Galantamine ER (Sivem Pharmaceuticals) : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

N/A

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE............................................. 2

TABLE DES MATIÈRES ....................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .............................. 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................. 4

1.1 Enfants ............................................................................................................................ 4

1.2 Personnes âgées ............................................................................................................. 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................... 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................................. 4

4.1 Considérations posologiques ................................................................................................ 4

4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................................... 5

4.4 Administration ...................................................................................................................... 6

4.5 Dose oubliée ......................................................................................................................... 6

5 SURDOSAGE .................................................................................................................. 7

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE .............. 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................... 9

7.1 Populations particulières .................................................................................................... 13

7.1.1 Femmes enceintes ....................................................................................................... 13

7.1.2 Allaitement ................................................................................................................... 13

7.1.3 Enfants ......................................................................................................................... 13

7.1.4 Personnes âgées .......................................................................................................... 13

8 EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................. 14

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................................ 14

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ........................................................ 16

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques .......................... 21

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ....................................................... 22

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................ 23

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses........................................................................ 23

9.4 Interactions médicament-médicament .............................................................................. 24

9.5 Interactions médicament-aliment ...................................................................................... 26

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale ...................................................................... 26

9.7 Effets du médicament sur les essais de laboratoire ........................................................... 26

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ...................................................................................... 26

10.1 Mode d’action ................................................................................................................... 26

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................................ 26

10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................................... 27

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ................................................................ 31

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION................................................... 31

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ................................................................ 32

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ......................................................................... 32

14 ESSAIS CLINIQUES...................................................................................................... 33

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude ........................... 33

14.2 Résultats de l’étude .......................................................................................................... 35

14.3 Études Comparatives De Biodisponibilité ......................................................................... 41

15 MICROBIOLOGIE ........................................................................................................ 43

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................... 43

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ............................................................... 61

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT .......................................... 62

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

GALANTAMINE ER (capsules de galantamine à libération prolongée) est indiqué pour le traitement symptomatique des patients atteints de démence de type Alzheimer en phase légère à modérée. La galantamine n’a pas fait l’objet d’essais cliniques contrôlés de plus de six mois.

GALANTAMINE ER ne devrait être prescrit que par des cliniciens experts dans le diagnostic et le traitement de la maladie d’Alzheimer (ou après consultation d’un tel clinicien).

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Aucune donnée n’étant disponible chez les enfants, l’utilisation de GALANTAMINE ER n’est pas recommandée chez les personnes de moins de 18 ans.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 85 ans) : Il existe peu de données concernant l’innocuité de la galantamine chez ce groupe de patients (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

GALANTAMINE ER (bromhydrate de galantamine) est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au bromhydrate de galantamine, à d’autres dérivés alcaloïdes tertiaires ou à tout autre composant de la préparation. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

GALANTAMINE ER (bromhydrate de galantamine) n’est pas indiqué chez les patients atteints de déficit cognitif léger (voir 7.1.4 Personnes âgées, Patients atteints d’un déficit cognitif léger).

GALANTAMINE ER doit être prescrit uniquement par des cliniciens experts dans le diagnostic et le traitement de la maladie d’Alzheimer (ou après consultation d’un tel clinicien).

4.1 Considérations posologiques

• Traitement concomitant : On peut envisager une diminution des doses chez les patients qui reçoivent de puissants inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4 (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

• Populations particulières : Un ajustement posologique peut s’avérer nécessaire chez les patients âgés (≥ 85 ans) ayant un faible poids corporel (surtout les femmes) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme, 7.1.4 Personnes âgées) et chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique et/ou rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique, Rénal). • Dose oubliée : Lorsqu’une dose a été oubliée, elle doit être prise à l’heure prévue pour la prochaine dose. Il ne faut pas prendre deux doses en même temps. Si le traitement est interrompu pendant plusieurs jours ou davantage, on doit réinstaurer le traitement à la plus faible dose et augmenter la dose progressivement jusqu’au niveau précédent (voir

  4.5 Dose oubliée).

4.2 Dose recommandée et modification posologique

La posologie de galantamine (comme galantamine formulation à libération immédiate) dont on a démontré l’efficacité au cours d’essais cliniques contrôlés est de 16 à 32 mg par jour, fractionnés en deux prises quotidiennes. Étant donné que la dose de 32 mg par jour est moins bien tolérée que les doses plus faibles et qu’elle n’est pas associée à une efficacité accrue, la fourchette posologique recommandée est de 16 à 24 mg par jour. L’administration d’une dose de 24 mg par jour, comparativement à une dose de 16 mg par jour, n’est pas associée à une augmentation significative du bénéfice clinique. Toutefois, il est possible que certains patients tirent un bénéfice supplémentaire d’une dose de galantamine de 24 mg par jour.

La dose initiale recommandée est de 8 mg une fois par jour pendant quatre semaines. Après quatre semaines de traitement, la posologie doit être augmentée à la dose d’entretien initiale de 16 mg une fois par jour. Si cette dose d’entretien initiale est bien tolérée, il est possible d’envisager une augmentation supplémentaire de la posologie jusqu’à 24 mg une fois par jour, mais seulement après avoir administré 16 mg par jour pendant un minimum de quatre semaines.

Chez les patients recevant le médicament à des doses comprises dans la fourchette thérapeutique, l’arrêt brusque de galantamine n’est pas associé à une fréquence accrue d’événements indésirables par rapport aux patients qui continuent à recevoir les mêmes doses du médicament. Toutefois, les effets bénéfiques de la galantamine disparaissent avec l’arrêt du traitement.

Enfants

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population (voir 1.1 Enfants).

Personnes âgées

Une prudence toute particulière s’impose lorsqu’on procède à l’augmentation des doses chez les patients âgés (≥ 85 ans) ayant un faible poids corporel (surtout les femmes) ou atteints de comorbidités graves (voir 7.1.4 Personnes âgées).

Insuffisance hépatique

Il n’existe que peu de données concernant la pharmacocinétique de la galantamine chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique). On recommande donc de faire preuve de prudence et de surveiller étroitement la possibilité d’effets indésirables en cas d’augmentation de la dose de GALANATMINE ER chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et atteints d’insuffisance hépatique.

On peut observer une augmentation des concentrations plasmatiques de galantamine chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique d’intensité modérée à sévère. D’après la modélisation pharmacocinétique, il faut instaurer le traitement par les capsules à libération prolongée GALANTAMINE ER à raison de 8 mg tous les deux jours, le matin, de préférence avec un repas, pendant au moins une semaine, chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh de 7 à 9). Ensuite, on doit augmenter la posologie à 8 mg une fois par jour pendant au moins quatre semaines. Chez ces patients, la dose totale ne doit pas dépasser 16 mg une fois par jour. Des données sur l’utilisation de la galantamine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh de 10 à 15) n’étant pas disponibles, GALANATMINE ER n’est pas recommandé chez ces patients (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique).

Insuffisance rénale

Il n’existe que peu de données concernant la pharmacocinétique de la galantamine chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale). On recommande donc de faire preuve de prudence et de surveiller étroitement la possibilité d’effets indésirables en cas d’augmentation de la dose de GALANATMINE ER chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine entre 9 et 60 ml/min).

La prudence est nécessaire lors de l’augmentation de la posologie chez les patients atteints d’une insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 9 à 60 ml/min); de plus la dose d’entretien ne doit généralement pas dépasser 16 mg une fois par jour. Des données sur l’utilisation de la galantamine chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine inférieure à 9 ml/min n’étant pas disponibles, GALANTAMINE ER n’est pas recommandé chez ces patients (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

L’administration sécuritaire de ce médicament ou de tout autre médicament chez des patients qui présentent une atteinte cognitive peut nécessiter une supervision.

4.4 Administration

GALANTAMINE ER doit être administré une fois par jour, le matin, préférablement avec des aliments. On doit informer les patients et les aidants qu’il est nécessaire de consommer une quantité suffisante de liquides au cours du traitement.

4.5 Dose oubliée

Lorsqu’une dose a été oubliée, elle doit être prise à l’heure prévue pour la prochaine dose. Il ne faut pas prendre deux doses en même temps. Si le traitement est interrompu pendant plusieurs jours ou davantage, on doit réinstaurer le traitement à la plus faible dose et augmenter la dose progressivement jusqu’au niveau précédent.

5 SURDOSAGE

Symptômes

Un surdosage d’inhibiteurs de la cholinestérase peut entraîner une crise cholinergique caractérisée par les symptômes suivants : nausées intenses, vomissements, crampes gastro-intestinales, salivation, larmoiement, miction, défécation, sudation, bradycardie, hypotension, dépression respiratoire, collapsus et convulsions. L’affaiblissement musculaire progressif, de même que l’hypersécrétion trachéale et le bronchospasme pourraient compromettre les voies respiratoires et mettre la vie en danger.

Des rapports issus de la surveillance post-commercialisation ont fait état de cas de torsades de pointes, d’allongement de l’intervalle QT, de bradycardie, de tachycardie ventriculaire et de perte de connaissance de courte durée associés à des surdosages accidentels de galantamine. Dans un cas pour lequel la dose ingérée était connue, huit comprimés à 4 mg (32 mg au total) ont été ingérés en l’espace d’un seul jour.

Deux cas additionnels d’ingestion accidentelle de 32 mg (nausées, vomissements et sécheresse de la bouche ; nausées, vomissements et douleur thoracique sous-sternale) et un autre où l’ingestion a été de 40 mg (vomissements), ont entraîné une hospitalisation de courte durée aux fins d’observation suivie d’un rétablissement complet. Un patient, à qui on avait prescrit une dose de 24 mg par jour et qui avait des antécédents d’hallucinations depuis deux ans, avait reçu par erreur une dose de 24 mg deux fois par jour pendant 34 jours. Il a présenté des hallucinations pour lesquelles il a dû être admis à l’hôpital. Un autre patient à qui on avait prescrit une dose de 16 mg par jour a pris par mégarde 160 mg et a éprouvé des sueurs, des vomissements, de la bradycardie et une quasi-syncope une heure plus tard, qui ont entraîné son admission à l’hôpital. Ces symptômes se sont résolus dans les 24 heures suivantes.

Traitement

La galantamine possède une demi-vie plasmatique d’environ sept à huit heures. En cas de surdosage asymptomatique, il est recommandé d’interrompre l’administration de GALANTAMINE ER et de surveiller le patient de près.

Comme dans tous les cas de surdosage, des mesures générales de soutien doivent être mises en place. Les signes et symptômes à prévoir en cas de surdosage important de galantamine sont sans doute similaires à ceux observés en cas de surdosage d’autres agents cholinomimétiques. Ces effets se manifestent généralement au niveau du système nerveux central, du système nerveux parasympathique et de la jonction neuromusculaire. Outre un affaiblissement musculaire ou des fasciculations, certains ou la totalité des signes suivants, caractéristiques d’une crise cholinergique, peuvent se manifester : nausées intenses, vomissements, crampes gastro-intestinales, salivation, larmoiement, miction, défécation, sudation, bradycardie, hypotension, dépression respiratoire, collapsus et convulsions. Un affaiblissement musculaire progressif peut survenir et entraîner le décès du patient si les muscles respiratoires sont affectés.

