GD-Sertraline : monographie de produit

Essais cliniques

Trouble panique : On a mené quatre essais cliniques comparatifs avec placebo – deux à doses fixes et deux à doses variables – pour évaluer l'efficacité de la sertraline pour le traitement du trouble panique. On a noté dans la dernière semaine du traitement, lors des deux essais à doses variables et de l'un des essais à doses fixes (soit, la 10^e ou la 12^e semaine, selon l'étude), une différence statistiquement significative en faveur de la sertraline entre les groupes-sertraline et les groupes témoins sur le plan de la diminution moyenne du nombre d'attaques de panique avérées depuis le début du traitement (analyse avec report en aval de la dernière observation).

Étant donné que les deux essais à doses variables avaient été menés à partir du même protocole, il a été possible d'en regrouper les données. Au début de l'essai, le nombre hebdomadaire moyen d'attaques de panique avérées était de 6,2 (N = 167) chez le groupe traité par la sertraline et de

5,4 (N = 175) chez le groupe témoin. La 10^e semaine (analyse avec report en aval de la dernière observation), le nombre hebdomadaire d'attaques de panique avait diminué de 4,9 par rapport au début de l'essai chez le groupe-sertraline et de 2,5 chez le groupe témoin. Lors de l'évaluation finale, 69 % des patients du groupe-sertraline contre 57 % des patients du groupe témoin n'avaient plus d'attaques de panique. La dose quotidienne moyenne administrée durant la dernière semaine des essais à doses variables était de 120 mg (min.-max. : 25-200 mg). En ce qui concerne les études à doses fixes, la corrélation entre les effets du médicament et la dose administrée (de 50 à 200 mg/j) n'a pas été clairement établie.

Trouble obsessionnel-compulsif : On a mené cinq essais cliniques comparatifs avec placebo chez des adultes – quatre à doses variables (50 à 200 mg/j) et un à doses fixes (50, 100 ou 200 mg/j) –d’une durée de 8 à 16 semaines, afin d’évaluer l’efficacité de la sertraline pour le traitement du trouble obsessionnel-compulsif. Dans trois des études à doses variables et chez deux groupes (50 et 200 mg) de l’étude à doses fixes, la sertraline s’est révélée supérieure au placebo quant à la variation moyenne des scores, entre le début et la fin des essais, aux échelles d’évaluation des obsessions et des compulsions de Yale-Brown ou du National Institute of Mental Health (analyse avec report en aval de la dernière observation). Lors des études à doses fixes, la corrélation entre l’effet du médicament et la dose administrée (de 50 à 200 mg/j) n'a pas été clairement établie. Durant la dernière semaine des essais à doses variables, la dose quotidienne moyenne administrée a varié, selon l’essai, entre 124 et 180 mg.

INDICATIONS

Adultes

Dépression

GD-sertraline (chlorhydrate de sertraline) est indiqué pour soulager les symptômes de la dépression. Cependant, l'effet antidépresseur de la sertraline chez les malades déprimés hospitalisés n'a pas encore fait l'objet d'études suffisantes.

Selon une étude comparative avec placebo d'une durée de 44 semaines, menée en Europe chez des sujets ayant répondu favorablement à la sertraline, ce médicament pourrait être utile pour un traitement d'entretien permettant de prévenir la réapparition des symptômes dépressifs.

Cependant, à cause de certaines restrictions méthodologiques, on doit se garder de tirer des conclusions sur la prolongation du traitement à partir des résultats de cette étude.

Trouble panique

GD-sertraline est indiqué pour le soulagement symptomatique du trouble panique avec ou sans agoraphobie. On a démontré l'efficacité de la sertraline par des essais comparatifs d'une durée de

10 à 12 semaines chez des patients souffrant du trouble panique selon les critères diagnostiques du DSM-III-R.

On n'a pas mené d'essais comparatifs avec placebo pour évaluer systématiquement l'efficacité à long terme de la sertraline (c’est-à-dire pendant plus de 12 semaines) pour le soulagement symptomatique du trouble panique. Par conséquent, les médecins qui décident de prescrire la sertraline pour une période prolongée devraient réévaluer l'efficacité du traitement à intervalles réguliers.

Trouble obsessionnel-compulsif

GD-sertraline est indiqué pour le soulagement symptomatique du trouble obsessionnel-compulsif

(TOC). Les obsessions ou les compulsions doivent causer une détresse marquée, être perçues comme étant irrépressibles, occasionner une perte de temps considérable ou entraver de façon notable les activités sociales ou professionnelles du sujet.

On n'a pas mené d'essais comparatifs avec placebo pour évaluer systématiquement l'efficacité à long terme de la sertraline (c’est-à-dire pendant plus de 12 semaines) pour le soulagement symptomatique du TOC. Par conséquent, les médecins qui décident de prescrire la sertraline pour une période prolongée devraient réévaluer l'efficacité du traitement à intervalles réguliers.

Enfants (moins de 18 ans)

Le chlorhydrate de sertraline n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans. (Voir les rubriques MISE EN GARDE : LIEN POTENTIEL AVEC DES CHANGEMENTS

COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, COMPRENANT DES

COMPORTEMENTS D’AUTODESTRUCTION; EFFETS INDÉSIRABLES et

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

.)

CONTRE-INDICATIONS

GD-sertraline (chlorhydrate de sertraline) est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce médicament.

Avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase

On a rapporté des réactions graves, dont certaines ont été fatales, chez des patients ayant reçu la sertraline en association avec un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), y compris avec la sélégiline, un IMAO sélectif, le moclobémide, un IMAO réversible ou IRMAO (inhibiteur réversible de la monoamine oxydase), le linézolide, un antibiotique et un IRMAO non sélectif, et le chlorure de méthylthioninium (bleu de méthylène), un IMAO. Certains cas ont présenté des caractéristiques rappelant le syndrome sérotoninergique. On a rapporté des cas semblables avec d'autres antidépresseurs administrés en concomitance avec un IMAO, ainsi que chez des patients ayant amorcé un traitement par un IMAO peu de temps après l'arrêt d'un autre antidépresseur.

