

Les divers troubles oculaires sont rares, sauf en cas d’administration de fortes doses (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Troubles hépatiques

DESFERAL^MD

du médicament.

De rares cas d’élévation des transaminases ont été signalés chez des patients traités par DESFERAL^MD, mais aucun lien causal avec le médicament n’a été établi.

Troubles du système nerveux

Les convulsions ont surtout été signalées chez des patients dialysés présentant une surcharge en aluminium.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

L’utilisation concomitante de prochlorpérazine

L'administration concomitante de DESFERAL^MD et de prochlorpérazine, dérivé de la phénothiazine, peut entraîner un trouble temporaire de la conscience.

L’utilisation concomitante de vitamine C

Lorsque la surcharge en fer s'accompagne d'un déficit en acide ascorbique, l'administration d’une dose habituelle (150 à 250 mg par jour) de vitamine C par voie orale peut faire augmenter l'excrétion du complexe ferrique sous l'effet de DESFERAL^MD. Par contre, l’administration de plus fortes doses de vitamine C ne fait pas augmenter cet effet.

On a observé, chez des patients atteints d’une grave surcharge chronique en fer traités par une association de DESFERAL^MD et de fortes doses de vitamine C (plus de 500 mg par jour), des anomalies de la fonction cardiaque qui étaient réversibles lorsqu’on cessait d’administrer la vitamine C. Ces anomalies étaient provoquées par l'augmentation de la quantité de fer labile dans l’organisme, cette quantité ayant atteint un taux toxique dans les tissus sous l'effet de fortes doses de vitamine C.

Précautions à prendre quand il faut administrer DESFERAL^MD et de la vitamine C en concomitance :

• Ne pas donner des suppléments de vitamine C aux patients atteints d’insuffisance cardiaque.
• Surveiller la fonction cardiaque avant d’amorcer le traitement concomitant, et à nouveau pendant le traitement.
• Attendre qu’un mois complet de traitement par DESFERAL^MD se soit écoulé avant de commencer à donner de la vitamine C.
• Ne donner de la vitamine C que si le patient prend DESFERAL^MD régulièrement (de façon idéale, peu après l’installation de la pompe).
• Ne pas dépasser les doses quotidiennes approximatives de vitamine C suivantes : 200 mg chez l’adulte, 100 mg chez l’enfant de 10 ans et plus, 50 mg chez l’enfant de moins de 10 ans.

L’utilisation concomitante de l’érythropoïétine

Certaines données confirment que l'intoxication aluminique entraîne une diminution de l'érythropoïèse. Chez les patients dialysés atteints d’une surcharge en fer ou en aluminium et recevant DESFERAL^MD et de l'érythropoïétine, il est important d'ajuster la posologie de cette dernière quand cela s’avère nécessaire. En outre, une surveillance régulière des réserves en fer s’impose. Il se peut que les résultats de la scintigraphie au gallium-67 soient faussés en raison de l’excrétion urinaire rapide de la quantité de DESFERAL^MD qui se lie au gallium-67. Il est recommandé d’arrêter le traitement par DESFERAL^MD 48 heures avant de procéder à la scintigraphie.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

DESFERAL^MD (mésylate de déféroxamine) DOIT ÊTRE ADMINISTRÉ PAR VOIE PARENTÉRALE SEULEMENT. LA POSOLOGIE NE DOIT PAS DÉPASSER 6 GRAMMES PAR 24 HEURES. On peut administrer DESFERAL^MD en injection intramusculaire, mais ses effets sont en général nettement supérieurs quand il est administré en perfusion intraveineuse continue (surtout dans les cas d’intoxication ferrique aiguë) ou sous-cutanée (surtout dans les cas de surcharge chronique en fer).

L’administration rapide de DESFERAL^MD par voie intraveineuse à une dose dépassant 15 mg/kg/h a entraîné des rougeurs cutanées, de l’urticaire, de l’hypotension et un état de choc (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été réalisée auprès de patients ayant une insuffisance hépatique.

