Diltiazem CD : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE ................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................ 4

1.1 Enfants ............................................................................................................................ 4

1.2 Personnes âgées ............................................................................................................. 4

2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................. 5

4.1 Considérations posologiques ......................................................................................... 5

4.2 Posologie recommandée et modification posologique ................................................. 5

4.4 Administration ................................................................................................................ 6

4.5 Dose oubliée ................................................................................................................... 7

5 SURDOSAGE ................................................................................................................. 7

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ..................................................................................................... 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................... 9

7.1 Populations particulières .............................................................................................. 12

7.1.1 Femmes enceintes ...................................................................................................... 12

7.1.2 Femmes qui allaitent .................................................................................................. 13

7.1.3 Enfants ........................................................................................................................ 13

7.1.4 Personnes âgées ......................................................................................................... 13

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 13

8.1 Aperçu des effets indésirables ..................................................................................... 13

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques .......................................... 14

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ................................................ 16

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................... 18

9.1 Interactions médicamenteuses graves ........................................................................ 18

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ................................................................. 18

9.3 Interactions médicament-comportement ................................................................... 18

9.4 Interactions médicament-médicament ....................................................................... 19

9.5 Interactions médicament-aliment................................................................................ 32

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale ................................................................ 33

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................................ 33

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ....................................................................................... 33

10.1 Mode d’action ............................................................................................................. 33

10.2 Pharmacodynamique .................................................................................................. 34

10.3 Pharmacocinétique ...................................................................................................... 34

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ............................................................. 36

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES....................................................................... 37

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...................................................................... 37

14 ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 37

14.2 Biodisponibilité comparative ....................................................................................... 37

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ...................................................................................... 41

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE RÉFÉRENCE ............................................................. 47

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 48

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

DILTIAZEM CD (chlorhydrate de diltiazem) est indiqué pour :

Angine de poitrine

DILTIAZEM CD est indiqué pour le traitement de l’angor chronique stable (angine de poitrine associée à l’effort) sans manifestation de vasospasme chez les patients qui restent symptomatiques en dépit de doses adéquates de bêta-bloquants et/ou de dérivés nitrés organiques, ou qui ne peuvent tolérer ces agents. DILTIAZEM CD peut être essayé en association avec des bêta-bloquants chez les patients présentant un angor chronique stable et dont la fonction ventriculaire est normale. Quand on instaure un tel traitement d’association, il faut surveiller les patients de près (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Hypertension artérielle

DILTIAZEM CD est indiqué pour le traitement de l’hypertension artérielle essentielle légère à modérée. L’innocuité de l’administration concomitante de diltiazem et d’autres antihypertenseurs n’a pas été établie.

1.1 Enfants

Enfants (âgés de < 18 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de DILTIAZEM CD n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Le profil pharmacocinétique du diltiazem chez les patients âgés n’a pas encore été établi avec certitude. D’après les résultats préliminaires chez des patients âgés (plus de 65 ans), il pourrait être nécessaire de diminuer la dose chez les personnes de ce groupe d’âge (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

2 CONTRE-INDICATIONS

DILTIAZEM CD est contre-indiqué :

• Chez les patients atteints de la maladie du sinus, sauf en présence d’un stimulateur ventriculaire en état de fonctionnement.
• Chez les patients présentant un bloc AV du 2^e ou du 3^e degré.
• Chez les patients avec une hypersensibilité connue au diltiazem ou à n’importe lequel des excipients.
• Chez les patients hypotendus (tension artérielle systolique inférieure à 90 mm Hg).
• Chez les patients atteints de bradycardie grave (moins de 40 battements par minute).
• Chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde et qui présentent une insuffisance ventriculaire gauche se manifestant par une congestion pulmonaire.
• Chez les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer.
• Chez les femmes qui allaitent.
• En cas d’utilisation concomitante d’une perfusion de dantrolène.
• En cas d’utilisation concomitante d’ivabradine.
• En cas d’utilisation concomitante de mésylate de lomitapide, car cela peut amener à une augmentation de la concentration de mésylate de lomitapide due à l’inhibition de CYP3A4 (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Personnes âgées (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique et 7.1.4 Personnes âgées).
• Insuffisance rénale (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Insuffisance hépatique (voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Exclure toute grossesse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7.1.1 Femmes enceintes).
• Traitement concomitant avec des médicaments métabolisés par le système du cytochrome CYP450 (voir 9.1 Interactions médicamenteuses graves, 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, et 9.4 Interactions médicament-médicament).

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

Angine de poitrine

Les doses utilisées dans le traitement de l’angine de poitrine doivent être ajustées selon les besoins du patient, en commençant par une dose de 120 à 180 mg 1 fois par jour. Certains patients peuvent répondre à des doses plus fortes allant jusqu’à 360 mg une fois par jour. Si un ajustement posologique est nécessaire, il doit s’effectuer sur une période de 7 à 14 jours.

On peut faire passer en toute sécurité à DILTIAZEM CD en capsules les patients dont l’état est maîtrisé par le diltiazem en monothérapie ou en association avec d’autres médicaments, en prescrivant la dose quotidienne équivalente la plus proche. Il faudra augmenter ou diminuer la dose par la suite si l’état du patient le justifie.

L’expérience clinique avec des doses supérieures à 360 mg est limitée. Cependant, la fréquence des effets indésirables s’accroît à mesure qu’augmente la dose; la relation dose-effet est la plus forte dans les cas de bloc AV du 1^er degré, d’étourdissements et de bradycardie sinusale. Par conséquent, les doses supérieures à 360 mg ne sont pas recommandées.

Hypertension artérielle

Il faut adapter la posologie au patient, c’est-à-dire en fonction de la tolérance et de la réponse du patient à DILTIAZEM CD en capsules. En monothérapie, la dose initiale habituelle est de 180 à 240 mg une fois par jour, bien que certains patients puissent répondre à une dose de 120 mg une fois par jour. Comme l’effet antihypertensif maximal est généralement observé environ 2 à 4 semaines après le début du traitement, les ajustements posologiques doivent être effectués en conséquence. La posologie habituelle étudiée lors des essais cliniques était de 240 à 360 mg une fois par jour.

La dose maximale est de 360 mg par jour.

Il peut être nécessaire d’ajuster la dose de DILTIAZEM CD ou des antihypertenseurs concomitants lorsqu’on ajoute un produit à l’autre.

Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS concernant l’utilisation avec des bêta-bloquants.