Un anticholinergique tertiaire tel que l’atropine peut être utilisé en tant qu’antidote en cas de surdosage de galantamine. On recommande d’administrer du sulfate d’atropine par voie intraveineuse à raison d’une dose initiale de 0,5 à 1 mg, les doses suivantes étant ajustées en fonction de la réponse clinique de manière à aboutir à la dose minimale produisant l’effet désiré. Des réponses atypiques ont été signalées au niveau de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque dans le cadre de traitements par d’autres agents cholinomimétiques administrés en même temps que des anticholinergiques quaternaires. On ignore si la galantamine et/ou ses métabolites peuvent être éliminés par dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration). Parmi les signes de toxicité liés à la dose observés chez l’animal, on peut citer les suivants : hypoactivité, tremblements, convulsions cloniques, salivation, larmoiement, chromodacryorrhée, selles glaireuses et dyspnée.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Formes posologiques

Les capsules à libération prolongée GALANTAMINE ER (bromhydrate de galantamine) renferment des comprimés blancs. Les concentrations disponibles sont les suivantes :

8 mg de galantamine sous forme de capsule de gélatine dure avec un corps blanc et un capuchon blanc, portant l’inscription « MYLAN » sur « GT8 » en encre noire sur le corps et le capuchon;

16 mg de galantamine sous forme de capsule de gélatine dure avec un corps rose pâle et un capuchon rose pâle, portant l’inscription « MYLAN » sur « GT16 » en encre noire sur le corps et le capuchon;

24 mg de galantamine sous forme de capsule de gélatine dure avec un corps de couleur caramel et un capuchon de couleur caramel, portant l’inscription « MYLAN » sur « GT24 » en encre noire sur le corps et le capuchon.

Composition

Chaque capsule GALANTAMINE ER à libération prolongée contient : 8 mg, 16 mg ou 24 mg de galantamine sous forme de bromhydrate de galantamine.

Les ingrédients non médicinaux sont : dioxyde de silice colloïdal, gélatine, huile végétale hydrogénée, stéarate de magnésium, acétate de polyvinyle, povidone, laurisulfate de sodium et dioxyde de titane. La capsule de 16 mg contient également AD&C rouge 40. La capsule de 24 mg contient également AD&C bleu 1, AD&C jaune 6 et oxyde de fer rouge.

Encre pour impression : Oxyde de fer noir, alcool butylique, alcool déhydraté, alcool isopropylique, hydroxyde de potassium, propylèneglycol et laque.

Conditionnement

GALANTAMINE ER est présenté en flacons de 30 et 100 capsules.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Carcinogénicité et Mutagénicité pour une discussion sur les données issues d’études animales.

Cardiovasculaire

En raison de leur action pharmacologique, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent exercer un effet vagotonique sur les nœuds sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et occasionnent une bradycardie et des blocs auriculo-ventriculaires nodaux (de tous types) (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Le risque d’un tel effet peut être particulièrement important chez les patients atteints de la maladie du sinus ou d’un autre trouble de la conduction supraventriculaire, ou chez ceux qui prennent un médicament concomitant entraînant une baisse significative de leur fréquence cardiaque. Les patients souffrant de maladies cardiovasculaires graves ont été exclus des essais cliniques. La prudence est conseillée en ce qui concerne le traitement des patients souffrant de coronaropathie évolutive ou d’insuffisance cardiaque congestive. L’administration de GALANTAMINE ER n’est pas recommandée chez les patients présentant des anomalies de la conduction cardiaque (à l’exception du bloc de branche droit), y compris ceux qui souffrent de la maladie du sinus et ceux qui présentent des épisodes de syncope, dont les causes sont inconnues.

Dans le cadre d’essais randomisés contrôlés, la fréquence de la bradycardie était de 2 à 3 % chez les patients recevant la galantamine à des doses pouvant atteindre 24 mg par jour, comparativement à une fréquence < 1 % chez les patients du groupe placebo. Cette bradycardie a rarement été sévère et a rarement entraîné l’arrêt du traitement. On n’a observé aucune augmentation de l’incidence de bloc cardiaque associée à l’administration de doses recommandées de galantamine. Les patients recevant des doses de galantamine pouvant atteindre 24 mg par jour, selon le schéma posologique recommandé, ont présenté un risque accru de syncope proportionnel à la dose administrée (placebo : 0,7 % [2/286]; 4 mg deux fois par jour b.i.d. : 0,4 % [3/692]; 8 mg b.i.d. : 1,3 % [7/552]; 12 mg b.i.d. : 2,2 % [6/273]).

Un essai clinique de 6 semaines mené sur l’innocuité cardiovasculaire (GAL-USA-16; n = 139) a permis d’étudier l’effet de la galantamine à des doses pouvant atteindre 32 mg par jour. Le schéma posologique était le suivant : 8 mg par jour durant la 1ère semaine, 16 mg par jour durant la 2e semaine, 24 mg par jour durant les 3e et 4e semaines et 32 mg par jour durant les 5e et 6e semaines. On a rapporté une fréquence accrue de bloc cardiaque ou de pauses d’une durée supérieure à deux secondes chez les patients traités avec la galantamine, comparativement aux patients du groupe placebo. Il est important de noter qu’on a utilisé, dans cette étude, un schéma posologique avec augmentation accélérée de la dose dans une limite d’une semaine, ce qui n’est pas recommandé. On ne sait pas si un ajustement plus lent permettrait d’atténuer ces effets cardiaques. Il faut exercer une prudence particulière durant l’ajustement posologique, période où la majorité des pauses ont eu lieu dans l’étude décrite ci-dessus.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

GALANTAMINE ER peut entraîner des effets indésirables (comme des étourdissements et une somnolence) pouvant avoir un effet sur la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines, surtout au cours des premières semaines qui suivent l’instauration du traitement (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Endocrinien/Métabolisme

Surveillance du poids

L’administration d’inhibiteurs de la cholinestérase, tout comme la maladie d’Alzheimer elle-même, peut être associée à une perte de poids importante. Dans le cadre d’essais cliniques contrôlés, l’administration de galantamine était associée à une perte de poids. La diminution du poids, proportionnelle à la dose, a été constatée vers le début du traitement. Les patients traités par galantamine et les patients de sexe féminin ont présenté une perte de poids ≥ 7 % plus fréquemment que les patients du groupe placebo. Le poids corporel doit être surveillé lorsqu’une perte de poids est source d’inquiétude sur le plan clinique.

Gastro-intestinal

Par leur mode d’action principal, les inhibiteurs de la cholinestérase risquent d’augmenter la sécrétion d’acide gastrique par suite d’une augmentation de l’activité cholinergique. Par conséquent, les patients devraient faire l’objet d’une surveillance étroite permettant de déceler tout saignement gastro-intestinal, qu’il soit occulte ou patent, particulièrement chez ceux qui sont prédisposés aux ulcères, p. ex. les patients présentant des antécédents de maladie ulcéreuse ou recevant un traitement concomitant par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Les patients présentant des ulcères peptiques symptomatiques ont été exclus des études cliniques contrôlées portant sur la galantamine. Les études cliniques sur la galantamine n’ont démontré aucune augmentation, par rapport au placebo, de l’incidence d’ulcères gastriques ou de saignements gastro-intestinaux (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

En conséquence prévisible de ses propriétés pharmacologiques, il s’est avéré que dans certains cas la galantamine provoquait des nausées, des vomissements et de la diarrhée, ainsi que de l’anorexie et une perte de poids. Ces effets sont survenus plus fréquemment aux doses élevées (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES), les nausées et vomissements étant plus fréquents chez les femmes et chez les patients ayant un faible poids corporel et par conséquent, des concentrations médicamenteuses proportionnellement plus élevées dans le plasma. Les femmes sont plus sensibles aux réactions cholinergiques indésirables associées à l’administration d’inhibiteurs de la cholinestérase et sont en général plus susceptibles que les hommes de présenter des nausées et des vomissements. Dans la plupart des cas, ces effets, d’intensité légère à modérée, sont transitoires et s’amendent pendant la poursuite du traitement par la galantamine ou après arrêt de celui-ci.

Génito-urinaire

Bien qu’aucun effet du genre n’ait été observé au cours des essais cliniques menés sur la galantamine, les cholinomimétiques peuvent entraîner une obstruction de l’évacuation vésicale.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Il n’existe que peu de données concernant la pharmacocinétique de la galantamine chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance hépatique). On recommande donc de faire preuve de prudence et de surveiller étroitement la possibilité d’effets indésirables en cas d’augmentation de la dose de MYALN-GALANTAMINE ER chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et atteints d’insuffisance hépatique (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Insuffisance hépatique). Des données sur l’utilisation de la galantamine chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh de 10 à 15) n’étant pas disponibles, GALANATMINE ER n’est pas recommandé chez ce groupe de patients.

Neurologique

La galantamine n’a pas fait l’objet d’études chez des patients présentant la maladie d’Alzheimer à un stade modérément sévère ou sévère, ni chez des patients atteints d’un autre type de démence ou présentant des troubles de type parkinsonien. L’efficacité et l’innocuité de GALANATMINE ER dans le traitement de ces populations sont donc inconnues.

Crises épileptiques

Dans le cadre d’essais contrôlés par placebo portant sur la galantamine, on a documenté des cas de crises épileptiques; l’incidence des crises dans les groupes recevant de la galantamine n’était pas supérieure à celle des groupes placebo. Des convulsions ont été signalées chez des patients traités par la GALANTAMINE ER (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Une activité épileptique peut aussi constituer une manifestation de la maladie d’Alzheimer. Le rapport bénéfice/risque du traitement par la galantamine pour les patients ayant des antécédents convulsifs doit donc être évalué avec soin.

Tremblement et autres symptômes extra pyramidaux

Comme avec tous les autres cholinomimétiques, des troubles extrapyramidaux liés à une augmentation du tonus cholinergique pouvant aggraver des symptômes de troubles extrapyramidaux préexistants ont été signalés après commercialisation (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Considérations péri-opératoires

Anesthésie

À l’instar d’autres inhibiteurs de la cholinestérase, la galantamine risque d’amplifier la relaxation musculaire associée à des curarisants, tels que la succinylcholine, administrés pendant une anesthésie.