Posologie recommandée et modification posologique

Intoxication ferrique aiguë

DESFERAL^MD constitue un traitement d’appoint. Il vient s’ajouter aux mesures thérapeutiques habituelles auxquelles on a généralement recours pour combattre l’intoxication ferrique aiguë et qui, selon le cas, sont les suivantes : induction des vomissements, lavage gastrique, dégagement des

voies aériennes supérieures, maîtrise de l'insuffisance vasculaire périphérique et correction de l'acidose.

Le traitement doit être adapté à la gravité de l'intoxication, en tenant compte du taux de fer sérique (FS) et de la capacité totale de fixation du fer (CTFF). Ces valeurs sont à surveiller régulièrement. En outre, il faudra tenir compte de la dose totale de fer ingérée et de la quantité de fer encore présente dans le tractus gastro-intestinal.

Amorcer le traitement intraveineux ou intramusculaire par DESFERAL^MD dans les cas suivants :

1. a) Taux de FS > CTFF (> 500 μg/dL ou 89,5 μmol/L)
2. b) Taux de FS > 350 μg/dL ou 62,6 μmol/L (si la CTFF n'est pas connue) et présence de fer libre, ou
3. c)

   Taux de FS encore inconnu, mais patient symptomatique (signes et symptômes d’une intoxication ferrique).

   N.B. La leucocytose (leucocytes > 15 000/mm³), l'hyperglycémie (taux de sucre dans le sang > 150 mg/dL) ou la diarrhée sont de nets indices que le taux de FS est d'ordre toxique.

PERFUSION INTRAVEINEUSE : On choisit d’office la perfusion intraveineuse quand le patient est hypotendu, en état de choc, ou quand on est en présence de symptômes cliniques graves. En général, la perfusion intraveineuse est la voie d'administration préférée pour autant que l’on puisse facilement mettre en place et maintenir le goutte-à-goutte, et que l’on puisse surveiller le taux de fer sérique et la capacité totale de fixation du fer. Le taux de perfusion variera selon la gravité de l'intoxication; il ne devra pas dépasser 15 mg/kg/h et il faudra le réduire dès que la situation le permettra (habituellement, 4 à 6 heures plus tard). La dose intraveineuse totale ne devra pas dépasser 80 mg/kg, jusqu’à un maximum de 6 g en 24 heures. On a observé un syndrome de détresse respiratoire aiguë secondaire à l'administration de très fortes doses intraveineuses de DESFERAL^MD. Il faudra donc interrompre le traitement si des signes de toxicité se manifestent.

VOIE INTRAMUSCULAIRE : On peut choisir l’administration intramusculaire quand le patient est normotendu. Quand on administre DESFERAL^MD par voie intramusculaire à des enfants, la dose initiale est de 90 mg/kg. On peut poursuivre le traitement à raison de 45 mg/kg à intervalles de 4 à 12 heures, au besoin, jusqu'à un maximum de 6 g par 24 heures. CHEZ L’ENFANT, NE PAS DÉPASSER LA DOSE MAXIMALE DE 1 GRAMME PAR INJECTION (2 GRAMMES CHEZ L’ADULTE). Surveiller de près le volume de la solution injectée. Il faudra peut-être, chez les jeunes enfants, faire l’injection à deux endroits différents.

La durée du traitement par DESFERAL^MD, par l'une ou l'autre voie d'administration, devra être établie en fonction de l'état du patient, du taux de fer sérique et de la capacité totale de fixation du fer.

Pour que le traitement soit efficace, le débit urinaire doit être suffisant pour assurer l'excrétion de la ferrioxamine. En présence d'oligurie ou d'anurie, il faudra peut-être avoir recours à une dialyse péritonéale ou à une hémodialyse pour pouvoir éliminer la ferrioxamine.

Surcharge en fer chronique

La dose quotidienne de DESFERAL^MD chez l'adulte et l’enfant devra être adaptée en fonction de l'accumulation de fer, celle-ci étant mesurée à partir du taux de ferritine sérique et de l'excrétion de fer urinaire sur 24 heures. Au début, ces valeurs seront mesurées tous les jours, puis à des intervalles plus espacés (au moins 1 fois toutes les 2 semaines).

