Gardasil : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

DESCRIPTION

GARDASIL^® [vaccin recombinant quadrivalent contre le virus du papillome humain (types 6, 11, 16 et 18)] est un vaccin recombinant quadrivalent qui protège contre le virus du papillome humain (VPH). Il est présenté sous forme de suspension liquide stérile préparée à partir de pseudoparticules virales (PPV) hautement purifiées de la principale protéine (L1) recombinante de la capside des VPH des types 6, 11, 16 et 18. Les protéines L1 sont produites séparément par fermentation en culture recombinante de Saccharomyces cerevisiae (levure) CANADE 3C-5 (souche 1895), puis auto-assemblées en PPV.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

GARDASIL^® est un vaccin indiqué chez les filles et les femmes de 9 à 45 ans pour la prévention de l’infection par les virus du papillome humain (VPH) des types 6, 11, 16 et 18 et des maladies suivantes causées par les VPH de ces types contenus dans le vaccin :

• cancers du col de l’utérus, de la vulve et du vagin causés par les VPH des types 16 et 18
• verrues génitales (condylomes acuminés) causées par les VPH des types 6 et 11 et des lésions précancéreuses ou dysplasiques suivantes causées par les VPH des types 6, 11, 16 et 18 :
• adénocarcinome in situ (AIS) du col de l’utérus
• néoplasies intraépithéliales cervicales (CIN) de grade 2 et de grade 3
• néoplasies intraépithéliales vulvaires (VIN) de grade 2 et de grade 3
• néoplasies intraépithéliales vaginales (VaIN) de grade 2 et de grade 3
• néoplasies intraépithéliales cervicales (CIN) de grade 1

GARDASIL^® est indiqué chez les filles et les femmes de 9 à 26 ans pour la prévention des maladies suivantes :

• cancer de l’anus causé par les VPH des types 16 et 18
• néoplasies intraépithéliales anales (AIN) de grade 1, de grade 2 et de grade 3 causées par les VPH des types 6, 11, 16 et 18

GARDASIL^® est indiqué chez les garçons et les hommes de 9 à 26 ans pour la prévention de l’infection par les virus du papillome humain (VPH) des types 6, 11, 16 et 18 et des maladies suivantes causées par les VPH de ces types contenus dans le vaccin :

• cancer de l’anus causé par les VPH des types 16 et 18
• verrues génitales (condylomes acuminés) causées par les VPH des types 6 et 11 Et des néoplasies intraépithéliales anales (AIN) de grade 1, de grade 2 et de grade 3 causées par les VPH des types 6, 11, 16 et 18

Enfants (< 9 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de GARDASIL^® n’ont pas été évaluées chez les enfants de moins de 9 ans.

Personnes âgées (> 65 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de GARDASIL^® n’ont pas été évaluées chez les adultes de plus de 45 ans.

CONTRE-INDICATIONS

• Les patients qui présentent une hypersensibilité aux ingrédients actifs ou à l’un ou l’autre des excipients du vaccin. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de cette monographie de produit.
• Les patients qui présentent des symptômes révélateurs d’une hypersensibilité après avoir reçu une dose de GARDASIL^® ne devraient pas recevoir d’autres doses de ce vaccin.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Comme pour tout vaccin, il se peut que la vaccination au moyen de GARDASIL^® ne confère pas une protection chez toutes les personnes vaccinées.

Ce vaccin n’est pas conçu pour le traitement des lésions génitales externes évolutives, des cancers du col de l’utérus, de la vulve, du vagin ou de l’anus, des CIN, des VIN, des VaIN ou des AIN.

Ce vaccin ne protégera pas contre des maladies qui ne sont pas causées par le VPH.

Il n’a pas été démontré que GARDASIL^® protège contre les maladies qui sont causées par tous les types de VPH.

Comme pour tout autre vaccin injectable, un traitement médical adéquat devrait toujours se trouver à portée de main en cas de réaction anaphylactique pouvant survenir, quoique rarement, après l’administration du vaccin.

Une syncope (évanouissement) peut survenir après toute administration d’un vaccin, surtout chez les adolescents et les jeunes adultes. Une syncope, parfois associée à une chute, a été rapportée après la vaccination avec GARDASIL^®. Par conséquent, on doit surveiller attentivement les personnes vaccinées pendant environ 15 minutes après l’administration de GARDASIL^® (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit).

Le suivi systématique et le test Pap doivent continuer à être effectués tel qu’il est indiqué, même chez les femmes qui ont reçu GARDASIL^®. Chez les personnes vaccinées au moyen de GARDASIL^®, le dépistage du cancer de l’anus s’il est recommandé par un professionnel de la santé ne doit pas être interrompu. Des précautions adéquates doivent toujours être prises pour éviter les maladies transmissibles sexuellement.

Maladie fébrile

Dans les cas d’épisode actuel ou récent de fièvre, la décision d’administrer le vaccin ou de reporter la vaccination dépend en grande partie de la gravité des symptômes et de leurs causes. Une faible fièvre et une infection légère des voies respiratoires supérieures ne sont généralement pas considérées comme des contre-indications à la vaccination.

Personnes immunodéprimées

Chez les personnes présentant une réponse immunitaire altérée en raison d’un traitement immunosuppressif, d’une anomalie génétique, d’une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou d’autres causes, la production d’anticorps en réponse à une immunisation active peut être diminuée (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). On ne dispose pas de données spécifiques sur l’utilisation de GARDASIL^® chez ces personnes.

Personnes présentant des troubles de saignement

Ce vaccin doit être administré avec précaution aux personnes présentant une thrombopénie ou tout autre trouble de la coagulation, et ce, seulement si les bienfaits de la vaccination surpassent nettement le risque de saignements à la suite de l’administration intramusculaire du vaccin chez ces personnes.

Populations particulières

L’innocuité, l’immunogénicité et l’efficacité de GARDASIL^® n’ont pas été évaluées chez les patients infectés par le VIH.

Femmes enceintes

Études chez des rates

Les études chez les animaux n’ont pas indiqué d’effets nuisibles directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement postnatal. GARDASIL^® a entraîné la production d’anticorps spécifiques contre les VPH des types 6, 11, 16 et 18 chez des rates gravides à la suite d’une ou de plusieurs injections intramusculaires. Les anticorps contre ces quatre types de VPH ont été transmis aux ratons pendant la gestation et probablement aussi au cours de la lactation (voir TOXICOLOGIE, Toxicologie chez l’animal, Études toxicologiques sur la reproduction et Études toxicologiques sur le développement).

Études cliniques chez l’humain

Il n’y a pas eu cependant d’études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Comme les études sur la reproduction chez les animaux ne sont pas toujours prédictives de la réponse chez l’humain, les femmes ne devraient pas devenir enceintes pendant la période de vaccination au moyen de GARDASIL^®.

Dans les études cliniques, les participantes devaient subir un test urinaire de grossesse avant l’administration de chaque dose de GARDASIL^®. Chez les participantes qui sont devenues enceintes avant d’avoir reçu les trois doses de GARDASIL^®, on a reporté l’administration des doses restantes du vaccin après la fin de la grossesse. Ces calendriers de vaccination inhabituels ont été reliés à des réponses anti-VPH-6, anti-VPH-11, anti-VPH-16 et anti-VPH-18, évaluées après la troisième dose, comparables à celles observées chez les participantes qui avaient reçu les trois doses selon le calendrier usuel, soit aux mois 0, 2 et 6 (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les femmes qui ont reçu GARDASIL^® pendant la grossesse sont invitées à communiquer avec Merck Canada Inc., au 1-800-567-2594, ou avec la Section de l’innocuité des vaccins de l’Agence de la santé publique du Canada, au 1-866-844-0018 ou au www.phac-aspc.gc.ca/im/vs-sv/index-fra.php, pour rapporter toute exposition à GARDASIL^® ou tout effet indésirable soupçonné.

Au cours des études cliniques, 3 819 femmes (1 894 dans le groupe vaccin vs 1 925 dans le groupe placebo) ont rapporté au moins une grossesse. Les pourcentages globaux de femmes qui ont présenté un événement indésirable au cours de leur grossesse, défini comme le nombre combiné d’avortements spontanés, de mort fœtale tardive et de cas d’anomalie congénitale sur le nombre total de grossesses reliées à un événement indésirable connu (à l’exception des interruptions volontaires de grossesse), ont été de 22,6 % (446/1 973) chez les femmes vaccinées au moyen de GARDASIL^® et de 23,1 % (460/1 994) chez les participantes ayant reçu un placebo.

En tout, 55 et 65 femmes du groupe GARDASIL^® et du groupe placebo, respectivement (2,9 % et 3,4 % des participantes qui ont signalé une grossesse dans leur groupe respectif), ont rapporté un effet indésirable grave au cours de leur grossesse. Les effets les plus souvent rapportés étaient un état pouvant entraîner le recours à une césarienne (p. ex. travail non déclenché, présentation anormale, disproportion céphalopelvienne), un début de travail prématuré (p. ex., menace d’avortement, rupture prématurée des membranes) et des problèmes médicaux reliés à la grossesse (p. ex., prééclampsie, hyperémèse). Les pourcentages de participantes enceintes qui ont présenté ces événements étaient comparables dans les deux groupes (GARDASIL^® et placebo).

On a rapporté 45 cas d’anomalies congénitales survenues pendant la grossesse chez les participantes du groupe GARDASIL^® et 34 cas chez les participantes du groupe placebo.

Des sous-analyses ultérieures ont été effectuées afin d’évaluer l’issue des grossesses chez les femmes qui seraient devenues enceintes dans les 30 jours ou plus de 30 jours après l’administration d’une dose de GARDASIL^® ou du placebo. En ce qui concerne les grossesses ayant commencé dans les 30 jours après la vaccination, on a observé 5 cas d’anomalies congénitales dans le groupe GARDASIL^®, comparativement à 1 dans le groupe placebo. Par contre, en ce qui a trait aux grossesses ayant commencé plus de 30 jours après la vaccination, 40 cas d’anomalies congénitales ont été rapportés dans le groupe GARDASIL^® contre 33 dans le groupe placebo. Les types d’anomalies rapportées (indépendamment du moment où a débuté la grossesse en fonction de la vaccination) correspondaient à ceux généralement observés dans les cas de grossesse chez des femmes de 16 à 45 ans.

Femmes qui allaitent :

On ne sait pas si les antigènes contenus dans le vaccin ou les anticorps produits en réponse à la vaccination sont excrétés dans le lait maternel humain.

GARDASIL^® peut être administré aux femmes qui allaitent.

Au total, 1 133 femmes ont reçu GARDASIL^® (N = 582) ou un placebo contenant l’adjuvant SHAA (N = 551) pendant les études cliniques pertinentes de phase III. Dans ces études, les taux d’effets indésirables chez les mères et les nourrissons allaités ont été comparables dans les deux groupes (vaccin et placebo). De plus, l’immunogénicité du vaccin a été comparable chez les femmes qui allaitaient et chez celles qui n’allaitaient pas leur enfant durant la période de vaccination.

Dans l’ensemble, on a rapporté un effet indésirable grave chez 27 et 13 nourrissons nés des participantes qui avaient reçu GARDASIL^® ou le placebo, respectivement (soit 4,6 % et 2,4 % des participantes qui avaient allaité leur enfant pendant la période où elles avaient reçu GARDASIL^® ou le placebo, respectivement). Aucun de ces effets n’a été considéré par l’investigateur comme étant relié au vaccin.

Dans les études cliniques, un nombre plus élevé de nourrissons allaités (n = 7) dont la mère avait reçu GARDASIL^® ont présenté une maladie respiratoire aiguë dans les 30 jours suivant l’administration du vaccin comparativement aux nourrissons (n = 2) dont la mère avait reçu le placebo contenant l’adjuvant SHAA.

Enfants (< 9 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de GARDASIL^® n’ont pas été évaluées chez les enfants de moins de 9 ans.