Rénal

Il n’existe que peu de données concernant la pharmacocinétique de la galantamine chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale). On recommande donc de faire preuve de prudence et de surveiller étroitement la possibilité d’effets indésirables en cas d’augmentation de la dose de GALANTAMINE ER chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine entre 9 et 60 ml/min) (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Insuffisance rénale). Des données sur l’utilisation de la galantamine chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 9 ml/min n’étant pas disponibles, GALANTAMINE ER n’est pas recommandé chez ce groupe de patients.

Respiratoire

Comme les autres cholinomimétiques, GALANTAMINE ER devraient être prescrits avec prudence aux patients ayant des antécédents d’asthme ou de maladie pulmonaire obstructive.

Peau

Des réactions cutanées graves (syndrome de Stevens-Johnson et pustulose exanthématique aiguë généralisée) et d’autres réactions cutanées de gravité moindre (p. ex. érythème polymorphe) ont été signalées chez des patients recevant la galantamine (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). Les patients (ou leurs aidants) doivent être informés de la nécessité d’aviser leur fournisseur de soins s’ils présentent toute réaction cutanée pendant le traitement par la galantamine. Il est recommandé de cesser l’administration du traitement dès l’apparition d’une éruption cutanée.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’innocuité de la galantamine chez la femme enceinte n’a pas été établie. GALANTAMINE ER ne doit pas être utilisé chez des femmes en mesure de procréer, à moins que le médecin considère que les bienfaits escomptés justifient les risques pour le fœtus.

Au cours d’une étude portant sur la tératologie, on a observé une légère augmentation de la fréquence d’anomalies mineures du squelette chez des rats auxquels on avait administré des doses de 8 mg/kg/jour (soit trois fois la dose maximale recommandée pour l’être humain calculée en mg/m2) et de 16 mg/kg/jour de galantamine à partir de 14 jours (femelles) et de 60 jours (mâles) avant l’accouplement jusqu’à la fin de l’organogenèse. Dans une étude au cours de laquelle on avait administré de la galantamine dès le début de l’organogenèse et jusqu’au 21e jour du post-partum, on a observé, aux doses de 8 et 16 mg/kg/jour, une diminution du poids des ratons sans aucun autre effet défavorable sur les paramètres de la croissance postnatale. Les doses qui ont provoqué ces effets chez les rats ont également occasionné une légère toxicité maternelle. On n’a documenté aucune malformation majeure chez les rats recevant jusqu’à 16 mg/kg/jour. On n’a observé aucun effet tératogène attribuable au médicament chez des lapins auxquels on avait administré des doses pouvant atteindre 40 mg/kg/jour (32 fois la dose maximale recommandée pour l’être humain calculée en mg/m2) durant la période d’organogenèse.

7.1.2 Allaitement

On ignore si la galantamine passe dans le lait maternel. Par conséquent, GALANTAMINE ER ne devrait pas être utilisé par des femmes qui allaitent.

7.1.3 Enfants

L’efficacité et l’innocuité de GALANTAMINE ER dans le cas de toute maladie chez l’enfant n’ont pas été établies.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 85 ans) : Au cours des études cliniques contrôlées, 123 patients âgés de 85 ans ou plus ont reçu du bromhydrate de galantamine en comprimés à des doses thérapeutiques de 16 ou 24 mg par jour. Parmi ceux-ci, 70 patients ont reçu la dose maximale recommandée de 24 mg par jour. Il existe peu de données concernant l’innocuité de la galantamine chez ce groupe de patients.

Puisque les cholinomimétiques, tout comme la maladie d’Alzheimer elle-même, peuvent être associés à une perte de poids importante, la prudence est conseillée lors de l’administration de GALANTAMINE ER à des patients âgés ayant un faible poids corporel, et surtout à ceux âgés de 85 ans ou plus.

Utilisation chez les patients âgés atteints de maladies comorbides graves

Il n’existe que peu de données concernant l’innocuité du traitement par la galantamine chez les patients atteints à la fois de la maladie d’Alzheimer en phase légère à modérée et d’une comorbidité grave ou importante. L’administration de GALANTAMINE ER à des patients souffrant de la maladie d’Alzheimer qui présentent aussi d’autres maladies chroniques fréquentes chez les personnes âgées ne devrait être envisagée qu’après avoir soigneusement évalué les risques et les avantages possibles du traitement, et devrait être associée à une surveillance étroite des événements indésirables possibles. On devrait faire preuve de prudence lorsqu’on augmente la posologie du médicament chez ce groupe de patients.

Patients atteints d’un déficit cognitif léger

Mortalité dans des études expérimentales sur le déficit cognitif léger

Deux essais d’une durée de deux ans, randomisés, contrôlés par placebo à double insu et portant sur l’efficacité et l’innocuité, ont été menés chez des sujets présentant un déficit cognitif léger (DCL) mais non atteints de démence. Les individus ayant un DCL présentent des troubles isolés de la mémoire plus importants que ceux que l’on pourrait prévoir chez des personnes de même âge et de même niveau d’instruction, mais ils ne satisfont pas aux critères actuels de diagnostic de la maladie d’Alzheimer. Dans le cadre de ces deux essais, les comprimés de bromhydrate de galantamine ne s’est pas avérée efficace chez les patients atteints de DCL. Lors de la phase à double insu, on a signalé 13 décès dans le groupe recevant les comprimés de bromhydrate de galantamine (n = 1026) et un décès dans le groupe sous placebo (n = 1022); on ne connaît pas actuellement la raison de cette différence. On n’a pas observé cette différence de mortalité lors des essais de galantamine portant sur la maladie d’Alzheimer. Environ la moitié des décès dans le groupe ayant reçu de la galantamine semblaient être dus à des causes diverses d’origine vasculaire (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et mort subite); d’autres décès semblaient être dus à une infection, un suicide ou un cancer. Rien n’indique l’existence d’un risque accru de mortalité lorsque la galantamine est prise par des patients atteints de maladie d’Alzheimer en phase légère à modérée.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

En tout, 2 287 patients atteints de la maladie d’Alzheimer en phase légère à modérée ont été traités avec des comprimés de bromhydrate de galantamine au cours d’essais cliniques contrôlés de phase III, avec augmentation de la posologie soit chaque semaine, soit toutes les quatre semaines; parmi eux, 761 patients ont reçu des comprimés de bromhydrate de galantamine à raison de 24 mg par jour, soit la dose d’entretien maximale recommandée. Un total de 1 686 patients (72 %) a terminé l’étude. La durée moyenne du traitement dans tous les groupes recevant de la galantamine était de 130 jours (fourchette : 1 à 214 jours).

Événements indésirables ayant mené à l’abandon du traitement

Globalement, 19 % (441/2 287) des patients traités par les comprimés de bromhydrate de galantamine ont abandonné les essais cliniques contrôlés de phase III en raison d’événements indésirables, comparativement à 8 % (98/1 159) des patients du groupe placebo. Parmi les patients traités par les comprimés de bromhydrate de galantamine, le taux d’abandon lié aux événements indésirables était de 14 % chez les hommes et de 22 % chez les femmes.

Dans le cadre de l’étude à doses fixes avec augmentation des doses à intervalles de quatre semaines (GAL-USA-10), 8 % (55/692) des patients traités par les comprimés de bromhydrate de galantamine ont abandonné le traitement en raison d’événements indésirables, comparativement à 7 % (20/286) des patients du groupe placebo. Au cours de la phase à doses croissantes, la fréquence des abandons attribuables à des événements indésirables était de 4 % pour le groupe placebo, de 5 % pour la galantamine à 16 mg par jour et de 6 % pour la galantamine à 24 mg par jour. Durant la phase d’entretien, 4 % des patients sous placebo, 3 % des patients sous galantamine à raison de 16 mg par jour et 4 % des patients sous galantamine à raison de 24 mg par jour ont abandonné l’étude en raison d’événements indésirables.

Le tableau 1 dresse la liste des événements indésirables ayant entraîné le plus souvent l’abandon de l’étude GAL-USA-10, où l’on utilisait le schéma recommandé d’augmentation des doses à intervalles de quatre semaines.

Tableau 1 : Événements indésirables les plus fréquents ayant entraîné l’abandon du traitement lors d’un essai à double insu, contrôlé par placebo, avec augmentation de la posologie toutes les quatre semaines (GAL-USA-10)

Événements indésirables cliniques les plus fréquents associés à l’administration des comprimés de bromhydrate de galantamine

Le tableau 2 présente les événements indésirables les plus fréquents chez les patients de l’étude GAL-USA-10, dans laquelle on augmentait la posologie toutes les quatre semaines, tel que recommandé. Dans cette étude, les événements indésirables les plus fréquents sont définis comme ceux qui se sont manifestés chez au moins 5 % des sujets et au moins deux fois plus souvent que ceux observés avec le placebo.

Ces événements étaient principalement d’ordre gastro-intestinal et tendaient à survenir moins fréquemment avec la dose de 16 mg par jour, soit la dose d’entretien initialement recommandée. L’administration des comprimés de bromhydrate de galantamine avec de la nourriture, l’emploi d’agents antiémétiques et une consommation adéquate de liquides pourraient contribuer à réduire l’intensité de ces événements.

Tableau 2 : Événements indésirables les plus fréquents observés au cours d’un essai clinique randomisé et contrôlé par placebo avec phase à doses croissantes à intervalles de quatre semaines suivie d’une phase d’entretien (GAL-USA-10)

^†La dose a été augmentée après quatre semaines pour chaque palier.

La majorité de ces événements indésirables sont survenus durant la phase à doses croissantes. Les nausées et vomissements, qui étaient les événements indésirables les plus fréquents, sont survenus plus fréquemment à des doses plus élevées; ils ont persisté pendant cinq à sept jours dans la plupart des cas et la majorité des patients ont présenté un seul épisode de ce genre. Dans cette étude, la fréquence de la perte de poids était la suivante durant la phase à doses croissantes (semaines 1 à 12) : placebo : 1 %; 16 mg par jour : 3 %; 24 mg par jour : 2 %; et durant la phase d’entretien (semaines 13 à 21) : placebo : < 1 %; 16 mg par jour : 3 %; 24 mg par jour : 3 %.

La prudence est nécessaire durant l’augmentation des doses, et la posologie d’entretien doit demeurer flexible et adaptable aux besoins individuels des patients.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Événements indésirables signalés au cours des essais cliniques portant sur les comprimés de bromhydrate de galantamine

Les événements indésirables signalés au cours des essais menés sur les comprimés de bromhydrate de galantamine reflètent une expérience acquise dans des conditions d’étroite surveillance chez un ensemble de patients soigneusement sélectionnés. Ces estimations de fréquence ne peuvent cependant pas être extrapolées à la pratique clinique, ni à d’autres essais cliniques, étant donné que les conditions d’emploi, la manière de signaler les faits et le profil des patients peuvent varier.