La perfusion intraveineuse est généralement plus efficace que la perfusion sous-cutanée, mais cette dernière est plus appropriée dans le traitement ambulatoire.

Pour la perfusion sous-cutanée, une petite pompe à perfusion portative est un moyen pratique et efficace de favoriser une excrétion urinaire importante et soutenue du fer. On emploie habituellement une aiguille de type papillon, de calibre 25 ou 27, que l'on implante dans le tissu sous-cutané de la paroi abdominale antérieure.

Quand le médicament est administré par voie sous-cutanée, il ne faut pas dépasser la concentration de 95 mg/mL parce que cela augmenterait le risque de réaction locale par cette voie d’administration.

Dans le cas de la perfusion, la dose quotidienne moyenne varie entre 1 et 4 g (20 à 60 mg/kg selon la quantité de fer dans l’organisme). Elle est administrée par voie s.c. ou i.v. pendant 12 heures environ. Dans certains cas, il est possible d'obtenir une plus grande excrétion du fer en administrant la même dose quotidienne sur une période de 24 heures. Dans le cas de la perfusion s.c. à l’aide d’une pompe, on administre normalement DESFERAL^MD de 4 à 7 fois par semaine, selon la gravité de la surcharge en fer. Les patients dont le taux de ferritine est inférieur à 2000 ng/mL nécessitent une dose d’environ 25 mg/kg/jour. Des doses de 35 mg/kg/jour sont nécessaires lorsque le taux de ferritine sérique se situe entre 2000 et 3000 ng/mL. N’administrer des doses plus fortes que si les avantages l’emportent sur les risques liés à l’administration quotidienne de telles doses.

Quand la perfusion s.c. - quoique plus efficace - ne s’avère pas possible, on administre le médicament par injection intramusculaire. La dose d'attaque est alors de 0,5 à 1 g en moyenne par jour, en 1 ou 2 injections. La posologie d'entretien dépendra du taux individuel d'excrétion du fer.

Comme les taux d'excrétion du fer obtenus par les modes d'administration décrits ci-dessus varient d'un patient à l'autre, on déterminera au préalable la voie d'administration et la posologie susceptibles de donner les meilleurs résultats.

Diagnostic de la surcharge en aluminium

Usage chez les adultes en phase terminale d’insuffisance rénale : Le taux d'aluminium sérique doit être déterminé avant et après l'administration de DESFERAL^MD. Le test à la déféroxamine (DFO) est recommandé chez les patients dont le taux d’aluminium sérique dépasse 60 ng/mL (2,22 μmol/L) et dont le taux de ferritine sérique est supérieur à 100 ng/mL. On fait un prélèvement sanguin juste avant de commencer la séance d’hémodialyse pour déterminer l’aluminémie de base. On administre ensuite 5 mg/kg de DESFERAL^MD (de préférence après la dialyse pour éviter la perte de médicament à l’état libre) en dose unique et en perfusion i.v. lente à un taux ne dépassant pas 15 mg/kg/h. On peut aussi administrer le médicament durant les dernières 60 minutes de la séance d’hémodialyse. Une augmentation continue du taux sérique d'aluminium dans les 24 à 48 h qui suivent l'injection de DESFERAL^MD laisse entrevoir une surcharge en aluminium. On considère

le test comme positif si le taux d’aluminium sérique dépasse la valeur de base de 150 ng/mL (5,55 μmol/L) lors du deuxième prélèvement sanguin, au début de la séance suivante d’hémodialyse.

La valeur diagnostique du test à la DFO est grandement accrue si le test est effectué en même temps qu’un examen histologique et biochimique d’une biopsie osseuse.

Usage chez les enfants en phase terminale d'insuffisance rénale : Il existe peu de données sur l’usage de DESFERAL^MD chez les enfants atteints de surcharge en aluminium parce que cette affection est rare chez les sujets en bas âge. Le médecin adaptera la dose (15 à 20 mg/kg) à partir de la dose pour adultes, selon son jugement et le poids corporel de l’enfant.

Surcharge chronique en aluminium chez les patients en phase terminale d'insuffisance rénale

La dose précise devra être déterminée pour chaque patient et être ajustée en cours de traitement.