Posologie chez les personnes âgées

Le profil pharmacocinétique du diltiazem chez les patients âgés n’a pas encore été établi avec certitude. D’après les résultats préliminaires chez des patients âgés (plus de 65 ans), il pourrait être nécessaire de diminuer la dose chez les personnes de ce groupe d’âge (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Il existe peu de données sur la dose à administrer aux patients présentant une dysfonction rénale ou hépatique. Si le diltiazem doit être administré à ces patients, la posologie doit être ajustée graduellement et prudemment selon la tolérance et la réponse du patient (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4.4 Administration

Les capsules DILTIAZEM CD ne doivent pas être croquées ni écrasées.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose de ce médicament, il doit la prendre dès que possible. Toutefois, s’il est presque l’heure de la prochaine dose, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais continuer simplement l’horaire habituel.

5 SURDOSAGE

On a noté des cas de surdosage par le diltiazem à des doses allant de moins de 1 g à 18 g. Dans la plupart des cas à issue fatale, plusieurs médicaments avaient été ingérés en même temps.

Les effets observés après un surdosage par le diltiazem comprenaient : bradycardie sinusale avec ou sans dissociation isorythmique, hypotension prononcée pouvant mener au collapsus, insuffisance rénale aiguë, arrêt sinusal, bloc cardiaque, trouble de conduction auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque et insuffisance cardiaque.

L’efficacité de l’administration de calcium par voie intraveineuse pour corriger les effets pharmacologiques du surdosage par le diltiazem s’est révélée inégale. Dans quelques cas signalés où le surdosage par un inhibiteur calcique ayant causé une hypotension et une bradycardie était initialement réfractaire à l’atropine, on a obtenu une meilleure réponse à l’atropine après l’administration de calcium par voie intraveineuse au patient. Dans certains cas, le calcium i.v. a été administré (1 g de chlorure de calcium ou 3 g de gluconate de calcium) pendant 5 minutes, puis de façon répétée toutes les 10 à 20 minutes au besoin. Le gluconate de calcium a également été administré en perfusion continue à raison de 2 g l’heure pendant 10 heures.

L’administration de calcium par perfusion pendant 24 heures ou plus peut être nécessaire. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance pour déceler tout signe d’hypercalcémie.

En cas de surdosage ou de réponse exagérée, des mesures de soutien appropriées doivent être instaurées, en plus d’un lavage gastrique. D’après quelques données, la plasmaphérèse et l’hémoperfusion sur charbon activé accéléreraient l’élimination du diltiazem. On peut envisager les mesures suivantes :

• Bradycardie : Administrer de l’atropine. Si le patient ne répond pas au blocage vagal, administrer de l’isoprotérénol avec prudence.
• Bloc AV de degré élevé : Même traitement que celui décrit ci-dessus pour la bradycardie. Un bloc AV du 3^e degré persistant doit être traité par stimulation cardiaque.
• Insuffisance cardiaque : Administrer des agents inotropes (isoprotérénol, dopamine ou dobutamine) et des diurétiques.
• Hypotension : Administrer des liquides et des vasopresseurs (p. ex. dopamine ou noradrénaline). Le traitement et la posologie dépendront de la gravité de la situation clinique.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 : Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et emballage

Description

DILTIAZEM CD à 120 mg : Capsules de gélatine dure composées d’un corps et d’une coiffe bleu-turquoise pâle opaques, portant l’inscription « APO 120 » et contenant des perles sphéroïdales blanches.

DILTIAZEM CD à 180 mg : Capsules de gélatine dure composées d’un corps bleu-turquoise pâle et d’une coiffe bleu pâle opaques, portant l’inscription « APO 180 » et contenant des perles sphéroïdales blanches.

DILTIAZEM CD à 240 mg : Capsules de gélatine dure composées d’un corps et d’une coiffe bleu pâle opaques, portant l’inscription « APO 240 » et contenant des perles sphéroïdales blanches. Chaque capsule contient 240 mg de chlorhydrate de diltiazem.

DILTIAZEM CD à 300 mg : Capsules de gélatine dure composées d’un corps gris pâle et d’une coiffe bleu pâle opaques, portant l’inscription « APO 300 » et contenant des perles sphéroïdales blanches. Chaque capsule contient 300 mg de chlorhydrate de diltiazem.

Emballage

Les capsules de DILTIAZEM CD 120 mg, 180 mg, 240 mg et 300 mg sont disponibles en flacons de 100 et 500 capsules.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Système cardiovasculaire

Conduction cardiaque

Le diltiazem prolonge les périodes réfractaires du nœud AV, sans toutefois augmenter de façon significative le temps de récupération du nœud sinusal, sauf chez les patients atteints de la maladie du sinus. Cet effet peut, dans de rares cas, entraîner une fréquence cardiaque anormalement lente (surtout chez les patients atteints de la maladie du sinus) ou un bloc AV du 2^e ou du 3^e degré (6 patients sur 1 208, ou 0,5 %).

Un bloc AV du 1^er degré a été observé chez 5,8 % des patients traités par diltiazem (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

L’administration concomitante de diltiazem et d’agents qu’on sait susceptibles d’avoir un effet sur la conduction cardiaque (notamment les bêta-bloquants, les dérivés digitaliques ou l’amiodarone) peut entraîner des effets additifs sur la conduction cardiaque (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Avant une anesthésie générale, l’anesthésiste doit être informé de tout traitement de diltiazem en cours. La dépression de la contractilité, de la conductivité et de l’automaticité du cœur, ainsi que la dilatation vasculaire associée aux anesthésiques peuvent être potentialisées par les bloqueurs calciques (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Insuffisance cardiaque congestive

Compte tenu de son effet inotrope négatif in vitro et de son action sur la conduction cardiaque, le diltiazem doit toujours être administré avec prudence et sous surveillance médicale étroite chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Hypotension

Comme le diltiazem abaisse la résistance vasculaire périphérique, une baisse tensionnelle peut parfois entraîner une hypotension symptomatique. Chez les patients qui souffrent d’angor ou d’arythmie et qui prennent des antihypertenseurs, il faut tenir compte de l’effet hypotenseur additionnel du diltiazem.

Association avec les bêta-bloquants

L’association du diltiazem à des bêta-bloquants commande la prudence, car on a observé chez certains patients des effets additifs sur la fréquence cardiaque, la conduction AV, la tension artérielle ou la fonction ventriculaire gauche. Une étroite surveillance médicale est recommandée.

En règle générale, on ne doit pas administrer de diltiazem aux patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche s’ils reçoivent déjà des bêta-bloquants. Cependant, dans des cas exceptionnels, si le médecin estime que cette association médicamenteuse est essentielle, elle devrait être instaurée de façon graduelle, en milieu hospitalier.

Le diltiazem n’offre aucune protection contre les dangers d’un arrêt brusque du traitement par le bêta-bloquant et l’arrêt de ce dernier doit se faire en diminuant progressivement la dose.

