Dexmedetomidine Hydrochloride for Injection (Sandoz Canada) : monographie de produit

1 INDICATIONS

Les indications pour Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection (chlorhydrate de dexmédétomidine) sont les suivantes :

• Sédation aux soins intensifs

  Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection en perfusion intraveineuse continue est indiqué pour la sédation de patients initialement intubés et sous ventilation mécanique, pendant un traitement qui leur est administré en soins intensifs. La perfusion de Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection ne devrait généralement pas être poursuivie au-delà de 24 heures.

  Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection a été administré par perfusion continue à des patients sous ventilation mécanique avant l’extubation, pendant l’extubation et après l’extubation. Il n’est pas nécessaire d’arrêter l’administration de Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection avant l’extubation.

• Sédation consciente

  Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection en perfusion intraveineuse continue est indiqué pour la sédation de patient non intubés, avant et/ou pendant une intervention chirurgicale ou d’autres types d’interventions, dans le cadre des deux situations suivantes :

  • Anesthésie locale avec sédation (MAC, de l’anglais Monitored Anesthesia Care), avec blocage nerveux et/ou infiltration locale adéquats;
  • Intubation fibroscopique à l’état de veille avec traitement topique approprié des voies respiratoires supérieures à l’aide de préparations de lidocaïne à administrer localement.

En raison de l’insuffisance des données sur l’innocuité et l’efficacité, on recommande de ne pas utiliser Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection dans le cadre d’autres situations que les deux mentionnées ci-dessus.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada dispose de peu de données sur l’utilisation de Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection chez les enfants et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population (voir 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants, et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (de plus de 65 ans) : On recommande l’adaptation de la posologie chez cette population (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

2 CONTRE-INDICATIONS

• Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à l’un des ingrédients du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant. Pour en obtenir la liste complète, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection doit être utilisé seulement dans les établissements dotés d’un personnel spécialisé et utilisant le matériel approprié d’anesthésie, de réanimation et de surveillance cardiovasculaire.
• Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection ne devrait généralement pas être utilisé pendant plus de 24 heures. Son utilisation au-delà de 24 heures doit être fondée sur une évaluation attentive de l’état du patient.

• Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection doit être administré à l’aide d’une pompe

  à perfusion d’une précision adéquate.

• Une surveillance de la respiration est indiquée chez les patients non intubés en raison du risque de dépression respiratoire et, dans certains cas, d’apnée.
• La posologie doit être individualisée et ajustée pour obtenir l’effet clinique désiré.

Conseils et renseignements à transmettre aux patients

• Il faut prévenir les patients que leur tension artérielle, leur fréquence cardiaque et leur taux d’oxygène sanguin seront surveillés de façon continue pendant la perfusion de Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection de même qu’après la perfusion, si leur état clinique le justifie.
• Si Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection est perfusé pendant plus de 6 heures, il faut prévenir les patients qu’ils doivent signaler toute nervosité, agitation ou céphalée qui peut se manifester pendant un laps de temps pouvant aller jusqu’à 48 heures après l’arrêt de l’administration de Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection.
• De plus, il faut prévenir les patients qu’ils doivent signaler les symptômes suivants qui peuvent se manifester dans les 48 heures qui suivent l’administration de Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection : faiblesse, confusion, diaphorèse, perte de poids, douleurs abdominales, envie de sel, diarrhée, constipation, étourdissements ou sensation de tête légère.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Sédation aux soins intensifs

Perfusion initiale

• On utilise Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection chez des patients adultes déjà intubés et mis sous sédation dans un environnement de soins intensifs.
• Avant d’administrer Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection, on doit mesurer le niveau de sédation et le besoin d’administrer ce médicament.
• Dans le cas des patients chez qui on substitue Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection à un autre sédatif, l’administration d’une dose de charge n’est généralement pas nécessaire. On peut commencer l’administration de Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection avec une perfusion de charge allant jusqu’à 1 mcg/kg, sur une période de 20 minutes, si besoin est.

Maintien de la sédation

• Chez les patients adultes, on doit administrer en général la perfusion d’entretien à un débit de 0,2 à 1,1 mcg/kg/h. Le débit de la perfusion d’entretien doit être ajusté de façon à obtenir le niveau de sédation optimal. La prudence est de mise lorsqu’on administre des doses supérieures à 0,7 mcg/kg/h. L’expérience clinique est limitée pour les doses supérieures à 1,1 mcg/kg/h. On ne doit pas administrer de doses supérieures à 1,4 mcg/kg/h.

• L’utilisation de Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection au-delà de 24 heures doit

  être évaluée individuellement. Il faut évaluer les patients à intervalles réguliers pour déterminer si la sédation doit être maintenue. L’expérience relative à l’utilisation de Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection pendant une période dépassant 4 jours est limitée.

• On peut ajouter un autre sédatif intraveineux (comme le midazolam ou le propofol) en se fondant sur l’évaluation clinique. On peut aussi administrer des opioïdes ou des bloqueurs neuromusculaires selon l’évaluation individuelle.
• Le besoin d’une perfusion continue par Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection, après l’extubation, doit être évalué individuellement. Chez les patients en soins intensifs post-opératoires qui reçoivent Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection pendant moins de 24 heures, il faut réduire la dose de moitié après l’extubation. Dans des études cliniques, la durée moyenne de la perfusion continue observée après l’extubation de tels patients a été d’environ 6,6 heures.
• On doit envisager une réduction de la dose de charge et d’entretien chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ainsi que chez ceux âgés de plus de 65 ans

Sédation consciente

• D’après les échelles d’évaluation de la qualité de la sédation de Ramsay et d’Observer

  (Assessment of Alertness/Sedation Scales), une sédation cliniquement efficace s’installe dans les 10 à 15 minutes qui suivent le début de la perfusion.

• En cas d’anesthésie locale avec sédation (MAC), il faut utiliser un blocage nerveux et/ou une infiltration locale adéquats.
• En cas d’intubation fibroscopique à l’état de veille, il faut traiter les voies respiratoires supérieures par voie topique à l’aide d’une préparation de lidocaïne appropriée.

Perfusion initiale

• Chez les patients adultes, on commence en général l’administration du Chlorhydrate de

  Dexmédétomidine pour injection avec une perfusion de charge de 1 mcg/kg, sur une période de 10 minutes.

• Chez les patients âgés de plus de 65 ans ou chez ceux soumis à des interventions moins effractives, comme une intervention ophtalmologique, une perfusion de charge de 0,5 mcg/kg, administrée sur une période de 10 minutes, pourrait être appropriée.

Maintien de la sédation

• On commence habituellement la perfusion d’entretien à un débit de 0,6 mcg/kg/h qu’on ajustera afin d’obtenir l’effet clinique souhaité grâce à des doses variant entre 0,2 et 1 mcg/kg/h. On doit ajuster la vitesse de la perfusion d’entretien de façon à atteindre le degré de sédation ciblé.
• Après l’administration d’une dose de charge pendant l’intubation fibroscopique à l’état de veille, on recommande d’administrer une perfusion d’entretien à une dose fixe de 0,7 mcg/kg/h jusqu’à ce que le tube endotrachéal soit adéquatement mis en position.

Adaptations posologiques

En raison d’interactions pharmacodynamiques possibles, il peut être nécessaire de réduire la dose de Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection ou celle de l’anesthésique, du sédatif, de l’hypnotique ou de l’opioïde, lorsque ces derniers sont administrés en concomitance.

Personnes âgées : On doit envisager une réduction de la dose de charge et d’entretien chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Insuffisance hépatique : On doit envisager une réduction de la dose de charge et d’entretien chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale : Il faut généralement user de prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants (voir 1.1 Enfants).