Le traitement par DESFERAL^MD doit être administré aux patients qui présentent des signes ou des symptômes de dysfonctionnement organique en raison d’une surcharge en aluminium. Il devrait également être envisagé chez les patients symptomatiques dont le taux d’aluminium sérique est constamment supérieur à 60 ng/mL (2,22 μmol/L) et dont le test à la DFO est positif (voir plus haut), surtout si la biopsie osseuse a révélé une maladie osseuse liée à une présence excessive d’aluminium. Administrer une dose de 5 mg/kg de DESFERAL^MD (de préférence après la dialyse pour éviter la perte de médicament à l’état libre), une fois par semaine, en perfusion i.v. lente à un taux ne dépassant pas 15 mg/kg/h. On peut aussi administrer le médicament durant les dernières 60 minutes de la séance d’hémodialyse.

Après 3 mois de traitement par DESFERAL^MD et une période d’épuration de 4 semaines, on procède au test à la DFO. Si deux tests consécutifs, effectués à un mois d’intervalle, révèlent une augmentation du taux d’aluminium sérique inférieure à 75 ng/mL (2,78 μmol/L) au-dessus de la valeur de base, il n’est pas recommandé de poursuivre le traitement.

Patients sous dialyse péritonéale ambulatoire continue ou cyclique : Administrer une dose de 5 mg/kg une fois par semaine, avant le dernier échange quotidien. La voie intrapéritonéale est recommandée chez ces patients, mais DESFERAL^MD est tout aussi efficace lorsqu’il est administré par voie i.m., en perfusion i.v. lente ou en perfusion s.c. Le mode d'administration sera déterminé sur une base individuelle et la dose sera ajustée en cours de traitement.

Administration

Reconstitution de la poudre lyophilisée

Avant de diluer la poudre lyophilisée stérile contenue dans chaque flacon, la reconstituer dans des conditions aseptiques en utilisant à cette fin que de l’eau stérile pour injection. À la concentration recommandée de 95 mg/mL, la solution de DESFERAL^MD est limpide et incolore ou légèrement jaune; à la concentration recommandée de 213 mg/mL, elle est d’un jaune plus foncé. Cette concentration peut donner une solution d’un jaune plus soutenu. Le médicament doit être complètement dissous avant que la solution ne soit retirée du flacon.

Le volume final (volume approximatif disponible) de la solution reconstituée est supérieur au volume d’eau stérile pour injection spécifié.

1. a) Reconstitution dans le flacon de la poudre lyophilisée pour injection sous-cutanée

1. b) Reconstitution dans le flacon de la poudre lyophilisée pour administration intraveineuse (peut être diluée davantage)

1. c) Reconstitution dans le flacon de la poudre lyophilisée pour injection intramusculaire

Dilution de la solution reconstituée pour perfusion i.v.

Avant de procéder à la perfusion, les solutions reconstituées à l’aide d’eau stérile pour injection peuvent être diluées dans un soluté physiologique salé (0,9 %), de l’eau glucosée ou une solution de Ringer pour perfusion. On recommande d’utiliser les solutions tout de suite après leur dilution. Les solutions reconstituées et les solutions diluées pour la perfusion devront être administrées ou jetées dans les 24 heures qui suivent la reconstitution (quand elles sont protégées contre la chaleur, c’est-à-dire conservées en dessous de 23 °C), en raison du risque de contamination microbienne lors de la préparation. Jeter toute solution qui présente une décoloration ou la moindre particule.

Incompatibilités

Ne pas reconstituer la poudre lyophilisée contenue dans les flacons à l’aide de solution injectable d'héparine ou de sérum physiologique (à 0,9 %).

SURDOSAGE

Étant donné que DESFERAL^MD (mésylate de déféroxamine) est uniquement destiné à l'administration parentérale, il est peu probable qu’une intoxication aiguë se produise.

À l’occasion, on a observé une tachycardie, une hypotension et des symptômes gastro-intestinaux chez des patients recevant des doses excessives de DESFERAL^MD.