Patients ayant subi un infarctus du myocarde

L’instauration d’un traitement par diltiazem à libération immédiate à la dose de 240 mg par jour, 3 à 15 jours après un infarctus du myocarde, a été associée à une augmentation des événements cardiaques chez les patients atteints d’une congestion pulmonaire, mais sans avoir d’effet global sur la mortalité. Bien qu’on n’ait pas signalé d’étude sur l’administration de diltiazem dans l’infarctus aigu du myocarde, son utilisation peut avoir des effets analogues à ceux du diltiazem à libération immédiate dans l’infarctus aigu du myocarde.

Endocrinologie et métabolisme

Patients atteints de diabète

Une surveillance étroite est nécessaire pour détecter l’apparition éventuelle d’un diabète, ou chez les patients déjà atteints de diabète (de type 1 ou de type 2) en raison de l’augmentation de la glycémie.

Appareil digestif

Le diltiazem a un effet inhibitoire sur la motilité intestinale. Par conséquent, il devrait être utilisé avec prudence chez des patients à risque de développer des obstructions intestinales.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Lésions hépatiques aiguës

Des hausses significatives du taux de phosphatase alcaline, de CPK, de LDH, d’ASAT et d’ALAT ainsi que des symptômes compatibles avec une lésion hépatique aiguë ont été observés dans de rares cas. Ces réactions étaient réversibles à la cessation du traitement médicamenteux. Bien qu’une relation de cause à effet n’ait pas été établie par rapport au diltiazem dans tous les cas, on soupçonne une réaction d’hypersensibilité provoquée par le médicament. (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Comme pour tout médicament donné au cours de périodes prolongées, les paramètres de laboratoire doivent être surveillés à intervalles réguliers.

Insuffisance hépatique

Il faut faire preuve de prudence lors de l’administration du diltiazem à des patients atteints d’insuffisance hépatique. En raison de l’importance du métabolisme du diltiazem par le foie et de son excrétion dans la bile, il est recommandé, chez les insuffisants hépatiques, de surveiller les paramètres de laboratoire relatifs à la fonction hépatique et de procéder à l’augmentation progressive de la dose avec prudence (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Système nerveux

Les bloqueurs calciques, tels que le diltiazem, peuvent être associés à des changements d’humeur, y compris la dépression (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Fonction rénale

Insuffisance rénale aiguë

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été signalés chez des patients utilisant du diltiazem à une posologie thérapeutique. Les patients courant le plus de risques semblent être ceux qui présentent une fonction ventriculaire gauche réduite, une bradycardie grave ou une hypotension grave.

Insuffisance rénale

Il faut faire preuve de prudence lors de l’administration de diltiazem à des patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique. En raison de l’excrétion du diltiazem par le rein, il est recommandé, chez les insuffisants rénaux, de surveiller les paramètres de laboratoire relatifs à la fonction rénale et de procéder à l’augmentation progressive de la dose avec prudence (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Appareil respiratoire

L’utilisation de diltiazem peut induire des bronchospasmes, incluant une aggravation de l’asthme, et ce, spécialement chez les patients ayant une hyperactivité bronchique préexistante. Certains cas ont été signalés après une augmentation de la dose. Les patients devraient être suivis pour détecter les signes et symptômes de détresse respiratoire durant leur traitement avec diltiazem.

Peau

Les effets d’ordre dermatologique (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES) peuvent être passagers et disparaître avec la poursuite du traitement par diltiazem. Dans certains cas peu fréquents, l’éruption cutanée a progressé pour faire place à un érythème polymorphe ou à une érythrodermie. Si la réaction cutanée persiste, il faut cesser l’administration du médicament.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

DILTIAZEM CD est contre-indiqué chez les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer. Des malformations fœtales et des effets indésirables sur la gestation ont été signalés chez l’animal. Dans des études effectuées avec des doses répétées, on a observé une forte incidence de malformations de la colonne vertébrale dans la progéniture de souris recevant plus de 50 mg/kg de chlorhydrate de diltiazem par voie orale.

Chez les petits de souris recevant par voie orale une dose unique de 50 ou de 100 mg/kg au 12^e jour de gestation, l’incidence de fente palatine et de malformations des extrémités était nettement plus élevée. Les malformations vertébrales s’observaient le plus souvent lorsque les mères recevaient le médicament le 9^e jour de gestation. Chez le rat, le taux de mortalité fœtale était significativement plus élevé lorsque des doses de 200 et de 400 mg/kg étaient administrées par voie orale du 9^e au 14^e jour de gestation. Dans le cadre d’études effectuées sur des rates et portant sur l’administration d’une dose unique par voie orale, on a observé une incidence significative de malformations du squelette chez les petits du groupe recevant une dose de 400 mg/kg au 11^e jour de gestation. Chez les lapines, toutes les femelles gravides recevant 70 mg/kg par voie orale du 6^e au 18^e jour de la gestation ont avorté; à la dose de 35 mg/kg, on a noté une augmentation significative des malformations squelettiques dans la progéniture (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

7.1.2 Femmes qui allaitent

On a signalé que le diltiazem passe dans le lait humain. D’après un cas particulier signalé avec le diltiazem par voie orale, les concentrations de diltiazem dans le lait maternel se rapprocheraient des taux sériques. Étant donné que l’innocuité du diltiazem chez les nouveau-nés n’a pas été établie, il ne faut pas administrer ce médicament aux mères qui allaitent.

7.1.3 Enfants

Enfants (âgés de < 18 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de DILTIAZEM CD n’ont pas été établies chez les enfants. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : La prudence est de mise quand il s’agit d’administrer du diltiazem à un patient âgé (65 ans ou plus). L’incidence d’effets indésirables est plus élevée d’environ 13 % dans ce groupe d’âge. Les effets indésirables observés le plus souvent sont l’œdème périphérique, la bradycardie, les palpitations, les étourdissements, les éruptions cutanées et la polyurie. Il est donc conseillé de faire preuve de prudence lors de l’augmentation progressive de la dose (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Angine de poitrine

Lors d’essais contrôlés, des effets indésirables ont été signalés chez 21,1 % des patients et ces effets ont nécessité l’arrêt du traitement chez 2,2 % des sujets. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été : bloc AV du 1^er degré (5,8 %), étourdissements (3,0 %), céphalées (3,0 %), asthénie (2,7 %), bradycardie (2,5 %) et angine de poitrine (1,6 %).

Hypertension artérielle

Lors d’essais contrôlés, des effets indésirables ont été signalés chez 30,7 % des patients et ces effets ont nécessité l’arrêt du traitement chez 2,1 % des sujets. Les effets indésirables les plus fréquents ont été : céphalées (8,7 %), œdème (4,0 %), bradycardie (3,7 %), étourdissements (3,4 %), anomalies à l’ECG (2,9 %), asthénie (2,6 %) et bloc AV du 1^er degré (2,1 %).