Parmi les symptômes d'interaction médicamenteuse entre un ISRS et un IMAO, on compte l'hyperthermie, la rigidité, la myoclonie, l'instabilité du système nerveux autonome pouvant s'accompagner de fluctuations rapides des signes vitaux, une altération de l'état mental pouvant se manifester par de la confusion, de l'irritabilité et une très grande agitation évoluant vers le délire et le coma. Par conséquent, il est déconseillé d'administrer la sertraline en concomitance avec un IMAO. On doit attendre 14 jours au moins après l'arrêt du traitement par un IMAO avant d'amorcer un traitement par la sertraline et vice versa.

Avec le pimozide

L'emploi concomitant de la sertraline et du pimozide est contre-indiqué parce qu’on a constaté que la sertraline augmentait la concentration plasmatique de pimozide. Or, une élévation de la concentration de pimozide dans le sang peut provoquer un allongement de l'intervalle QT et des arythmies graves, y compris des torsades de pointes. (Voir les rubriques PRÉCAUTIONS et

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR.)

MISE EN GARDE

LIEN POTENTIEL AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET

ÉMOTIONNELS, COMPRENANT DES COMPORTEMENTS D’AUTODESTRUCTION

• Enfants : Données obtenues lors d’essais cliniques comparatifs avec placebo

  Des analyses récentes des bases de données sur l’innocuité provenant d’essais cliniques comparatifs avec placebo sur les ISRS et d’autres antidépresseurs récents laissent croire que l’emploi de ces médicaments chez des patients de moins de 18 ans peut être associé à des changements comportementaux et émotionnels, notamment une augmentation du risque d’idées et de comportements suicidaires par rapport au placebo.

• Le faible nombre de sujets par groupe dans la base de données provenant d’essais cliniques, de même que la variabilité des taux obtenus dans les groupes placebo, ne permettent pas de tirer de conclusions définitives sur les marges d’innocuité relatives de ces médicaments.

• Adultes et enfants : données additionnelles

  On a signalé, relativement aux ISRS et à d’autres antidépresseurs récents, au cours des essais cliniques et depuis leur mise sur le marché, des cas de réactions indésirables graves de type agitation au cours desquels les sujets, enfants ou adultes, se sont infligé du mal ou en ont infligé à d’autres. Les effets indésirables de type agitation comprennent l’acathisie, l’agitation, la désinhibition, la labilité émotionnelle, l’hostilité, l’agressivité et la dépersonnalisation. Dans certains cas, ces réactions sont apparues plusieurs semaines après le début du traitement.

Une surveillance clinique rigoureuse doit être exercée afin de déceler les signes d’idées ou de comportements suicidaires chez tous les patients, peu importe leur âge. Il faut surveiller, entre autres, l’apparition de changements émotionnels ou comportementaux de type agitation.

Dans une méta-analyse d’essais cliniques comparatifs avec placebo dirigée par la FDA et portant sur des adultes de 18 à 24 ans atteints de troubles psychiatriques, le risque de comportement suicidaire s’est révélé plus élevé chez les sujets sous antidépresseur que chez les sujets sous placebo.

Les familles et les aidants des patients sous sertraline doivent être avisés de la nécessité de surveiller l’apparition d’agitation, d’anxiété, d’attaques de panique, d’hostilité, d’irritabilité, d’hypomanie, de manie, de changements inhabituels du comportement ou d’autres symptômes, de même que la survenue de tendances suicidaires surtout dans les premières semaines suivant le début du traitement ou un changement de dose. On devrait signaler ces symptômes sans délai à l’équipe soignante. La surveillance doit comprendre une observation quotidienne par les familles et les aidants.

Symptômes de sevrage

Les patients qui suivent un traitement par la sertraline NE doivent PAS l’interrompre brusquement, en raison du risque de symptômes de sevrage. On recommande donc, lorsque le médecin décide de cesser le traitement par un ISRS ou un autre antidépresseur récent, de réduire graduellement la dose, au lieu d’arrêter le traitement brusquement.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase : voir la rubrique CONTRE-INDICATIONS.

Risque de fracture

Selon les études épidémiologiques, le risque de fracture augmenterait après l’administration de certains antidépresseurs, y compris les ISRS/les IRSN. Ce risque serait plus élevé au début du traitement; on a également observé un risque accru de fracture à des stades plus avancés du traitement. On doit envisager la possibilité d’une fracture lorsqu’on prend en charge des patients traités par la sertraline. Il faut donc informer les personnes âgées et les patients présentant des risques importants de fracture que des effets indésirables augmentant l’éventualité d’une chute, comme des étourdissements et une hypotension orthostatique, peuvent survenir surtout au début du traitement, mais aussi peu de temps après la fin de l’administration du médicament. Selon les données préliminaires d’études d’observation, il y aurait une corrélation entre l’administration d’ISRS/d’IRSN et une perte de densité osseuse chez les femmes et les hommes âgés. En attendant que l’on dispose d’autres données, on ne peut exclure la possibilité qu’un traitement à long terme avec un ISRS/un IRSN, y compris la sertraline, ait un effet sur la densité osseuse, ce qui devrait être pris sérieusement en considération chez les patients atteints d’ostéoporose ou présentant d’autres facteurs de risque important de fracture.