4.3 Reconstitution

Produits parentéraux/par voie parentérale

Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection à 100 mcg/mL (200 mcg/2 mL)

Avant d’administrer le Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection à 100 mcg/mL, on doit le diluer dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % injectable pour obtenir la concentration requise (4 mcg/mL). On doit préparer les solutions de la même manière qu’elles soient destinées à l’administration d’une dose de charge ou d’une perfusion d’entretien.

On doit toujours manipuler Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection dans des conditions d’asepsie stricte.

Pour préparer la solution pour perfusion, prélever 2 mL de Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection et les ajouter à 48 mL de solution de chlorure de sodium à 0,9 % injectable pour obtenir 50 mL au total. Agiter délicatement pour bien mélanger. La solution reconstituée est stable pendant 25 heures à la température ambiante (15 à 30 °C).

(Voir 11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT).

4.4 Administration

Compatibilité avec d’autres solutions

Le chlorhydrate de dexmédétomidine s’est révélé compatible lorsqu’il a été administré avec les solutions intraveineuses suivantes : Ringer-lactate, glucose à 5 % dans de l’eau pour préparations injectables, chlorure de sodium à 0,9 % dans de l’eau pour préparations injectables et mannitol à 20 % dans de l’eau pour préparations injectables.

La dexmédétomidine s’est révélée compatible avec les solutions aqueuses des médicaments suivants, administrées dans des points d’injection avec raccord en Y : thiopental sodique, bromure de vécuronium, bromure de pancuronium, bromure de glycopyrrolate et chlorhydrate de phényléphrine.

Chaque fois que la solution ou le contenant le permet, on devrait inspecter à l’œil nu les médicaments destinés à une administration parentérale, avant de les utiliser, pour déceler la présence de particules, des précipités, un changement de couleur ou une fuite et ne pas les utilisées dans ce cas. Jeter toutes portions inutilisées.

Compatibilité avec le caoutchouc naturel

Des études de compatibilité ont montré qu’il y a risque d’absorption du Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection par certains types de caoutchoucs naturels. Bien que la dose du Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection soit adaptée en vue de l’obtention de l’effet souhaité, on recommande d’utiliser un matériel d’administration muni de joints synthétiques ou en caoutchouc naturel enrobé.

Incompatibilités

On ne doit pas administrer le Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection dans un cathéter intraveineux par lequel on administre du sang, du sérum ou du plasma, car leur compatibilité physique n’a pas été établie.

On a signalé que le chlorhydrate de dexmédétomidine était incompatible lorsqu’il était administré avec les médicaments suivants : amphotéricine B, diazépam. 4.5 Dose omise

On ne dispose d’aucun renseignement à ce sujet pour ce médicament.

5 SURDOSAGE

La tolérabilité du chlorhydrate de dexmédétomidine a été évaluée lors d’une étude dans laquelle on a administré à des sujets adultes en bonne santé des doses égales et supérieures à la dose recommandée de 0,2 à 1,4 mcg/kg/h. La concentration maximale atteinte dans le sang au cours de cette étude a été d’environ 6 fois plus élevée que la limite supérieure de l’intervalle thérapeutique. Les effets les plus notables observés chez deux sujets chez lesquels les doses les plus élevées ont été administrées ont été un bloc auriculoventriculaire de premier degré et un bloc cardiaque de deuxième degré. On n’a constaté aucune atteinte hémodynamique à la suite du bloc auriculoventriculaire tandis que le bloc cardiaque s’est résolu spontanément en une minute.

Dans le cadre des études menées sur la sédation aux soins intensifs, on a administré à quatre patients adultes une surdose de chlorhydrate de dexmédétomidine. Un d’entre eux avait reçu une dose de charge de 2 mcg/kg sur une période de 10 minutes (deux fois la dose de charge recommandée). Deux autres patients auxquels on avait administré une dose de charge de 2 mcg/kg sur une période de 10 minutes ont présenté une bradycardie et (ou) une hypotension. Un patient ayant reçu une dose de charge sous la forme d’un bolus non dilué de chlorhydrate de dexmédétomidine (19,4 mcg/kg) a subi un arrêt cardiaque, mais on a réussi à le ranimer.

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 : Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection à 100 mcg/mL (solution concentrée)

Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection est une solution stérile et apyrogène, qui convient à l’administration intraveineuse après dilution.

Chaque millilitre de Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection contient 118 mcg de chlorhydrate de dexmédétomidine, équivalant à 100 mcg de dexmédétomidine et 9 mg de chlorure de sodium dans de l’eau pour préparations injectables. La solution ne contient pas d’agents de conservation ni d’additifs ou de stabilisants chimiques.

Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection à 100 mcg/mL est présenté des fioles en verre transparent de 2 mL (200 mcg/2 mL). Les fioles sont destinées à un usage unique.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection ne doit être administré que par des personnes qualifiées pour soigner des patients aux soins intensifs ou au bloc opératoire. En raison des effets pharmacologiques connus de chlorhydrate de dexmédétomidine, il faut surveiller constamment les patients pendant qu’on leur administre cet agent.

Appareil cardiovasculaire

Hypotension, bradycardie et arrêt sinusal : On a signalé des épisodes de bradycardie et d’arrêt sinusal cliniquement significatifs lorsque le chlorhydrate de dexmédétomidine a été administré à des jeunes adultes volontaires en bonne santé ayant un tonus vagal élevé ou recevant le médicament de façon différente, notamment par intraveineuse rapide ou par bolus.

On a signalé des cas d’hypotension et de bradycardie lors de la perfusion du chlorhydrate de dexmédétomidine. Si une intervention médicale est nécessaire, le traitement pourrait inclure les mesures suivantes : ralentir la vitesse d’administration de la perfusion du Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection ou l’arrêter complètement; accélérer la vitesse d’administration des solutions intraveineuses; élever les membres inférieurs du patient et lui administrer des agents vasopresseurs. Étant donné que le chlorhydrate de dexmédétomidine peut aggraver la bradycardie induite par une stimulation vagale, les médecins doivent se tenir prêts à intervenir. On doit envisager l’administration par voie intraveineuse d’agents anticholinergiques (comme le glycopyrrolate ou l’atropine) pour modifier le tonus vagal. Dans des essais cliniques, le glycopyrrolate ou l’atropine se sont révélés efficaces dans le traitement de la plupart des épisodes de bradycardie induite par le chlorhydrate de dexmédétomidine. Cependant, chez certains patients présentant un dysfonctionnement cardiovasculaire marqué, on a dû recourir à des méthodes de réanimation plus élaborées.

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre le Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection à des patients présentant un bloc cardiaque avancé et (ou) un dysfonctionnement ventriculaire grave. Puisque le chlorhydrate de dexmédétomidine diminue l’activité du système nerveux sympathique, on peut s’attendre à ce que l’hypotension et (ou) la bradycardie soient plus prononcées chez les patients hypovolémiques, chez ceux souffrant de diabète sucré ou d’hypertension chronique ou encore chez les patients âgés.

Lorsqu’on administre d’autres vasodilatateurs ou agents chronotropes négatifs en même temps que le Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection, cette coadministration doit s’accompagner de prudence car un effet pharmacodynamique additif peut se produire. Hypertension transitoire : Une hypertension transitoire est survenue lors de l’administration de la dose de charge et de la perfusion d’entretien, reliée aux effets vasoconstricteurs périphériques du chlorhydrate de dexmédétomidine chez certains patients. L’hypertension transitoire est aussi appelée hypertension paradoxale dans la littérature. Il peut être souhaitable de réduire le débit de perfusion. Le traitement au moyen d’un vasodilatateur peut être nécessaire. Il faut réévaluer les médicaments administrés en concomitance qui ont un effet sur le système cardiovasculaire afin d’éliminer les interactions médicamenteuses possibles.