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas correspondre aux taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés au cours d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables tirés d’essais cliniques peuvent être utiles pour la détermination et l’approximation des taux d’effets indésirables du médicament en situation réelle.

Angine de poitrine

L’innocuité du Capsules à libération contrôlée de chlorhydrate de diltiazem raison de doses atteignant 360 mg par jour a été évaluée chez 365 patients atteints d’angor chronique stable, dans le cadre d’essais cliniques ouverts et contrôlés. Des effets indésirables ont été signalés chez 21,1 % des patients et ces effets ont nécessité l’arrêt du traitement chez 2,2 % des sujets.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été : bloc AV du 1^er degré (5,8 %), étourdissements (3,0 %), céphalées (3,0 %), asthénie (2,7 %), bradycardie (2,5 %) et angine de poitrine (1,6 %).

Les pourcentages d’effets secondaires signalés par système ou appareil ont été les suivants :

Appareil cardiovasculaire : bloc AV du 1^er degré (5,8 %), bradycardie (2,5 %), angine de poitrine (1,6 %), œdème périphérique (1,4 %), palpitations (1,1 %) et extrasystoles ventriculaires (0,8 %).

Système nerveux central : étourdissements (3,0 %), céphalées (3,0 %), asthénie (2,7 %), insomnie (1,1 %), nervosité (0,8 %).

Peau : éruption cutanée (0,8 %).

Appareil digestif : nausées (1,4 %), diarrhée (0,5 %).

Autre : amblyopie (0,5 %).

Les effets indésirables suivants ont également été observés au cours des essais cliniques, à une fréquence inférieure à 0,5 % : bloc de branche, tachycardie ventriculaire, anomalies à l’ECG, extrasystoles supraventriculaires, douleurs thoraciques, syncope, hypotension orthostatique, paresthésie, tremblements, dépression, confusion mentale, impuissance, douleurs abdominales, constipation, troubles digestifs, épistaxis, raideur de la nuque, myalgie.

Hypertension artérielle

Une évaluation de l’innocuité a été effectuée dans le cadre d’études cliniques contrôlées regroupant 378 patients hypertendus traités par Capsules à libération contrôlée de chlorhydrate de diltiazem des doses atteignant 360 mg par jour. Des effets indésirables ont été signalés chez 30,7 % des patients et ces effets ont nécessité l’arrêt du traitement chez 2,1 % des sujets.

Les effets indésirables les plus fréquents ont été : céphalées (8,7 %), œdème (4,0 %), bradycardie (3,7 %), étourdissements (3,4 %), anomalies à l’ECG (2,9 %), asthénie (2,6 %) et bloc AV du 1^er degré (2,1 %).

Les pourcentages d’effets secondaires signalés par système ou appareil ont été les suivants :

Affections hématologiques et du système lymphatique : leucopénie (1,1 %).

Appareil cardiovasculaire : œdème périphérique (4,0 %), bradycardie (3,7 %), anomalies à l’ECG (2,9 %), bloc AV du 1^er degré (2,1 %), arythmie (1,6 %), vasodilatation (bouffées vasomotrices) (1,6 %), bloc de branche (0,8 %), cardiomégalie (0,5 %), hypotension (0,5 %).

Appareil digestif : constipation (1,3 %), dyspepsie (1,3 %), diarrhée (0,6 %).

Investigations : augmentation de l’ALT (0,8 %).

Système nerveux et troubles psychiatriques : céphalées (8,7 %), étourdissements (3,4 %), asthénie (2,6 %), somnolence (1,3 %), nervosité (1,1 %).

Troubles rénaux et urinaires : nycturie (0,5 %).

Les effets indésirables suivants ont également été signalés au cours des essais cliniques, à une fréquence inférieure à 0,5 % : souffle systolique, extrasystoles supraventriculaires, migraine, tachycardie, augmentation de l’appétit, gain pondéral, albuminurie, bilirubinémie, hyperuricémie, soif, insomnie, vertiges, nausées, prurit, éruption cutanée, hyperhidrose, polyurie, amblyopie, acouphènes et hausse des concentrations de créatine kinase, de phosphatase alcaline et d’AST.

Profil d’innocuité général du diltiazem

Dans des essais cliniques sur le diltiazem comprenant plus de 3 300 patients, les effets indésirables le plus fréquents ont été les suivants : céphalées (4,6 %), œdème (4,6 %), étourdissements (3,5 %), asthénie (2,7 %), bloc AV du 1^er degré (2,4 %), bradycardie (1,7 %), bouffées vasomotrices (1,5 %), nausées (1,4 %), éruption cutanée (1,2 %) et dyspepsie (1,0 %).

En outre, on a signalé les effets indésirables suivants à une fréquence inférieure à 1 %.

Appareil cardiovasculaire : angine de poitrine, arythmie, bloc de branche, tachycardie, extrasystoles ventriculaires, insuffisance cardiaque congestive, syncope, palpitations, bloc AV (du 2^e ou 3^e degré), hypotension, anomalies à l’ECG.

Peau : pétéchies, prurit, photosensibilité, urticaire.

Troubles oculaires : amblyopie, irritation des yeux.

Troubles gastro-intestinaux : anorexie, diarrhée, dysgueusie, dyspepsie, vomissements, gain de poids, soif, constipation.

Troubles généraux et réactions au point d’administration : malaise (signalé comme un effet indésirable fréquent), douleur ostéo-articulaire.

Investigations : élévations légères des taux d’AST, d’ALT, de LDH et de phosphatase alcaline (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), augmentation du taux de créatine kinase.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperglycémie, hyperuricémie.

Système nerveux et troubles psychiatriques : amnésie, dépression, anomalie de la démarche, nervosité, somnolence, hallucinations, paresthésie, modification de la personnalité, acouphènes, tremblements, rêves anormaux, insomnie.

Troubles rénaux et urinaires : nycturie, polyurie.

Troubles respiratoires, thoraciques, et médiastinaux : dyspnée, épistaxis, congestion nasale.

Troubles de la fonction et de l’identité sexuelles : impuissance, difficultés sexuelles.

Troubles vasculaires : hypotension orthostatique.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables signalés après la mise en marché proviennent de signalements spontanés; ainsi, la fréquence de ces effets indésirables est inconnue.

Affections hématologiques et du système lymphatique : thrombopénie, anémie hémolytique, allongement du temps de saignement, leucopénie.

Système nerveux et troubles psychiatriques : changements d’humeur, y compris dépression, symptômes extrapyramidaux.

Troubles cardiaques : bloc sino-auriculaire, insuffisance cardiaque congestive, arrêt sinusal, arrêt cardiaque (asystole).

Troubles respiratoires, thoraciques, et médiastinaux : bronchospasmes (incluant une aggravation de l’asthme).