Le tableau 3 dresse la liste des événements indésirables les plus fréquents (se produisant à une incidence de 2 % sous un traitement par des comprimés de galantamine et ayant une incidence plus forte que sous placebo) au cours de quatre essais contrôlés par placebo chez des patients traités avec de comprimés de galantamine à raison de 16 ou de 24 mg par jour. Le tableau 3 regroupe les données d’essais ayant utilisé une augmentation posologique chaque semaine ou, tel que recommandé, toutes les quatre semaines.

Tableau 3 : Événements indésirables signalés chez au moins 2 % des patients recevant des comprimés de bromhydrate de galantamine pour le traitement de la maladie d’Alzheimer et survenus à une fréquence supérieure à celle enregistrée dans le groupe placebo (données réunies d’essais avec augmentation des doses à intervalles d’une semaine et de quatre semaines)

^†Événements indésirables signalés chez des patients traités par galantamine à raison de 16 ou 24 mg/jour dans le cadre de trois essais contrôlés par placebo avec une période d’augmentation des doses à intervalles d’une semaine, suivie d’une période à dose fixe de 26 semaines, et d’un essai contrôlé par placebo avec une période d’augmentation des doses à intervalles de quatre semaines tel que recommandé, suivie d’une période à dose fixe de 21 semaines.

Aucune anomalie ayant une portée clinique n’a été observée au niveau des valeurs de laboratoire. Durant la phase à doses croissantes d’un essai clinique portant sur l’innocuité cardiovasculaire (GAL-USA-16), les pauses de plus de deux secondes étaient plus fréquentes chez les patients traités avec la galantamine que chez les patients du groupe placebo (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

Événements indésirables signalés au cours des essais cliniques portant sur le bromhydrate de galantamine en capsules à libération prolongée

Dans les essais cliniques sur le traitement par capsules à libération prolongée de galantamine à posologie uniquotidienne, les événements indésirables étaient semblables à ceux observés avec les comprimés de galantamine à libération immédiate (tableau 4).

Tableau 4 : Événements indésirables signalés chez au moins 2 % des patients recevant des comprimés de bromhydrate de galantamine ou des capsules de bromhydrate de galantamine à libération prolongée pour le traitement de la maladie d’Alzheimer et survenus à une fréquence supérieure à celle enregistrée dans le groupe placebo

^a non spécifié autrement

Autres effets indésirables du médicament signalés au cours des essais cliniques sur la galantamine

Les effets indésirables médicamenteux qui ne sont pas indiqués dans le tableau 4 et qui sont survenus chez au moins 2 % des patients atteints de la maladie d’Alzheimer recevant de la galantamine et à une fréquence plus élevée que chez le groupe témoin, sont indiqués ci-dessous par classe de systèmes-organes :

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures : chute, lacération

Événements indésirables observés lors de l’étude GAL-INT-6

Un essai clinique randomisé et contrôlé par placebo à double insu (GAL-INT-6) a été mené auprès d’une population composée de patients atteints de deux types de démence : des patients atteints de démence vasculaire (DV) et des patients atteints de la maladie d’Alzheimer et d’une maladie cérébrovasculaire concomitante (MA+MCV).

Certains événements indésirables de nature cardiovasculaire, tels que syncopes, hypertension, arythmies et blocs de branche, se sont produits plus fréquemment chez des patients ayant reçu de la galantamine que chez ceux ayant reçu un placebo. Cette fréquence accrue a été due principalement aux événements qui sont survenus dans le sous-groupe de patients atteints de la maladie d’Alzheimer présentant une maladie cérébrovasculaire concomitante. Des cas de syncope (3 %), d’hypertension (4 %), d’arythmies (3 %) et de bloc de branche (2 %) sont survenus chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer qui avaient une affection cérébrovasculaire concomitante et qui avaient été traités par la galantamine, alors que ces événements n’ont pas été signalés chez les patients ayant reçu un placebo.

Dans le sous-groupe de patients atteints de démence vasculaire, 2 % des patients ayant été traités par la galantamine ont signalé une syncope de même que 2 % des patients ayant reçu un placebo.

De l’hypertension a été signalée par 5 % des patients ayant reçu de la galantamine par rapport à 2 % des patients ayant reçu un placebo. Des arythmies et des blocs de branche n’ont pas été signalés dans le groupe des patients atteints de démence vasculaire.

Dans l’ensemble de la population à l’étude, les événements indésirables survenus le plus fréquemment en cours de traitement (nausées, étourdissements, vomissements, douleur abdominale, diarrhée, fatigue et infections des voies respiratoires supérieures) ont été comparables aux événements observés lors des études précédentes sur les comprimés de bromhydrate de galantamine réalisées auprès de patients atteints de la maladie d’Alzheimer (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Dans le cadre d’essais cliniques à l’échelle mondiale, des comprimés de bromhydrate de galantamine ont été administrée à 3 055 patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

Au total, 2 357 patients ont reçu de la galantamine dans le cadre d’essais contrôlés par placebo; parmi eux, 761 patients souffrant de la maladie d’Alzheimer ont reçu de la galantamine à raison de 24 mg par jour, soit la dose d’entretien maximale recommandée. Un millier de patients environ ont reçu de la galantamine pendant au moins un an et environ 200 patients ont poursuivi le traitement pendant deux ans. Pour déterminer le taux d’événements indésirables, on a regroupé les données relatives à tous les patients traités par des comprimés de bromhydrate de galantamine dans le cadre de huit essais contrôlés par placebo et de six prolongements ouverts, quelle que soit la dose reçue. La méthodologie utilisée pour recueillir et codifier les données sur ces événements indésirables a été uniformisée sur l’ensemble des essais en utilisant la terminologie de l’OMS. Tous les événements survenus chez environ 0,1 % des patients ont été pris en compte, à l’exception de ceux figurant déjà ailleurs dans les renseignements thérapeutiques sur le produit, de ceux désignés par des termes de l’OMS trop imprécis pour fournir des informations utiles, et des événements relativement mineurs.

Les événements ont été répartis en diverses catégories selon le système organique et énumérés selon leur fréquence : événements indésirables fréquents - survenus chez au moins 1/100 des patients; événements indésirables peu fréquents - survenus chez 1/100 à 1/1 000 des patients; rares - survenus chez 1/1 000 à 1/10 000 patients; très rares - survenus chez moins de 1/10 000 patients. Ces événements indésirables ne sont pas nécessairement attribuables au traitement par la galantamine et, dans la plupart des cas, ont été observés à une fréquence similaire chez les patients sous placebo dans le cadre des études contrôlées.

Organisme entier : fréquents : douleur thoracique, asthénie, fièvre, malaise.

Système cardiovasculaire : fréquents : hypertension; peu fréquents : hypotension orthostatique, hypotension, œdème déclive, insuffisance cardiaque, ischémie myocardique ou infarctus myocardique, bouffées vasomotrices, extrasystoles supraventriculaires.

Système nerveux central et périphérique : fréquents : léthargie; peu fréquents : vertige, hypertonie, convulsions, contractions musculaires involontaires, paresthésie, ataxie, hypokinésie, hyperkinésie, apraxie, aphasie, crampes dans les jambes, acouphènes, accident ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral, dysgueusie, hypersomnie.

Affections oculaires : peu fréquents : vision trouble.

Système gastro-intestinal : fréquents : flatulence, gêne abdominale, douleur abdominale haute, gêne gastrique; peu fréquents : gastrite, méléna, dysphagie, hémorragie rectale, sécheresse de la bouche, salivation accrue, diverticulite, gastro-entérite, hoquet, efforts de vomissement; rares : perforation œsophagienne.

Fréquence et rythme cardiaques : peu fréquents : bloc auriculo-ventriculaire, palpitations, arythmies auriculaires, y compris fibrillation auriculaire et tachycardie supraventriculaire, allongement de l’intervalle QTc, bloc de branche, inversion de l’onde T, tachycardie ventriculaire; rares : bradycardie grave.

Système hépatobiliaire : lors d’études ouvertes sur la galantamine (durant jusqu’à 4 ans) et dans le cadre de la surveillance après commercialisation, on a signalé des événements indésirables de nature hépatique, y compris des cas d’élévation des enzymes hépatiques et d’hépatite (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Métabolisme et nutrition : fréquents : appétit diminué; peu fréquents : hyperglycémie, augmentation du taux de phosphatase alcaline, augmentation du taux d’azote non protéique.

Système musculosquelettique : fréquents : spasmes musculaires; peu fréquents : faiblesse musculaire.

Plaquettes, saignement et coagulation : peu fréquents : purpura, épistaxis, thrombocytopénie.

Psychiatrie : peu fréquents : apathie, rêves morbides, réaction paranoïde, augmentation de la libido, délire; rares : idées suicidaires, tentatives de suicide.

Peau et annexes cutanées : fréquent : hyperhidrose.

Voies urinaires : fréquents : incontinence; peu fréquents : hématurie, mictions fréquentes, cystite, rétention urinaire, nycturie, calculs rénaux.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Parmi d’autres événements indésirables observés chez des patients recevant un traitement par des comprimés de bromhydrate de galantamine et qui ont été signalés lors d’essais contrôlés et non contrôlés après l’homologation ou après la commercialisation, on compte :

Organisme entier : déshydratation (y compris de rares cas graves aboutissant à l’insuffisance rénale).

Système cardiovasculaire : bloc auriculo-ventriculaire complet.

Système nerveux central et périphérique : troubles du comportement (comprenant agitation, agressivité, hallucinations, hallucinations visuelles, hallucinations auditives) et troubles extrapyramidaux (comprenant, sans s’y limiter, pleurothotonos, parkinsonisme, tremblement, dyskinésie, phénomène de la roue dentée, posture anormale).

Système gastro-intestinal : saignements des voies digestives supérieures et inférieures.

Système hépatobiliaire : élévation des enzymes hépatiques; hépatite.

Système immunitaire : hypersensibilité.

Métabolisme et nutrition : hypokaliémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthématique aiguë généralisée, érythème polymorphe.

Parmi ces événements indésirables, certains peuvent être attribués aux propriétés cholinomimétiques de la galantamine ou ils peuvent parfois représenter des signes ou exacerbations de processus morbides sous-jacents souvent présents chez les personnes âgées.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’élimination de la galantamine fait intervenir plusieurs mécanismes métaboliques et l’excrétion rénale, de sorte qu’aucun d’entre eux ne semble prédominer. Selon des études in vitro, le CYP2D6 et le CYP3A4 sont les principales enzymes impliquées dans le métabolisme de la galantamine. Le CYP2D6 est impliqué dans la formation de la O-desméthylgalantamine, alors que le CYP3A4 sert de médiateur dans la formation de la galantamine-N-oxyde.

Utilisation avec des inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4

Lors de l’instauration d’un traitement par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou du CYP3A4, les patients pourraient présenter une incidence accrue d’effets secondaires cholinergiques, principalement des nausées ou des vomissements. Dans ces circonstances, et selon la tolérabilité du patient, une réduction de la dose d’entretien de la galantamine peut être envisagée (voir 4.1 Considérations posologiques).