L’administration accidentelle d’une dose excessive de DESFERAL^MD par voie i.v. peut être associée aux réactions suivantes : perte de la vue passagère, aphasie, agitation, céphalées, nausées, bradycardie, hypotension.

Un syndrome de détresse respiratoire aiguë (parfois mortel) a été signalé après l'administration intraveineuse de DESFERAL^MD à de très fortes doses (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les fortes doses de DESFERAL^MD administrées pour traiter une surcharge chronique en fer ou en aluminium ont provoqué des troubles de la vue et de la surdité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique.

On peut éliminer les signes et les symptômes de surdosage en réduisant la posologie ou en interrompant le traitement.

DESFERAL^MD est dialysable.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

DESFERAL^MD (mésylate de déféroxamine) est un chélateur qui forme principalement des complexes avec les ions trivalents de fer et d'aluminium. Il est utile dans le traitement de l’intoxication ferrique aiguë ou chronique, et de la surcharge en aluminium chez les insuffisants rénaux chroniques traités par dialyse, en phase terminale de la maladie.

DESFERAL^MD se lie au fer pour former la ferrioxamine, complexe stable qui ne peut participer à aucune autre réaction chimique. Il peut aussi mobiliser et chélater l'aluminium tissulaire pour former l’aluminoxamine. Ces deux complexes - la ferrioxamine et l'aluminoxamine - sont entièrement solubles dans l'eau et facilement éliminés par les reins. Lorsqu'elle est éliminée, la ferrioxamine donne à l'urine une teinte rouge caractéristique. Par ailleurs, certains complexes « DESFERAL^MD–métal » sont éliminés dans les selles.

En théorie, la chélation se fait sur une base molaire de 1:1, c’est-à-dire que 100 parties (en poids) de DESFERAL^MD peuvent se lier à environ 8,5 et 4,1 parties (en poids) d’ions trivalents de fer ou d’aluminium, respectivement.

Quoique l’action principale de DESFERAL^MD consiste à faire augmenter l'excrétion du fer et de l'aluminium, il peut aussi entraîner une légère augmentation de l'excrétion du sodium et du calcium. Pharmacodynamie

DESFERAL^MD (mésylate de déféroxamine) est un chélateur qui forme principalement des complexes avec les ions de fer et d'aluminium trivalents. Les constantes de cette formation sont respectivement de 10³¹ et de 10²⁵. Son affinité pour les ions bivalents, tels le fer, le cuivre, le zinc et le calcium est beaucoup plus faible (les constantes de formation des complexes étant < 10¹⁴). L’influence de DESFERAL^MD sur l'excrétion des oligo-éléments est faible.

Après l'administration parentérale de DESFERAL^MD, le fer et l'aluminium fixés dans les tissus sont mobilisés, ce qui entraîne une élévation prononcée des taux sériques de ces métaux.

DESFERAL^MD chélate le fer sous forme libre ou le fer lié à la ferritine et à l'hémosidérine, pour former le complexe ferrioxamine. Il peut aussi mobiliser et chélater l'aluminium tissulaire pour former le complexe aluminoxamine. Comme la ferrioxamine et l'aluminoxamine sont entièrement éliminées de l’organisme, DESFERAL^MD favorise l'excrétion urinaire et fécale du fer et de l'aluminium, ce qui réduit la formation de dépôts pathologiques dans les organes.

Des études cliniques ont démontré que l'ingestion d'acide ascorbique par voie orale trois jours au moins avant le début du traitement par DESFERAL^MD stimule considérablement l'excrétion du fer (de 96 % en moyenne). Cet effet de l'acide ascorbique découle probablement de son pouvoir réducteur qui facilite la mobilisation du fer lié à la ferritine en créant un groupe d'ions ferreux dissociables qui peuvent ensuite aller se fixer à la transferrine ou à un chélateur comme la déféroxamine. DESFERAL^MD ne peut toutefois pas mobiliser le fer de la moelle osseuse ni celui fixé aux globules rouges.

Pharmacocinétique

Absorption : L'absorption de DESFERAL^MD est très faible lorsque le médicament est administré par voie orale. Par contre, il est bien absorbé quand on l’administre par voie intramusculaire ou sous-cutanée.