PRÉCAUTIONS

Saignements anormaux

La prise d’un ISRS ou d’un IRSN, y compris GD-sertraline, peut augmenter le risque d’hémorragie en entravant l’agrégation plaquettaire. La prise concomitante d’acide acétylsalicylique (AAS), d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), de warfarine et d’autres anticoagulants peut accroître ce risque encore davantage. Des comptes rendus de cas et des résultats d’études épidémiologiques (de cohortes ou cas-témoins) ont mis en évidence une corrélation entre la prise de médicaments qui interfèrent avec le recaptage de la sérotonine et la survenue d'hémorragies digestives. Les réactions hémorragiques associées à l’emploi d’un ISRS ou d’un IRSN allaient des ecchymoses, hématomes, épistaxis et pétéchies aux hémorragies mettant la vie du patient en danger.

Il faut mettre les patients en garde contre le risque d’hémorragie lié à la prise concomitante de

GD-sertraline et d’AINS, d’AAS ou d’autres médicaments ayant un effet sur la coagulation (Voir la rubrique INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Avec les médicaments ayant un effet sur la fonction plaquettaire.) La prudence s’impose aussi chez les patients ayant des antécédents de trouble hémorragique ou une affection les prédisposant aux hémorragies (p. ex., thrombopénie).

Accès maniaques et hypomaniaques

Au cours des essais cliniques menés auprès de patients déprimés, on a observé des accès maniaques ou hypomaniaques chez environ 0,6 % des patients traités par la sertraline. On a également rapporté de tels accès chez une petite fraction des patients souffrant d'un trouble affectif majeur, qui prenaient un des antidépresseurs déjà sur le marché.

Acathisie

L’utilisation de sertraline a été associée à l’apparition d’une acathisie (agitation psychomotrice), un trouble caractérisé par un besoin subjectivement déplaisant ou angoissant de bouger, souvent accompagné d’une incapacité à rester immobile ou assis. Ces symptômes sont plus susceptibles d’apparaître pendant les premières semaines du traitement. Chez les patients qui présentent ces symptômes, une augmentation de la dose peut être nocive.

Cancérogenèse

À l'issue des études de cancérogenèse effectuées chez la souris de souche CD-1, l'administration de doses de sertraline allant jusqu'à 40 mg/kg a entraîné une hausse proportionnelle à la dose de la fréquence des adénomes hépatiques chez les souris mâles. Or, le taux d'apparition spontanée de l'adénome hépatique chez la souris CD-1 est très variable. On ne connaît pas l'importance clinique de cette observation.

Atteinte cardiovasculaire

La sertraline n'a pas été administrée à grande échelle ni évaluée systématiquement chez les patients venant de faire un infarctus du myocarde ou souffrant d'une cardiopathie instable.

Cependant, on a évalué les électrocardiogrammes de 1006 patients à qui on avait administré la sertraline au cours d'essais à double insu; selon ces données, la sertraline n'entraînerait pas d'altérations d'importance clinique de l'ECG.

À l'issue des études comparatives avec placebo, la fréquence des variations d'importance clinique

(± 15-20 mmHg) de la tension artérielle était similaire entre les patients traités par la sertraline et les témoins.

Allongement de l’intervalle QTc et torsade de pointes

Dans les essais cliniques, la sertraline n’a pas été associée à un allongement persistant de l’intervalle QT absolu. Toutefois, son effet sur l’intervalle QT n’a pas fait l’objet d’une évaluation systématique dans le cadre d’une étude électrocardiographique exhaustive. Des cas d’allongement de l’intervalle QTc et de torsade de pointes ont été signalés après la commercialisation de la sertraline, y compris aux doses thérapeutiques. Pour la plupart, ces événements se sont produits en présence d’autres facteurs de risque, comme des affections concomitantes, la prise de médicaments réputés perturber l’équilibre électrolytique ou allonger l’intervalle QT, et le surdosage. Il convient de prescrire avec prudence la sertraline à des patients atteints d’une affection cardiovasculaire ou présentant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT, ou encore à ceux qui prennent des agents réputés allonger l’intervalle QT, surtout s’ils sont exposés à un tel risque, notamment en raison de leur âge avancé ou en présence d’un syndrome congénital du QT long, d’une insuffisance cardiaque congestive, d’une hypertrophie cardiaque, d’une hypokaliémie ou d’une hypomagnésémie (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES et SURDOSAGE).

Diabète ou déséquilibre glycémique

Des nouveaux cas de diabète ont été signalés chez des patients prenant un ISRS, y compris de la sertraline. Un déséquilibre glycémique, dont l’hypoglycémie et l’hyperglycémie, a également été rapporté chez des patients atteints ou non de diabète. On doit donc surveiller les patients pour détecter la survenue d’éventuels signes et symptômes de fluctuation de la glycémie. Les patients diabétiques doivent faire l’objet d’un suivi particulier quant à leur glycémie; une modification de la dose d’insuline ou de l’hypoglycémiant oral pris en concomitance pourrait s’avérer nécessaire.

Arrêt du traitement par la sertraline

Lorsqu'un traitement par la sertraline est arrêté, il faut exercer une surveillance étroite des patients pour déceler tout symptôme qui pourrait être associé à l’arrêt du traitement (p. ex., étourdissements, rêves anormaux, troubles sensoriels – incluant les paresthésies et une sensation de chocs électriques – agitation, anxiété, fatigue, confusion, céphalées, tremblements, nausées, vomissements et sudation, ou d’autres symptômes qui pourraient être d’importance clinique).

(Voir la rubrique EFFETS INDÉSIRABLES.) On recommande de réduire graduellement la dose sur plusieurs semaines, au lieu d’arrêter brusquement le traitement, si possible. Si des symptômes intolérables apparaissent après une diminution de la dose ou à l’arrêt complet du traitement, il faut ajuster la dose en fonction de la réponse clinique du patient. (Voir les rubriques EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Électroconvulsivothérapie

On n'a pas effectué d'études cliniques sur l'association des électrochocs avec la sertraline.