Utilisation avec des anticholinergiques

Compte tenu de leur mode d’action, les inhibiteurs de la cholinestérase risquent d’interférer avec l’action des anticholinergiques.

Utilisation avec des cholinomimétiques et d’autres inhibiteurs de la cholinestérase

Un effet synergique peut se produire lorsqu’on administre des inhibiteurs de la cholinestérase en concomitance avec la succinylcholine, avec d’autres agents entraînant un blocage neuromusculaire similaire ou avec des agonistes cholinergiques comme le béthanéchol.

Utilisation avec d’autres médicaments psychotropes

Comme peu de patients ont reçu des neuroleptiques, des antidépresseurs ou des anticonvulsivants au cours des essais cliniques, on ne possède que peu de renseignements concernant l’interaction de galantamine avec ces médicaments.

9.4 Interactions médicament-médicament

Effets d’autres médicaments sur le métabolisme de la galantamine

Les études pharmacocinétiques visant à évaluer le risque d’interaction médicamenteuse entre la galantamine et la cimétidine, la ranitidine, le kétoconazole, l’érythromycine, la paroxétine, la warfarine et la digoxine se limitent à des études à court terme, principalement à dose unique, chez de jeunes volontaires en bonne santé. Il n’existe pas d’études comparables chez des patients âgés.

In vitro

Les principales enzymes responsables du métabolisme de la galantamine sont le CYP3A4 et le CYP2D6. Le produit du métabolisme par le CYP3A4 est la galantamine-N-oxyde, tandis que le produit de l’action du CYP2D6 est la O-desméthylgalantamine. Comme la galantamine fait également l’objet d’une glycuroconjugaison et d’une excrétion sous forme inchangée dans les urines, aucune de ces voies ne semble être prédominante.

In vivo

Cimétidine et ranitidine : La galantamine a été administrée à raison d’une seule dose de 4 mg le deuxième jour d’un traitement de trois jours avec soit de la cimétidine (800 mg/jour; n = 6 hommes et 6 femmes), soit de la ranitidine (300 mg/jour; n = 6 hommes et 6 femmes). La cimétidine a augmenté d’environ 16 % la biodisponibilité de la galantamine. La ranitidine n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la galantamine.

Kétoconazole : L’administration de kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4 et inhibiteur du CYP2D6, à raison de 200 mg deux fois par jour pendant quatre jours, s’est soldée par une augmentation de 30 % de l’aire sous la courbe de la galantamine, chez des sujets traités avec la galantamine à raison de 4 mg deux fois par jour pendant 8 jours (n = 8 hommes et 8 femmes).

Érythromycine : L’administration d’érythromycine, inhibiteur modéré du CYP3A4, à raison de 500 mg quatre fois par jour pendant quatre jours, a entraîné une augmentation de 10 % de l’aire sous la courbe de la galantamine chez les sujets traités avec la galantamine à raison de 4 mg deux fois par jour pendant 6 jours (n = 8 hommes et 8 femmes).

Paroxétine : L’administration de paroxétine, puissant inhibiteur du CYP2D6, a entraîné une augmentation respective de 40 %, 45 % et 48 % de l’aire sous la courbe de comprimés de galantamine administrée à raison de 4 mg deux fois par jour, 8 mg deux fois par jour et 12 mg deux fois par jour chez 16 volontaires en bonne santé (n = 8 hommes et 8 femmes) qui ont reçu la galantamine en même temps que 20 mg par jour de paroxétine.

Mémantine : Dans le cadre d’une étude de pharmacocinétique à doses multiples menée chez des volontaires sains (n = 15, âgés de 21 à 55 ans), l’administration concomitante de la mémantine à 10 mg b.i.d. n’a pas eu d’effet sur le profil pharmacocinétique de la galantamine (16 mg/jour) à l’état d’équilibre.

L’innocuité de la co-administration de mémantine et de galantamine chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer n’a pas fait l’objet d’essais cliniques.

Effets de la galantamine sur le métabolisme d’autres médicaments

In vitro

La galantamine n’a pas inhibé les voies métaboliques catalysées par les enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP3A4, CYP4A, CYP2C, CYP2D6 ou CYP2E1. Cela signifie que la capacité inhibitrice de la galantamine sur les variantes majeures du cytochrome P450 est très faible.

In vivo

Warfarine : L’administration de galantamine à raison de 12 mg deux fois par jour n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la R-warfarine et de la S-warfarine (25 mg en dose unique), ni sur le temps de Quick (n = 16 hommes). La liaison de la warfarine aux protéines n’a pas été modifiée par la galantamine.

Digoxine : La galantamine administrée à raison de 12 mg deux fois par jour n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la digoxine à l’état d’équilibre (0,375 mg une fois par jour) lorsque les deux agents ont été administrés en concomitance. Toutefois, au cours de cette étude, un sujet en bonne santé a été hospitalisé en raison d’un bloc cardiaque du deuxième et du troisième degré et de bradycardie (n = 8 hommes et 8 femmes).

Modulation des récepteurs nicotiniques

L’effet modulateur exercé par des applications uniques de galantamine sur les récepteurs nicotiniques in vitro est lié à la dose; la galantamine exerce un effet allostérique positif (sensibilisation) à des concentrations inférieures à 0,28 mcg/ml (1 mcM) et un effet inhibiteur à des concentrations plus élevées. Il n’existe aucune étude in vitro ou in vivo sur les effets à long terme de la galantamine au niveau de la modulation des récepteurs nicotiniques.

On ignore si la galantamine exerce un effet sur l’activité pharmacodynamique d’autres médicaments agissant sur les récepteurs cholinergiques nicotiniques (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

9.5 Interactions médicament-aliment

Des interactions avec des aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

Des interactions avec des produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Effets du médicament sur les essais de laboratoire

Des interactions avec des examens de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Bien que l’étiologie de la détérioration cognitive associée à la maladie d’Alzheimer n’ait pas été totalement élucidée, on a constaté une dégénérescence des neurones produisant l’acétylcholine dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. On a établi une corrélation entre, d’une part, l’importance de ce déficit cholinergique et, d’autre part, la gravité de la détérioration cognitive et la densité des plaques amyloïdes (un marqueur neuropathologique de la maladie d’Alzheimer).

La galantamine, un alcaloïde tertiaire, est un inhibiteur compétitif et réversible de la cholinestérase. Bien que l’on ne connaisse pas le mécanisme d’action précis de la galantamine, on pense que ce médicament exerce son effet thérapeutique en améliorant la fonction cholinergique. Il entraîne une augmentation de la concentration de l’acétylcholine par une inhibition réversible de la cholinestérase. Des données in vitro suggèrent également que la galantamine augmente l’activité de l’acétylcholine en se liant à un site allostérique des récepteurs nicotiniques. On ne connaît pas la pertinence clinique de ces observations in vitro en ce qui concerne les êtres humains.

Dans la mesure où ces mécanismes d’action s’avèrent exacts, on peut s’attendre à ce que l’effet de la galantamine s’amoindrisse au fur et à mesure de la progression de la maladie et de la diminution du nombre de neurones cholinergiques dont la fonction demeure intacte. Rien ne permet de supposer que la galantamine modifie l’évolution du processus démentiel sous-jacent.

10.2 Pharmacodynamie

La galantamine est un inhibiteur sélectif, réversible et compétitif de la cholinestérase. L’inhibition de l’acétylcholinestérase constitue le mécanisme d’action pharmacologique prédominant. Des études in vitro ont montré que la galantamine présente une plus grande sélectivité pour l’acétylcholinestérase que pour la butyrylcholinestérase.

Dans l’ensemble, les effets pharmacologiques de la galantamine sur le comportement apparent, sur les systèmes gastro-intestinal, urinaire, cardiovasculaire et respiratoire, ainsi que sur le système nerveux central, peuvent s’expliquer par son activité au niveau de l’acétylcholinestérase.

Des applications uniques de galantamine exercent un effet de modulation sur les récepteurs nicotiniques en fonction de la dose; il s’agit d’un effet allostérique positif (sensibilisant) à des concentrations inférieures à 0,28 mcg/ml (1 mcM) et d’un effet inhibiteur à des concentrations plus élevées. Il n’existe aucune étude in vitro ou in vivo portant sur ces effets de modulation des récepteurs nicotiniques à long terme.

Compte tenu de la structure de la galantamine, on a étudié son effet potentiel sur les récepteurs opioïdes. Les données concernant l’interaction de la galantamine avec ces récepteurs sont inconsistantes. Des tests fonctionnels portant sur les neurotransmetteurs et les neuromodulateurs ont permis de constater que tout effet observé serait probablement attribuable, de façon directe ou indirecte, à la propriété que possède la galantamine de potentialiser la neurotransmission cholinergique aux sites qui libèrent activement l’acétylcholine sous l’effet des influx nerveux.

10.3 Pharmacocinétique

Le tableau 5 présente un résumé des paramètres pharmacocinétiques pertinents chez des sujets sains.

Tableau 5 : Paramètres pharmacocinétiques de la galantamine après administration de doses uniques ou multiples

† ASC = ASC∞ après administration d’une dose unique et ASC = ASCτ après administration de doses multiples

Absorption:

Après administration orale d’une dose unique de 8 mg d’une solution de galantamine chez 12 hommes en bonne santé, le produit est rapidement absorbé atteignant une concentration plasmatique maximale (Cmax) de 43 ± 13 ng/ml après 1,2 heure (Tmax), et présente une aire sous la courbe (ASC∞) moyenne de 427 ± 102 ng.h/ml.

La biodisponibilité orale absolue de la galantamine est de 88,5 %. De plus, la biodisponibilité du comprimé a été la même que celle de la solution buvable chez 27 hommes en bonne santé. Lorsque la galantamine, administrée par voie orale de façon répétée à raison de 12 mg deux fois par jour chez 24 personnes âgées en bonne santé, a été ingérée avec de la nourriture, sa concentration plasmatique maximale (Cmax) diminuait de 25 % et le temps du pic de concentration (Tmax) était retardé de 1,5 heure, mais l’aire sous la courbe (ASC) n’était pas modifiée.

Chez des hommes en bonne santé, l’inhibition maximale de l’activité de la cholinestérase, d’environ 40 %, a été atteinte à peu près une heure après l’administration orale d’une dose unique de 8 mg de galantamine.