Personnes âgées (> 65 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de GARDASIL^® n’ont pas été évaluées chez les adultes de plus de 45 ans.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

Dans les études cliniques, GARDASIL^® a été généralement bien toléré comparativement au placebo (adjuvant sulfate d’hydroxyphosphate d’aluminium amorphe [SHAA] ou solution saline).

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre vaccin. Les renseignements sur les effets indésirables d’un vaccin qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les effets indésirables liés au vaccin et leurs taux approximatifs.

Dans 7 études cliniques (6 contrôlées par placebo), les participants ont reçu GARDASIL^® ou un placebo le jour de leur admission à l’étude et environ 2 et 6 mois plus tard. Au total, 15 706 personnes ont reçu GARDASIL^® et 13 617, le placebo. Ces études ont démontré que GARDASIL^® a un profil d’innocuité favorable comparativement au placebo (adjuvant SHAA ou solution saline). Peu de participants (0,2 %) ont dû abandonner l’étude en raison d’effets indésirables. Dans toutes les études cliniques, sauf une, l’innocuité a été évaluée par une méthode de suivi au moyen d’un carnet de vaccination pendant 14 jours après chaque injection de GARDASIL^® ou du placebo. Au total, 10 088 participants vaccinés au moyen de GARDASIL^® (6 995 filles et femmes de 9 à 45 ans et 3 093 garçons et hommes de 9 à 26 ans au moment de l’admission à l’étude) et 7 995 participants ayant reçu le placebo ont fait l’objet de suivi au moyen du carnet de vaccination.

Les tableaux 1 et 2 présentent les effets indésirables reliés au vaccin chez les participants ayant reçu GARDASIL^® observés à une fréquence d’au moins 1,0 % et supérieure à celle notée dans le groupe placebo.

Tableau 1 – Effets indésirables au point d’injection et généraux reliés au vaccin chez les filles et les femmes de 9 à 45 ans*

Parmi les filles et les femmes qui ont rapporté des effets indésirables au point d’injection, 94,2 % considéraient ces effets comme légers ou modérés.

Par ailleurs, un bronchospasme a été rapporté, quoique très rarement, comme un effet indésirable grave.

Tableau 2 – Effets indésirables au point d’injection et généraux reliés au vaccin chez les garçons et les hommes de 9 à 26 ans*

Parmi les garçons et les hommes qui ont rapporté des effets indésirables au point d’injection, 96,4 % considéraient ces effets comme légers ou modérés.

Effets indésirables généraux courants toutes causes confondues

Les tableaux 3 et 4 présentent les effets indésirables généraux toutes causes confondues chez les participants ayant reçu GARDASIL^® observés à une fréquence ≥ 1 % et supérieure ou égale à celle notée dans le groupe placebo.

Tableau 3 – Effets indésirables généraux courants toutes causes confondues chez les filles et les femmes de 9 à 45 ans (groupe GARDASIL^® ≥ groupe témoin)*

Tableau 4 – Effets indésirables généraux courants toutes causes confondues chez les garçons et les hommes de 9 à 26 ans (groupe GARDASIL^® ≥ groupe témoin)*

Effets indésirables graves dans la population entière de l’étude

En tout, on a rapporté un effet indésirable général grave, après l’une des visites de vaccination, chez 258 des 29 323 participants (filles et femmes de 9 à 45 ans et garçons et hommes de 9 à 26 ans) qui avaient reçu GARDASIL^® ou un placebo dans le cadre des études cliniques avec GARDASIL^®. Dans la population entière de l’étude (29 323 participants), seulement 0,04 % des effets indésirables généraux graves rapportés ont été considérés comme étant reliés au vaccin par l’investigateur de l’étude. Les effets indésirables généraux graves les plus souvent rapportés avec GARDASIL^® comparativement au placebo et indépendamment du lien de causalité ont été les suivants :

Céphalées (0,02 % pour GARDASIL^® [3 cas] vs 0,02 % pour le placebo [2 cas]),

Gastro-entérite (0,02 % pour GARDASIL^® [3 cas] vs 0,02 % pour le placebo [2 cas]),

Appendicite (0,03 % pour GARDASIL^® [5 cas] vs 0,01 % pour le placebo [1 cas]),

Syndrome inflammatoire pelvien (0,02 % pour GARDASIL^® [3 cas] vs 0,03 % pour le placebo [4 cas]),

Infection urinaire (0,01 % pour GARDASIL^® [2 cas] vs 0,02 % pour le placebo [2 cas]),

Pneumonie (0,01 % pour GARDASIL^® [2 cas] vs 0,02 % pour le placebo contenant l’adjuvant SHAA [2 cas]), Pyélonéphrite (0,01 % pour GARDASIL^® [2 cas] vs 0,02 % pour le placebo contenant l’adjuvant SHAA [3 cas]), Embolie pulmonaire (0,01 % pour GARDASIL^® [2 cas] vs 0,02 % pour le placebo contenant l’adjuvant SHAA [2 cas]).

On a rapporté un cas de bronchospasme (0,006 % pour GARDASIL^® vs 0,0 % pour le placebo) et 2 cas d’asthme (0,01 % pour GARDASIL^® vs 0,0 % pour le placebo) à titre d’effet indésirable général grave survenu après l’une des visites de vaccination.

En outre, un participant aux études cliniques, dans le groupe GARDASIL^®, a rapporté 2 effets indésirables graves au point d’injection (douleur au point d’injection et atteinte du mouvement articulaire).

Décès dans la population entière de l’étude

Au cours des études cliniques, on a rapporté 39 décès chez 29 323 participants (filles et femmes de 9 à 45 ans et garçons et hommes de 9 à 26 ans) [GARDASIL^® : N = 15 706; placebo : N = 13 617]. Les cas signalés concordaient avec les situations prévues dans une population d’adolescents et d’adultes en bonne santé. La cause la plus fréquente de décès était les accidents de véhicule automobile (5 participants ayant reçu GARDASIL^® et 4 le placebo), suivis des surdoses de médicaments/suicides (2 participants ayant reçu GARDASIL^® et 6 le placebo), des blessures par balle (1 participant ayant reçu GARDASIL^® et 3 le placebo) et des embolies pulmonaires/ thromboses veineuses profondes (1 participant ayant reçu GARDASIL^® et 1 le placebo). De plus, on a signalé 2 cas de septicémie, 1 cas de cancer du pancréas, 1 cas d’arythmie, 1 cas de tuberculose pulmonaire, 1 cas d’hyperthyroïdie, 1 cas d’embolie pulmonaire et d’insuffisance rénale aiguë post-opératoires, 1 cas de traumatisme crânien/arrêt cardiaque, 1 cas de lupus érythémateux disséminé, 1 cas d’accident vasculaire cérébral, 1 cas de cancer du sein et 1 cas de cancer du rhinopharynx dans le groupe GARDASIL^®, et 1 cas d’asphyxie, 1 cas de leucémie lymphoblastique aiguë, 1 cas d’intoxication par des substances chimiques et 1 cas d’ischémie myocardique dans le groupe placebo.

Troubles auto-immuns généraux

Dans les études cliniques, les participants masculins (âgés de 9 à 26 ans) et féminins (âgés de 9 à 45 ans) ont fait l’objet d’une surveillance en vue de déceler de nouvelles maladies survenues au cours de la période de suivi. Les tableaux 5 et 6 présentent les nouvelles maladies pouvant révéler un trouble auto-immun général observées dans le groupe GARDASIL^® ou le groupe placebo. Cette population regroupe tous les participants qui ont reçu au moins une dose de GARDASIL^® ou du placebo et pour lesquels on disposait de données sur l’innocuité.

Tableau 5 – Sommaire : Filles et femmes de 9 à 45 ans qui ont rapporté une nouvelle maladie pouvant révéler un trouble auto-immun général après l’admission dans les études cliniques avec GARDASIL^® indépendamment du lien de causalité

Tableau 6 – Sommaire : Garçons et hommes de 9 à 26 ans qui ont rapporté une nouvelle maladie pouvant révéler un trouble auto-immun général après l’admission dans les études cliniques avec GARDASIL^® indépendamment du lien de causalité

Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit Les effets indésirables suivants ont été rapportés spontanément au cours de la période d’utilisation qui a suivi l’homologation de GARDASIL^®. Comme ces effets ont été signalés de façon volontaire dans une population dont on ne connaît pas la taille, il est impossible d’estimer avec précision leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au vaccin.

Infections et infestations : cellulite.

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : anémie hémolytique auto-immune, purpura thrombopénique idiopathique, lymphadénopathie.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : embolie pulmonaire.

Troubles du système nerveux : encéphalomyélite aiguë disséminée, étourdissements, syndrome de Guillain-Barré, céphalées, maladie du motoneurone, paralysie, syncope parfois accompagnée de mouvements tonico-cloniques, myélite transverse.

Troubles de l’appareil gastro-intestinal : nausées, pancréatite, vomissements.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : arthralgie, myalgie.

Troubles généraux et réactions au point d’injection : asthénie, frissons, décès, fatigue, malaise.

Troubles du système immunitaire : réactions d’hypersensibilité, y compris réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, bronchospasme et urticaire.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Utilisation avec d’autres vaccins

Les résultats des études cliniques indiquent que GARDASIL^® peut être administré de façon concomitante (à des points d’injection différents) avec Menactra* (vaccin polysaccharidique contre le méningocoque [groupes A, C, Y et W-135] conjugué à l’anatoxine diphtérique), Adacel* (anatoxine tétanique, dose réduite d’anatoxine diphtérique et vaccin anticoquelucheux acellulaire adsorbés [DCaT]) et RECOMBIVAX HB^® (vaccin contre l’hépatite B [ADN recombiné]) [voir ÉTUDES CLINIQUES, Études avec d’autres vaccins].

La fréquence des effets indésirables observés dans une étude contrôlée par placebo a été similaire lors de l’administration concomitante du vaccin recombinant contre l’hépatite B et lors de l’administration de GARDASIL^® seul.

Dans une autre étude contrôlée par placebo, on a observé une augmentation des cas d’enflure au point d’injection après l’administration concomitante de GARDASIL^® avec le vaccin polysaccharidique contre le méningocoque (groupes A, C, Y et W-135) conjugué à l’anatoxine diphtérique et avec le vaccin DCaT (anatoxine tétanique, dose réduite d’anatoxine diphtérique et vaccin anticoquelucheux acellulaire adsorbés). La majorité des cas d’enflure au point d’injection qui ont été rapportés étaient d’intensité légère ou modérée.

Utilisation avec des médicaments d’usage courant

Dans les études cliniques réalisées chez les filles et les femmes (16 à 26 ans), 11,9 %, 9,5 %, 6,9 % et 4,3 % des participantes ont pris des analgésiques, des anti-inflammatoires, des antibiotiques et des préparations vitaminiques, respectivement. Dans une étude clinique menée chez des femmes (24 à 45 ans), 30,6 %, 20,2 %, 11,6 % et 7,5 % des sujets ont pris des analgésiques, des anti-inflammatoires, des antibiotiques et des préparations vitaminiques, respectivement. De même, dans une étude clinique réalisée chez les garçons et les hommes (16 à 26 ans), 10,3 %, 7,8 %, 6,8 %, 3,4 % et 2,6 % des participants ont pris des analgésiques, des anti-inflammatoires, des antibiotiques, des antihistaminiques et des préparations vitaminiques, respectivement. L’efficacité, l’immunogénicité et l’innocuité du vaccin n’ont pas été affectées par la prise de ces médicaments.

Utilisation avec des contraceptifs hormonaux

Dans les études cliniques, 50,2 % des participantes (âgées de 16 à 45 ans) qui ont reçu GARDASIL^® prenaient des contraceptifs hormonaux. L’utilisation de contraceptifs hormonaux n’a pas semblé affecter la réponse immunitaire à GARDASIL^®.