Distribution : Son taux de fixation aux protéines sériques est inférieur à 10 %. Il est diffusé dans tous les liquides de l'organisme.

Métabolisme : On a isolé et identifié ses métabolites à partir de l’urine de patients soignés pour une surcharge en fer. Les réactions métaboliques consistent en une transamination et une oxydation qui produisent un métabolite acide, et en une bêta-oxydation qui produit également un métabolite acide. La décarboxylation et la N-hydroxylation produisent des métabolites naturels.

Excrétion : Il est éliminé par les reins par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Chez des sujets sains et des patients atteints de surcharge ferrique secondaire à des transfusions sanguines répétées, on a enregistré des concentrations plasmatiques variant entre 80 et 130 μmol/L, trois minutes après une injection intraveineuse de déféroxamine (10 mg/kg). Ces concentrations sont tombées de moitié en l'espace de 5 à 10 minutes, et plus lentement par la suite. Cette diminution rapide des concentrations plasmatiques s'explique non seulement par la diffusion et l'élimination de la substance active, mais également par la formation du complexe ferrioxamine (qui commence quelques minutes après l'administration du médicament et dont l’importance dépend du bilan en fer de chaque patient), et par la transformation métabolique.

Durant la perfusion sous-cutanée ou intraveineuse continue de déféroxamine (100 mg/kg dans 24 mL d'eau stérile, à raison de 1 mL/h) chez des sujets sains, les concentrations plasmatiques de déféroxamine et de ferrioxamine ont augmenté - selon le bilan en fer de chaque patient (concentration sérique de ferritine) - et ont atteint un plateau après 6 ou, le plus souvent, 12 heures d’administration. La déféroxamine a atteint un taux maximal de 20 μmol/L et la ferrioxamine, de 2,75 μmol/L. Les valeurs correspondantes chez les sujets malades étaient de 8,3 et de 12,9 μmol/L, respectivement. L'excrétion urinaire sur une période de 48 heures était en moyenne de 118 μmol chez les sujets sains et de 836 μmol chez les sujets malades. En présence d’hémochromatose, l'augmentation de l'excrétion du fer après l’administration de la déféroxamine était pratiquement aussi élevée dans les fèces que dans l'urine.

Dans les 12 heures suivant l'administration de déféroxamine à 20 volontaires, 33,1 % de la dose (dont la majeure partie a été éliminée dans les trois heures suivant l’administration) ont été excrétés dans l'urine sous forme de déféroxamine et de ferrioxamine, et le restant sous forme de métabolites. Chez un patient atteint d'hémochromatose, 60,5 % de la dose ont été éliminés dans les 12 heures suivant l’administration.

On a signalé des cas où la déféroxamine a été diluée dans de l’eau, puis administrée par voie buccale ou par sonde gastrique, après un lavage d’estomac, pour traiter une surcharge aiguë en fer. La solution aqueuse de déféroxamine a été laissée dans l’estomac pour entraîner la liaison du fer qui n’avait pas été absorbé dans les voies digestives et prévenir ainsi son absorption ultérieure. Il faut cependant noter que l’efficacité de la déféroxamine ainsi administrée n’a pas été clairement établie.

Chez les insuffisants rénaux traités par dialyse, en phase terminale de la maladie, ayant reçu une perfusion i.v. de 40 mg/kg de DESFERAL^MD durant une heure, les concentrations plasmatiques du médicament en fin de perfusion étaient de 152 μmol/L (85,2 µg/mL), quand la perfusion était administrée entre les séances de dialyse. Quand la perfusion était administrée durant la dialyse, les concentrations plasmatiques de DESFERAL^MD étaient de 13 à 27 % plus faibles. Dans tous les cas, les concentrations de ferrioxamine étaient de 7 μmol/L environ (4,3 µg/mL), et les concentrations d'aluminoxamine, de 2 à 3 μmol/L environ (1,2 à 1,8 µg/mL). Après l'arrêt de la perfusion, les concentrations plasmatiques de DESFERAL^MD ont diminué rapidement, la demi-vie étant de 20 minutes. Une plus petite fraction de la dose a été éliminée selon une demi-vie de 14 heures. Les concentrations plasmatiques d'aluminoxamine ont continué à augmenter (jusqu’à 48 heures après la perfusion) pour atteindre des valeurs d'environ 7,0 μmol/L (4,0 μg/mL). Après la dialyse, la concentration plasmatique d'aluminoxamine est tombée à 2,2 μmol/L (1,3 μg/mL).