Troubles gastro-intestinaux : hyperplasie gingivale.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperglycémie, diabète (nouvelle apparition), aggravation d’un diabète existant (de type 1 ou 2).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : photosensibilité, (y compris kératose lichénoïde des parties de la peau exposée au soleil), œdème de Quincke, érythème multiforme (y compris syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), transpiration, dermatite exfoliatrice (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), pustulose exanthémateuse aiguë généralisée, érythème occasionnellement desquamatif avec ou sans fièvre, réactions allergiques, alopécie, purpura.

Troubles vasculaires : on a signalé un certain nombre de cas bien documentés d’éruptions cutanées généralisées, certaines étant qualifiées de vascularite leucocytoclasique.

Affections hépatobiliaires : hépatite.

Troubles rénaux : insuffisance rénale aiguë.

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : gynécomastie.

Troubles oculaires : décollement de la rétine, rétinopathie.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : myopathie.

On a signalé des cas isolés d’œdème de Quincke. Ce type d’œdème peut être accompagné de difficultés respiratoires. De plus, on a observé des manifestations, comme l’infarctus du myocarde, qui sont difficiles à distinguer de l’histoire naturelle de la maladie chez ces patients. Cependant, on n’a pas encore établi une relation de cause à effet entre ces événements et le traitement parchlorhydrate de diltiazem.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• En cas d’utilisation concomitante d’une perfusion de dantrolène.
• En cas d’utilisation concomitante d’ivabradine.
• En cas d’utilisation concomitante de mésylate de lomitapide
• Utilisation concomitante des anticoagulants oraux directs (AOD; par exemple apixaban, rivaroxaban, dabigatran, voir 9.4 Interactions médicament-médicament )

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Système du cytochrome P450

Comme pour tous les médicaments, il faut être prudent lorsqu’on traite des patients avec plusieurs médicaments. La biotransformation du diltiazem, un substrat de la glycoprotéine P (gp-P), est principalement assurée par le CYP3A4, une isoenzyme du cytochrome P450. Le diltiazem est également un inhibiteur du CYP3A4 (modéré) et de la gp-P.

L’administration concomitante de diltiazem et d’autres médicaments ayant la même voie de biotransformation ou qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs de ces enzymes peut modifier la biodisponibilité du diltiazem. Lorsque l’on commence ou que l’on arrête l’administration de diltiazem dans le cadre d’un traitement d’association, il se peut que l’on doive ajuster la posologie ou cesser l’administration des médicaments qui subissent un métabolisme similaire, surtout ceux qui présentent un faible indice thérapeutique, particulièrement chez les patients atteints d’insuffisance rénale et/ou hépatique, afin de maintenir un taux sanguin thérapeutique optimal.

9.3 Interactions médicament-comportement

Alcool

L’alcool peut avoir un effet hypotenseur. Son administration concomitante avec des agents hypotenseurs, y compris le diltiazem, peut avoir des effets additifs sur la pression sanguine et l’orthostatisme. Les patients doivent être avertis que l’alcool peut potentialiser les effets hypotenseurs du diltiazem, en particulier au début du traitement et à la suite d’une augmentation posologique. Il faut user de prudence en passant d’une position assise ou couchée à la position debout, et les patients doivent aviser leur médecin s’ils éprouvent des étourdissements, des sensations ébrieuses, une syncope, des troubles liés à l’orthostatisme ou de la tachycardie.

9.4 Interactions médicament-médicament

L’administration concomitante de DILTIAZEM CD et de mésylate de lomitapide est contre-indiquée, car elle pourrait augmenter la concentration de mésylate de lomitapide, en raison de l’inhibition du CYP3A4 (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

L’administration concomitante de diltiazem et d’autres médicaments ayant la même voie de biotransformation ou qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs de ces enzymes peut modifier la biodisponibilité du diltiazem. Lorsque l’on commence ou que l’on arrête l’administration de diltiazem dans le cadre d’un traitement d’association, il se peut que l’on doive ajuster la posologie des médicaments qui subissent un métabolisme similaire, surtout ceux qui présentent un faible coefficient thérapeutique, particulièrement chez les patients atteints d’insuffisance rénale et/ou hépatique, afin de maintenir un taux sanguin thérapeutique optimal.

Tableau 2 : Interactions médicament-médicaments établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

Bloqueurs calciques (vérapamil, nifédipine)

L’expérience clinique limitée semble indiquer que, dans le cas de certaines affections graves qui ne répondent pas bien au vérapamil ou à la nifédipine, l’administration de diltiazem en association avec l’un ou l’autre de ces médicaments peut se révéler bénéfique.

9.5 Interactions médicament-aliment

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse peut augmenter les concentrations plasmatiques du diltiazem administré par voie orale chez certains patients. Le mécanisme proposé est l’inhibition par certains composants du jus de pamplemousse du métabolisme de premier passage dépendant du CYP450 3A4 dans la paroi intestinale.

Les patients qui consomment régulièrement du pamplemousse ou du jus de pamplemousse doivent être surveillés pour une éventuelle augmentation des effets indésirables du diltiazem comme des maux de tête, des battements de cœur irréguliers, un œdème, un gain de poids inexpliqué et des douleurs thoraciques. Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse si l’on soupçonne une interaction.

Multivitamines avec minéraux

Les produits contenant du calcium peuvent réduire l’efficacité des bloqueurs calciques en saturant les canaux calciques de calcium. Le chlorure de calcium a été utilisé pour traiter la toxicité aiguë grave due au vérapamil. Il est recommandé de surveiller l’efficacité du traitement par bloqueur calcique lors de l’administration concomitante avec des produits contenant du calcium.

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions entre le diltiazem et les produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Les effets du médicament sur les examens de laboratoire n’ont pas été établis.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’effet thérapeutique des médicaments de ce groupe serait lié à leur activité cellulaire spécifique, qui consiste à inhiber de façon sélective le flux transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle vasculaire lisse. La contractilité de ces tissus dépend de l’entrée du calcium extracellulaire dans les cellules par l’intermédiaire de canaux ioniques spécifiques. Le diltiazem bloque l’entrée des ions calcium à travers les canaux lents de la membrane sans avoir d’effet significatif sur le flux transmembranaire de l’ion sodium à travers le canal rapide. Ce phénomène entraîne une diminution du nombre d’ions calcium libres dans les cellules des tissus cardiovasculaires mentionnés ci-dessus. Le diltiazem ne modifie pas la quantité totale de calcium sérique.

Angine de poitrine

Le mécanisme précis par lequel le diltiazem soulage l’angine de poitrine n’a pas été entièrement élucidé, mais on croit que son action vasodilatatrice jouerait un rôle prépondérant.