Utilisation avec des corticostéroïdes

Dans les études cliniques réalisées chez les filles et les femmes (16 à 26 ans), 1,7 % (n = 158), 0,6 % (n = 56) et 1,0 % (n = 89) des participantes ont reçu des immunosuppresseurs en inhalation, par voie topique ou par voie parentérale, respectivement. Dans une étude clinique menée chez des femmes (24 à 45 ans), 1,4 % (n = 27) des participantes ont reçu des corticostéroïdes à action générale. Dans une étude clinique réalisée chez les garçons et les hommes (16 à 26 ans), 1,0 % (n = 21) des participants ont reçu des corticostéroïdes à action générale. Chez tous les participants, les corticostéroïdes ont été pris à un moment proche de l’administration d’une dose de GARDASIL^®. Ces médicaments n’ont pas semblé affecter la réponse immunitaire à GARDASIL^®. Dans les études cliniques, très peu de participants ont pris des corticostéroïdes et on a présumé que le degré d’immunodépression était faible.

Utilisation avec des immunosuppresseurs à action générale

On ne dispose d’aucune donnée concernant l’utilisation concomitante d’immunosuppresseurs puissants et de GARDASIL^®. Les personnes recevant des immunosuppresseurs (doses ayant une action générale de corticostéroïdes, antimétabolites, agents alkylants ou agents cytotoxiques) peuvent ne pas présenter une réponse optimale à l’immunisation active (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

Interactions médicament-aliment

Les interactions entre les aliments et le vaccin n’ont pas été établies.

Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions entre les herbes médicinales et le vaccin n’ont pas été établies.

Effets du médicament sur les constantes biologiques

Les effets du vaccin sur les constantes biologiques n’ont pas été établis. Il n’existe pas de preuves issues de la banque de données des études cliniques montrant que l’administration de GARDASIL^® a influé sur les résultats du test Pap ou de certains tests commercialisés pour le dépistage du VPH.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Dose recommandée et ajustement de la posologie

GARDASIL^® doit être administré par voie intramusculaire en trois doses séparées de 0,5 mL selon le calendrier de vaccination suivant :

Première dose : à la date choisie

Deuxième dose : 2 mois après la première dose

Troisième dose : 6 mois après la première dose

Il faut encourager les personnes à respecter le calendrier de vaccination de 3 doses administrées aux mois 0, 2 et 6. Toutefois, les études cliniques ont démontré l’efficacité du vaccin chez les sujets ayant reçu les 3 doses sur une période de 1 an. La deuxième dose doit être administrée au moins 1 mois après la première dose, et la troisième au moins 3 mois après la deuxième dose. Les 3 doses doivent être administrées sur une période de 1 an (voir ÉTUDES CLINIQUES, Calendrier de vaccination flexible).

Autrement, chez les personnes de 9 à 13 ans, GARDASIL^® peut être administré en suivant un calendrier de 2 doses (aux mois 0 et 6 ou 0 et 12). L’administration de la deuxième dose à un intervalle de moins de 6 mois après la première dose n’a pas fait l’objet d’études. Si la deuxième dose de vaccin est administrée plus tôt que 6 mois après la première dose, il convient d’envisager l’administration d’une troisième dose.

GARDASIL^® doit être administré conformément aux recommandations officielles.

Il est recommandé que les personnes qui reçoivent une première dose de GARDASIL^® complètent leur série vaccinale avec GARDASIL^®.

La nécessité d’une dose de rappel n’a pas été établie.

Administration

GARDASIL^® doit être administré par voie intramusculaire dans la région deltoïde de la partie supérieure du bras ou dans la région antérolatérale supérieure de la cuisse.

GARDASIL^® ne doit pas être injecté par voie intravasculaire. Les voies sous-cutanée et intradermique n’ont pas été évaluées. Ces modes d’administration ne sont pas recommandés.

La seringue déjà remplie est destinée à un usage unique seulement et doit servir à l’immunisation d’une seule personne. Dans les cas du flacon à dose unique, on doit utiliser une seringue et une aiguille stériles différentes pour chaque personne.

Le vaccin doit être utilisé tel qu’il est fourni; aucune dilution ou reconstitution n’est nécessaire. Il faut administrer la dose totale recommandée.

Bien agiter avant usage. Une agitation juste avant l’administration est nécessaire pour maintenir le vaccin en suspension homogène.

Après agitation, la suspension homogène de GARDASIL^® se présente sous forme d’un liquide blanc ayant un aspect trouble. Avant l’utilisation, les produits administrés par voie parentérale doivent être examinés visuellement pour déceler une décoloration et la présence de particules étrangères. Jeter tout produit présentant une décoloration ou des particules étrangères.

Directives d’utilisation

Utilisation du flacon à dose unique

Retirer 0,5 mL de vaccin du flacon à dose unique en utilisant une aiguille et une seringue stériles sans agent de conservation, antiseptique ou détergent. Une fois que l’aiguille a pénétré dans le flacon à dose unique, le vaccin doit être retiré et utilisé rapidement; jeter le flacon.

Utilisation de la seringue déjà remplie

Injecter tout le contenu de la seringue.

SURDOSAGE

Il existe quelques rapports d’administration de doses plus élevées que la dose recommandée de GARDASIL^®.

En règle générale, le profil des effets indésirables rapportés dans les cas de surdosage a été comparable à celui de la dose unique recommandée de GARDASIL^®.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Fardeau de la maladie

Le cancer du col de l’utérus est causé par une infection par le virus du papillome humain (VPH) de différents types^1,2,3,4,5. Le VPH cause le développement du cancer spinocellulaire du col de l’utérus (et de ses lésions histologiques précurseurs, soit les CIN 1 [néoplasies intraépithéliales cervicales de grade 1] ou dysplasies de bas grade et les CIN 2/3 ou dysplasies de grade modéré ou de haut grade) et de l’adénocarcinome du col de l’utérus (et de sa lésion précurseur, soit l’adénocarcinome in situ [AIS]). Le VPH cause aussi environ 35 % à 50 % des cancers de la vulve et du vagin. Les néoplasies intraépithéliales vulvaires (VIN) des grades 2/3 et les néoplasies intraépithéliales vaginales (VaIN) des grades 2/3 sont les lésions précurseurs immédiates de ces cancers^6,7,8.

L’infection par le VPH est très fréquente⁹. La plupart des infections par le VPH disparaissent spontanément sans qu’il y ait de conséquences. Cependant, dans certains cas, elles évoluent vers un cancer du col de l’utérus ou d’autres maladies reliées au VPH. On estime que 75 % des Canadiens ayant une vie sexuelle active contracteront au moins une infection par le VPH au cours de leur vie¹⁰, la prévalence la plus élevée étant observée chez les jeunes femmes de 20 à 24 ans^11,12. Le risque d’infection par le VPH et de maladies reliées aux VPH des types 6, 11, 16 et 18 demeure élevé chez les femmes jusqu’à l’âge de 45 ans^11,13,14. Les hommes jouent un rôle important dans la transmission du VPH à leurs partenaires sexuelles. Plusieurs études prospectives ont démontré un taux de concordance élevé du VPH dans des couples récemment infectés, ce qui démontre que le VPH se transmet bel et bien au sein des couples (d’un homme à une femme, d’une femme à un homme). Ces données attestent invariablement de la transmissibilité sexuelle du VPH et du rôle que jouent les hommes dans la transmission du virus chez les femmes, lesquelles peuvent par la suite présenter des verrues ou des cancers anogénitaux reliés au VPH. D’après les différentes données dont on dispose, on croit que la réduction du risque d’infection par le VPH chez les hommes au moyen de la vaccination devrait réduire le risque d’infection chez leurs partenaires sexuelles, ce qui serait favorable aussi sur le plan de la santé publique.

La prévention du cancer du col de l’utérus repose principalement sur le dépistage systématique et l’intervention précoce. Cette stratégie a permis de réduire les taux de cancer du col de l’utérus d’environ 75 % chez les femmes qui adhèrent à un tel programme grâce à la surveillance et à l’exérèse des lésions dysplasiques précancéreuses^12,15,16. En 2001, plus de 1 350 Canadiennes ont reçu un diagnostic de cancer du col de l’utérus et 400 femmes en sont décédées¹⁷. Au Canada, le cancer du col de l’utérus vient au deuxième rang, après le cancer du sein, parmi les cancers les plus fréquents chez les femmes de 20 à 44 ans¹⁸.

Le VPH cause aussi la formation de verrues génitales (condylomes acuminés) qui sont des excroissances apparaissant sur les muqueuses cervicovaginales, vulvaires, périanales et intra-anales ainsi que sur les organes génitaux externes, et qui évoluent rarement vers un cancer; cependant, elles sont reliées à des répercussions psychologiques importantes et à des récurrences de la maladie¹⁹. On a estimé que le risque à vie de développer des verrues génitales dépasse 10 %^20,21. Le risque de développer des verrues génitales est maximal entre 15 et 34 ans tant chez les hommes que chez les femmes, mais le risque de nouvelle infection est présent tout au long de la vie²².

D’après deux études épidémiologiques réalisées récemment en Colombie-Britannique et au Manitoba, les verrues anogénitales sont associées à un fardeau et à des coûts très importants pour le système de soins de santé canadien^22,23. En outre, on doit également noter la similitude des résultats des deux études en ce qui concerne l’incidence des verrues génitales. En Colombie-Britannique, la fréquence globale des verrues génitales était de 1,26 par 1 000 habitants, le coût moyen d’un traitement s’élevant à 190 $ par épisode et le total annuel des coûts médicaux directs, à environ 1 million de dollars²³. De même, au Manitoba, la fréquence des verrues génitales chez les hommes était de 1,54 par 1 000 habitants, comparativement à 1,23 par 1 000 habitants chez les femmes²², le coût moyen d’un traitement s’élevant à 200 $²⁴. S’il était possible d’extrapoler au Canada les taux observés au Manitoba, le nombre de nouveaux cas et de cas existants de verrues anogénitales en 2006 (d’après les taux observés au Manitoba en 2004 et la population canadienne recensée en 2006) s’élèverait à 41 450 et à 48 600, respectivement, et le nombre de personnes ayant reçu un diagnostic de verrues anogénitales depuis 1985, à 617 950²².

L’infection par le VPH est étroitement associée au cancer de l’anus. Le carcinome spinocellulaire compte pour la grande majorité des cas de cancer de l’anus. Parmi les femmes et les hommes atteints d’un carcinome spinocellulaire de l’anus, 80 % à 90 % sont infectés par le VPH. Les VPH des types 16 (73 %) et 18 (5 %) sont les types le plus souvent associés à ce type de cancer. On estime à environ 100 000 le nombre annuel de nouveaux cas de cancer de l’anus à l’échelle mondiale, et le taux de ce cancer continue d’augmenter. Il n’existe aucun test de dépistage systématique pour ce type de cancer chez les personnes en santé.

Le VPH est reconnu comme une cause importante des cancers de la tête et du cou, et les données les plus récentes montrent une augmentation du taux de cancers de la tête et du cou causés par le VPH depuis plusieurs décennies. La majorité des cancers de la tête et du cou liés au VPH apparaissent dans l’oropharynx, plus précisément dans la région amygdalienne de l’anneau de Waldeyer. Des cas de cancer oropharyngé, 60 à 70 % sont causés par le VPH, et de ce nombre, environ 90 % sont liés au VPH de type 16. Dans l’ensemble, environ 2 cas sur 3 surviennent chez les hommes. L’infection orale par le VPH et la présence d’anticorps anti-VPH-16 ont été associées à un risque significativement accru de cancer de la tête et du cou.

Les types 6, 11, 16 et 18 sont des types de VPH répandus.

Les VPH des types 16 et 18 causent :

• environ 70 % des cas de cancer du col de l’utérus, d’AIS et de CIN 3;
• environ 50 % des cas de CIN 2;
• environ 70 % des cas de cancers de la vulve et du vagin reliés au VPH, de VIN 2/3 et de VaIN 2/3;
• environ 90 % des cas de cancer de l’anus relié au VPH;
• environ 70 % des cas d’AIN 2/3 reliées au VPH;
• environ 60 % des cas de cancer du pénis relié au VPH.