Dépendance/Tolérance

Le chlorhydrate de dexmédétomidine n’est pas une substance contrôlée en vertu de la Loi réglementant certaines drogues et autres substances, mais ce médicament n’est utilisé que par des professionnels de la santé. On n’a pas étudié le potentiel dépendogène du chlorhydrate de dexmédétomidine chez l’humain. Le chlorhydrate de dexmédétomidine exerce des effets pharmacologiques semblables à ceux de la clonidine; il est donc possible que la dexmédétomidine, entraîne un syndrome de sevrage semblable à celui de la clonidine lors de l’arrêt du médicament.

Système endocrinien et métabolisme

Les données dont on dispose actuellement sont insuffisantes pour déterminer si la dexmédétomidine est associée à une suppression corticosurrénale significative. On doit évaluer la fonction corticosurrénale chez chaque patient, individuellement, et prendre en charge tout problème éventuel.

Hyperthermie

Le Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection peut entraîner une hyperthermie résistante aux méthodes classiques de refroidissement. Dans le cas d’une fièvre inexpliquée persistante, on devrait arrêter le traitement de Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection et prendre en charge l’hyperthermie au moyen des mesures médicales standard. On ignore si l’utilisation de la dexmédétomidine est sûre chez les individus sensibles à l’hyperthermie maligne. Par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Étant donné que la clairance du chlorhydrate de dexmédétomidine diminue en fonction de la gravité de l’insuffisance hépatique, il faut envisager une réduction de la dose chez les insuffisants hépatiques (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Considérations périopératoires

Capacité d’éveil

• Certains patients recevant le chlorhydrate de dexmédétomidine se sont montrés alertes et faciles à éveiller sous l’effet d’une stimulation. Ce fait, à lui seul, ne prouve pas le manque d’efficacité du médicament en l’absence d’autres signes ou symptômes cliniques.

Sevrage

Unité de soins intensifs

• Le chlorhydrate de dexmédétomidine est indiqué seulement pour la sédation des patients adultes initialement intubés et sous ventilation mécanique, se rétablissant dans une unité de soins postopératoires ou dans un environnement de soins intensifs. Pendant l’utilisation du Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection dans un environnement de soins intensifs, il faut garder les patients sous surveillance continue, particulièrement au regard des indicateurs de l’innocuité cardiovasculaire.
• Lorsque le chlorhydrate de dexmédétomidine a été administré à des adultes pendant plus de 24 heures, quelle que soit la dose, les réactions indésirables liées au sevrage du chlorhydrate de dexmédétomidine dans les 48 heures suivant l’arrêt du médicament ont été l’anxiété (6 %), l’agitation (5 %), les nausées (4 %), un syndrome de sevrage (4 %) et les vomissements (3 %). Un traitement symptomatique de ces réactions indésirables peut se révéler nécessaire.
• Une tachycardie et une hypertension liées à une élévation des catécholamines peuvent survenir à la suite de ces réactions. Une tachycardie et une hypertension nécessitant une intervention dans les 48 heures suivant l’arrêt de l’administration du chlorhydrate de dexmédétomidine sont survenues chez respectivement 8 % et 4 % des patients. En cas de tachycardie et/ou d’hypertension consécutives à l’arrêt du Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection, un traitement d’appoint est indiqué.

Sédation consciente

• On n’a pas observé de symptômes de sevrage après l’arrêt d’une perfusion de courte durée du chlorhydrate de dexmédétomidine (< 6 heures) chez les sujets adultes.

Fonction rénale

Les dérivés de la glucuronidation et de l’oxydation de la dexmédétomidine sont éliminés par le rein. Il faut généralement user de prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave, en particulier chez ceux qui ont des affections concomitantes.

Des cas de polyurie, avec ou sans hypernatrémie, ont été signalés chez des patients qui recevaient le chlorhydrate de dexmédétomidine en perfusion. Dans les essais cliniques, le taux d’hypernatrémie était d’environ 1% chez les adultes comme chez les enfants. Il convient d’envisager une réduction de la dose ou l’abandon du traitement par le Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection chez tout patient présentant une polyurie.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

On n’a pas réalisé d’études appropriées, bien contrôlées, chez la femme enceinte. Selon des études qui ont été publiées, il a été établi que la dexmédétomidine franchit la barrière placentaire chez l’animal et l’humain.

Il n’existe pas suffisamment de données sur l’emploi de la dexmédétomidine durant la grossesse pour évaluer le risque de malformation congénitale et de fausse couche associé à ce médicament. On ne doit administrer le Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection pendant la grossesse que si ses bienfaits possibles justifient les risques auxquels on expose le fœtus.

On a signalé que l’exposition prénatale à la dexmédétomidine pourrait être associée à une incapacité fonctionnelle plus ou moins importante chez certains nouveau-nés à la naissance.

Travail et accouchement : L’administration périopératoire de dexmédétomidine chez les femmes enceintes placées sous anesthésie générale pour effectuer une césarienne élective a été associée à un délai plus long avant la récupération clinique et l’extubation, comparativement à d’autres anesthésiques.

Par conséquent, on ne recommande pas d’administrer le Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour Injection pendant le travail et l’accouchement, césariennes comprises.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Le dexmédétomidine est excrété dans le lait humain à des concentrations décelables de dexmédétomidine qui deviennent inférieures au seuil de détection au bout de 24 heures. Les effets que le médicament exerce sur la lactation et les risques pour l’enfant allaité sont inconnus. Par conséquent, il convient d’évaluer les bienfaits de l’allaitement et le risque auquel le nourrisson est exposé en regard de la nécessité clinique d’administrer de la dexmédétomidine à la mère.

7.1.3 Enfants

Santé Canada dispose de peu de données sur l’utilisation de Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection chez les enfants et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population. (voir 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Enfants).

7.1.4 Personnes âgées

Le profil pharmacocinétique du chlorhydrate de dexmédétomidine n’a pas été modifié par l’âge. Puisque les personnes âgées sont davantage prédisposées à une diminution de la fonction rénale, il faut choisir soigneusement la dose qu’on leur administre, et il peut s’avérer utile de surveiller leur fonction rénale.

Sédation aux soins intensifs

Au total, 1094 patients ayant participé aux études cliniques étaient âgés de 65 ans et plus. Au total, 372 patients étaient âgés de 75 ans et plus. Chez les patients âgés de plus de 65 ans, on a observé une incidence plus élevée de la bradycardie et de l’hypotension après administration du chlorhydrate de dexmédétomidine. C’est la raison pour laquelle on doit envisager une réduction de la dose chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Sédation consciente

Au total, 131 patients ayant participé aux études cliniques étaient âgés de 65 ans et plus. Au total, 47 patients étaient âgés de 75 ans et plus. L’hypotension est survenue plus souvent chez les patients traités par le chlorhydrate de dexmédétomidine, âgés de 65 ans ou plus (72 %) et de 75 ans ou plus (74 %) que chez ceux âgés de moins de 65 ans (47 %). Les critères préétablis des signes vitaux considérés comme effets indésirables font l’objet d’une note au bas du tableau 3 (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). On recommande d’administrer une dose de charge plus basse, soit de 0,5 mcg/kg, sur une période de 10 minutes, et d’envisager une réduction de la dose d’entretien chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’administration du chlorhydrate de dexmédétomidine a été associée aux effets indésirables graves suivants :

• Hypotension, bradycardie et arrêt sinusal (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)
• Hypertension transitoire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les effets indésirables les plus courants survenus au cours du traitement chez plus de 2 % des patients adultes suivis pendant les études menées aux soins intensifs et celles réalisées auprès de patients soumis à une sédation consciente ont été notamment l’hypotension, la bradycardie et la sécheresse de la bouche.