Lors d’une étude sur la biodisponibilité du médicament à l’état d’équilibre, on a démontré la bioéquivalence du traitement par bromhydrate de galantamine sous forme de capsules à libération prolongée, à raison de 24 mg une fois par jour, au traitement par galantamine sous forme de comprimés à raison de 12 mg deux fois par jour, en ce qui concerne l’ASC24h et la Cmin. La valeur Cmax pour les capsules à libération prolongée à 24 mg une fois par jour a été atteinte au bout de 4,4 heures et était inférieure d’environ 24 % à celle pour les comprimés à 12 mg deux fois par jour. L’ingestion d’aliments n’a eu aucun effet sur la biodisponibilité à l’état d’équilibre des capsules de 24 mg à libération prolongée. Dans une étude de la proportionnalité des doses sur l’administration de la galantamine en capsules à libération prolongée à des sujets en santé âgés et plus jeunes, on a obtenu des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre en six jours avec toutes les doses (8 mg, 16 mg et 24 mg) dans les deux groupes d’âge. La pharmacocinétique à l’état d’équilibre était proportionnelle à la dose dans les deux groupes d’âge pour la fourchette de doses étudiées, soit de 8 à 24 mg.

Distribution:

La galantamine est un médicament à clairance faible (clairance plasmatique d’environ 300 ml/min) qui présente un volume de distribution modéré (Vdss moyen de 175 litres) après perfusion intraveineuse de 8 mg pendant une heure chez 12 hommes en bonne santé.

Le taux de liaison de la galantamine aux protéines plasmatiques est de 18 % à des concentrations thérapeutiques appropriées. Dans le sang entier, la galantamine est principalement distribuée dans les cellules sanguines (52,7 %) et l’eau plasmatique (39 %), tandis que la fraction liée aux protéines plasmatiques n’atteint que 8,4 %. Le rapport des concentrations sanguine et plasmatique de la galantamine est de 1,2.

Métabolisme:

La galantamine est métabolisée par les enzymes hépatiques du cytochrome P450, subit une glycuroconjugaison et se trouve ensuite excrétée inchangée dans l’urine. Des études in vitro ont confirmé que les isoenzymes CYP2D6 et CYP3A4 sont les principales isoenzymes du cytochrome P450 intervenant dans le métabolisme de la galantamine; les inhibiteurs de ces deux voies métaboliques entraînent une augmentation modérée de la biodisponibilité orale de la galantamine (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). La O-déméthylation, médiée par le CYP2D6, est plus importante chez les métaboliseurs rapides au niveau du CYP2D6 que chez les métaboliseurs lents. Toutefois, dans les échantillons de plasma recueillis chez les métaboliseurs rapides et lents, la radioactivité provenait avant tout de la galantamine inchangée et de son dérivé glycuroconjugué.

Élimination:

L’élimination de la galantamine est biphasique, et sa demi-vie terminale est de l’ordre de sept à huit heures chez de jeunes sujets sains (n = 4 hommes). Deux études chez des personnes âgées en bonne santé ont montré que la demi-vie terminale de la galantamine est de 8,5 heures (n = 13 hommes et 16 femmes) et de 9,7 heures (n = 10 hommes et 14 femmes) après administration orale d’une dose unique de 10 mg de galantamine. Jusqu’à huit heures après l’administration de la dose, la galantamine inchangée représentait 39 à 77 % de la radioactivité plasmatique totale, contre 14 à 24 % en ce qui concerne le métabolite glycuroconjugué de la galantamine. Sept jours après administration d’une dose orale unique de 4 mg de 3H-galantamine, 93 à 99 % de la radioactivité avait été excrétée (environ 95 % dans l’urine et 5 % dans les selles). En moyenne, 32 % de la dose totale administrée avait été excrétée dans les urines sous forme de galantamine inchangée et environ 12 % sous forme de galantamine glycuroconjuguée.

Dans les 24 heures suivant l’administration intraveineuse et orale du produit, environ 20 % de la dose avait été excrétée dans les urines sous forme de galantamine inchangée, ce qui représente une clairance rénale d’environ 65 ml/min, soit 20 à 25 % de la clairance plasmatique totale d’environ 300 ml/min.

Pharmacocinétique – Études non cliniques

On a étudié chez des rats la cinétique plasmatique et la distribution tissulaire de la galantamine après administration orale d’une dose unique du médicament. Après l’administration orale d’une dose de 2,5 mg/kg à des rats mâles, les niveaux plasmatique et cérébral maximaux de galantamine sous forme inchangée étaient d’environ 211 ng/ml et 348 ng/g, respectivement. Chez les femelles, les niveaux plasmatique et cérébral maximaux étaient d’environ 348 ng/ml et 491 ng/g, respectivement. Ces études montrent que le rapport cerveau-plasma de la Cmax de la galantamine sous forme inchangée varie entre 1,4 et 1,6. Les concentrations tissulaires de galantamine diminuent au même rythme que les niveaux plasmatiques correspondants. On n’a documenté aucune rétention ou accumulation anormale dans les tissus.

Populations et états pathologiques particuliers

Patients souffrant de la maladie d’Alzheimer : Les résultats enregistrés dans le cadre d’études cliniques, et basés sur l’analyse de l’ensemble des populations, indiquent qu’il existe une différence entre les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer et les sujets sains au niveau de la clairance totale après administration orale du traitement (13,2 litres/h contre 19,4 litres/h). Ainsi, les concentrations plasmatiques de la galantamine sont de 30 à 40 % plus élevées chez des patients âgés souffrant de la maladie d’Alzheimer (âge médian de 75 ans) que chez des sujets jeunes en bonne santé (âge médian de 28 ans).

Sexe : Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée dans le but spécifique d’évaluer les différences selon le sexe. Une analyse pharmacocinétique d’une population composée de 539 hommes et 550 femmes a laissé entendre que la clairance de la galantamine était d’environ 20 % plus faible chez les femmes que chez les hommes, un phénomène qui s’explique par le poids corporel inférieur des femmes.

Race : Aucune différence pharmacocinétique liée à la race n’a été identifiée dans une analyse pharmacocinétique de la population suivante : n = 1 029 Blancs, 24 Noirs, 13 Asiatiques et 23 individus d’autres races.

Insuffisance hépatique : Après administration d’une dose unique de 4 mg de galantamine, la pharmacocinétique de la galantamine chez des sujets souffrant d’une insuffisance hépatique légère (n = 8 ; score Child-Pugh de 5 à 6) était comparable à celle observée chez des sujets en bonne santé. Chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (n = 8 ; score Child-Pugh de 7 à 9), l’ASC et la demi-vie de la galantamine étaient supérieures d’environ 30 % aux valeurs enregistrées chez des sujets en bonne santé (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Insuffisance hépatique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique).

Insuffisance rénale : Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, la baisse de la clairance de la créatinine s’accompagne d’une diminution de l’élimination de la galantamine. Après administration d’une dose unique de 8 mg de galantamine, on a enregistré une augmentation de 37 % et de 67 % de l’ASC chez les patients souffrant respectivement d’une insuffisance rénale modérée (n = 8; clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min/1,73 m²) et sévère (n = 9; clairance de la créatinine de 5 à 29 ml/min/1,73 m²) comparativement aux valeurs enregistrées chez des sujets volontaires normaux (n = 8) (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique, Insuffisance rénale et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal).

Métaboliseurs lents au niveau du CYP2D6 : Environ 7 % de la population est porteuse d’une variante génétique associée à une activité réduite de l’isoenzyme CYP2D6. On qualifie parfois ces individus de métaboliseurs lents. Chez les métaboliseurs lents pour le CYP2D6, après administration orale d’une dose unique de 4 ou 8 mg de galantamine, la Cmax de la galantamine inchangée était comparable à celle des métaboliseurs rapides, mais l’ASC∞ était de 35 % supérieure aux valeurs enregistrées chez ces derniers.

On a identifié le génotype par rapport au CYP2D6 chez un total de 356 patients atteints de la maladie d’Alzheimer et ayant participé à deux études de phase III (n = 210 métaboliseurs rapides hétérozygotes, 126 métaboliseurs rapides homozygotes et 20 métaboliseurs lents). L’analyse pharmacocinétique de cette population a montré une diminution de 25 % de la clairance médiane chez les métaboliseurs lents comparativement aux métaboliseurs rapides. Cependant, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients identifiés comme métaboliseurs lents, car la dose du médicament est ajustée individuellement, selon la tolérance, en raison de la variabilité observée entre patients.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Les capsules à libération prolongée GALANTAMINE ER doivent être conservées à une température comprise entre 15 et 30 °C.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : bromhydrate de galantamine

Nom chimique : bromhydrate de (4aS,6R,8aS)-4a,5,9, 10,11,1 2-hexahydro-3 - méthoxy- 11 -méthyl-6H-benzofuro[3a,3 ,2-ef] [2]benzazépine-6-l

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₇H₂₁NO₃•HBr; 368,27 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le bromhydrate de galantamine est une poudre blanche ou presque blanche. Il est franchement soluble dans l’eau (pH = 5,2), l’acide chlorhydrique 0,1 N (pH = 1,0) et l’hydroxyde de sodium 0,1 N (pH = 8,3).

Constante d’ionisation : pKa = 8,2 (fraction azépine)

Coefficient de partage : log P = 1,09 entre le n-octanol et une solution tampon aqueuse à pH = 12,0

Point de fusion : 257,3 °C

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Les données concernant l’efficacité des comprimés de bromhydrate de galantamine dans le traitement symptomatique des patients souffrant de la maladie d’Alzheimer proviennent de quatre essais cliniques randomisés, à double insu et contrôlés par placebo chez des patients présentant un diagnostic probable de maladie d’Alzheimer (selon les critères du NINCDS-ADRDA et selon un score ≥ 10 et ≤ 24 au mini-examen de l’état mental [MMSE]). Les doses étudiées étaient de 8 à 32 mg par jour administrées en deux prises quotidiennes. Dans trois études sur quatre, on a commencé le traitement par une faible dose de 8 mg, puis on a augmenté la dose par paliers de 8 mg par jour chaque semaine jusqu’à obtention d’une dose d’entretien de 24 mg ou de 32 mg, selon le groupe d’étude auquel appartenait le patient (GAL-USA-1, GAL-INT-1, GAL-INT-2). Dans la quatrième étude (GAL-USA-10 : étude américaine à dose fixe avec augmentation des doses à intervalles de quatre semaines), on a augmenté la dose par paliers de 8 mg par jour toutes les quatre semaines. L’âge moyen des participants inscrits dans l’ensemble des quatre essais portant sur les comprimés de bromhydrate de galantamine était de 75 ans, dans une fourchette de 41 à 100 ans. Environ 62 % des patients étaient des femmes et 38 % des hommes. La répartition selon la race était la suivante : 94 % de Blancs, 3 % de Noirs et 3 % d’individus d’autres races. Deux autres études ont évalué un schéma posologique à trois doses par jour; ces études ont démontré ou suggéré un bénéfice thérapeutique, sans pour autant identifier un avantage par rapport à l’administration des doses deux fois par jour.