Les VPH des types 6, 11, 16 et 18 causent :

• environ 35 % à 50 % des cas de CIN 1, de VIN 1 et de VaIN 1. Les VPH des types 6 et 11 causent :
• environ 90 % des cas de verrues génitales^{2,25,26,27,28};
• environ 9 % à 12 % des cas de CIN 1.

Les VPH de type 16 causent :

• environ 90 % des cas de cancer spinocellulaire oropharyngé relié au VPH.

Les VPH des types 31, 33, 52, 56, 58 et 59 sont des types de VPH à risque élevé. Ils sont responsables :

• de 11,6 % des cas de cancer du col de l’utérus;
• de 32,2 % des cas de CIN 1;
• de 39,3 % des cas de CIN 2;
• de 24,3 % des cas de CIN 3 et d’AIS.

Une étude canadienne récente a évalué la prévalence du VPH dans des échantillons en milieu liquide obtenus auprès de 8 700 femmes vivant en Colombie-Britannique et ayant subi un examen cytologique systématique dans des centres de soins primaires à haut volume. Cette étude a révélé que les VPH des types 31, 33, 52 et 58 étaient responsables :

• de 9,8 % des cas de LSIL (lésions malpighiennes intra-épithéliales de bas grade comprenant : lésions reliées au VPH/dysplasie légère/CIN 1);
• de 18,8 % des cas de HSIL (lésions malpighiennes intra-épithéliales de haut grade comprenant : dysplasie modérée et grave, carcinome in situ, CIN 2 et CIN 3)²⁹.

Mode d’action

GARDASIL^® renferme des PPV de la protéine L1 ressemblant aux protéines du virion de type sauvage. Comme ces pseudoparticules virales ne contiennent pas d’ADN viral, elles ne peuvent ni infecter les cellules ni se reproduire.

Le VPH infecte seulement les humains, mais des études chez des animaux avec des virus du papillome animal analogues laissent présumer que l’efficacité des vaccins contenant des PPV de la protéine L1 est attribuable à l’élaboration de réponses immunitaires humorales.

Dans les études précliniques, la stimulation de la production d’anticorps contre le virus du papillome au moyen de vaccins contenant des PPV de la protéine L1 a conféré une protection contre l’infection. L’administration de sérum d’animaux vaccinés à des animaux non vaccinés a entraîné un transfert de la protection contre le VPH chez ces animaux non vaccinés. Les données laissent présumer que l’efficacité des vaccins contenant des PPV de la protéine L1 est attribuable à l’élaboration de réponses immunitaires humorales^30,31,32.

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

Entreposer le vaccin au réfrigérateur à une température se situant entre 2 °C et 8 °C. Ne pas congeler. Protéger de la lumière.

GARDASIL^® doit être administré le plus tôt possible après son retrait du réfrigérateur. GARDASIL^® peut être administré pourvu que la période totale (écarts de température cumulatifs) passée à l’extérieur du réfrigérateur (à des températures de 8 °C à 25 °C) ne dépasse pas 72 heures. Des écarts de température cumulatifs entre 0 °C et 2 °C sont aussi permis à condition que la période totale passée à des températures de 0 °C à 2 °C ne dépasse pas 72 heures. Toutefois, ces conditions ne sont pas les recommandations d’entreposage.

Jeter tout produit congelé ou montrant la présence de particules ou une décoloration.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

GARDASIL^® est une préparation stérile pour injection intramusculaire offerte en flacon à dose unique de 0,5 mL ou dans une seringue Luer Lock à dose unique de 0,5 mL, déjà remplie. Après agitation, la suspension homogène de GARDASIL^® se présente sous forme d’un liquide blanc ayant un aspect trouble.

Composition

Ingrédients actifs

GARDASIL^® est une préparation stérile en vue d’une administration intramusculaire. Chaque dose de 0,5 mL renferme environ 20 µg de la protéine L1 du VPH-6, 40 µg de la protéine L1 du VPH-11, 40 µg de la protéine L1 du VPH-16 et 20 µg de la protéine L1 du VPH-18.

Ingrédients inactifs

Chaque dose de 0,5 mL du vaccin renferme environ 225 µg d’aluminium (sous forme de sulfate d’hydroxyphosphate d’aluminium amorphe [SHAA] comme adjuvant), 9,56 mg de chlorure de sodium, 0,78 mg de L-histidine, 50 µg de polysorbate 80, 35 µg de borate de sodium et de l’eau pour injection. Le vaccin ne contient ni préservateur ni antibiotique.

Conditionnement

Flacons

GARDASIL^® est offert dans un flacon de verre de type 1 de 3 mL renfermant une dose unique de 0,5 mL du vaccin en suspension.

GARDASIL^® est offert en boîte contenant un ou dix flacons renfermant une dose unique.

Seringues

GARDASIL^® est offert en boîte contenant une seringue de verre de type I Luer Lock, de 1,5 mL, déjà remplie, renfermant une dose unique de 0,5 mL du vaccin en suspension. Une aiguille est aussi fournie séparément dans l’emballage.

Les flacons et les seringues déjà remplies ne contiennent pas de latex.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Vaccin recombinant quadrivalent contre le virus du papillome humain (types 6, 11, 16 et 18)

Caractéristiques du produit

Le vaccin quadrivalent à pseudoparticules virales contre le virus du papillome humain (vaccin à PPV contre le VPH) est présenté sous forme de suspension liquide stérile préparée à partir de pseudoparticules virales (PPV) hautement purifiées de la principale protéine (L1) recombinante de la capside des VPH des types 6, 11, 16 et 18. Les protéines L1 sont produites séparément par fermentation en culture recombinante de Saccharomyces cerevisiae (levure) CANADE 3C-5 (souche 1895), puis auto-assemblées en PPV. Les PPV de chaque type sont purifiées et adsorbées sur un adjuvant contenant du SHAA (sulfate d’hydroxyphosphate d’aluminium amorphe). Le vaccin quadrivalent à PPV contre le VPH est constitué de la combinaison des PPV adsorbées des VPH de chaque type, de la préparation adjuvante à base de SHAA et d’un tampon.

Après agitation, la suspension homogène de GARDASIL^® se présente sous forme d’un liquide blanc ayant un aspect trouble.

ÉTUDES CLINIQUES

Aspect démographique et protocole des études

Tableau 7 – Résumé des données démographiques sur les patients ayant participé aux études cliniques visant à évaluer l’efficacité contre les maladies reliées au VPH

Résultats des études

Études cliniques

Chez les femmes, les néoplasies intraépithéliales cervicales des grades 2/3 (CIN 2/3) et les adénocarcinomes in situ du col de l’utérus (AIS) sont des lésions précurseurs immédiates et nécessaires du carcinome spinocellulaire invasif et de l’adénocarcinome invasif du col de l’utérus, respectivement. Il a été démontré que le dépistage et l’exérèse de ces lésions pouvaient prévenir un cancer invasif (prévention secondaire); par conséquent, ils sont utilisés comme paramètres de substitution dans le cadre de la prévention du cancer du col de l’utérus.

Les néoplasies intraépithéliales vulvaires des grades 2/3 (VIN 2/3) et les néoplasies intraépithéliales vaginales des grades 2/3 (VaIN 2/3) sont les lésions précurseurs immédiates des cancers de la vulve et du vagin reliés au VPH, respectivement³³.

Chez les hommes, jusqu’à 84 % des cas de néoplasies intraépithéliales péniennes/périnéales/ périanales (PIN) de bas grade (1) et plus de 90 % des cas de PIN de haut grade (3) ont été associés au VPH. Le VPH-16 est le type de VPH qui a été le plus souvent décelé. L’érythroplasie de Queyrat, la maladie de Bowen et la papulose bowenoïde sont des présentations cliniques de PIN de haut grade. Jusqu’à 33 % des cas de maladie de Bowen et d’érythroplasie de Queyrat ont été associés à un cancer invasif. Quant à la papulose bowenoïde, elle évolue rarement vers un cancer.

L’efficacité de GARDASIL^® a été évaluée dans six études cliniques de phase II et de phase III contrôlées par placebo, menées à double insu et avec répartition aléatoire. La première étude de phase II visait à évaluer le composant VPH-16 de GARDASIL^® (Étude 005, N = 2 391 filles et femmes) et la deuxième a porté sur tous les composants de GARDASIL^® (Étude 007, N = 551 filles et femmes). Deux études de phase III, intitulées FUTURE (Females United To Unilaterally Reduce Endo/ Ectocervical Disease), visaient à évaluer GARDASIL^® chez 5 442 et 12 157 filles et femmes âgées de 16 à 26 ans (FUTURE I et FUTURE II, respectivement). Une troisième étude de phase III visait à évaluer GARDASIL^® chez 4 055 garçons et hommes âgés de 16 à 26 ans. Une quatrième étude de phase III (FUTURE III) visait à évaluer GARDASIL^® chez 3 817 femmes âgées de 24 à 45 ans. Toutes ces études ont regroupé 28 413 participants (20 541 filles et femmes âgées de 16 à 26 ans, 4 055 garçons et hommes âgés de 16 à 26 ans et 3 817 femmes âgées de 24 à 45 ans au moment de leur admission à l’étude). La durée médiane du suivi a été de 4,0, 3,0, 3,0, 3,0, 2,3 et 4,0 ans pour les études 005, 007, FUTURE I, FUTURE II, 020 et FUTURE III, respectivement. Les participants ont reçu le vaccin ou le placebo le jour de l’admission à l’étude ainsi que 2 et 6 mois plus tard. L’analyse de l’efficacité a porté sur les données individuelles de chaque étude et sur les données regroupées de toutes les études réalisées chez les filles et les femmes.

Dans l’ensemble, 73 % des filles et des femmes de 16 à 26 ans, 67 % des femmes de 24 à 45 ans et 83 % des garçons et des hommes de 16 à 26 ans n’avaient jamais été infectés par des VPH des 4 types contenus dans le vaccin au moment de l’admission (c.-à-d. résultats négatifs à la méthode d’amplification en chaîne par polymérase [PCR] et au test sérologique). Ces participants présentaient toujours un risque d’infection et de maladie causée par les 4 types de VPH contenus dans le vaccin.

En tout, 27 % des filles et des femmes de 16 à 26 ans, 33 % des femmes de 24 à 45 ans et 17 % des garçons et des hommes de 16 à 26 ans avaient des preuves d’une exposition antérieure à un VPH d’au moins 1 type contenu dans le vaccin ou une infection en cours par un VPH d’au moins 1 type contenu dans le vaccin. Dans ce groupe, 74 % des filles et des femmes de 16 à 26 ans, 71 % des femmes de 24 à 45 ans et 78 % des garçons et des hommes de 16 à 26 ans présentaient des preuves d’une exposition antérieure à un VPH d’un seul des 4 types contenus dans le vaccin ou une infection en cours par un VPH d’un seul des 4 types contenus dans le vaccin et n’avaient jamais été exposées (résultats négatifs à la méthode PCR et au test sérologique) aux VPH des trois autres types. Parmi les femmes de 24 à 45 ans, seules 0,4 % avaient déjà été exposées aux quatre types de VPH contenus dans le vaccin. Parmi les garçons et les hommes de 16 à 26 ans, seuls 0,2 % avaient déjà été exposés aux quatre types de VPH contenus dans le vaccin.

Chez les participants qui n’avaient jamais été infectés (résultats négatifs à la méthode PCR et au test sérologique) par les VPH des 4 types contenus dans le vaccin, les CIN, les verrues génitales, les VIN, les VaIN, les PIN et les infections persistantes causées par l’un ou l’autre des 4 types de VPH contenus dans le vaccin ont été considérées comme des paramètres d’évaluation.