DESFERAL^MD est absorbé durant la dialyse péritonéale lorsqu'il est administré dans le liquide de dialyse.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 et 30 °C.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

DESFERAL^MD (mésylate de déféroxamine pour injection) en flacons de 500 : Chaque flacon de 7,5 mL de poudre lyophilisée blanche ou pratiquement blanche contient 500 mg de mésylate de déféroxamine pour injection (ingrédient actif) et ne renferme aucun ingrédient non médicinal.

Boîtes de 10 flacons.

DESFERAL^MD (mésylate de déféroxamine) en flacons de 2 g :

Chaque flacon de 50 mL de poudre lyophilisée blanche ou pratiquement blanche contient 2 g de mésylate de déféroxamine pour injection (ingrédient actif) et ne renferme aucun ingrédient non médicinal.

Boîtes de 1 flacon.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES :

Substance pharmaceutique

Nom propre : mésylate de déféroxamine Nom chimique : Acide N-[5-(3-[(5-aminopentyl)-hydroxycarbamoyl]-propionamido)-pentyl]-3-([5-(N-hydroxyacétamido)pentyl]-carbamoyl)-propionyl-hydroxamo-méthano sulfonique

Formule moléculaire: C₂₅H₄₈N₆O₈ • CH₃SO₃H

Masse moléculaire : 656,8 (560,7 en base libre)

Formule développée :

CO

NH

(CH₂)₅

N

OH

CO

CH₃ (CH₂)₂

CO

OH

N

(CH₂)₅

NH

CO

H₂N (CH₂)₅ N

OH

(CH₂)₂

CO

• CH₃SO₃H

Propriétés

physicochimiques :

Description : Poudre cristalline blanche, pratiquement inodore.

Solubilité (à 20 °C) : > 20 % dans l’eau; 0,1 % dans l’alcool éthylique à 100 %; 0,006 % dans l’acétone; 0,007 % dans le chloroforme, et 0,007 % dans le dichlorométhane. pK_a : 8,30; 9,05; 9,90; > 11

Point de fusion : 150 °C environ

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

TOXICOLOGIE

Aiguë

Les signes d'intoxication aiguë chez les espèces animales soumises aux expériences consistaient en paralysie non spécifique, en ataxie et en insuffisance respiratoire aiguë.

Subaiguë

On a administré 500 mg/kg de déféroxamine à des rats, par voie sous-cutanée, pendant 28 jours. On a observé une légère réduction du taux des leucocytes et une certaine inhibition de la croissance. Par ailleurs, aucune lésion des organes parenchymateux ou de la moelle osseuse n’a été constatée.

Chronique

On a administré des doses allant jusqu'à 400 mg/kg de déféroxamine à des rats, par voie sous-cutanée, pendant 3 mois. Aucune modification des paramètres suivants n’a été constatée chez les animaux traités : taux de croissance, fonction rénale, formule sanguine, résistance à une maladie intercurrente.

Chez le lapin, le chat et le chien, l'injection intraveineuse de doses de 10 à 30 mg/kg a provoqué une chute rapide de la tension artérielle. Cette réaction était cependant moindre ou absente si des doses plus faibles avaient été administrées antérieurement.

Études sur la reproduction

Des anomalies du squelette ont été observées chez les fœtus de deux espèces animales lors d’administration de doses dépassant à peine la dose recommandée chez l'humain. DESFERAL^MD (mésylate de déféroxamine) ne doit donc pas être administré chez la femme susceptible de procréer à moins qu'une méthode contraceptive efficace ne soit adoptée avant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement et pendant au moins un mois, une fois le traitement terminé.

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