Atteinte hépatique

La sertraline est largement métabolisée par le foie. On a effectué une étude pharmacocinétique portant sur l'administration d'une dose unique chez des patients atteints d'une cirrhose bénigne et stable. L'étude a mis en évidence une prolongation de la demi-vie d'élimination de la sertraline et une augmentation de l'ASC comparativement aux sujets sains. Les effets de la sertraline n’ont pas été étudiés dans les cas de dysfonctionnement hépatique modéré ou grave. Par conséquent, on doit faire preuve de prudence quand on administre de la sertraline à des patients atteints d'une hépatopathie. Le cas échéant, on devrait songer à administrer une dose plus faible ou à espacer les doses (Voir les rubriques MODE D’ACTION et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Hyponatrémie

L’hyponatrémie peut résulter de l’emploi d’un ISRS ou d’un IRSN, y compris la sertraline. De nombreux cas d’hyponatrémie semblent être attribuables à un syndrome de Schwartz-Bartter

(sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique). Des cas de patients dont le taux sérique de sodium était inférieur à 110 mmol/L ont été signalés. Les personnes âgées sont plus exposées au risque d’hyponatrémie associé à l’emploi d’un ISRS ou d’un IRSN. Les personnes qui prennent des diurétiques et les patients présentant une déplétion volumique pourraient également être exposées à un risque plus élevé (voir Administration aux personnes âgées). On a rapporté plusieurs cas d’hyponatrémie, qui ont semblé se résorber à l’arrêt du traitement par la sertraline.

Il faut envisager l’arrêt du traitement par la sertraline chez les patients qui présentent des signes ou des symptômes d’hyponatrémie et instaurer le traitement médical approprié.

Parmi les signes et les symptômes d’hyponatrémie, on compte : les céphalées, les difficultés de concentration, les troubles de la mémoire, la confusion, des faiblesses et un manque d’équilibre pouvant occasionner des chutes. Dans les cas les plus graves, on note : les hallucinations, la syncope, les crises convulsives, le coma, l’arrêt respiratoire et la mort.

Induction des enzymes microsomiques

On a démontré que la sertraline entraîne une induction des enzymes hépatiques d'après la baisse de la demi-vie de la phénazone. Le degré d'induction reflète cependant une modification du métabolisme hépatique dénuée d'importance clinique.

Risques professionnels

Tout psychotrope peut altérer le jugement, la pensée et les capacités motrices; par conséquent, on doit recommander au patient d'éviter de conduire ou de faire fonctionner des machines qui peuvent être dangereuses jusqu'à ce qu'il soit en mesure de juger si le médicament altère ou non ses facultés.

Fonction visuelle

Glaucome

Comme les autres ISRS/IRSN, GD-sertraline peut causer une mydriase et doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la pression intraoculaire est élevée ou qui ont un glaucome aigu à angle fermé.

Dépendance physique ou psychique

Lors d’une étude comparative avec placebo, en double insu et avec répartition aléatoire visant à comparer le risque d’usage abusif de la sertraline à celui de l’alprazolam et de la d-amphétamine chez l’humain, la sertraline n’a pas entraîné les signes subjectifs d’abus potentiel déjà observés dans le cas des deux autres médicaments (p. ex., euphorie, attrait pour la substance). L’expérience clinique acquise avant la commercialisation de la sertraline n’a pas occasionné de comportements témoignant d’une quête du médicament. Chez les animaux de laboratoire, la sertraline n’a pas de potentiel d’abus lié à des effets stimulants ou à des effets dépresseurs

(analogues à ceux des barbituriques) du SNC. Cependant, comme avec tout médicament agissant sur le SNC, les médecins doivent évaluer les patients avec soin pour connaître tout antécédent d’abus de drogues et, le cas échéant, les observer de près, afin de déceler tout signe d’emploi abusif de la sertraline (p. ex. : apparition d’une tolérance, augmentation de la dose ou quête du médicament).

Fonction plaquettaire

On a rapporté de rares cas d'altération de la fonction plaquettaire et d'anomalies des résultats de laboratoire chez des patients qui prenaient de la sertraline. Bien qu'on ait rapporté des cas de saignements anormaux ou de purpura chez plusieurs patients traités par la sertraline, on n'a pu établir avec certitude s'il existait un lien de cause à effet entre ces anomalies et la prise de sertraline. (Voir la rubrique PRÉCAUTIONS, Saignements anormaux.)

Atteinte rénale

Étant donné que la sertraline est largement métabolisée, l'excrétion du médicament dans l'urine sous forme inchangée constitue une voie d'élimination de peu d'importance. Chez des patients souffrant d’un dysfonctionnement rénal léger à modéré (clairance de la créatinine de 30 à

60 mL/min) ou modéré à grave (clairance de la créatinine de 10 à 29 mL/min) ayant reçu des doses multiples de sertraline, les paramètres pharmacocinétiques (AUC_0-24 ou C_max) n’ont pas varié de façon significative par rapport à ceux des témoins. Les demi-vies se sont révélées comparables et on n’a noté aucune différence en ce qui a trait au taux de fixation aux protéines plasmatiques entre les groupes étudiés. Cette étude confirme, qu’étant donné le faible taux d’excrétion rénale de la sertraline, il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie en fonction du degré de l’atteinte rénale.

Syndrome sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques

Il est arrivé, quoique rarement, que des manifestations s'apparentant au syndrome sérotoninergique ou au syndrome malin des neuroleptiques soient signalées durant le traitement par la sertraline, en particulier lorsque celui-ci était administré en concomitance avec d'autres médicaments sérotoninergiques et/ou des neuroleptiques et d’autres antagonistes de la dopamine.