Chez les participants qui avaient, au jour 1, des résultats positifs à la méthode PCR ou au test sérologique, ou aux deux, pour un des types de VPH contenus dans le vaccin, les paramètres reliés à ce type n’ont pas été inclus dans l’analyse de l’efficacité prophylactique. Les paramètres reliés aux autres types auxquels le participant n’avait jamais été exposé (résultats négatifs à la méthode PCR et au test sérologique) ont été inclus.

Par exemple, les lésions causées par le VPH-18 n’ont pas été prises en considération dans l’évaluation de l’efficacité prophylactique pour les participants qui avaient des résultats positifs à la méthode PCR ou au test sérologique, ou aux deux, pour le VPH-18. Par contre, les lésions causées par les VPH des types 6, 11 et 16 ont été incluses dans les évaluations de l’efficacité prophylactique. La même démarche a été utilisée pour les VPH des autres types.

Définitions des populations des études cliniques

Les analyses principales d’efficacité ont été effectuées auprès de la « population évaluable selon le protocole pour le paramètre efficacité », laquelle regroupait les participants qui avaient reçu les 3 doses du calendrier de vaccination dans l’année qui a suivi leur admission à l’étude, qui n’avaient pas dérogé de façon majeure au protocole d’étude et qui n’avaient jamais été infectés par les VPH des types concernés avant de recevoir la première dose du vaccin et jusqu’à un mois après la troisième dose (mois 7). L’efficacité a été évaluée après la visite du mois 7. Chez les participants qui n’avaient jamais été infectés (résultats négatifs à la méthode PCR et au test sérologique) par les 4 types contenus dans le vaccin, les paramètres d’évaluation étaient les CIN, les verrues génitales, les AIN, les VIN et les VaIN causées par un ou plusieurs des 4 types de VPH contenus dans le vaccin. Chez les participants qui présentaient au jour 1 des preuves d’une infection par l’un des types de VPH contenus dans le vaccin (résultats positifs au dépistage du VPH ou au test sérologique, ou aux deux), les paramètres reliés à ce type de VPH n’ont pas été inclus dans les analyses d’efficacité prophylactique.

La « population en intention de traiter modifiée-2 » (ITTM-2) et la « population jamais infectée par un VPH des types concernés » (PJIVC) regroupaient les participants qui n’avaient jamais été infectés par les VPH des types concernés (types 6, 11, 16 et 18) avant de recevoir la première dose, qui avaient reçu au moins une dose du vaccin ou du placebo et qui s’étaient présentés à au moins une visite de suivi après le jour 30. La population ITTM-2 se distingue de la population évaluable selon le protocole pour le paramètre « efficacité » par le fait qu’elle comprend les sujets ayant dérogé de façon majeure au protocole ainsi que les sujets ayant été infectés pendant la période de vaccination par l’un des types de VPH contenus dans le vaccin. La consignation des cas a commencé après le jour 30 dans la population ITTM-2 et après le jour 1 dans la PJIVC.

La « population de filles et de femmes de 16 à 26 ans n’ayant jamais été infectées par le VPH » regroupait les sujets qui avaient reçu au moins une dose du vaccin ou du placebo, qui s’étaient présentés à au moins une visite de suivi après le jour 30, dont les résultats étaient négatifs à l’égard des 14 types courants de VPH et dont le test Pap ne présentait pas de SIL (lésions malpighiennes intra-épithéliales) au jour 1. Cette population se rapproche de la population de participants n’ayant jamais eu de relations sexuelles et de participants ayant eu depuis peu leur première relation sexuelle. La consignation des cas a commencé après le jour 30. La « population de garçons et d’hommes de 16 à 26 ans n’ayant jamais été infectés par le VPH » regroupait les sujets qui avaient reçu au moins une dose du vaccin ou du placebo, qui s’étaient présentés à au moins une visite de suivi après le jour 30 et dont les résultats étaient négatifs à l’égard des 14 types courants de VPH. Cette population se rapproche de la population de participants n’ayant jamais eu de relations sexuelles et de participants ayant eu depuis peu leur première relation sexuelle. La consignation des cas a commencé après le jour 1.

La « population générale de l’étude » regroupait les participants qui avaient reçu au moins une dose du vaccin ou du placebo et qui s’étaient présentés à au moins une visite de suivi après le jour 30, indépendamment des résultats des tests relatifs au VPH au départ. Certains participants de cette population étaient atteints d’une maladie reliée au VPH avant le début de la vaccination. Parmi les filles et les femmes de 16 à 26 ans de cette population, 12,5 % présentaient des résultats positifs au test Pap, 15,0 % des résultats positifs à la méthode PCR et 19,8 % des résultats positifs au test sérologique pour les VPH des types 6, 11, 16 ou 18. Parmi les garçons et les hommes de 16 à 26 ans de cette population, 12,2 % présentaient des résultats positifs à la méthode PCR et 7,6 % des résultats positifs au test sérologique pour les VPH des types 6, 11, 16 ou 18. La consignation des cas a commencé après le jour 30 dans la population générale de filles et de femmes et après le jour 1 dans la population générale de garçons et d’hommes.

Efficacité prophylactique – VPH des types 6, 11, 16 et 18 chez les filles et les femmes âgées de 16 à 26 ans

GARDASIL^® a été conçu surtout pour prévenir les cancers du col de l’utérus, de la vulve et du vagin, les dysplasies cervicales, les dysplasies vulvaires ou vaginales, ou les verrues génitales causés par les VPH des types 6, 11, 16 et 18. GARDASIL^® a été administré sans dépistage préalable d’une infection par le VPH, et les études sur l’efficacité permettaient l’inscription de participants indépendamment des résultats des tests relatifs au VPH au départ (p. ex. par la méthode PCR ou un test sérologique). Les filles et les femmes infectées par un VPH d’un type particulier contenu dans le vaccin (et qui avaient peut-être présenté une maladie reliée à cette infection) n’étaient pas admises dans les évaluations de l’efficacité prophylactique pour ce type de VPH.

Les analyses principales d’efficacité relativement aux VPH des types 6, 11, 16 et 18 ont été effectuées auprès de la population évaluable selon le protocole pour le paramètre « efficacité », laquelle regroupait les sujets qui avaient reçu les 3 doses du calendrier de vaccination dans l’année qui a suivi leur admission à l’étude, qui n’avaient pas dérogé de façon majeure au protocole d’étude et qui n’avaient jamais été infectés par les VPH des types concernés (types 6, 11, 16 et 18) [résultats négatifs à la méthode PCR pour les échantillons cervicovaginaux] et au test sérologique avant de recevoir la première dose du vaccin et jusqu’à un mois après la troisième dose (mois 7). L’efficacité a été évaluée après la visite du mois 7.

GARDASIL^® s’est révélé efficace pour réduire l’incidence des CIN (de tout grade, y compris les CIN 2/3), des AIS, des verrues génitales, des VIN (de tout grade) et des VaIN (de tout grade) reliés aux VPH des types contenus dans le vaccin chez les sujets qui avaient des résultats négatifs à la méthode PCR et au test sérologique au départ (voir le tableau 8).

Tableau 8 – Analyse de l’efficacité de GARDASIL^® dans la population évaluable selon le protocole pour le paramètre « efficacité »*^,** chez les filles et les femmes âgées de 16 à 26 ans

s’agit d’infections mixtes où le type de VPH dominant n’était pas parmi ceux contenus dans le vaccin, il est probable que le VPH contenu dans le vaccin et décelé dans ces cas n’était pas le VPH responsable de la maladie. ^‡ Les analyses des études regroupées ont été planifiées de façon prospective et incluaient l’usage de critères d’admission similaires.

n = Nombre de participantes qui se sont présentées à au moins 1 visite de suivi après le mois 7. IC = Intervalle de confiance.

À noter :

1. 1) Les estimations ponctuelles et les intervalles de confiance ont été ajustés en fonction de la variable personne-durée du suivi.
2. 2) La première analyse du tableau (c.-à-d. CIN 2/3, AIS ou lésion plus grave reliés aux VPH des types 16 ou 18) a constitué le principal paramètre du plan de développement du vaccin.
3. 3) Les valeurs p ont été calculées pour les tests prédéterminés de l’hypothèse principale. Toutes les valeurs p étaient < 0,001, appuyant ainsi les conclusions suivantes : efficacité contre les CIN 2/3 reliées aux VPH des types 16/18 > 0 % (FUTURE II); efficacité contre les CIN 2/3 reliées aux VPH des types 16/18 > 25 % (données regroupées); efficacité contre les CIN reliées aux VPH des types 6, 11, 16 et 18 > 20 % (FUTURE I).
4. 4)

   FUTURE I correspond à l’étude 013; FUTURE II correspond à l’étude 015.

   Dans une analyse supplémentaire chez des filles et des femmes âgées de 16 à 26 ans, on a évalué l’efficacité de GARDASIL^® à l’égard des cancers du col de l’utérus au stade 0 (CIN 3 et AIS) de la classification de la FIGO (International Federation of Obstetrics and Gynaecology) et des lésions précurseurs immédiates des cancers de la vulve et du vagin (VIN 2/3 ou VaIN 2/3) reliés aux VPH des types 16/18. Ces analyses ont été effectuées dans la population évaluable selon le protocole pour le paramètre « efficacité » et dans la population ITTM-2. Cette dernière regroupait les sujets qui n’avaient jamais été infectés par les VPH des types concernés (types 6, 11, 16 et 18) avant de recevoir la première dose, qui avaient reçu au moins une dose du vaccin ou du placebo et qui s’étaient présentés à au moins une visite de suivi après le jour 30. La population ITTM-2 se distingue de la population évaluable selon le protocole pour le paramètre « efficacité » par le fait qu’elle comprend les sujets ayant dérogé de façon majeure au protocole ainsi que les sujets ayant été infectés pendant la période de vaccination par l’un des types de VPH contenus dans le vaccin. Dans la population ITTM-2, on a commencé à évaluer l’efficacité à compter du jour 30 après la première dose (voir le tableau 9).

   Tableau 9 – Analyses supplémentaires des paramètres reliés au cancer : efficacité contre les lésions précurseurs du cancer invasif reliées aux VPH des types 16 et 18 dans la population évaluable pour le paramètre « efficacité »* et la population ITTM-2** chez des filles et des femmes de 16 à 26 ans (données regroupées)

L’efficacité prophylactique à l’égard de l’ensemble des maladies ou des infections persistantes évaluée au cours de la phase de prolongation de l’étude 007, laquelle comprenait des données allant jusqu’au mois 60, a été de 95,8 % (IC à 95 % : 83,8 % à 99,5 %). Dans le groupe GARDASIL^®, on n’a observé aucun cas où l’immunité s’est affaiblie.

GARDASIL^® s’est révélé efficace contre les maladies causées par les VPH des types 6, 11, 16 et 18.

Efficacité prophylactique – VPH des types 6, 11, 16 et 18 chez les femmes de 24 à 45 ans

Les titres d’anticorps anti-VPH minimums nécessaires pour conférer une protection contre l’infection par le VPH et les maladies qu’il cause n’ont pas été établis. De plus, la réponse immunitaire aux vaccins est habituellement inférieure chez les personnes plus âgées, comparativement à celles plus jeunes. Par conséquent, pour confirmer l’utilité de GARDASIL^® dans la prévention des cancers du col de l’utérus, de la vulve et du vagin et des maladies reliées aux types de VPH contenus dans le vaccin chez les femmes jusqu’à l’âge de 45 ans, inclusivement, une étude sur l’efficacité (FUTURE III) a été réalisée. L’étude FUTURE III a ajouté d’autres données à la base de données sur l’efficacité recueillies chez les femmes de 16 à 26 ans afin d’élargir l’indication de l’efficacité de GARDASIL^® à une population de femmes jusqu’à l’âge de 45 ans.