8.2 Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Sédation aux soins intensifs

Les renseignements sur les réactions indésirables ci-dessous proviennent d’essais contrôlés par placebo, menés sur des perfusions continues du chlorhydrate de dexmédétomidine, administrées pour la sédation de 387 patients adultes hospitalisés dans une unité de soins intensifs chirurgicaux. Dans ces études, la dose totale moyenne a été de 7,06 mcg/kg (écart type = 2,86), la dose moyenne à l’heure a été de 0,51 mcg/kg/h (écart type = 0,39) et la durée moyenne de la perfusion, de 15,6 heures (intervalle de 0,17 à 29,08). On a utilisé le midazolam ou le propofol comme médicament de secours autant chez les patients adultes sous le chlorhydrate de dexmédétomidine que chez ceux sous placebo. La population étudiée était âgée de 19 à 83 ans, dont 43% des sujets étaient âgés > 65 ans, 73% étaient des hommes et 97% étaient de race blanche. Globalement, les réactions indésirables observées le plus souvent pendant le traitement ont été notamment l’hypotension, l’hypertension, les nausées, la bradycardie, la fièvre, les vomissements, l’hypoxie, la tachycardie et l’anémie (voir le tableau 2).

Tableau 2 : Réactions indésirables survenues pendant le traitement chez > 1 % de tous les patients adultes traités par la dexmédétomidine pendant des essais à répartition aléatoire, contrôlés par placebo, menés sur la sédation de courte durée par perfusion continue, administrée dans une unité de soins intensifs

Troubles du rein et des voies urinaires

* Données combinées, issues d’études menées chez des patients adultes ayant subi une intervention chirurgicale, se rétablissant dans un environnement de soins intensifs.

Sédation de plus longue durée aux soins intensifs

Les renseignements sur les réactions indésirables ci-dessous proviennent de trois essais menés à l’unité des soins intensifs et portant sur l’administration du chlorhydrate de dexmédétomidine ou d’un comparateur actif en perfusion continue pour le maintien de la sédation chez des patients adultes en soins intensifs médicaux, chirurgicaux et traumatologiques. La dose moyenne totale de chlorhydrate de dexmédétomidine a été de 53,6 mcg/kg et le débit de perfusion horaire moyen, de 0,76 mcg/kg/h (écart-type = 0,36 mcg/kg/h). La durée moyenne de la perfusion du chlorhydrate de dexmédétomidine a été de 65,5 heures (écart-type = 59,70 heures). La majorité des patients (68,6 %, 506/737) ont reçu du chlorhydrate de dexmédétomidine pendant 72 heures ou moins, et 26,7 % (197/737), pendant 24 heures ou moins. Le groupe de patients traités par le chlorhydrate de dexmédétomidine était âgés de 18 à 97 ans, dont 49,5 % était âgés de ≥ 65 ans, 59 % étaient des hommes et 91,3 % étaient de race blanche.

Les réactions indésirables survenues pendant le traitement sont présentées au tableau 3 et représentent les taux d’incidence notés dans les groupes recevant le chlorhydrate de dexmédétomidine et les comparateurs actifs. Les réactions défavorables observées le plus fréquemment chez les patients traités par le chlorhydrate de dexmédétomidine ont été l’hypotension et la bradycardie, et découlent des effets physiologiques alpha₂ adrénergiques du médicament (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Tableau 3 : Réactions indésirables survenues pendant le traitement chez > 2 % des patients traités par le chlorhydrate de dexmédétomidine dans des essais menés sur la sédation de longue durée en unité de soins intensifs¹

Troubles cardiaques

Fibrillation auriculaire 12% 10% 8%

¹ Pendant le traitement, les patients pouvaient au besoin recevoir des analgésiques ou des sédatifs en concomitance.

Sédation consciente

Les renseignements sur les réactions indésirables ci-dessous proviennent des deux essais sur la sédation consciente, au cours desquels 318 patients adultes ont reçu le chlorhydrate de dexmédétomidine. On a utilisé le midazolam comme médicament de secours autant chez les patients sous le chlorhydrate de dexmédétomidine que chez ceux sous placebo. La dose totale moyenne a été de 1,6 mcg/kg (intervalle de 0,5 à 6,7), la dose moyenne à l’heure a été de 1,3 mcg/kg/h (intervalle de 0,3 à 6,1) et la durée moyenne de la perfusion de 1,5 heure (intervalle de 0,1 à 6,2). Les patients étaient âgés de 18 à 93 ans, dont 30% étaient âgés > 65 ans; 52 % étaient des hommes et 61% étaient de race blanche.

Les réactions indésirables survenues pendant le traitement à une incidence > 2% sont présentées au tableau 4. Les réactions indésirables les plus fréquentes ont été l’hypotension, la bradycardie et la sécheresse de la bouche. Les critères préétablis des signes vitaux considérés comme effets indésirables font l’objet d’une note au bas du tableau. Dans les deux études, la diminution de la fréquence respiratoire et l’hypoxie ont été similaires dans le groupe sous le chlorhydrate de dexmédétomidine et dans celui recevant l’agent comparateur.

Tableau 4 : Réactions indésirables survenues à une incidence > 2% - Population adulte sous sédation consciente

Appareil ou système/

Réaction indésirable

1. 1. On a défini la bradycardie en termes absolus et relatifs comme étant un rythme cardiaque < 40 bpm ou ≤30% plus bas que les valeurs d’avant la perfusion.
2. 2. On a défini la tachycardie en termes absolus et relatifs comme étant un rythme cardiaque > 120 bpm ou ≥30% plus élevé que les valeurs d’avant la perfusion.
3. 3.

   On a défini la dépression respiratoire en termes absolus et relatifs comme étant une fréquence respiratoire

   (FR) < 8 respirations/minute ou > 25% inférieure aux valeurs initiales.

4. 4. On a défini l’hypoxie en termes absolus ou relatifs comme étant une SaO₂ < 90% ou une saturation en oxygène de 10% inférieure aux valeurs initiales.
5. 5.

   On a défini l’hypotension en termes absolus et relatifs comme étant une tension artérielle systolique < 80 mm

   Hg ou ≤ 30% plus basse que les valeurs d’avant la perfusion, ou une tension artérielle diastolique < 50 mm Hg.

6. 6. On a défini l’hypertension en termes absolus et relatifs comme étant une tension artérielle systolique > 180 mm Hg ou ≥ 30% plus élevée que les valeurs d’avant la perfusion, ou une tension artérielle diastolique >100 mm Hg.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants

Le Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection n’est pas recommandé chez les enfants. Trois études préliminaires ont été réalisées, soit deux chez 42 nouveau-nés de 28 à 44 semaines d’âge gestationnel et une chez 175 enfants âgés de 1 mois à < 17 ans, tous traités à l’unité de soins intensifs pendant une période allant jusqu’à 24 heures. Le profil d’innocuité chez les enfants était généralement fonction des maladies sous-jacentes et des autres médicaments utilisés chez ce groupe de patients, et s’est révélé semblable à celui noté chez les adultes. Chez les nouveau-nés de 28 à 44 semaines d’âge gestationnel, les réactions indésirables observées le plus souvent pendant le traitement ont été la colère (6/42, 14,3 %) et l’hypokaliémie (3/42, 7,1 %). Chez les enfants âgés de 1 mois à < 17 ans, les réactions indésirables observées le plus souvent pendant le traitement ont été l’hypokaliémie (14/175, 8,0 %), la pyrexie (12/175, 6,9 %), l’hypotension (11/175, 6,3 %) et l’agitation (9/175, 5,1 %). Parmi les réactions signalées chez les enfants, la colère chez les nouveau-nés et l’hypokaliémie chez les enfants plus âgés sont survenues à une fréquence plus élevée que celle notée chez les patients adultes. Une incidence plus élevée des effets indésirables de bradycardie, d’hypotension et de dépression respiratoire a été observée lors d’une étude sans insu sur la sédation menée à l’unité des soins intensifs (USI) auprès de patients japonais.