Comme ces syndromes peuvent entraîner des troubles qui risquent de mettre en danger la vie du patient, il faut interrompre le traitement par GD-sertraline à l’apparition d’un ensemble de symptômes évocateurs (tels que hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité neurovégétative accompagnée parfois de fluctuations rapides des signes vitaux et changements de l'état mental, notamment confusion, irritabilité et agitation extrême évoluant vers le délire et le coma) et instaurer un traitement symptomatique de soutien. À cause du risque de syndrome sérotoninergique ou de syndrome malin des neuroleptiques, il ne faut pas administrer

GD-sertraline en association avec un inhibiteur de la MAO (y compris le linézolide, un antibiotique, et le chlorure de méthylthioninium ou bleu de méthylène) ou un précurseur de la sérotonine (comme le L-tryptophane et l’oxitriptan); il faut l’administrer avec prudence ou l’éviter lorsque c’est possible chez les patients qui prennent d’autres médicaments sérotoninergiques (triptans, fenfluramine, lithium, tramadol, millepertuis, la plupart des antidépresseurs tricycliques, autres antidépresseurs et fentanyl), des neuroleptiques/des antipsychotiques ou d’autres agents antidopaminergiques. (Voir les rubriques

CONTRE-INDICATIONS

et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.)

Crises épileptiques

On n'a pas étudié l'effet de la sertraline chez les sujets souffrant de crises épileptiques. En effet, on a exclu ces patients des essais cliniques effectués avant la mise sur le marché de la sertraline.

Par ailleurs, on n’a signalé aucune crise épileptique parmi les quelque 3000 patients traités par la sertraline durant les essais cliniques sur le traitement de la dépression. Cependant, durant les essais cliniques sur le traitement du trouble obsessionnel-compulsif, 4 patients, sur les quelque

1800 qui ont pris de la sertraline (parmi lesquels 220 étaient âgés de moins de 18 ans), ont eu des crises épileptiques, ce qui équivaut, grosso modo, à une fréquence de 0,2 %. Trois de ces patients étaient des adolescents; deux d’entre eux souffraient déjà de crises épileptiques et le troisième avait des antécédents familiaux de crises épileptiques, mais aucun ne prenait d’anticonvulsivant.

Par conséquent, chez les patients souffrant de crises épileptiques, un traitement par la sertraline doit être amorcé avec prudence. On doit l’éviter chez les patients épileptiques dont l’état est instable; les patients dont l’épilepsie est maîtrisée et qui prennent de la sertraline doivent être suivis de près. Par ailleurs, l’administration de sertraline devrait être immédiatement interrompue chez tout patient présentant des convulsions.

Suicide

Le risque de suicide qui est inhérent à la dépression peut persister jusqu'à la venue d'une phase notable de rémission. Par conséquent, les patients très vulnérables doivent faire l'objet d'une surveillance attentive tout au long du traitement. Il est même recommandé de songer à la possibilité d'hospitaliser le malade au besoin. Il faut souligner qu’aucun lien de causalité n’a été établi entre l’administration d’ISRS et d’autres antidépresseurs de la nouvelle génération et les comportements d’autodestruction ou de destruction envers les autres. Afin de réduire les risques de surdose, il est recommandé de prescrire la plus petite quantité possible de sertraline qui soit compatible avec une démarche thérapeutique adéquate. (Voir la rubrique MISE EN GARDE :

LIEN POTENTIEL AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET

ÉMOTIONNELS, COMPRENANT DES COMPORTEMENTS

D’AUTODESTRUCTION.)

Ces mêmes précautions s’imposent également dans le cas du trouble obsessionnel-compulsif et du trouble panique puisqu’il a été démontré que ces deux affections s’accompagnent souvent de dépression.

POPULATIONS PARTICULIÈRES

Fertilité chez l’homme

Les données concernant les animaux indiquent que certains ISRS peuvent altérer la qualité du sperme. Des rapports font état de modifications réversibles de la qualité du sperme chez l’humain avec certains ISRS. Les conséquences de ces observations sur la fertilité humaine n’ont pas été élucidées.

Administration à la femme enceinte ou qui allaite

On n'a pas encore établi l'innocuité de la sertraline durant la grossesse et l'allaitement.

Par conséquent, on déconseille de l'administrer aux femmes en âge de procréer et aux mères qui allaitent sauf si, de l'avis du médecin, les bienfaits escomptés pour la mère l'emportent sur les risques auxquels le fœtus pourrait être exposé.

L’exposition à un ISRS durant le dernier trimestre de grossesse pourrait s’accompagner d’un risque accru d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) persistante chez le nouveau-né. Dans la population générale, l’HTAP persistante touche de 1 à 2 naissances vivantes sur 1000 et elle s’associe à une morbidité et une mortalité fœtales et néonatales importantes. Selon une étude cas-témoin rétrospective menée auprès de 377 femmes dont les nourrissons étaient nés avec une

HTAP persistante et de 836 femmes dont les nourrissons étaient nés en bonne santé, le risque d’HTAP persistante était environ six fois plus élevé chez les nourrissons ayant été exposés à un

ISRS après la 20^e semaine de grossesse que chez les nourrissons qui n’avaient pas été exposés à un antidépresseur pendant la grossesse. Une étude menée chez 831 324 nourrissons nés en Suède entre 1997 et 2005 a révélé un rapport des risques instantanés d’HTAP persistante de 2,4 (IC à

95 % : 1,2-4,3) chez les nourrissons dont la mère disait avoir pris un ISRS « au début de la grossesse » et de 3,6 (IC à 95 % : 1,2-8,3) chez ceux dont la mère disait avoir pris un ISRS n’importe quand durant la grossesse, c’est-à-dire soit « au début de la grossesse », soit « à la fin de la grossesse ».