La prévention des lésions et des cancers de la vulve et du vagin reliés aux types de VPH contenus dans le vaccin n’a pas été démontrée chez les femmes de 26 à 45 ans, bien que la prévention des infections persistantes ait été prouvée (voir le tableau 10). Les analyses principales d’efficacité relativement aux VPH des types 6, 11, 16 et 18 ont été effectuées auprès de la population évaluable selon le protocole pour le paramètre « efficacité » (voir le tableau 10). L’efficacité de GARDASIL^® contre l’incidence regroupée des infections persistantes, des verrues génitales, des lésions de la vulve et du vagin, des CIN de tout grade, des AIS et des cancers du col de l’utérus reliés aux VPH des types 6, 11, 16 ou 18 était de 88,7 % (IC à 95 % : 78,1 à 94,8). L’efficacité de GARDASIL^® contre l’incidence regroupée des infections persistantes, des verrues génitales, des lésions de la vulve et du vagin, des CIN de tout grade, des AIS et des cancers du col de l’utérus reliés aux VPH des types 16 ou 18 était de 84,7 % (IC à 95 % : 67,5 à 93,7).

Tableau 10 – Analyse de l’efficacité de GARDASIL^® contre les types de VPH contenus dans le vaccin dans la population évaluable selon le protocole pour le paramètre « efficacité »* chez les femmes de 24 à 45 ans

Efficacité prophylactique – VPH des types 6, 11, 16 et 18 chez les garçons et les hommes âgés de 16 à 26 ans

Dans les études cliniques menées chez les garçons et les hommes, on a évalué l’efficacité de GARDASIL^® à l’aide des paramètres suivants : verrues génitales externes, néoplasies intraépithéliales péniennes/périnéales/périanales (PIN) de grades 1/2/3 ou cancers péniens/ périnéaux/périanaux et infections persistantes. Les PIN de haut grade sont associées à certains types de cancers péniens/périnéaux/périanaux. La présence d’une infection persistante est un facteur prédictif de maladie clinique.

Les analyses principales ont été effectuées auprès de la population évaluable selon le protocole pour le paramètre « efficacité ». Cette population regroupait les participants qui avaient reçu les 3 doses dans l’année suivant leur admission à l’étude, qui n’avaient pas dérogé de façon majeure au protocole d’étude et qui n’avaient jamais été infectés par des VPH des types concernés (types 6, 11, 16 et 18) [résultats négatifs à la méthode PCR et au test sérologique] avant de recevoir la première dose et jusqu’à 1 mois après la troisième dose (mois 7). L’efficacité a été évaluée après la visite du mois 7.

GARDASIL^® s’est révélé efficace pour réduire l’incidence des verrues génitales (condylomes) causées par les VPH des types 6 et 11 et des infections reliées aux VPH des types 6, 11, 16 ou 18 contenus dans le vaccin chez les participants qui avaient des résultats négatifs à la méthode PCR et au test sérologique au départ (voir le tableau 11).

Tableau 11 – Analyse de l’efficacité de GARDASIL^® contre les types de VPH contenus dans le vaccin dans la population évaluable selon le protocole pour le paramètre « efficacité »* chez les garçons et les hommes de 16 à 26 ans

Efficacité prophylactique – Maladie anale causée par les VPH des types 6, 11, 16 et 18 chez les garçons et les hommes de 16 à 26 ans dans la sous-étude menée chez la population HARSH

Dans une sous-étude de l’étude 020, on a évalué l’efficacité de GARDASIL^® contre les maladies anales (néoplasies intraépithéliales anales [AIN] et cancer de l’anus) dans une population de 598 hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HARSH). Dans cette sous-étude, l’efficacité a été évaluée en mesurant l’incidence regroupée des néoplasies intraépithéliales anales (AIN des grades 1, 2 et 3 ou cancer de l’anus) reliées aux VPH des types 6, 11, 16 et 18. Les analyses principales d’efficacité ont été effectuées auprès de la population évaluable selon le protocole pour le paramètre efficacité de l’étude 020.

GARDASIL^® s’est révélé efficace pour réduire l’incidence regroupée des néoplasies intraépithéliales anales (AIN) des grades 1 (tant des condylomes que des condylomes non acuminés), 2 et 3 reliées aux VPH des types 6, 11, 16 et 18 chez les garçons et les hommes qui présentaient, au départ, des résultats négatifs à la méthode PCR et au test sérologique (voir le tableau 12).

Tableau 12 – Analyse de l’efficacité de GARDASIL^® contre la maladie anale liée aux VPH des types contenus dans le vaccin dans la population évaluable selon le protocole pour le paramètre « efficacité »* chez les garçons et les hommes de 16 à 26 ans dans la sous-étude menée chez la population HARSH

Dans plusieurs cas d’AIN 2/3, les lésions contenaient différents types oncogènes de VPH (y compris des types non contenus dans le vaccin). Une autre analyse a été réalisée pour déterminer l’efficacité du vaccin contre les lésions susceptibles d’être causées par les VPH des types contenus dans le vaccin. Dans cette analyse a posteriori (répartition clinique des cas), une relation causale était établie entre un type de VPH et une lésion d’après la présence de ce type de VPH dans les échantillons prélevés par écouvillon ou par biopsie avant la détection de la lésion. Conformément à cette répartition des cas, l’analyse a exclu deux cas d’AIN 2+ (deux cas dans le groupe vacciné et aucun cas dans le groupe témoin) qui n’étaient pas considérés comme liés à des infections par les types de VPH contenus dans le vaccin contractées pendant l’étude. Selon cette analyse, on comptait un cas d’AIN 2+ lié aux VPH des types 6, 11, 16 et 18 dans le groupe vacciné (AIN 3 lié au VPH de type 6) et treize cas dans le groupe témoin (efficacité de 91,7 %; IC à 95 % : 44,6 % à 99,8 %).

Efficacité chez les filles et les femmes âgées de 16 à 45 ans présentant une infection en cours par les VPH des types 6, 11, 16 ou 18

GARDASIL^® est un vaccin prophylactique. On ne dispose pas de preuves indiquant qu’il peut protéger contre les maladies causées par les VPH des types contenus dans le vaccin pour lesquels le participant avait, au départ, des résultats positifs à la méthode PCR et au test sérologique.

Efficacité chez les femmes (16 à 45 ans) présentant des signes d’infection antérieure par un type de VPH contenu dans le vaccin (séropositives) non détectable au moment de la vaccination (résultats négatifs à la méthode PCR)

Il semble que GARDASIL^® prévienne une réinfection ou une récurrence menant à une maladie clinique chez les femmes présentant des signes d’une infection antérieure guérie avant le début de la vaccination. Cependant, on n’a noté une différence significative entre GARDASIL^® et le placebo que dans les cas de lésions de bas grade (CIN 1 et lésions génitales externes bénignes) chez les filles et les femmes de 16 à 26 ans. L’efficacité de GARDASIL^® contre les infections persistantes par les VPH des types 6, 11, 16 et 18 était de 66,8 % (IC à 95 % : 3,8 à 90,5) chez les femmes de 24 à 45 ans.

Chez les sujets de 16 à 26 ans qui ont reçu GARDASIL^®, mais qui présentaient une infection en cours par le VPH au moment de la vaccination, la fréquence des CIN (CIN 1 ou CIN 2/3) ou des AIS résultant de cette infection a été réduite de 19,7 % (IC à 95 % : - 9,5 % à 41,2 %) comparativement au placebo. L’infection en cours était définie comme une infection par un VPH d’un type contenu dans le vaccin décelée à l’admission, mais sans la présence d’une réponse immunitaire (résultats positifs à la méthode PCR et résultats négatifs au test sérologique). Toutefois, cette baisse n’était pas statistiquement significative et la portée clinique de ces données n’a pas été établie.

Les sujets qui étaient déjà infectés avant la vaccination par un ou plusieurs types de VPH contenus dans le vaccin ont été protégés contre les maladies cliniques causées par les VPH des autres types contenus dans le vaccin.

Répercussions dans la population générale – Maladies reliées aux VPH des types 6, 11, 16 ou 18 chez les filles et les femmes âgées de 16 à 26 ans

La population générale comprend les femmes qui n’ont jamais été infectées par le VPH (résultats négatifs à la méthode PCR et au test sérologique) et celles qui ont déjà été ou sont infectées, ou les deux, par le VPH (résultats positifs à la méthode PCR ou au test sérologique, ou aux deux), certaines d’entre elles présentant une maladie reliée au VPH. Des analyses ont été menées en vue d’évaluer les répercussions globales de GARDASIL^® quant aux maladies génitales et du col de l’utérus reliées aux VPH des types 6, 11, 16 et 18 dans la population générale. Ces analyses portaient, entre autres, sur les effets des infections par le VPH présentes au début de la vaccination ainsi que sur celles qui sont survenues après le début de la vaccination.

Le tableau 13 présente les répercussions de GARDASIL^® dans la population générale. Ces répercussions ont été mesurées à partir du mois 1 après la première dose. L’efficacité prophylactique désigne l’efficacité du vaccin chez les femmes qui n’ont jamais été infectées par les VPH des types concernés (résultats négatifs à la méthode PCR et au test sérologique) au début de la vaccination. Les répercussions dans la population générale concernent l’effet de la vaccination chez les femmes, indépendamment de leurs résultats initiaux relatifs au VPH à la méthode PCR et au test sérologique. La majorité des CIN, des verrues génitales, des VIN et des VaIN décelées dans le groupe GARDASIL^® étaient attribuables à une infection par le VPH du type concerné qui avait été dépistée au jour 1.

Tableau 13 – Répercussions relatives aux VPH des types contenus dans le vaccin chez les filles et les femmes âgées de 16 à 26 ans

Les répercussions de GARDASIL^® sur la fréquence des verrues génitales reliées aux VPH des types 6 ou 11 ont été évaluées dans la population générale. L’administration de GARDASIL^® dans la population générale a réduit la fréquence des verrues génitales reliées aux VPH des types 6 et 11. Les bienfaits du vaccin quant à la fréquence globale des verrues génitales reliées aux VPH des types 6 et 11 sont devenus plus évidents avec le temps (voir la figure 1).

Figure 1 – Fréquence cumulative des verrues génitales (causées par les VPH des types 6 et 11) dans la population générale de femmes, y compris celles présentant une infection par le VPH au début de la vaccination, dans les études cliniques de phase III (FUTURE I et FUTURE II)

Répercussions dans la population générale – Maladies reliées aux VPH des types 6, 11, 16 ou 18 chez les femmes âgées de 24 à 45 ans

Le tableau 14 présente les répercussions de GARDASIL^® dans la population générale. L’efficacité de GARDASIL^® contre l’incidence regroupée des infections persistantes, des verrues génitales, des lésions de la vulve et du vagin, des CIN de tout grade, des AIS et des cancers du col de l’utérus reliés aux VPH des types 6, 11, 16 ou 18 était de 47,2 % (IC à 95 % : 33,5 à 58,2). L’efficacité de GARDASIL^® contre l’incidence regroupée des infections persistantes, des verrues génitales, des lésions de la vulve et du vagin, des CIN de tout grade, des AIS et des cancers du col de l’utérus reliés aux VPH des types 16 ou 18 était de 41,6 % (IC à 95 % : 24,3 à 55,2).

Tableau 14 – Analyse de l’efficacité de GARDASIL^® contre les VPH des types contenus dans le vaccin dans la population générale de l’étude chez les femmes de 24 à 45 ans

Répercussions dans la population générale – Maladies reliées aux VPH des types 6, 11, 16 ou 18 chez les garçons et les hommes âgés de 16 à 26 ans

La population générale comprend les garçons et les hommes qui n’ont jamais été infectés par le VPH (résultats négatifs à la méthode PCR et au test sérologique) et ceux qui ont déjà été ou sont infectés, ou les deux, par le VPH (résultats positifs à la méthode PCR ou au test sérologique, ou aux deux), certains d’entre eux présentant une maladie reliée au VPH. Des analyses ont été menées en vue d’évaluer les répercussions globales de GARDASIL^® quant aux maladies génitales et du col de l’utérus reliées aux VPH des types 6, 11, 16 et 18 dans la population générale. Ces analyses portaient, entre autres, sur les effets des infections par le VPH présentes au début de la vaccination ainsi que sur celles qui sont survenues après le début de la vaccination.