8.5 Effets indésirables observées après la commercialisation

On a repéré les réactions indésirables suivantes après l’autorisation de mise en marché du chlorhydrate de dexmédétomidine. Comme ces réactions sont signalées volontairement à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ni d’établir un lien de cause à effet avec l’exposition au médicament.

L’hypotension et la bradycardie ont été les réactions indésirables le plus souvent associées avec l’administration du chlorhydrate de dexmédétomidine après l’autorisation de sa mise en marché.

Tableau 5. Réactions indésirables s’étant manifestées après l’autorisation de mise en marché du chlorhydrate de dexmédétomidine

9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.

4 Interactions médicamenteuses

Le tableau ci-dessous se fonde sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions dont on s’attend qu’elles soient intenses et graves (c.-à-d. mettant en cause des associations contre-indiquées).

Légende – EC : étude clinique; T : théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le chlorhydrate de dexmédétomidine est un agoniste alpha₂-adrénergique relativement sélectif, ayant des propriétés sédatives. La sélectivité pour les récepteurs alpha₂ a été observée chez les animaux après une perfusion intraveineuse lente de doses faibles et moyennes (10-300 mcg/kg). Les activités alpha1 et alpha2 ont été observées après l’administration d’une perfusion intraveineuse lente de doses élevées (≥ 1000 mcg/kg) ou une administration intraveineuse rapide.

Dans une étude menée chez des volontaires en bonne santé (n = 10), la fréquence respiratoire et la saturation en oxygène sont restées dans les limites normales, sans signe de dépression respiratoire, lorsque le chlorhydrate de dexmédétomidine a été administré par perfusion intraveineuse à des doses s’inscrivant dans l’intervalle préétabli (0,2 - 0,7 mcg/kg/h).

10.2 Pharmacodynamie

Voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques , Enfants.

10.3 Pharmacocinétique

Après administration par voie intraveineuse, la dexmédétomidine présente les paramètres pharmacocinétiques suivants : une phase de distribution rapide, avec une demi-vie de distribution (t1/2) d’environ 6 minutes; une demi-vie (t1/2) d’élimination terminale d’environ 2 heures et un volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) d’environ 118 litres. On estime que la clairance (CL) est d’environ 39 L/h. Le poids corporel moyen pour lequel on a estimé la clairance a été de 72 kg.

La cinétique de la dexmédétomidine est linéaire dans l’intervalle posologique de 0,2 à 0,7 mcg/kg/h, lorsqu’on l’administre par une perfusion intraveineuse allant jusqu’à 24 heures. On présente au tableau 6 les principaux paramètres pharmacocinétiques lorsque le chlorhydrate de dexmédétomidine a été perfusé (après administration d’une dose de charge appropriée) à un débit d’entretien de 0,17 mcg/kg/h (concentration plasmatique cible de 0,3 ng/mL) pendant 12 et 24 heures, de 0,33 mcg/kg/h (concentration plasmatique cible de 0,6 ng/mL) pendant 24 heures, et de 0,70 mcg/kg/h (concentration plasmatique cible de 1,25 ng/mL) pendant 24 heures.

Tableau 6 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ÉT) de chlorhydrate de dexmédétomidine

* Présenté comme une moyenne harmonique et un pseudo écart type.

# C_ss moyenne = moyenne de la concentration de dexmédétomidine à l’état d’équilibre (2,5 − 9 heures, pour des perfusions de 12 heures et 2,5 − 18 heures, pour des perfusions de 24 heures).

Les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population laisse penser que la pharmacocinétique de la dexmédétomidine est la même, que la perfusion soit de courte durée

(< 24 heures) ou de longue durée (> 24 heures), y compris l’absence d’accumulation de la dexmédétomidine. La pharmacocinétique de la dexmédétomidine est linéaire dans l’intervalle posologique de 0,2 à 1,4 mcg/kg/h, et ce, pour toutes les périodes étudiées. Les valeurs de la clairance (CL), du volume de distribution (V) et de la demi-vie (t½) ont été de 39,4 L/h, 152 L et 2,67 heures, respectivement, lorsque la durée de la perfusion était supérieure à 24 heures.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) de la dexmédétomidine est d’environ 118 litres. On a évalué la liaison aux protéines de la dexmédétomidine dans le plasma d’hommes et de femmes en bonne santé. En moyenne, la liaison aux protéines a été de 94 %, et elle a été constante pour toutes les concentrations plasmatiques examinées. La liaison aux protéines a été similaire chez les hommes et chez les femmes. La fraction de dexmédétomidine liée aux protéines plasmatiques a été significativement moindre chez les insuffisants hépatiques que chez les sujets en bonne santé.

On n’a noté que des changements négligeables sur le plan de la liaison de la dexmédétomidine aux protéines lorsqu’on a examiné in vitro la capacité des médicaments suivants de la déplacer de ses sites de liaison : fentanyl, kétorolac, théophylline, digoxine et lidocaïne. Lorsqu’on a exploré in vitro la capacité de la dexmédétomidine de déplacer de leurs sites de liaison aux protéines la phénytoïne, la warfarine, l’ibuprofène, le propranolol, la théophylline et la digoxine, on a constaté qu’elle n’a délogé aucun de ces composés de manière notable.

Métabolisme

La dexmédétomidine subit une biotransformation presque complète, et on ne retrouve dans l’urine et les fèces qu’une très petite fraction de dexmédétomidine inchangée. La biotransformation se fait par glucuroconjugaison directe ainsi que sous médiation du cytochrome P450. Les principales voies métaboliques de la dexmédétomidine sont les suivantes : Nglucuroconjugaison directe menant à la formation de métabolites inactifs; hydroxylation aliphatique de la dexmédétomidine (principalement sous la médiation du CYP2A6 et dans une moindre mesure du CYP1A2, du CYP2E1, du CYP2D6 et du CYP2C19) pour générer la 3- hydroxy-dexmédétomidine, le glucuronide de la 3-hydroxy-dexmédétomidine, et la 3carboxydexmédétomidine; et N-méthylation de la dexmédétomidine pour générer la 3-hydroxy N-méthyle- dexmédétomidine, la 3-carboxy N-méthyle-dexmédétomidine et la dexmédétomidine- N-méthyle O-glucuronide.

Élimination

La demi-vie (t1/2) d’élimination terminale de la dexmédétomidine est d’environ 2 heures et sa clairance est estimée à environ 39 L/h. Une étude de bilan de masse a montré que neuf jours après l’administration intraveineuse de dexmédétomidine radiomarquée, en moyenne 95 % de la radioactivité a été récupérée dans l’urine et 4 % dans les fèces. On n’a pas retrouvé dans l’urine de dexmédétomidine inchangée. Environ 85 % de la radioactivité récupérée dans l’urine a été excrétée dans les 24 heures qui ont suivi la perfusion. Le fractionnement de la radioactivité récupérée dans l’urine a révélé que les produits de la N-glucuroconjugaison comptaient pour environ 34% dans l’excrétion urinaire cumulative. Par ailleurs, l’hydroxylation aliphatique du médicament-mère pour former la 3-hydroxy-dexmédétomidine, le glucuronide de la 3hydroxydexmédétomidine et la 3-acide carboxylique-dexmédétomidine représentaient ensemble environ 14 % de la dose retrouvée dans l’urine. La N-méthylation de la dexmédétomidine pour former la 3-hydroxy N-méthyle dexmédétomidine, la 3-carboxy N-méthyle dexmédétomidine et la N-méthyle-O-glucuronide dexmédétomidine a permis de retrouver environ 18% de la dose dans l’urine. Le métabolite N-méthyle, par lui-même, ne constitue qu’un composant mineur dans la circulation et il n’est pas décelé dans l’urine. On n’a pas pu identifier environ 28% des métabolites urinaires.