Les données présentées à la section 14.2 Résultats de l’étude de l’étude sont tirées de l’analyse d’une population en intention de traiter (analyse ITT, ou analyse de tous les patients randomisés en groupes de traitement, peu importe s’ils ont pu ou non terminer l’étude; chez les patients n’ayant pas terminé l’étude, on a reporté et utilisé comme valeur d’analyse la dernière observation notée au cours du traitement).

Étude américaine à dose fixe de 21 semaines (GAL-USA-10)

Dans une étude d’une durée de 21 semaines, on a randomisé 978 patients pour recevoir la galantamine à des doses de 8, 16 ou 24 mg par jour ou pour recevoir un placebo, chaque dose étant fractionnée en deux prises. Chez tous les patients randomisés dans les groupes galantamine, on a commencé le traitement à raison de 8 mg par jour, puis on a augmenté la dose par paliers de 8 mg par jour toutes les quatre semaines. Ainsi, la durée maximale de la phase à doses croissantes était de huit semaines et la durée minimale de la phase d’entretien était de 13 semaines (chez les patients randomisés pour recevoir la galantamine à raison de 24 mg par jour).

Étude américaine à dose fixe de 26 semaines (GAL-USA-1)

Dans le cadre d’une étude de 26 semaines, on a randomisé 636 patients, soit pour recevoir une dose de galantamine de 24 mg ou de 32 mg par jour, soit pour recevoir un placebo; dans chaque cas, la dose était fractionnée en deux prises. La durée totale de 26 semaines était répartie entre une phase à doses croissantes de trois semaines et une phase d’entretien de 23 semaines.

Outils de mesure des résultats des études: Dans les études GAL-USA-10 et GAL-USA-1, on a évalué l’efficacité primaire des comprimés de bromhydrate de galantamine au moyen de deux outils principaux : l’échelle d’évaluation de la maladie d’Alzheimer (l’échelle ADAS-cog) et l’échelle d’évaluation du changement fondée sur l’entrevue médicale (l’échelle CIBIC-plus).

On a évalué l’effet bénéfique des comprimés de bromhydrate de galantamine sur la fonction cognitive au moyen de l’échelle d’évaluation de la maladie d’Alzheimer – fonctions cognitives (ADAS-cog), outil composé de multiples items et largement validé dans des cohortes longitudinales de patients souffrant de la maladie d’Alzheimer. L’échelle ADAS-cog mesure certains éléments de la fonction cognitive, dont la fonction mnésique, l’orientation, l’attention, le raisonnement, le langage et la praxie.

Les patients recrutés dans les études GAL-USA-10 et GAL-USA-1 présentaient sur l’échelle ADAS-cog des scores moyens d’environ 27 points (dans une fourchette de 5 à 69).

L’expérience acquise dans des études longitudinales, portant sur des patients ambulatoires souffrant de la maladie d’Alzheimer en phase légère à modérée, indique qu’ils gagnent de 6 à 12 points par année sur l’échelle ADAS-cog. Les changements sont toutefois plus discrets chez les patients atteints de la maladie à un stade très léger ou très avancé, car l’échelle ADAS-cog n’enregistre pas les changements de façon uniforme au cours de l’évolution de la maladie. Chez les patients recevant un placebo au cours des essais sur galantamine, le taux annualisé de détérioration était de 4,5 points par année.

L’effet clinique global des comprimés de bromhydrate de galantamine a été évalué en utilisant l’échelle d’évaluation du changement fondée sur l’entrevue médicale et sur les renseignements fournis par l’intervenant (CIBIC-plus). L’échelle CIBIC-plus, telle qu’utilisée dans les études présentées ici, est un outil semi-structuré basé sur une évaluation complète, au départ et à différents intervalles par la suite, de quatre aspects importants de la capacité fonctionnelle du patient : le fonctionnement général, la fonction cognitive, le comportement et les activités de la vie quotidienne. Dans les essais cliniques portant sur des médicaments de recherche, on a utilisé une variété de modèles de l’échelle CIBIC qui se distinguent tant dans le fond que dans la forme. C’est pourquoi les résultats obtenus à l’échelle CIBIC-plus reflètent l’expérience acquise au niveau de l’essai ou des essais où la même version de l’échelle a été utilisée, et ne peuvent être comparés directement avec les résultats obtenus à cette échelle dans le cadre d’autres essais cliniques.

Parmi les outils secondaires de mesure de l’efficacité, on a utilisé l’étude coopérative sur la maladie d’Alzheimer – répertoire des activités de la vie quotidienne (ADCS-ADL). L’échelle ADCS-ADL fournit une appréciation de l’aidant qui attribue un score dérivé d’une échelle catégorisée où figurent 23 items portant sur la participation aux activités de la vie quotidienne.

Capsules à libération prolongée (Étude GAL-INT-10)

L’efficacité du bromhydrate de galantamine en capsules à libération prolongée a été étudiée dans le cadre d’un essai randomisé contrôlé par placebo à double insu avec augmentation des doses à intervalles de quatre semaines. La dose administrée pouvait être de 16 ou 24 mg/jour et la durée du traitement était de six mois. Les comprimés de galantamine à libération immédiate ont servi de médicament de référence aux fins de l’étude. Les paramètres d’efficacité primaire dans cette étude ont été les scores ADAS-Cog-11 et CIBIC-plus.

14.2 Résultats de l’étude

Étude américaine à dose fixe de 21 semaines (GAL-USA-10)

Effets sur l’échelle ADAS-cog

La figure 1 illustre la variation dans le temps des scores ADAS-cog, par rapport au départ, dans les quatre groupes de traitement au cours des 21 semaines de l’étude. Par rapport aux résultats enregistrés chez les patients du groupe placebo, les différences moyennes à la fin du traitement au niveau des scores ADAS-cog chez les patients traités par galantamine étaient de 0,8, 2,9 et 2,9 points dans les groupes respectifs de traitement à raison de 8, 16 et 24 mg par jour. Le traitement par galantamine à raison de 16 mg et de 24 mg par jour accusait une supériorité statistiquement significative au placebo et au traitement par galantamine à 8 mg par jour. Il n’existait pas de différence significative entre les groupes dosés à 16 mg et à 24 mg par jour.

Figure 1 : Variation dans le temps des scores ADAS-cog par rapport aux valeurs de départ (sujets retenus au départ)

La figure 2 illustre les pourcentages cumulés de patients dans chacun des quatre groupes de traitement qui ont atteint au moins la mesure d’amélioration du score ADAS-cog qui est représentée en abscisse. On a identifié, à des fins de démonstration, trois niveaux de variation des scores par rapport au départ (diminution de 10 points, 7 points, 4 points), de même qu’un niveau caractérisé par une absence de changement par rapport au départ; le pourcentage de patients qui ont obtenu ces scores dans chaque groupe de traitement est indiqué dans le tableau, sous la figure.

Les courbes montrent que les patients traités avec les comprimés de bromhydrate de galantamine, tout comme ceux du groupe placebo, présentent des réponses très variées; toutefois, les patients du groupe de traitement par le bromhydrate de galantamine sont plus susceptibles de faire des progrès plus importants.

Figure 2 : Pourcentages cumulés de patients ayant atteint les variations indiquées des scores ADAS-cog par rapport aux valeurs de départ (sujets retenus au départ)

Effets sur les scores CIBIC-plus

La figure 3 est un histogramme illustrant la distribution en pourcentage des scores CIBIC-plus des patients affectés à chacun des quatre groupes de traitement. La différence en termes de score moyen entre les groupes de traitement avec la galantamine à raison de 8, 16 et 24 mg par jour d’une part, et le groupe placebo d’autre part, était de 0,10, 0,32 et 0,38 unité respectivement. Les résultats des groupes de traitement à raison de 16 et de 24 mg par jour accusaient une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe placebo. La différence entre le groupe de traitement à raison de 8 mg par jour et les groupes de traitement à raison de 16 et 24 mg par jour était de 0,22 et 0,28 unité respectivement. Il n’existait pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement à raison de 16 et de 24 mg par jour.

Figure 3 : Distribution des scores CIBIC-plus à la 21^e semaine (sujets retenus au départ)

Effets sur les scores ADCS-ADL

On a utilisé l’étude coopérative sur la maladie d’Alzheimer – Répertoire des activités de la vie quotidienne comme outil secondaire de mesure de l’efficacité. Au départ, les scores ADCS-ADL moyens (moyenne ± erreur type) étaient de : 52,3 ± 0,89 unités pour le groupe placebo; 51,6 ±± 0,93 unités pour le groupe à 16 mg par jour; et 51,9 ± 0,98 unités pour le groupe à 24 mg par jour. À la 21^e semaine, on a observé une diminution moyenne des scores du groupe placebo de 3,9 ± 0,55 unités, alors qu’on a noté une diminution moyenne minime des scores des groupes de traitement à raison de 16 et 24 mg par jour, de 1,0 ± 0,51 unité et de 1,6 ± 0,56 unité, respectivement. La différence entre le groupe placebo et les groupes de traitement avec la galantamine (16 mg et 24 mg par jour) était statistiquement significative.

Étude américaine à dose fixe de 26 semaines (GAL-USA-1)

Effets sur les scores ADA S-cog

La figure 4 illustre la variation dans le temps des scores ADAS-cog par rapport au départ chez les patients des trois groupes de traitement au cours des 26 semaines de l’étude. À la 26^e semaine de traitement, la différence moyenne entre les scores ADAS-cog des patients traités avec galantamine à raison de 24 et 32 mg par jour, et ceux du groupe placebo, était de 3,2 et de 2,8 unités respectivement. On a noté une supériorité statistiquement significative chez les deux groupes de traitement par rapport au groupe placebo, mais aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes de traitement.

Figure 4 : Variation dans le temps des scores ADAS-cog par rapport aux valeurs de départ (sujets retenus au départ)

La figure 5 illustre les pourcentages cumulés de patients dans chacun des trois groupes de traitement qui ont atteint au moins la mesure d’amélioration du score ADAS-cog qui est représentée en abscisse. On a identifié, à des fins de démonstration, trois niveaux de variation des scores par rapport au départ (diminution de 10 points, 7 points, 4 points), de même qu’un niveau caractérisé par une absence de changement par rapport au départ; le pourcentage de patients qui ont obtenu ces scores dans chaque groupe de traitement est illustré dans le tableau, sous la figure.

Les courbes démontrent que les patients traités avec le bromhydrate de galantamine en comprimés, tout comme ceux du groupe placebo, présentent des réponses très variées; toutefois, les patients du groupe de traitement avec galantamine sont plus susceptibles de faire des progrès importants. Une courbe représentant un traitement efficace serait déplacée à la gauche de la courbe du placebo, tandis que la courbe associée à un traitement inefficace ou nocif serait superposée à la courbe du placebo ou déplacée à la droite de celle-ci.