Le tableau 15 présente les répercussions de GARDASIL^® dans la population générale. L’efficacité prophylactique désigne l’efficacité du vaccin chez les garçons et les hommes qui n’ont jamais été infectés par les VPH des types concernés (résultats négatifs à la méthode PCR et au test sérologique) au début de la vaccination. Les répercussions dans la population générale concernent l’effet de la vaccination chez les garçons et les hommes, indépendamment de leurs résultats initiaux pour le VPH évalué par la méthode PCR et le test sérologique. La majorité des maladies reliées au VPH décelées dans le groupe GARDASIL^® étaient attribuables à une infection par le VPH du type concerné qui avait été dépisté au jour 1.

Tableau 15 – Répercussions relatives aux VPH des types contenus dans le vaccin chez les garçons et les hommes âgés de 16 à 26 ans dans la population générale

Résultats de l’analyse d’efficacité à l’égard des VPH de types autres que les quatre types contenus dans GARDASIL^® chez les filles et les femmes de 16 à 26 ans

L’efficacité de la protection croisée conférée par GARDASIL^® a été évaluée à partir des données regroupées des études FUTURE I et FUTURE II (N = 17 599). On a évalué l’efficacité en mesurant la fréquence combinée des CIN 2/3 ou des AIS reliés aux VPH des types 31 et 45, des CIN 2/3 ou des AIS reliés aux VPH des types 31, 33, 52 et 58, et des CIN 2/3 ou des AIS reliés aux VPH des types 31, 33, 45, 52 et 58 (voir le tableau 16). Des analyses individuelles ont aussi été effectuées pour évaluer l’efficacité contre les CIN 2/3 ou les AIS causés par des VPH de types non contenus dans le vaccin (voir les tableaux 17 et 18).

Tableau 16 – Répercussions de GARDASIL^® sur la fréquence des CIN 2/3 ou des AIS chez les filles et les femmes de 16 à 26 ans pour l’ensemble des données regroupées se rapportant à la protection croisée contre la maladie dans les études FUTURE I et FUTURE II

Tableau 17 – Analyse individuelle de l’efficacité contre les CIN 2/3 ou les AIS attribuables à des VPH de tous types chez les filles et les femmes de 16 à 26 ans pour l’ensemble des données regroupées issues des études FUTURE I et FUTURE II dans la population ITTM-2* pour les VPH des types contenus et non contenus dans le vaccin

Tableau 18 – Analyse individuelle de l’efficacité contre les CIN 2/3 ou les AIS attribuables à des VPH de tous types chez les filles et les femmes de 16 à 26 ans pour l’ensemble des données regroupées issues des études FUTURE I et FUTURE II, dans la population générale (y compris les filles et les femmes infectées par le VPH)* pour les VPH des types contenus et non contenus dans le vaccin

Répercussions sur la fréquence des anomalies décelées au test Pap et sur les interventions pratiquées au col de l’utérus, à la vulve et au vagin chez les filles et les femmes âgées de 16 à 26 ans

Les répercussions de GARDASIL^® sur la fréquence des anomalies décelées au test Pap et sur les interventions pratiquées au col de l’utérus (colposcopie, biopsie, traitement définitif), indépendamment des types de VPH en cause, ont été évaluées chez 18 150 participantes admises aux études 007, FUTURE I et FUTURE II. Les répercussions de GARDASIL^® sur les taux d’excision génitale visant à traiter des lésions causées par un VPH de l’un ou l’autre type ont été évaluées chez 5 442 participantes de l’étude FUTURE I. Deux populations ont été examinées : (1) une regroupant les personnes n’ayant jamais été infectées (résultats négatifs pour les 14 types courants de VPH et test Pap ne présentant pas de SIL [lésions malpighiennes intra-épithéliales] au jour 1), ce qui se rapproche de la population de participantes n’ayant jamais eu de relations sexuelles ou ayant eu depuis peu leur première relation sexuelle; et (2) la population générale de l’étude regroupant des adultes, indépendamment des résultats des tests relatifs au VPH au départ, dont certaines présentaient une maladie reliée au VPH avant le début de la vaccination.

Dans les deux populations, GARDASIL^® a réduit la proportion de participantes présentant des anomalies au test Pap révélatrices d’une CIN, et de celles ayant subi une biopsie colposcopique, une intervention définitive visant à traiter le col de l’utérus (excision électrochirurgicale à l’anse ou conisation au bistouri froid), une biopsie de la vulve ou du vagin, ou une intervention définitive d’excision du vagin ou de la vulve (voir le tableau 19).

Tableau 19 – Répercussions de GARDASIL^® sur la fréquence des anomalies décelées au test Pap et sur les interventions pratiquées au col de l’utérus, à la vulve et au vagin chez des filles et des femmes âgées de 16 à 26 ans

De plus, l’administration de GARDASIL^® à une population de participantes âgées de 16 à 26 ans n’ayant jamais été infectées par le VPH a entraîné une réduction de 92,4 % (IC à 95 % : 83,7 % à 97,0 %) et de 96,9 % (IC à 95 % : 81,6 % à 99,9 %) de l’incidence des anomalies au test Pap reliées au VPH de type 16 et au VPH de type 18 (ASC-US causée par un VPH à risque élevé, LSIL ou lésion plus grave) dans l’étude FUTURE I. Ces résultats ne doivent pas servir de motif pour réduire ou cesser le dépistage au moyen du test Pap.

Immunogénicité

Études en vue d’évaluer la réponse immunitaire

Des dosages immunologiques par compétition utilisant des normes spécifiques de sérotypes ont été utilisés pour évaluer l’immunogénicité à l’égard des VPH de chaque type contenu dans le vaccin. Ces tests mesuraient les titres d’anticorps contre les épitopes neutralisants des VPH de chaque type. Les échelles utilisées dans ces tests sont uniques pour chaque sérotype de VPH, de sorte que les comparaisons entre les types et les tests ne sont pas appropriées.

On n’a pas établi le titre minimal d’anticorps contre les VPH des types 6, 11, 16 et 18 conférant une protection contre les maladies manifestes causées par un VPH de ces types, et ce, en partie à cause du faible nombre de cas de maladie chez les personnes non infectées au départ par des VPH des types contenus dans le vaccin (résultats négatifs à la méthode PCR et au test sérologique) dans le groupe ayant reçu GARDASIL^®.

L’immunogénicité de GARDASIL^® a été évaluée chez 23 951 filles et femmes de 9 à 45 ans (GARDASIL^® : N = 12 634; placebo : N = 11 317) et chez 5 417 garçons et hommes de 9 à 26 ans (GARDASIL^® : N = 3 109; placebo : N = 2 308).

Les principales analyses de l’immunogénicité ont été effectuées auprès d’une population évaluable selon le protocole pour le paramètre « immunogénicité ». Cette population regroupait des sujets séronégatifs concernant les VPH des sérotypes pertinents et ayant des résultats négatifs au dépistage du VPH par la méthode PCR au moment de leur admission à l’étude et jusqu’à 1 mois après la troisième dose (mois 7); ces sujets avaient reçu les trois doses du calendrier de vaccination et n’avaient pas dérogé au protocole de l’étude de façon qui aurait pu affecter les effets du vaccin.

L’immunogénicité a été mesurée 1) en pourcentage de participants présentant des anticorps contre le VPH du type pertinent contenu dans le vaccin et 2) en titre géométrique moyen (TGM).

Réponse immunitaire déclenchée par GARDASIL^®

Dans les études cliniques menées chez les filles et les femmes de 16 à 26 ans, on a mesuré des taux de séroconversion à l’égard du VPH-6, du VPH-11, du VPH-16 et du VPH-18 de 99,8 %, 99,8 %, 99,8 % et 99,4 % respectivement, jusqu’à 1 mois après la troisième dose de GARDASIL^® dans tous les groupes d’âge qui ont été testés.

Dans les études cliniques menées chez les femmes de 27 à 45 ans, on a mesuré des taux de séroconversion à l’égard du VPH-6, du VPH-11, du VPH-16 et du VPH-18 de 98,2 %, 97,9 %, 98,6 % et 97,1 %, respectivement, jusqu’à 1 mois après la troisième dose de GARDASIL^® dans tous les groupes d’âge qui ont été testés.

Dans les études cliniques menées chez les garçons et les hommes de 16 à 26 ans, on a mesuré des taux de séroconversion à l’égard du VPH-6, du VPH-11, du VPH-16 et du VPH-18 de 98,9 %, 99,2 %, 98,8 % et 97,4 %, respectivement, jusqu’à 1 mois après la troisième dose de GARDASIL^® dans tous les groupes d’âge qui ont été testés.

Dans toutes les populations, les TGM des anticorps anti-VPH-6, anti-VPH-11, anti-VPH-16 et anti-VPH-18 étaient maximaux au mois 7 (voir les tableaux 20 et 21). Puis, les TGM ont diminué jusqu’au mois 24 et sont demeurés stables, à un niveau supérieur à la valeur initiale, jusqu’au mois 36. Les tableaux 22 et 23 présentent la persistance des titres géométriques moyens des anticorps anti-VPH mesurés par la méthode cLIA selon le sexe et le groupe d’âge. La durée de l’immunité à la suite de l’administration de toutes les doses du calendrier de vaccination au moyen de GARDASIL^® n’a pas été établie.

Tableau 20 – Sommaire : Titres géométriques moyens des anticorps anti-VPH mesurés par la méthode cLIA au mois 7 dans la population de filles et de femmes de 9 à 45 ans évaluable selon le protocole pour le paramètre « immunogénicité »*

Tableau 21 – Sommaire : Titres géométriques moyens des anticorps anti-VPH mesurés par la méthode cLIA au mois 7 dans la population de garçons et d’hommes de 9 à 26 ans évaluable selon le protocole pour le paramètre « immunogénicité »*

Tableau 22 – Persistance des titres géométriques moyens d’anticorps anti-VPH mesurés par la méthode cLIA chez les filles et les femmes de 9 à 45 ans

Tableau 23 – Persistance des titres géométriques moyens d’anticorps anti-VPH mesurés par la méthode cLIA chez les garçons et les hommes de 9 à 26 ans

Les tableaux 20 et 21 présentent les données sur l’immunogénicité chez les filles et les femmes ainsi que chez les garçons et les hommes, au mois 7. L’analyse des données regroupées des études sur l’immunogénicité de GARDASIL^® a donné des résultats similaires concernant les titres d’anticorps anti-VPH au mois 1 après la dose 3 chez les filles de 9 à 15 ans et chez les filles et les femmes de 16 à 26 ans. L’analyse des données de l’étude 020 a donné des résultats similaires concernant les titres d’anticorps anti-VPH au mois 1 après la dose 3 chez les garçons de 9 à 15 ans et chez les garçons et les hommes de 16 à 26 ans.

À la lumière de ces données comparatives sur l’immunogénicité, on en conclut à l’efficacité de GARDASIL^® chez filles et les garçons de 9 à 15 ans.

Persistance de la réponse immunitaire déclenchée par GARDASIL^®

La durée de l’immunité à la suite de l’administration de toutes les doses du calendrier de vaccination au moyen de GARDASIL^® n’a pas été établie. Après avoir atteint un sommet au mois 7, les TGM des anticorps contre les VPH de tous types ont diminué jusqu’au mois 24 et sont demeurés stables à un niveau supérieur à la valeur initiale.

Au cours de l’étude 007, les TGM des anticorps anti-VPH-6, anti-VPH-11, anti-VPH-16 et anti-VPH-18 étaient maximaux au mois 7. Puis, les TGM ont diminué jusqu’au mois 24 et sont demeurés stables au moins jusqu’au mois 60 (voir la figure 2).

Figure 2 – Persistance des réponses anti-VPH après la troisième dose de GARDASIL^®

Preuves de la réponse anamnestique (mémoire immunitaire)

On a démontré la présence d’une réponse anamnestique chez des personnes vaccinées qui étaient séropositives à l’égard de VPH des types concernés avant la vaccination.