Populations et maladies particulières

• Enfants

  Les propriétés pharmacodynamiques du chlorhydrate de dexmédétomidine ont été évaluées chez 134 patients lors de quatre essais cliniques; ces dernières reflètent les affections dont les patients étaient atteints, ainsi que l’utilisation d’autres médicaments à l’USI et les effets de la dexmédétomidine. Selon les données pharmacocinétiques obtenues dans le cadre de trois essais cliniques menés chez 96 patients âgés de 1 mois à < 17 ans, la clairance de la dexmédétomidine augmente avec l’âge et la clairance ajustée au poids corporel diminue avec l’âge, les valeurs relevées chez les enfants plus âgés se rapprochant de celles notées chez les adultes. Selon les données pharmacocinétiques obtenues lors d’une étude clinique chez 28 patients de 28 semaines d’âge gestationnel à < 1 mois, les valeurs de la clairance et de la clairance ajustée au poids corporel étaient semblables à celles observées chez des enfants âgés de 6 à < 17 ans. Les données pharmacocinétiques montrent que la clairance ajustée au poids corporel a été plus élevée dans le groupe d’enfants âgés de 1 à 24 mois et plus faible dans le groupe de 2 à 17 ans. Le Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection n’est pas recommandé chez les enfants.

  L’utilisation du chlorhydrate de dexmédétomidine pour la sédation consciente chez les enfants n’a pas été évaluée.

• Personnes âgées

  Le profil pharmacocinétique du chlorhydrate de dexmédétomidine n’a pas été modifié par l’âge. On n’a pas noté de différences dans la pharmacocinétique du chlorhydrate de dexmédétomidine entre les sujets jeunes (18 − 40 ans), d’âge moyen (41 − 65 ans) et âgés (> 65 ans). Toutefois, on a observé dans les essais cliniques une incidence accrue des réactions indésirables chez les personnes âgées, raison pour laquelle on doit envisager une réduction de la dose de charge et de la dose d’entretien chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

• Sexe

  On n’a pas observé de différence dans la pharmacocinétique du chlorhydrate de dexmédétomidine en fonction du sexe.

• Insuffisance hépatique

  Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique de différentes gravités (Classe A, B ou C de Child-Pugh), les valeurs de la clairance du chlorhydrate de dexmédétomidine ont été plus basses que chez les sujets en bonne santé. Les valeurs moyennes de clairance chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée et grave représentaient respectivement 74 %, 64 % et 53 % de celles observées chez les sujets dont la santé était normale. Les clairances moyennes du médicament libre représentaient respectivement 59 %, 51 % et 32 % des valeurs observées chez les sujets dont la santé était normale. On a observé dans les essais cliniques une incidence accrue des réactions indésirables chez ces patients, raison pour laquelle on doit envisager une réduction de la dose de charge et de la dose d’entretien chez les insuffisants hépatiques (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

• Insuffisance rénale

  La pharmacocinétique du chlorhydrate de dexmédétomidine (C_max, T_max, ASC, t1/2, CL et Vss) n’a pas été significativement différente chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min) comparativement aux sujets en bonne santé. Après une perfusion de chlorhydrate de dexmédétomidine de plus de 24 heures, les paramètres pharmacocinétiques de la dexmédétomidine ont été similaires chez tous les patients, que les indicateurs de laboratoire traduisent une insuffisance rénale légère, modérée ou grave, ou l’absence d’insuffisance rénale.

• Usage concomitant d’opioïdes

  Dans des études d’une durée de moins de 24 heures chez des patients en soins intensifs, de 41 à 44 % des patients sous le chlorhydrate de dexmédétomidine n’ont pas reçu de sulfate de morphine pour soulager les douleurs, contre 15 à 19 % des patients sous placebo.

  Dans des études d’une durée de plus de 24 heures, de 21 à 22 % des patients sous le chlorhydrate de dexmédétomidine n’ont pas reçu de fentanyl pour soulager les douleurs, ce qui est comparable aux résultats obtenus chez les patients ayant reçu les sédatifs utilisés comme comparateurs actifs (GABA-agonistes ou benzodiazépines).

  Pour ce qui est de la sédation consciente, de 39,6 à 56,6 % des patients sous le chlorhydrate de dexmédétomidine n’ont pas reçu de fentanyl pour soulager les douleurs, contre 11,1 % des patients sous placebo.

• Sédation de plus longue durée

  Dans trois études cliniques à répartition aléatoire et à double insu, contrôlées par comparateur actif et ayant porté sur 1356 patients, une perfusion continue de chlorhydrate de dexmédétomidine a été évaluée pour la sédation de plus longue durée à l’unité de soins intensifs, à une dose d’entretien de 0,2 à 1,4 mcg/kg/h. Les patients, en soins intensifs médicaux, chirurgicaux ou traumatologiques, ont été initialement intubés et soumis à une ventilation mécanique. L’utilisation de Chlorhydrate de Dexmédétomidine pour injection au-delà de 24 heures doit être évaluée individuellement (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver entre 15 °C et 30 °C.

Éliminer le produit médicinal inutilisé conformément aux exigences locales.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune: chlorhydrate de dexmédétomidine

Nom chimique: monochlorhydrate de (+)-4-(S)-[1-(2,3-diméthylphényl)éthyl]-1Himidazole.

Formule moléculaire et masse moléculaire: C13H16N2 ∙ HCl, 236.7 g/mol

Formule développée:

Propriétés physicochimiques: Le chlorhydrate de dexmédétomidine est une poudre blanche ou presque blanche, très soluble dans l’eau, dont le pKa est de 7,1.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Études cliniques, par indication

L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de dexmédétomidine ont été évaluées chez 1 185 patients adultes, dans quatre études cliniques multicentriques, à répartition aléatoire et à double insu, contrôlées par placebo.

Sédation de moins de 24 heures aux soins intensifs

Deux études cliniques multicentriques, à répartition aléatoire et à double insu, contrôlées par placebo, menées sur des groupes parallèles, ont porté sur 754 patients adultes traités dans une unité de soins intensifs chirurgicaux. Tous les patients ont été initialement intubés et soumis à une ventilation mécanique. Ces études ont évalué les propriétés sédatives de chlorhydrate de dexmédétomidine en comparant la quantité de médicament de secours (le midazolam dans l’une des études, le propofol, dans l’autre) nécessaire pour obtenir le niveau de sédation préétabli (selon l’échelle de sédation de Ramsay normalisée), dans le groupe sous le chlorhydrate de dexmédétomidine et sous placebo, du début du traitement jusqu’à l’extubation ou pour une durée totale de traitement de 24 heures. L’échelle de sédation de Ramsay est présentée au tableau 7.

Tableau 7 : Échelle de sédation de Ramsay

Dans la première étude, on a réparti aléatoirement 175 patients adultes au groupe placebo et 178 au groupe recevant le chlorhydrate de dexmédétomidine par perfusion intraveineuse à une dose de 0,4 mcg/kg/h (avec une adaptation autorisée de la dose entre 0,2 et 0,7 mcg/kg/h), après une perfusion de charge initiale de 1 mcg/kg par voie intraveineuse sur une période de 10 minutes. On a ajusté le débit de perfusion de façon à maintenir un score de sédation de Ramsay de ≥ 3. On a autorisé l’administration de midazolam, à titre de médicament de « secours », selon les besoins, pour compléter les effets du médicament perfusé à l’étude. On a aussi administré du sulfate de morphine, selon les besoins, pour soulager la douleur.