Figure 5 : Pourcentages cumulés de patients ayant atteint les variations indiquées des scores ADAS-cog par rapport au départ (sujets retenus au départ)

Effets sur les scores CIBIC-plus

La figure 6 est un histogramme représentant la distribution en pourcentage des scores CIBIC-plus des patients affectés à chacun des trois groupes. La différence en termes de score moyen entre les groupes de traitement par la galantamine à raison de 24 et 32 mg par jour d’une part, et le groupe placebo d’autre part, était de 0,22 et 0,17 unité respectivement. Les scores moyens des deux groupes de traitement accusaient une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe placebo, mais il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes de traitement eux-mêmes.

Figure 6 : Distribution des scores CIBIC-plus à la 26^e semaine (sujets retenus au départ)

Âge, sexe et race

L’âge, le sexe et la race du patient ne permettent pas de prédire la réponse au traitement.

Capsules à libération prolongée (Étude GAL-INT-10)

Au bout de six mois, les capsules de bromhydrate de galantamine à libération prolongée ont entraîné une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo sur l’échelle ADAS-Cog-11 mais non sur l’échelle CIBIC-plus. Les capsules de bromhydrate de galantamine à libération prolongée se sont avérées statistiquement supérieures au placebo sur l’échelle ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living), un paramètre d’efficacité secondaire. Le bromhydrate de galantamine en comprimés à libération immédiate a obtenu des résultats semblables en matière d’efficacité dans le cadre de cette étude.

14.3 Études Comparatives De Biodisponibilité

Une étude de biodisponibilité comparative à dose unique visant à évaluer GALANTAMINE ER 8 mg, gélule (Sivem Pharmaceuticals ULC) par rapport à Reminyl ER 8 mg, gélule (Janssen-Ortho) a été menée chez des hommes et des femmes adultes en bonne santé et à jeun. Les données de biodisponibilité comparatives de 22 sujets qui ont été prises en compte dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAU SOMMAIRE DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ GALANTAMINE ER (bromhydrate de galantamine) capsules, 8 mg (Sivem Pharmaceuticals ULC)

² Reminyl® ER (bromhydrate de galantamine) capsules, 8mg (Janssen-Ortho Inc. Canada)

³ Données exprimées sous forme de moyenne arithmétique (CV %) uniquement

Une étude de biodisponibilité comparative à dose unique visant à évaluer GALANTAMINE ER 8 mg, gélule (Sivem Pharmaceuticals ULC) par rapport à Reminyl ER 8 mg, gélule (Janssen-Ortho) a été menée chez des hommes et des femmes adultes en bonne santé après une prise alimentaire. Les données de biodisponibilité comparatives de 22 sujets qui ont été prises en compte dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAU SOMMAIRE DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ GALANTAMINE ER (bromhydrate de galantamine) capsules, 8 mg (Sivem Pharmaceuticals ULC)

² Reminyl® ER (bromhydrate de galantamine) capsules, 8mg (Janssen-Ortho Inc. Canada)

³ Données exprimées sous forme de moyenne arithmétique (CV %) uniquement

Une étude de biodisponibilité comparative à doses multiples visant à évaluer GALANTAMINE ER 8 mg, gélule (Sivem Pharmaceuticals ULC) par rapport à Reminyl ER 8 mg, gélule (Janssen-Ortho) a été menée chez des hommes et des femmes adultes en bonne santé en conditions d’équilibre. Les données de biodisponibilité comparatives de 20 sujets qui ont été prises en compte dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAU SOMMAIRE DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ GALANTAMINE ER (bromhydrate de galantamine) capsules, 8 mg (Sivem Pharmaceuticals ULC)

² Reminyl® ER (bromhydrate de galantamine) capsules, 8mg (Janssen-Ortho Inc. Canada)

³ Données exprimées sous forme de moyenne arithmétique (CV %) uniquement

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

La toxicité potentielle de la galantamine a été évaluée dans le cadre d’études de toxicité aiguë, subchronique et chronique, ainsi que des études de carcinogénicité, de mutagénicité et de reproduction.

Toxicité aiguë (dose unique)

La toxicité aiguë de la galantamine a été étudiée après administration orale et intraveineuse de ce médicament à des souris, des rats et des chiens adultes. Le tableau 6 présente un résumé des résultats des études de toxicité aiguë.

Des doses uniques de galantamine ont été administrées par voie orale à des animaux de laboratoire (jusqu’à 36 mg/kg chez la souris, 40 mg/kg chez le rat et 8 mg/kg chez le chien). Des animaux ont succombé au traitement à une dose de 36 mg/kg chez la souris et à partir de 36 mg/kg chez le rat. Les chiens ont tous survécu à l’étude.

L’administration par voie intraveineuse de doses uniques croissantes pouvant atteindre 10 mg/kg chez le rat et le chien n’a pas entraîné de mortalité. Dans les études à administration tant orale qu’intraveineuse, les effets cliniques observés concernaient principalement le système gastro-intestinal et le système nerveux central.

D’autres études ont été réalisées afin de comparer la toxicité aiguë de lots provenant de sources différentes et celle de la norgalantamine, principale impureté présente dans le produit. Les résultats de ces études comparatives portant sur l’administration de doses uniques indiquent qu’il n’existe aucune différence pertinente au niveau du profil de toxicité aiguë entre les deux lots de galantamine, alors que la norgalantamine a présenté un profil de toxicité similaire, mais moins marqué.

a. Équivalents de galantamine base.

b. Étude de dosage.

c. Les doses indiquées consistaient en galantamine (0,8 % d’impuretés), galantamine (2 % d’impuretés) et norgalantamine, respectivement.

d. En raison d’une mortalité inattendue à 8 mg/kg, les doses prévues de galantamine (0,8 %) et de galantamine (2 %) ont été ramenées à 1,6; 3,2; 6,4 et 8 mg/kg et à 0,8; 1,6; 2,4; 3,2 et 8 mg/kg, respectivement.

Toxicité subchronique (doses répétées)

Des études de toxicité subchronique (1 mois) et chronique (6 à 12 mois) ont été effectuées chez le rat et le chien. Chez les deux espèces, on a considéré que la dose de 1,6 mg/kg n’était pas toxique dans les études de 6 à 12 mois. La plupart des effets observés étaient liés à une exagération de l’action pharmacologique de la galantamine et constituaient des manifestations générales d’une stimulation cholinergique.

Un aperçu des études de toxicité à administration répétée est présenté au tableau 7.

a. Mg d’équivalents de galantamine base/kg de poids corporel.

DMT : Dose maximale tolérée.

Carcinogénicité

Dans le cadre d’une étude de carcinogénicité d’une durée de 24 mois menée sur des rats, on a observé une légère augmentation des adénocarcinomes de l’endomètre, après administration par voie orale de doses de 10 mg/kg/jour (quatre fois la dose maximale recommandée pour l’être humain calculée en mg/m², ou six fois la dose recommandée calculée d’après l’exposition [ASC]) et de 30 mg/kg/jour (12 fois la dose maximale recommandée pour l’être humain calculée en mg/m², ou 19 fois la dose recommandée d’après l’ASC). On n’a observé aucune augmentation des transformations néoplasiques chez les femelles ayant reçu une dose de 2,5 mg/kg/jour (équivalente à la dose maximale recommandée pour l’être humain calculée en mg/m², ou deux fois la dose recommandée d’après l’ASC) ou chez les mâles ayant reçu des doses allant jusqu’à 30 mg/kg/jour, soit la plus forte dose étudiée (12 fois la dose maximale recommandée pour l’être humain calculée en mg/m² et sur l’ASC).

La galantamine s’est avérée non carcinogène dans le cadre d’une étude de carcinogénicité d’une durée de six mois menée sur des souris transgéniques (dépourvues du gène p53) auxquelles on avait administré par voie orale des doses allant jusqu’à 20 mg/kg/jour, et dans une étude de carcinogénicité d’une durée de 24 mois menée chez des souris mâles et femelles auxquelles on avait administré des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/jour (2 fois la dose maximale recommandée pour l’être humain calculée en mg/m² et équivalente à la dose recommandée d’après l’ASC).

Mutagénicité

La galantamine a fait l’objet d’études destinées à révéler tout potentiel mutagène ponctuel ou génique, ainsi que toute tendance à causer des aberrations chromosomiques, au moyen d’épreuves in vitro et in vivo. On a procédé de plus à des études de mutagénicité portant sur la norgalantamine, principale impureté du produit. Les résultats de ces études de mutagénicité indiquent que ni la galantamine ni la norgalantamine ne possèdent de potentiel mutagène.

Lors de l’évaluation de la galantamine, aucun potentiel génotoxique n’a été mis en évidence par l’épreuve d’Ames in vitro de mutation réverse chez S. typhimurium ou E. coli, l’épreuve in vitro sur cellules de lymphome murin, l’épreuve in vivo du micronoyau sur cellules murines ou l’épreuve in vitro d’aberrations chromosomiques sur des cellules ovariennes du hamster chinois.

Le tableau 8 expose en détail les résultats de ces études.

Reproduction et tératologie

On n’a observé aucune altération de la fécondité chez des rats auxquels on avait administré des doses allant jusqu’à 16 mg/kg/jour (7 fois la dose maximale recommandée pour l’être humain calculée en mg/m²) durant une période de 14 jours (femelles) ou de 60 jours (mâles) avant l’accouplement.

Dans le cadre d’une étude sur la tératologie menée chez des rats, on a observé une légère augmentation de la fréquence d’anomalies du squelette à des doses de 8 mg/kg/jour (3 fois la dose maximale recommandée pour l’être humain calculée en mg/m²) et de 16 mg/kg/jour, ces doses étant administrées à partir de 14 jours (femelles) ou de 60 jours (mâles) avant l’accouplement et durant la période d’organogenèse. Lors d’une étude au cours de laquelle on avait administré des doses de 8 et 16 mg/kg/jour à des rates gravides du début de l’organogenèse jusqu’au 21e jour du post-partum, on a observé une diminution du poids des ratons, mais aucun effet défavorable sur d’autres paramètres de la croissance postnatale. Les doses responsables des effets décrits précédemment chez les rats étaient associées à une légère toxicité maternelle. On n’a observé aucune malformation majeure chez les rats ayant reçu des doses allant jusqu’à 16 mg/kg/jour. On n’a documenté aucun effet tératogène attribuable au médicament chez des lapins qui avaient reçu des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour (32 fois la dose maximale recommandée pour l’être humain calculée en mg/m²) durant la période d’organogenèse.

Une récapitulation des études sur la reproduction est présentée au tableau 9.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. ^PrPAT-galantamine ER, (capsules à libération prolongée, 8 mg, 16 mg et 24 mg), numéro de contrôle de la presentation 248978, Monographie de produit, Janssen Inc. (28 juin 2021)
2. 2. ^PrREMINYL ER, (capsules à libération prolongée, 8 mg, 16 mg et 24 mg), numéro de contrôle de la presentation200217, Monographie de produit, Janssen Inc. (11 janvier 2017)