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a rapporté quelques cas de nouveau-nés qui, exposés à la sertraline, à des ISRS (inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine) ou à d’autres antidépresseurs récents à la fin du troisième trimestre de la grossesse, ont eu des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, une assistance respiratoire et une alimentation par sonde. De telles complications peuvent survenir dès la naissance. Les signes observés sont : détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, instabilité de la température corporelle, difficulté à s’alimenter, vomissements, hypoglycémie, hypotonie, hypertonie, hyperréflectivité, tremblements, anxiété, irritabilité et pleurs constants. Ils correspondent soit à ceux d’un effet toxique direct des ISRS ou des autres antidépresseurs récents soit, peut-être, à ceux d’un syndrome de sevrage. Il est important de noter que, dans certains cas, le tableau clinique concorde avec un syndrome sérotoninergique. (Voir la rubrique PRÉCAUTIONS –

Inhibiteurs de la monoamine oxydase.) Lorsque la sertraline est prescrite à une femme à la fin du troisième trimestre de la grossesse, le médecin doit évaluer soigneusement les risques potentiels et les bienfaits du traitement. (Voir la rubrique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Effet sur le travail et l'accouchement

On ne connaît pas l'effet de la sertraline sur le travail et l'accouchement chez la femme.

Administration chez l'enfant

On n'a pas encore établi l'innocuité et l'efficacité de la sertraline chez les moins de 18 ans.

GD-sertraline n’est pas recommandé chez cette population.

Il existe peu de données sur l’innocuité du traitement de longue durée chez les enfants et les adolescents, y compris en ce qui concerne la croissance, la maturation sexuelle et le développement cognitif et comportemental (voir TOXICOLOGIE, Toxicité à long terme et cancérogenèse, Étude chez le jeune rat).

Administration aux personnes âgées

On a fait l'essai thérapeutique de la sertraline, administrée de façon répétée à 462 personnes

âgées (≥ 65 ans) souffrant d'un trouble dépressif. L'expression des effets indésirables chez ces dernières s'est révélée comparable à celle observée chez des personnes plus jeunes. Les ISRS et les IRSN, y compris la sertraline, ont été associés à des cas d’hyponatrémie d’importance clinique chez des patients âgés, qui risquent peut-être davantage de présenter cet effet indésirable. (Voir la rubrique PRÉCAUTIONS, Hyponatrémie.)

Administration aux patients souffrant d'une affection concomitante

En présence d'une affection générale : Les données cliniques sur l'administration de sertraline en présence de certaines affections générales sont limitées. Par conséquent, il vaut mieux faire preuve de prudence quand on administre la sertraline à des patients souffrant d'une maladie qui peut altérer le métabolisme ou la mécanique circulatoire.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Avec d'autres médicaments agissant sur le SNC

La sertraline (200 mg/jour) n'a pas potentialisé les effets de la carbamazépine, de l'halopéridol ni de la phénytoïne sur la fonction cognitive et la psychomotricité de sujets sains; cependant, on n'a pas encore évalué de façon systématique les risques associés à l'administration de la sertraline en concomitance avec d'autres médicaments du SNC. Par conséquent, on recommande de faire preuve de prudence quand on doit administrer la sertraline en concomitance avec un médicament de ce type.

Avec le pimozide

Lors d'un essai comparatif, l'ajout d'une dose unique de pimozide (2 mg) au traitement de sujets recevant quotidiennement 200 mg de sertraline à l'état d'équilibre a été associé à une hausse moyenne d'environ 40 % de l'ASC et de la Cmax du pimozide. Cette hausse n'a pas été associée à des effets d'importance clinique sur l'intervalle QT; toutefois, l'essai n'était pas conçu pour étudier les effets pharmacodynamiques de façon optimale en milieu clinique. Pour des raisons d'ordre éthique, il n’est pas possible de mener des essais au cours desquels les doses administrées seraient plus élevées. Étant donné qu'aucun essai n'a porté sur la dose maximale recommandée de pimozide (12 mg), les effets de l'administration concomitante de sertraline et d'une dose de pimozide supérieure à 2 mg sur l'intervalle QT et les paramètres pharmacocinétiques demeurent inconnus. On ne connaît pas le mécanisme de cette interaction, mais, étant donné qu'elle est survenue avec une faible dose de pimozide et que ce dernier a un indice thérapeutique étroit, l'administration concomitante de sertraline et de pimozide est contre-indiquée. (Voir les rubriques CONTRE-INDICATIONS et PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR.)

Avec d'autres médicaments sérotoninergiques

On ne dispose que d'un nombre limité de données rigoureuses sur le moment optimal pour substituer la sertraline à un autre antidépresseur ou à un autre agent antipanique. Le médecin doit donc se montrer circonspect au moment de faire une telle substitution, particulièrement quand il s'agit d'un médicament à longue durée d'action. On n'a pas déterminé la durée de la période de repos thérapeutique qui devrait séparer la substitution d'un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS), d’un antidépresseur tricyclique, etc. à un autre.

L'administration concomitante de tryptophane, d’un antidépresseur tricyclique ou de tout autre antidépresseur peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables de nature sérotoninergique.

Dans des rapports de pharmacovigilance, on a signalé, à de rares occasions, de la faiblesse, de l’hyperréflexie et de l’incoordination après la prise concomitante d’un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) et d’agonistes des récepteurs de la 5-HT₁ (triptans). S’il est justifié d’un point de vue clinique d’administrer un triptan (p. ex., almotriptan, sumatriptan, rizatriptan, naratriptan ou zolmitriptan), des antidépresseurs tricycliques ou d’autres médicaments exerçant une action sérotoninergique – y compris, mais sans s’y limiter, le fentanyl

(et ses analogues, le dextrométhorphane, le tramadol, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone et la pentazocine), la fenfluramine et le tryptophane – en concomitance avec la sertraline, il faut exercer une surveillance étroite des patients afin de déceler toute manifestation indésirable immédiate ou à long terme.