En présence d’angine de poitrine attribuable à un spasme des artères coronaires, le diltiazem augmente l’apport de l’oxygène au myocarde en dilatant les petites et les grandes coronaires et en inhibant les spasmes des coronaires à des concentrations du médicament qui ne causent que peu d’effets inotropes négatifs. Les augmentations du débit sanguin coronarien qui en résultent sont accompagnées de réductions de la tension artérielle générale proportionnelles à la dose et de diminutions de la résistance périphérique.

Dans le cas de l’angor d’effort, il semble que l’action du diltiazem soit liée à la diminution de la demande en oxygène du myocarde. Ce phénomène est probablement causé par une baisse de la tension artérielle attribuable à la diminution de la résistance périphérique et de la fréquence cardiaque.

Hypertension artérielle

L’effet antihypertensif du diltiazem serait attribuable en grande partie à son action vasodilatatrice sur les vaisseaux sanguins périphériques qui entraîne une diminution de la résistance vasculaire périphérique.

10.2 Pharmacodynamique

Le diltiazem exerce ses effets antihypertenseurs en position couchée et debout. Généralement, la fréquence cardiaque au repos diminue légèrement. Pendant l’exercice dynamique, l’augmentation de la pression diastolique est inhibée tandis que la pression systolique maximale n’est généralement pas modifiée. À l’effort maximal, la fréquence cardiaque diminue.

Les études menées jusqu’à maintenant, principalement auprès de patients présentant une fonction ventriculaire normale, ont montré l’absence d’effet sur le débit cardiaque, la fraction d’éjection et la pression ventriculaire gauche télédiastolique.

Le traitement prolongé par le diltiazem n’entraîne aucune variation ni diminution du taux de catécholamines plasmatiques circulantes. Cependant, aucune augmentation de l’activité de l’axe rénine-angiotensine-aldostérone n’a été observée. Le diltiazem inhibe les effets rénaux et périphériques de l’angiotensine II.

Chez l’homme, l’administration du diltiazem par voie intraveineuse en doses de 20 mg prolonge d’environ 20 % le temps de conduction AH ainsi que les périodes réfractaires fonctionnelle et effective du nœud AV. L’administration prolongée du diltiazem par voie orale à des doses pouvant atteindre 540 mg par jour a provoqué un léger allongement de l’intervalle PR. On a observé des cas de bloc AV du 2^e ou du 3^e degré (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Chez les patients atteints de la maladie du sinus, le diltiazem prolonge considérablement le cycle sinusal (de jusqu’à 50 % dans certains cas).

10.3 Pharmacocinétique

Le diltiazem est un inhibiteur modéré du CYP3A4 et il multiplie par 3,8 l’exposition au midazolam oral, un substrat sélectif du CYP3A4. Dans une étude in vitro, le diltiazem était à la fois un substrat et un inhibiteur de la glycoprotéine P (gp-P), un transporteur transmembranaire. L’administration conjointe de diltiazem et de digoxine, un substrat de la gp-P, a été associée à une augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine et de l’exposition au médicament d’environ 20 % et 40 %, respectivement.

On peut déceler la présence du médicament dans le plasma 30 à 60 minutes après l’administration de doses orales uniques de 30 à 120 mg de chlorhydrate de diltiazem en comprimés à libération immédiate, et la concentration plasmatique maximale est atteinte 2 à 4 heures après l’administration du médicament. L’accumulation du diltiazem n’est pas linéaire lorsque le diltiazem en comprimés est administré à l’état d’équilibre chez des sujets sains. En effet, l’administration d’une dose quotidienne de 240 mg (60 mg 4 f.p.j.) a produit des concentrations plasmatiques 2,3 fois plus élevées que la prise de 120 mg par jour (30 mg 4 f.p.j.); de la même façon, les concentrations plasmatiques étaient 1,7 fois plus élevées quand on a administré 360 mg par jour (90 mg 4 f.p.j.) que celles obtenues avec la dose quotidienne de 240 mg.

Le médicament contenu dans la préparation de Capsules à libération contrôlée de chlorhydrate de diltiazemabsorbé à plus de 95 %. On peut déceler la présence du médicament dans le plasma 2 heures après l’administration d’une seule capsule de 360 mg, et la concentration plasmatique maximale est atteinte 10 à 14 heures après son administration. Quand le Capsules à libération contrôlée de chlorhydrate de diltiazem été ingéré en même temps qu’un petit déjeuner riche en matières grasses, le taux d’absorption du diltiazem n’a pas été modifié, bien que l’absorption ait été retardée. Aucun cas de libération massive du médicament n’a été observé.

On a observé une pharmacocinétique non linéaire, comme celle observée avec les comprimés de chlorhydrate de diltiazem. Quand la dose quotidienne de Capsules à libération contrôlée de chlorhydrate de diltiazem passe de 120 mg à 240 mg, l’aire sous la courbe (ASC) est 2,7 fois plus élevée. Lorsque la dose augmente de 240 à 360 mg, l’ASC augmente de 1,6 fois.

Une étude dans laquelle on a comparé des sujets dont la fonction hépatique était normale à des patients atteints de cirrhose a révélé une prolongation de la demi- vie et une augmentation de 69 % de la biodisponibilité chez les patients dont la fonction hépatique était altérée. Lors de l’étude d’une dose unique administrée à des patients présentant une grave dysfonction rénale, on n’a observé aucune différence quant à la demi-vie du diltiazem, par rapport à celle observée chez les patients dont la fonction rénale était normale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Absorption

Le diltiazem est bien absorbé dans le tractus gastro-intestinal et il subit un important métabolisme de premier passage qui lui donne une biodisponibilité absolue d’environ 40 % (comparativement à l’administration par voie intraveineuse).

Distribution

Les concentrations sanguines thérapeutiques semblent être de l’ordre de 50 à 200 ng/mL, et la demi-vie d’élimination plasmatique (phase bêta) après l’administration d’une ou de plusieurs doses est d’environ 3,5 à 6 heures. Des études in vitro portant sur les liaisons sériques chez l’homme ont révélé que 70 à 80 % du diltiazem sont liés à des protéines plasmatiques.

Métabolisme

Les voies métaboliques du diltiazem comprennent la N-déméthylation et la O-déméthylation (réalisées par le système du cytochrome P450), la désacétylation (effectuée par les estérases plasmatiques et tissulaires), ainsi que la conjugaison (par sulfatation et glucuronidation). Des études in vitro ont démontré que l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 est la principale enzyme intervenant dans la N-déméthylation. Le principal métabolite, le désacétyl diltiazem, est présent dans le plasma à des concentrations équivalentes à 10 à 20 % de celles de la molécule mère, et son pouvoir vasodilatateur coronarien se situe entre 25 et 50 % de celui du diltiazem.