Lors d’une analyse prospective primaire, on a évalué les effets sédatifs de chlorhydrate de dexmédétomidine en comparant le pourcentage de patients ayant atteint un score de sédation de Ramsay ≥ 3 pendant l’intubation sans le besoin de recourir à un médicament additionnel de secours. Un pourcentage significativement plus important de patients du groupe sous le chlorhydrate de dexmédétomidine que du groupe placebo a maintenu un score de sédation de ≥ 3 sur l’échelle de Ramsay, sans recevoir de midazolam comme médicament de secours (voir le tableau 8).

Tableau 8 : Recours au midazolam comme médicament de secours pendant l’intubation (analyse en ITT), première étude

Placebo

n = 175

chlorhydrate de dexmédétomidine

n = 178

Valeur prédictive (p)

Utilisation de midazolam par catégorie

0 mg 43 (25%) 108 (61%) <0.001* 0-4 mg 34 (19%) 36 (20%) >4 mg 98 (56%) 34 (19%) On a inclus dans l’analyse de la population selon l’intention de traiter (ITT) tous les patients répartis aléatoirement.

*Chi carré

Dans la deuxième étude, on a réparti aléatoirement 198 patients adultes au groupe placebo et 203 au groupe recevant le chlorhydrate de dexmédétomidine par perfusion intraveineuse, à une dose de 0,4 mcg/kg/h (avec une adaptation autorisée de la dose entre 0,2 et 0,7 mcg/kg/h), après une perfusion de charge initiale de 1 mcg/kg par voie intraveineuse sur une période de 10 minutes.

On a ajusté le débit de perfusion de façon à maintenir un score de sédation de Ramsay de ≥ 3. On a autorisé l’administration de propofol, à titre de médicament de « secours », selon les besoins, pour compléter les effets du médicament perfusé à l’étude. On a aussi administré du sulfate de morphine, selon les besoins, pour soulager la douleur.

Un pourcentage significativement plus important de patients du groupe sous chlorhydrate de dexmédétomidine que du groupe placebo a maintenu un score de sédation de Ramsay de ≥ 3, sans recevoir de propofol comme médicament de secours (voir tableau 9).

Tableau 9 : Recours au propofol comme médicament de secours pendant l’intubation (analyse en ITT), deuxième étude

Placebo chlorhydrate de

dexmédétomidine

Valeur prédictive (p)

n = 198 n = 203 Utilisation de propofol par catégorie

0 mg 47 (24%) 122 (60%) <0.001* 0-50 mg 30 (15%) 43 (21%) >50 mg 121 (61%) 38 (19%) *Chi carré

Sédation consciente

On a évalué l’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de dexmédétomidine pour la sédation de patients adultes non intubés, avant et (ou) pendant une intervention chirurgicale ou un autre type d’intervention dans deux études cliniques multicentriques, à répartition aléatoire et à double insu, contrôlées par placebo. Dans la première étude, on a évalué les effets sédatifs du chlorhydrate de dexmédétomidine chez des patients adultes soumis à diverses interventions électives, chirurgicales ou d’un autre type, effectuées sous anesthésie locale avec sédation (MAC, de l’anglais Monitored Anesthesia Care). Dans la deuxième étude, on a évalué les effets du chlorhydrate de dexmédétomidine chez des patients adultes soumis à une intubation fibroscopique à l’état de veille, avant une intervention chirurgicale ou diagnostique.

Dans la première étude, on a évalué les effets sédatifs du chlorhydrate de dexmédétomidine, en comparant le pourcentage de patients adultes chez lesquels on n’a pas eu à administrer le midazolam comme médicament de secours pour obtenir le niveau de sédation préétabli (à celui de patients dont l’état exigeait l’administration de midazolam), à l’aide de l’échelle de sédation OAA/S (Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale) normalisée (Tableau 10).

Tableau 10 : Échelle de sédation OAA/S (Observer’s Assessment of Alertness/Sedation)

Catégories évaluées

On a réparti les patients de façon à leur administrer une perfusion de charge de chlorhydrate de dexmédétomidine à une dose de 1 mcg/kg ou de 0,5 mcg/kg, ou un placebo (soluté isotonique de chlorure de sodium) sur une période de 10 minutes, suivie d’une perfusion d’entretien commencée à 0,6 mcg/kg/h. On pouvait porter le débit de la perfusion d’entretien du médicament à l’étude de 0,2 mcg/kg/h à 1 mcg/kg/h en vue d’atteindre le score de sédation visé (échelle de sédation OAA/S ≤ 4). Les patients pouvaient recevoir le midazolam à titre de médicament de secours, selon les besoins, pour atteindre et (ou) maintenir un score OAA/S < 4. Une fois le niveau de sédation atteint, on a procédé à une anesthésie locale ou régionale. Les caractéristiques démographiques des patients sous chlorhydrate de dexmédétomidine et de ceux du groupe de comparaison étaient similaires.

D’après les résultats, le chlorhydrate de dexmédétomidine s’est révélé plus efficace que l’agent de comparaison à titre de sédatif, chez des patients non intubés, nécessitant une anesthésie locale avec sédation (MAC), pendant une intervention chirurgicale ou d’autres types d’interventions (voir le tableau 11).

Dans la deuxième étude, on a évalué les effets sédatifs du chlorhydrate de dexmédétomidine en comparant le pourcentage de patients adultes auxquels on a dû administrer le midazolam comme médicament de secours pour atteindre ou maintenir le niveau visé de sédation, soit un score > 2 sur l’échelle de sédation de Ramsay (tableau 7). On a randomisé les patients pour leur administrer une perfusion de charge de chlorhydrate de dexmédétomidine à 1 mcg/kg ou un placebo (soluté isotonique de chlorure de sodium) sur une période de 10 minutes, suivie d’une perfusion d’entretien à une dose fixe de 0,7 mcg/kg/h. Après avoir atteint le niveau souhaité de sédation, on a administré une préparation de lidocaïne en traitement topique des voies respiratoires. On a autorisé l’administration du midazolam comme médicament de secours, selon les besoins, pour atteindre ou maintenir un score de sédation > 2 sur l’échelle de sédation de Ramsay. Les caractéristiques démographiques des patients des groupes sous chlorhydrate de dexmédétomidine et sous l’agent de comparaison ont été similaires. Les résultats associés à l’efficacité sont présentés au tableau 11.

Tableau 11. Principaux résultats associés à l’efficacité, obtenus dans les études menées sur la sédation consciente

Remarques :

^a D’après la population retenue en début d’étude (analyse en ITT) comprenant tous les sujets randomisés et traités.

^b Approximation normale du binôme avec correction de continuité.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

La dose non létale la plus élevée par voie intraveineuse a été de 1 000 mcg/kg, chez les souris, les rats et les chiens des deux sexes.

Dans une étude de neurotoxicité chez le rat, l’injection sous-cutanée de chlorhydrate de dexmédétomidine (3 mcg/kg, 10 mcg/kg ou 30 mcg/kg) à des ratons âgés de 7 jours n’a pas entraîné une dégénérescence importante des noyaux thalamiques limbiques et des régions corticales limbiques, en comparaison de la kétamine (20 mg/kg) qui a causé une dégénérescence et une mort neuronales importantes. Ces résultats ont été mis en évidence par une coloration histologique (argent, Fluoro-Jade B et caspase-3) effectuée pour révéler l’apoptose et la dégénérescence des neurones dans le cerveau des ratons nouveau-nés.