Avec des médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT

L’effet de la prise concomitante de sertraline et d’autres produits médicinaux susceptibles d’allonger l’intervalle QT sur les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques n’a pas été étudié. On ne peut donc pas exclure la possibilité d’un effet additif. Par conséquent, il est déconseillé de prendre de la sertraline avec des agents dont l’effet d’allongement de l’intervalle

QT a été nettement démontré. Les médicaments dont l’emploi a été lié à un allongement de l’intervalle QTc et/ou à l’apparition de torsades de pointes sont énumérés ci-dessous, mais la liste n’est pas exhaustive. Les classes chimiques ou pharmacologiques sont citées quand certains médicaments de ces classes, mais pas nécessairement tous, ont été mis en cause dans l’allongement de l’intervalle QTc et/ou l’apparition de torsades de pointes :

• antiarythmiques de classe IA (p. ex., quinidine, procaïnamide, disopyramide);
• antiarythmiques de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol, ibutilide, dronédarone);
• antiarythmiques de classe 1C (p. ex., flécaïnide, propafénone);
• antipsychotiques (chlorpromazine, pimozide, halopéridol, dropéridol, ziprasidone);
• antidépresseurs (p. ex., citalopram, fluoxétine, venlafaxine, antidépresseurs tricycliques/tétracycliques [amitriptyline, imipramine, maprotiline]);
• opiacés (méthadone);
• antibiotiques de la famille des macrolides et analogues (p. ex., érythromycine, clarithromycine, télithromycine, tacrolimus);
• quinolones (p. ex., moxifloxacine, lévofloxacine, ciprofloxacine);
• antipaludéens (quinine, chloroquine);
• antifongiques azolés (kétoconazole, fluconazole, voriconazole);
• dompéridone;
• antagonistes du récepteur de la 5-hydroxytryptamine (5-HT₃) (p. ex., dolasétron, ondansétron);
• inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex., vandétanib, sunitinib, nilotinib, lapatinib);
• inhibiteurs de l’histone déacétylase (vorinostat);
• agonistes des récepteurs bêta-2-adrénergiques (salmétérol, formotérol).

Avec les médicaments agissant sur les électrolytes

Le traitement par GD-sertraline est à proscrire chez les patients qui prennent des médicaments pouvant perturber l’équilibre électrolytique. Exemples de tels médicaments : diurétiques de l’anse, thiazidiques et apparentés; laxatifs et lavements; amphotéricine B; et corticostéroïdes à fortes doses.

Les listes ci-dessus de médicaments pouvant interagir avec GD-sertraline ne sont pas complètes

(voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Atteinte cardiovasculaire).

Avec le millepertuis

Comme pour d’autres ISRS, l’administration en concomitance de sertraline et de millepertuis

(plante médicinale) peut provoquer des interactions sur le plan pharmacodynamique pouvant résulter en une augmentation des effets indésirables.

Avec le lithium

Selon des essais comparatifs avec placebo menés chez des volontaires sains, l'association du lithium à la sertraline n'a pas altéré la pharmacocinétique du lithium de façon significative;

toutefois, on a observé une plus grande fréquence de tremblements que chez le groupe témoin, ce qui laisse présumer la possibilité d'une interaction pharmacodynamique. On recommande d’exercer une surveillance adéquate lorsqu'on administre la sertraline en association avec des médicaments comme le lithium, qui agissent par l'intermédiaire de mécanismes sérotoninergiques.

Avec la phénytoïne

On recommande de surveiller de près les concentrations plasmatiques de phénytoïne à la suite d’un traitement par la sertraline, et d’adapter la posologie de la phénytoïne en conséquence, car on n’a pas complètement cerné les effets pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d’une telle association.

Avec un inhibiteur de la monoamine oxydase : Voir la rubrique CONTRE-INDICATIONS.

Avec un médicament métabolisé par le cytochrome P450

Avec un médicament métabolisé par l'isoenzyme P450 3A4

Au cours de deux études distinctes menées in vivo sur les interactions médicamenteuses, on a administré de la sertraline en concomitance avec un substrat de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 à l'état d'équilibre, soit de la terfénadine ou de la carbamazépine. La sertraline n'a pas entraîné d'augmentation de la concentration plasmatique de ces deux substances. Il semble donc peu probable, d'après ces résultats, que la sertraline exerce une inhibition d'importance clinique sur l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450.

Avec un médicament métabolisé par l'isoenzyme P450 2D6

De nombreux antidépresseurs, p ex., les ISRS, y compris la sertraline et la plupart des antidépresseurs tricycliques, inhibent l'isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 (débrisoquine-hydroxylase). Or, cette enzyme catalyse la biotransformation de certains médicaments; par conséquent, son inhibition peut entraîner une hausse de la concentration plasmatique des médicaments administrés en concomitance dont la biotransformation se fait en grande partie sous la médiation de 2D6 et dont l'index thérapeutique est faible, soit les antidépresseurs tricycliques, ainsi que la propafénone et le flécaïnide, deux anti-arythmiques de la classe Ic. Par ailleurs, le degré d'inhibition de P450 2D6 varie d'un antidépresseur à l'autre quant à son importance clinique. Au cours de deux essais cliniques portant sur les interactions médicamenteuses où l'on a administré de la désipramine et un ISRS à la dose initiale recommandée à des volontaires sains, on a comparé l'effet de la sertraline à celui de deux autres ISRS. Au cours de la première étude, on a observé une hausse de l'ASC₂₄ moyenne de la désipramine à l'état d'équilibre qui s'est chiffrée à 23 % quand la sertraline a été administrée en concomitance et à 380 % quand l'autre

ISRS a été administré. Dans la seconde étude comparant la sertraline à un deuxième ISRS, l'ASC₂₄ moyenne de la désipramine à l'état d'équilibre a augmenté de 37 % durant l'administration concomitante avec la sertraline et de 421 % avec l'autre ISRS. Ces résultats nous montrent que l'effet de la sertraline est nettement moins marqué que celui des deux autres ISRS auxquels on l'a comparé. Néanmoins, l'administration concomitante de sertraline et d'un médicament métabolisé sous la médiation de P450 2D6 peut nécessiter l'administration de doses plus faibles du médicament administré en concomitance. En outre, quand on interrompt l'administration de la sertraline, il peut être nécessaire d'augmenter la dose du médicament pris en concomitance.