Élimination

Le diltiazem fait l’objet d’un métabolisme hépatique important, à la suite duquel seulement 2 à 4 % du médicament apparaissent sous forme inchangée dans l’urine, et 6 à 7 %, sous forme de métabolites. La demi-vie d’élimination apparente après l’administration d’une ou de plusieurs doses est de 5 à 8 heures.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conservez à la température ambiante entre 15 °C et 30 °C.

Gardez hors de la vue et de la portée des enfants.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Chlorhydrate de diltiazem

Nom chimique : Le nom chimique du chlorhydrate de diltiazem est (+)-acétate de (diméthylamino-2 éthyl)-5 cis-(méthoxy-4 phényl)- 2 oxo-4 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine1,5 yle-3 chlorhydrate.

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₂H₂₆N₂O₄S.HCl, 450,98 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : Le chlorhydrate de diltiazem est une poudre ou substance cristalline blanche à saveur ou odeur amère.

Solubilité : Le diltiazem est considéré comme facilement soluble dans l’eau, le méthanol ou le chloroforme, légèrement soluble dans l’éthanol absolu et à peine soluble dans le benzène.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.2 Biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative, randomisée, bidirectionnelle, à dose unique et croisée des capsules de DILTIAZEM CD 300 mg à libération contrôlée (Sivem Produits Pharmaceutiques ULC) avec CARDIZEM^MD CD 300 mg capsules à libération contrôlée (Nordic Laboratories Inc.) a été menée chez sujets mâles adultes en bonne santé et non à jeun. Les données de l’étude de biodisponibilité comparative des 15 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ DILTIAZEM CD (chlorhydrate de diltiazem) à libération contrôlée à 300 mg (Sivem Produits Pharmaceutiques ULC)

² CARDIZEM^MD CD (chlorhydrate de diltiazem) à libération contrôlée à 300 mg (Nordic Laboratories Inc.)

³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement

Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, bidirectionnelle, à dose unique et croisée des capsules de DILTIAZEM CD 300 mg à libération contrôlée (Sivem Produits Pharmaceutiques ULC) et CARDIZEM^MD CD 300 mg capsules à libération contrôlée (Nordic Laboratories Inc.) a été menée chez des sujets masculins adultes en bonne santé, et à jeun. Les données de l’étude de biodisponibilité comparative des 16 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ DILTIAZEM CD (chlorhydrate de diltiazem) à libération contrôlée à 300 mg (Sivem Produits Pharmaceutiques ULC)

² CARDIZEM^MD CD (chlorhydrate de diltiazem) à libération contrôlée à 300 mg (Nordic Laboratories Inc.)

³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement

Une étude de biodisponibilité comparative, randomisée, bidirectionnelle, à doses multiples et croisée des capsules de

DILTIAZEM CD 300 mg à libération contrôlée (Sivem Produits Pharmaceutiques ULC) avec CARDIZEM^MD CD 300 mg capsules à libération contrôlée (Nordic Laboratories Inc.), administré sous forme 1 x 300mg capsule à libération contrôlée une fois par jour pendant sept jours, a été menée chez des sujets masculins adultes en bonne santé. Les données de l’étude de biodisponibilité comparative des 16 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant:

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ DILTIAZEM CD (chlorhydrate de diltiazem) à libération contrôlée à 300 mg (Sivem Produits Pharmaceutiques ULC)

² CARDIZEM^MD CD (chlorhydrate de diltiazem) à libération contrôlée à 300 mg (Nordic Laboratories Inc.)

³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement

Une étude de biodisponibilité comparative randomisée, bidirectionnelle, à doses multiples et croisée des capsules de DILTIAZEM CD 120 mg à libération contrôlée (Sivem Produits Pharmaceutiques ULC) avec CARDIZEM^MD CD 120 mg en capsules à libération contrôlée [Marion Merrell Dow (Canada) Inc.], administré sous forme 1 x 120 mg capsule à libération contrôlée une fois par jour pendant sept jours, a été menée chez des sujets masculins adultes en bonne santé. Les données de l’étude de biodisponibilité comparative des 16 sujets inclus dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ DILTIAZEM CD (chlorhydrate de diltiazem) à libération contrôlée à 120 mg (Sivem Produits Pharmaceutiques ULC)

² CARDIZEM^MD CD (chlorhydrate de diltiazem) à libération contrôlée à 120 mg [Marion Merrell Dow (Canada) Inc.]

³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Tableau 3 : Toxicité aiguë

Les effets toxiques sont survenus rapidement et la toxicité s’est manifestée notamment par la réduction de l’activité spontanée, la ptose, l’horripilation, l’ataxie, la perte de tonicité musculaire et la perte du réflexe de redressement. La nécropsie macroscopique des animaux décédés et l’examen des survivants n’ont révélé aucune anomalie.

La tolérance au médicament a été évaluée chez le lapin et le chien. Les chiens ont reçu par voie orale des doses de 12,5, 25, 50 ou 100 mg/kg. Une ataxie, une désorientation, une diminution de l’activité, une diurèse et une mydriase ont été notées à la dose de 25 mg/kg. En outre, une sédation profonde et des vomissements ont été observés à la dose de 50 mg/kg. À la dose de 100 mg/kg, les deux animaux ont eu des convulsions et l’un d’eux est mort. Les lapins ont reçu des doses de 100, 200, 300 et 400 mg/kg. Les principaux symptômes observés étaient une diminution de l’activité, une augmentation de la respiration, une salivation et un opisthotonos. L’un des deux lapins ayant reçu la dose de 300 mg/kg est mort, de même que les deux lapins du groupe ayant reçu la dose de 400 mg/kg.

Toxicité subaiguë

Chez le rat, des doses de 10, 20, 50, 100, 250 ou 500 mg/kg/jour de diltiazem ont été administrées par voie orale pendant 28 ou 30 jours. Le poids relatif du foie des animaux recevant 250 mg/kg/jour et 500 mg/kg/jour a augmenté. L’examen microscopique a révélé une dégénérescence des cellules hépatiques et rénales liée au médicament dans le groupe recevant la dose la plus forte.

Lorsque le médicament a été administré à des rats par voie intrapéritonéale à raison de 25 mg/kg/jour pendant 30 jours, une dégénérescence des cellules hépatiques et rénales a été constatée. Une dégénérescence maculaire hyaloïde du cœur a également été observée chez 50 % des rats de cette étude.

Des études de toxicité subaiguë d’une durée de 30 jours menées chez le chien ont révélé une dégénérescence des cellules hépatiques et rénales lorsque le diltiazem était administré à des doses de 25 mg/kg/jour par voie orale et de 5 mg/kg/jour par voie intraveineuse. Deux chiens sur cinq recevant 50 mg/kg/jour par voie orale sont morts.