Toxicité chronique

On a mené une étude d’une durée de deux semaines sur la perfusion intraveineuse de dexmédétomidine chez des chiens adultes afin d’en explorer l’effet potentiel sur des paramètres toxicologiques, pathologiques et endocrinologiques. La dexmédétomidine administrée à une dose de 50 ou de 100 mcg/kg/jour a été bien tolérée, et n’a exercé que des effets reliés au traitement (sédation, hypothermie [↓ 3-4 °C]), qui se sont dissipés à la fin de la période de récupération. La dexmédétomidine a accru la sécrétion de cortisol, a diminué la sécrétion de LH chez les mâles, a diminué la sécrétion de TSH, et, à une dose de 100 mcg/kg/jour, elle a diminué la sécrétion de cortisol stimulée par la corticostimuline (ACTH).

Chez les rats recevant la dexmédétomidine par voie IV pendant quatre semaines, à des doses allant jusqu’à 160 mcg/kg/jour, la sédation et l’horripilation se sont produites à toutes les doses, l’exophtalmie ne survenant qu’à la dose la plus élevée. Aucun animal n’est mort. D’après la faible diminution du poids du thymus et la faible perte pondérale en général, observées à la dose de 160 mcg/kg/jour, on a déterminé que la dose sans effet toxique de la dexmédétomidine se situait à 40 mcg/kg/jour.

Cancérogénicité

On n’a pas effectué d’études sur le pouvoir cancérogène de la dexmédétomidine chez l’animal.

Génotoxicité

La dexmédétomidine ne s’est pas révélée mutagène lors des tests d’Ames sur des souches de Salmonella et E. coli, des essais sur le lymphome des cellules L5178/tk+/- de la souris, des tests cytogénétiques in vitro sur des lymphocytes humains, et des tests in vivo sur les micronoyaux de souris. On n’a pas relevé d’aberrations chromosomiques structurales ou numériques en la présence ou en l’absence d’une activation métabolique. La dexmédétomidine n’a aucune activité clastogène.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

On a mené des études sur les effets toxiques de la dexmédétomidine sur la reproduction et le développement chez le rat et le lapin.

Une étude de fertilité (Segment I) chez le rat, à des doses allant jusqu’à 54 mcg/kg/jour, administrées par voies sous-cutanée, a montré que la dose sans effet nocif observé (DSENO) chez les mâles et les femelles de la génération F₀ a été 54 mcg/kg/jour, pour les indices de fertilité et de 6 mcg/kg/jour, pour la toxicité systémique. On n’a considéré que la DSENO pour le développement des petits de la génération F₁ était de 6 mcg/kg/jour.

Dans une étude de neurotoxicité prénatale chez le singe, l’administration d’une perfusion de chlorhydrate de dexmédétomidine à des guenons gravides à des doses allant jusqu’à 30 mcg/kg/h (équivalant à 10 fois la dose chez l’humain) pendant 12 heures n’a pas provoqué l’apoptose des neurones dans le cerveau des fœtus de singe, en comparaison du groupe témoin. Dans la même étude, une perfusion de kétamine administrée aux mères à raison de 20 à 50 mg/kg/h pendant 12 heures a entraîné une apoptose importante dans le cerveau des fœtus de singe. Ces résultats ont été mis en évidence par coloration immunohistochimique pour la caspase-3 activée et par coloration TUNEL dans le cerveau des fœtus.

On n’a pas observé d’effets tératogènes après administration de la dexmédétomidine par voie sous-cutanée, à des doses allant jusqu’à 200 mcg/kg/jour, à des rates du 5^e au 16^e jour de la gestation ni par voie intraveineuse, à des doses allant jusqu’à 96 mcg/kg/jour, à des lapines du 6^e au 18^e jour de la gestation. La dose chez les rates équivaut à environ 2 fois la dose maximale recommandée par voie intraveineuse chez l’humain, calculée en mcg/m². Chez les lapines, l’exposition est approximativement égale à la dose maximale recommandée par voie intraveineuse chez l’humain, calculée d’après les valeurs de l’aire sous la courbe plasmatique. Cependant, une toxicité fœtale a été observée chez les rates, comme en témoigne le nombre accru de pertes post-implantatoires et le nombre réduit de ratons vivants, à des doses par voie sous-cutanée de 200 mcg/kg. La dose sans effet a été de 20 mcg/kg (inférieure à la dose maximale recommandée par voie intraveineuse chez l’humain, calculée en mcg/m²). Dans une autre étude sur la reproduction, lorsqu’on a administré la dexmédétomidine par voie sous- cutanée à des rates gravides, du 16^e jour de la gestation jusqu’à l’allaitement, le médicament a provoqué un faible poids chez les ratons, aux doses de 8 et de 32 mcg/kg, ainsi qu’une toxicité fœtale et des effets embryocides chez la progéniture de deuxième génération, à une dose de 32 mcg/kg (inférieure à la dose maximale recommandée par voie intraveineuse chez l’humain, calculée en mcg/m²). La dexmédétomidine a également entraîné un retard dans le développement moteur des ratons à une dose de 32 mcg/kg (inférieure à la dose maximale recommandée par voie intraveineuse chez l’humain, calculée en mcg/m²). Ces effets n’ont pas été observés à la dose de 2 mcg/kg (inférieure à la dose maximale recommandée par voie intraveineuse, calculée en mcg/m²). Lorsqu’on a administré par voie sous-cutanée de la dexmédétomidine radiomarquée à des rates gravides, on a constaté que ce médicament traversait le placenta.

Chez le lapin, on a examiné l’effet de la dexmédétomidine sur la tératogénicité (Segment II) après administration par voie intraveineuse de doses allant jusqu’à 96 mcg/kg/jour. La DSENO a été de 96 mcg/kg/jour, pour la toxicité chez la mère, et de 96 mcg/kg/jour, pour le développement des petits F1. On n’a pas pu administrer de doses plus élevées. On n’a pas relevé de pouvoir tératogène à aucune des doses testées.

On a examiné le développement prénatal et postnatal (Segment III de l’étude) chez le rat, à la suite de l’administration par voie sous-cutanée de doses allant jusqu’à 32 mcg/kg/jour. La DSENO a été de 8 mcg/kg/jour, pour la toxicité chez la mère, et de 2 mcg/kg/jour, pour le développement des petits F₁.

Études sur la faible tolérabilité

Chez le rat, une solution de dexmédétomidine en administration intramusculaire s’est révélée légèrement irritante.

Toxicologie particulière

Le test de la tige tournante et le test de traction ont révélé que la dexmédétomidine administrée par voie sous-cutanée à des souris était un myorelaxant faible et qu’elle n’entravait la coordination motrice qu’aux doses sans équivoque sédatives de 0,01 et 0,1 mg/kg.

La dexmédétomidine administrée par voie sous-cutanée à des rats nourris, à des doses allant jusqu’à 0,3 mg/kg, a entraîné une élévation importante, proportionnelle à la dose administrée, de la glycémie, en corrélation négative avec les concentrations d’insuline plasmatique immunoréactive. La sécrétion d’insuline a été inhibée presque totalement à partir d’une dose de 0,1 mg/kg. La dexmédétomidine n’a exercé aucun effet sur les concentrations d’acides gras libres.

La dexmédétomidine, administrée par voie intraveineuse, n’exerce pas d’effets évidents sur le SNC des souris et des rats, à des doses allant jusqu’à 0,001 mg/kg; à des doses plus élevées (≥ 0,003 mg/kg), elle a exercé des effets dépresseurs manifestes sur le SNC.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1.

   PRECEDEX^MD solution de dexmédétomidine (sous forme de chlorhydrate de

   dexmédétomidine), 100 mcg/mL (concentrée) et 4 mcg/mL (prête à l’emploi), numéro de contrôle de la présentation : 257757, Monographie de produit, Pfizer Canada ULC. 04 avril 2022.