Dans une étude visant à évaluer la capacité de stimuler la mémoire immunitaire, on a administré une dose de provocation de GARDASIL^® 5 ans après le début de la vaccination à des personnes qui avaient reçu la première série de 3 doses du vaccin. Ces personnes ont présenté une réponse anamnestique rapide et forte qui a dépassé les TGM des anticorps anti-VPH mesurés 1 mois après la troisième dose (mois 7). Les TGM des anticorps anti-VPH-6, anti-VPH-11, anti-VPH-16 et anti-VPH-18 mesurés 1 semaine après la dose de provocation étaient respectivement 0,9, 2,2, 1,2 et 1,4 fois plus élevés que les TGM mesurés après la troisième dose (voir le tableau 24). Les TGM des anticorps anti-VPH-6, anti-VPH-11, anti-VPH-16 et anti-VPH-18 mesurés 1 mois après la dose de provocation étaient respectivement 1,3, 4,2, 1,5 et 1,7 fois plus élevés que les TGM mesurés après la troisième dose (voir le tableau 24). Une semaine après la dose de provocation, on a observé des TGM des anticorps anti-VPH-6, anti-VPH-11, anti-VPH-16 et anti-VPH-18 supérieurs à ceux mesurés au mois 60 chez 87,2 %, 94,9 %, 86,4 % et 95,2 % des participants, respectivement.

De plus, un sous-groupe de personnes ayant reçu la première série de 3 doses du vaccin étaient théoriquement devenues séronégatives pour les anticorps anti-VPH-18 au mois 60. Malgré cela, aucun cas de maladie reliée au VPH-18 n’a été observé dans ce sous-groupe. En outre, on a constaté que ces personnes présentaient une mémoire immunitaire : lorsqu’on leur a administré la dose de provocation de GARDASIL^® (au mois 60), 93 % et 97 % étaient devenues séropositives pour les anticorps anti-VPH-18 1 semaine et 1 mois plus tard, respectivement. Chez 73 % de ces personnes, les titres d’anticorps anti-VPH-18 mesurés 1 mois après la dose de provocation étaient supérieurs à ceux mesurés au mois 7 (1 mois après la troisième dose).

Tableau 24 – Comparaison de la production d’anticorps anti-VPH au mois 7, au mois 60, 1 semaine après la dose de provocation et 1 mois après la dose de provocation pour GARDASIL^® dans la population élargie évaluable selon le protocole*

Persistance de la réponse immunitaire déclenchée par GARDASIL^® chez les filles et les femmes de 9 à 45 ans dans les études de phase III

Les titres d’anticorps anti-VPH-6, anti-VPH-11, anti-VPH-16 et anti-VPH-18 les plus élevés ont été observés au mois 7, puis ils ont diminué lors des évaluations ponctuelles de la réponse immunitaire. Au mois 48, les titres d’anticorps anti-VPH (VPH des types 6, 11 et 18) les plus élevés ont été observés chez les personnes de 9 à 15 ans et les titres d’anticorps les plus faibles, chez les personnes de 35 à 45 ans. Les titres d’anticorps anti-VPH-16 étaient similaires, au mois 24, chez les personnes de 18 à 26 ans et chez celles de 9 à 17 ans.

La réduction des taux de séropositivité à l’égard des VPH-18 était supérieure à celle des VPH-6, des VPH-11 et des VPH-16. Malgré cela, l’efficacité du vaccin est demeurée élevée dans tous les groupes d’âge. Dans la population évaluable selon le protocole pour le paramètre « efficacité » des études FUTURE I et FUTURE II, l’efficacité du vaccin contre les CIN 2/3 ou les AIS reliés au VPH de type 18 était de 100,0 % (IC à 95 % : 86,6 % à 100,0 %) et l’efficacité du vaccin contre les CIN (tout grade) ou les AIS reliés au VPH de type 18 était de 98,4 % (IC à 95 % : 90,6 % à 100,0 %). Dans la population évaluable selon le protocole pour le paramètre « efficacité » de l’étude FUTURE III, l’efficacité du vaccin contre les infections persistantes ou les maladies cervicales, vulvaires et vaginales était de 100,0 % (IC à 95 % : 67,4 % à 100,0 %).

Persistance de la réponse immunitaire déclenchée par GARDASIL^® chez les garçons et les hommes de 9 à 26 ans dans les études de phase III

Les titres d’anticorps anti-VPH-6, anti-VPH-11, anti-VPH-16 et anti-VPH-18 les plus élevés ont été observés au mois 7, puis ils ont généralement diminué lors des évaluations ponctuelles de la réponse immunitaire. Au mois 36, les titres d’anticorps anti-VPH les plus élevés ont été observés chez les personnes de 9 à 15 ans, et les plus faibles, chez celles de 16 à 26 ans.

La réduction des taux de séropositivité à l’égard du VPH-18 était supérieure à celle des VPH-6, des VPH-11 et des VPH-16. Malgré cela, l’efficacité du vaccin est demeurée élevée dans tous les groupes d’âge.

Calendrier de vaccination flexible

Tous les participants de la population évaluable selon le protocole pour le paramètre « efficacité » dans les études de phase II et de phase III ont reçu les trois doses de GARDASIL^® dans une période de 1 an, indépendamment de l’intervalle entre les doses. Une analyse des données concernant la réponse immunitaire laisse présumer qu’un écart de ± 1 mois pour l’administration de la deuxième dose (c.-à-d. mois 1 au mois 3 du calendrier de vaccination) et un écart de ± 2 mois pour l’administration de la troisième dose (c.-à-d. mois 4 au mois 8 du calendrier de vaccination) n’ont pas d’effet substantiel sur les réponses immunitaires déclenchées par GARDASIL^® (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Réponses immunitaires déclenchées par GARDASIL^® en suivant un calendrier de 2 doses Une étude clinique a montré que, au mois 7, la réponse immunitaire déclenchée chez les filles de 9 à 13 ans (n = 259) ayant reçu 2 doses de GARDASIL^® (aux mois 0 et 6) n’était pas inférieure à la réponse immunitaire déclenchée chez les femmes de 16 à 26 ans (n = 310) ayant reçu 3 doses de GARDASIL^® (aux mois 0, 2 et 6).

L’administration de la deuxième dose à des intervalles autres que 6 ou 12 mois après la première dose n’a pas fait l’objet d’études.

La durée de la protection déclenchée en suivant un calendrier de 2 doses de GARDASIL^® n’a pas été établie.

Études avec d’autres vaccins

Études avec RECOMBIVAX HB^® (vaccin contre l’hépatite B [ADN recombiné])

Une étude avec répartition aléatoire menée auprès de 1 871 femmes de 16 à 24 ans au moment de l’admission à l’étude visait à évaluer l’innocuité et l’immunogénicité de l’administration concomitante de GARDASIL^® et de RECOMBIVAX HB^® (vaccin contre l’hépatite B [ADN recombiné]) (administrés lors de la même visite à des points d’injection différents). L’immunogénicité et le profil d’innocuité de RECOMBIVAX HB^® (vaccin contre l’hépatite B [ADN recombiné]) et de GARDASIL^® ont été similaires qu’ils aient été administrés lors de la même visite ou de visites différentes.

Études avec Menactra* (vaccin polysaccharidique contre le méningocoque [groupes A, C, Y et W-135] conjugué à l’anatoxine diphtérique) et avec Adacel* (anatoxine tétanique, dose réduite d’anatoxine diphtérique et vaccin anticoquelucheux acellulaire adsorbés [DCaT]) L’innocuité et l’immunogénicité de l’administration concomitante de GARDASIL^® avec Menactra* (vaccin polysaccharidique contre le méningocoque [groupes A, C, Y et W-135] conjugué à l’anatoxine diphtérique) et avec Adacel* (anatoxine tétanique, dose réduite d’anatoxine diphtérique et vaccin anticoquelucheux acellulaire adsorbés [DCaT]) (lors de la même visite à des points d’injection différents) ont été évaluées dans le cadre d’une étude avec répartition aléatoire menée auprès de 1 040 garçons et filles âgés de 11 à 17 ans au moment de l’admission à l’étude. L’administration concomitante de GARDASIL^® avec Menactra* (vaccin polysaccharidique contre le méningocoque [groupes A, C, Y et W-135] conjugué à l’anatoxine diphtérique) et avec Adacel* (anatoxine tétanique, dose réduite d’anatoxine diphtérique et vaccin anticoquelucheux acellulaire adsorbés [DCaT]) n’a pas modifié la production d’anticorps à l’égard de chacun des composants de ces vaccins. En outre, le profil d’innocuité était généralement similaire (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Utilisation avec d’autres vaccins).

TOXICOLOGIE

Toxicologie chez l’animal

Toxicité aiguë et subaiguë

Des études visant à évaluer la toxicité (aiguë) d’une dose unique chez des souris et des rats n’ont montré aucun signe de toxicité. Les doses administrées étaient de 56 µg de protéines totales chez les souris, ce qui correspond à environ 1 200 fois la dose prévue chez l’humain, et de 112 µg de protéines totales chez les rats, ce qui correspond à environ 300 fois la dose prévue chez l’humain.

Dans une étude visant à évaluer la toxicité (subaiguë) reliée à l’administration de trois doses chez des souris, on a observé une réponse inflammatoire mixte au point d’injection et une hyperplasie des ganglions lymphatiques; cependant, aucune modification significative des tissus n’a été décelée aux examens histomorphologiques. La dose administrée chez les souris était de 56 µg de protéines totales, ce qui correspond à une dose environ 1 450 fois plus élevée que celle prévue chez l’humain.

Tolérance locale

Dans une étude visant à évaluer l’irritation intramusculaire (tolérance locale) chez des lapins, le vaccin a causé une irritation d’intensité variant de très légère à modérée au point d’injection. Selon les examens histomorphologiques, l’irritation était d’intensité semblable ou légèrement supérieure à celle observée chez les témoins ayant reçu le placebo contenant l’adjuvant SHAA. La dose administrée aux lapins variait de 120 à 280 µg de protéines totales, ce qui correspond à une dose environ 20 à 40 fois plus élevée que celle prévue chez l’humain.

Carcinogenèse et mutagenèse

Le pouvoir carcinogène et la génotoxicité de GARDASIL^® n’ont pas été évalués.

Études toxicologiques sur la reproduction

Lorsqu’il a été administré à des rates à une dose de 120 µg de protéines totales, ce qui correspond à une dose environ 300 fois plus élevée que celle prévue chez l’humain, GARDASIL^® n’a pas eu d’effet nuisible sur la capacité d’accouplement, la fertilité ni sur la survie des embryons et des fœtus.

Lorsqu’il a été administré à des rats à une dose de 120 µg de protéines totales, ce qui correspond à une dose environ 200 fois plus élevée que celle prévue chez l’humain, GARDASIL^® n’a pas eu d’effet sur la capacité reproductrice, y compris la fertilité, le nombre de spermatozoïdes et leur motilité et n’a entraîné aucune modification macroscopique ou histomorphologique des testicules et aucun effet sur le poids des testicules.

Études toxicologiques sur le développement

Dans des études menées avec GARDASIL^® administré à des rates à une dose de 120 µg de protéines totales, ce qui correspond à une dose environ 300 fois plus élevée que celle prévue chez l’humain, on n’a observé aucun effet nuisible sur le développement, selon l’évaluation de la survie des embryons et des fœtus, du poids corporel fœtal et des paramètres morphologiques externes, viscéraux, coronaux et squelettiques des fœtus. On n’a pas observé non plus d’effets du vaccin sur le développement, le comportement, la capacité reproductrice ni la fertilité de la progéniture.

Les anticorps contre les VPH des quatre types ont été transmis aux ratons pendant la gestation et peut-être aussi pendant la lactation. Les anticorps transmis par immunisation passive étaient toujours présents au jour 77 après la naissance des ratons, soit lors du dernier titrage des anticorps.

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