Cancérogénicité

Chez la souris, le diltiazem a été administré à des doses de 5, 15 ou 30 mg/kg/jour pendant une période de 21 mois à des femelles. En raison de leur taux de survie plus faible, les mâles ont été sacrifiés à 20 mois. L’examen macroscopique et histopathologique n’a révélé aucune augmentation liée au traitement de l’incidence de lésions néoplasiques ou d’autres lésions toxiques.

Des rats ont reçu 6,25, 25 ou 100 mg/kg/jour de diltiazem pendant 24 mois. Un autre groupe a reçu 200 mg/kg pendant 12 mois. On a mis fin au traitement après 23 mois chez les femelles recevant 100 mg/kg en raison de leur faible taux de survie. Un gain pondéral a été observé chez les femelles recevant 100 et 200 mg/kg, et la consommation d’aliments a augmenté chez les deux sexes à ces doses. Les données sur le poids des organes ont révélé une augmentation considérable du poids du foie chez les rats des deux sexes recevant 200 mg/kg. L’évaluation microscopique a révélé des signes de vacuolisation reliée à la dose dans le cytoplasme hépatique des rats traités aux doses de 100 et 200 mg/kg/jour et sacrifiés au bout de 12 mois. À 24 mois, des effets similaires ont été observés chez les témoins et chez les animaux traités. Aucune augmentation de l’incidence de lésions néoplasiques ou d’autres lésions toxiques n’a été constatée chez les rats traités par le diltiazem.

Des chiens ont reçu pendant 12 mois des doses de 5, 10 et 20 mg/kg/jour de diltiazem par voie orale. Une suppression liée à la dose du gain pondéral a été remarquée après 6 mois.

Mutagénicité

Un test de recombinaison et deux tests de mutation réverse d’Ames n’ont mis en évidence aucun effet mutagène.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Tableau 4 : Résultats chez la souris

Dans des études sur la fertilité, des rates ont reçu des doses de 12,5, 25, 50 et 100 mg/kg par voie orale. Dans le groupe recevant la dose de 100 mg/kg, on a observé une diminution du nombre de rates s’accouplant avec succès. Cependant, les taux de gestation globaux et l’intervalle précoïtal moyen étaient comparables.

Dans des études périnatales et postnatales, des rates ont reçu des doses de 10, 30 ou 100 mg/kg/jour de diltiazem du 14^e jour de la gestation au 21^e jour du postpartum. Le diltiazem était associé à une diminution du poids initial des petits et à une baisse de leur taux de survie. À la dose de 100 mg/kg/jour, une dystocie était manifeste. Les malformations de la rétine et de la langue étaient plus fréquentes chez les petits du groupe recevant 30 et 100 mg/kg/jour.

Observations in vitro

Les premiers travaux expérimentaux ont révélé que le diltiazem était un vasodilatateur coronarien et périphérique. Les travaux subséquents ont démontré que l’effet relaxant du diltiazem sur le muscle lisse ainsi que son effet inotrope négatif étaient le résultat de la capacité du médicament à bloquer le couplage excitation-contraction en inhibant les canaux calciques lents indispensables à la conduction. Dans une étude où l’on a isolé et placé dans un bain de muscles des segments d’artère coronaire humaine obtenus au moment d’une transplantation cardiaque, le diltiazem a entraîné une relaxation presque complète des segments dont la contraction avait été induite par le potassium.

Des études menées sur divers modèles expérimentaux ont confirmé l’effet inotrope négatif du diltiazem.

À faibles doses (1,1 x 10^-7 M), le diltiazem entraînait chez le cobaye une diminution de la force contractile du pilier du cœur sans effet démontrable sur le potentiel d’action Cependant, à des concentrations plus élevées (1,1 x 10^-5 M), une diminution de la tension contractile et une baisse de la dp/dt maximale ont été observées.

Des études menées sur des cœurs de rats isolés et perfusés ont montré que le diltiazem (10-6M) diminue la contractilité sans modifier la durée du potentiel d’action ni le potentiel de repos de la membrane. Dans plusieurs modèles expérimentaux, il a été démontré que la concentration de diltiazem nécessaire pour entraîner une relaxation du muscle lisse et une vasodilatation est nettement inférieure à celle nécessaire pour produire un effet inotrope négatif.

Observations in vivo

Pharmacodynamie

Les expériences menées sur des modèles canins à thorax ouvert et fermé indiquent que le diltiazem augmente le débit sanguin coronaire et diminue la résistance vasculaire coronaire. Le diltiazem administré par voie intraveineuse (100 mcg/kg) augmentait de 90 % le débit sanguin coronaire, l’effet prédominant s’exerçant sur les grosses artères coronaires et les artères collatérales. Une augmentation du débit sanguin coronaire a également été observée après l’administration de diltiazem dans les régions épicardiques et sous-endocardiques des modèles ischémiques et non ischémiques. On a également constaté une diminution liée à la dose de la pression aortique moyenne et de la résistance vasculaire générale, ainsi qu’une augmentation du débit systolique et du débit cardiaque. Aucune variation importante des déterminants de la fonction ventriculaire gauche, comme la PTDVG ou la dp/dt VG, n’a été notée. La baisse de la tension artérielle observée chez les patients recevant du diltiazem est attribuable à son effet vasodilatateur direct sur les vaisseaux sanguins et elle n’est induite ni par le blocage des récepteurs alpha du système nerveux sympathique, ni par la stimulation des récepteurs bêta, ni par le blocage ganglionnaire. Il a été démontré que le diltiazem inhibe les réponses pressives induites par la noradrénaline et l’angiotensine II.

Dans les études menées chez l’animal, il appert que l’effet inotrope négatif du diltiazem est compensé par sa capacité à diminuer la postcharge et à induire une légère réponse réflexe adrénergique.

Pharmacocinétique

On a évalué l’effet du diltiazem sur la pharmacocinétique de la phénytoïne chez les rats. Les animaux ont reçu la phénytoïne seule, à raison de 20 mg/kg par voie intrapéritonéale, ou conjointement avec le diltiazem à raison de 5 mg/kg par voie intrapéritonéale. Des échantillons de plasma ont par la suite été prélevés à intervalles réguliers. Dans cette étude, le diltiazem a entraîné une hausse significative (p < 0,05) de l’ASC (multiplication par 4), de la C_max (multiplication par 2) et de la demi-vie d’élimination (t_½ : de 1,1 h à 2,0 h) de la phénytoïne chez les rats.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE RÉFÉRENCE

1. 1. CARDIZEM^MD CD (Capsules à libération contrôlée de chlorhydrate de diltiazem, 120 mg, 180 mg, 240 mg et 300 mg), numéro de contrôle de la présentation 291522, monographie de produit, Bausch Health, Canada Inc., (25 mars 2025).