Avec l'alcool

La sertraline n'a pas potentialisé les effets de l'alcool sur la capacité cognitive et sur la psychomotricité lors des essais chez des sujets sains. Cependant, on n'a pas encore étudié l'effet de l'administration concomitante de sertraline et d'alcool chez des sujets déprimés ou atteints du trouble panique ou du TOC; cette association n'est donc pas recommandée.

Avec les hypoglycémiants

On n'a pas effectué d'essais cliniques comparatifs sur l'administration de sertraline à des diabétiques qui prennent de l'insuline ou un hypoglycémiant oral.

Au cours d'un essai comparatif avec placebo mené chez des volontaires sains, l'administration de la sertraline pendant 22 jours (pour les 13 derniers jours, la dose de sertraline était de 200 mg par jour) a entraîné une baisse statistiquement significative de 16 % de la clairance du tolbutamide après l'administration i.v. d'une dose de 1000 mg. Au cours d'une étude comparative avec placebo menée chez des volontaires sains, on a administré aux patients soit un placebo, soit 5 mg de glibenclamide avant et après l'administration de la sertraline (dose finale : 200 mg/jour)

jusqu'à l'obtention de l'état d'équilibre. On n'a observé aucune variation d'importance de la concentration plasmatique totale du glibenclamide.On a observé un cas d'hypoglycémie nécessitant la perfusion de dextrose chez un patient traité par de la sertraline, du glibenclamide, de l'halopéridol, du bisacodyl, de l'acide acétylsalicylique et de la flucloxacilline. La relation de cause à effet avec l'administration de la sertraline n'a pas été clairement établie. Néanmoins, on recommande de surveiller étroitement la glycémie des patients qui prennent de la sertraline en concomitance avec un hypoglycémiant oral ou de l'insuline; une modification de la dose d’insuline ou de l’hypoglycémiant oral pourrait s’avérer nécessaire. (Voir la rubrique

PRÉCAUTIONS, Diabète ou déséquilibre glycémique.)

Avec la digoxine

Dans un essai comparatif avec placebo, mené en mode parallèle chez des volontaires sains

(10 sujets par groupe), l'administration de sertraline durant 17 jours (à raison de 200 mg par jour durant les 10 derniers jours de traitement) n'a pas modifié la concentration plasmatique totale de digoxine; cependant, on a observé une baisse du T_max par rapport aux valeurs initiales.

Avec les bêtabloquants

On n'a pas fait l'essai de la sertraline chez des hypertendus traités par un bêtabloquant. On a évalué l'effet de la sertraline sur l'action β-adrénolytique de l'aténolol au cours d'une étude croisée comparative avec placebo, menée chez des volontaires sains. La DC₂₅ moyenne (dose d'isoprotérénol nécessaire pour augmenter la fréquence cardiaque de 25 battements par minute, c'est-à-dire la dose chronotrope 25) et la baisse moyenne de la fréquence cardiaque causée par l'aténolol au cours d'une épreuve d'effort ne se sont pas révélées significativement différentes entre les sujets traités par la sertraline et les sujets ayant reçu un placebo. Ces résultats laissent présumer que la sertraline n'altère pas l'effet β-bloquant de l'aténolol.

Avec la cimétidine

Au cours d'une étude croisée, comparative avec placebo, menée chez des volontaires sains, on a évalué la possibilité pour la cimétidine d'entraver l'élimination d'une seule dose de 100 mg de sertraline. La C_max et l'ASC moyennes de la sertraline se sont révélées significativement plus élevées chez les sujets ayant reçu de la cimétidine, de même que le T_max et l'ASC moyens de la déméthylsertraline. D'après ces résultats, il semble que l'administration concomitante de cimétidine puisse inhiber la biotransformation de la sertraline et de son métabolite, la déméthylsertraline, ce qui peut entraîner une baisse de la clairance et de la biotransformation au premier passage de la sertraline avec une hausse possible des effets indésirables associés au médicament.

Avec le diazépam

Au cours d'une étude comparative avec placebo, menée en mode à double insu chez des volontaires sains, on a comparé le devenir d'une dose de diazépam administré par la voie intraveineuse, avant et après l'administration de sertraline (dose finale : 200 mg/jour) jusqu'à l'obtention de l'état d'équilibre. On a observé une baisse de 13 %, significative sur le plan statistique par rapport à la valeur initiale, de la clairance du diazépam chez les sujets ayant reçu de la sertraline, comparativement aux sujets témoins. On ne connaît pas la portée clinique de ces observations.

Avec les médicaments ayant un effet sur la fonction plaquettaire (ex. : AINS, AAS et autres anticoagulants)

La libération plaquettaire de sérotonine joue un rôle important dans l’hémostase. Des études épidémiologiques de cohortes ou cas-témoins ont mis en évidence une association entre la prise de psychotropes qui interfèrent avec le recaptage de la sérotonine et la survenue d’une hémorragie digestive haute. Ces études ont aussi démontré que la prise concomitante d’un AINS, d’AAS ou d’autres anticoagulants peut potentialiser ce risque d’hémorragie.

Des effets anticoagulants différents, y compris plus de saignement, ont été rapportés quand un ISRS ou un IRSN était administré avec la warfarine. Quand le traitement par GD-sertraline est amorcé ou cessé, il faut suivre de près les patients sous warfarine. (Voir la rubrique PRÉCAUTIONS, Saignements anormaux.)

Avec la warfarine

Des effets anticoagulants différents, y compris plus de saignement, ont été rapportés quand un

ISRS ou un IRSN était administré avec la warfarine. Quand le traitement par la sertraline est amorcé ou cessé, il faut suivre de près les patients sous warfarine.

Au cours d'une étude comparative avec placebo, menée chez des hommes sains, on a mesuré l'ASC_0-120 du temps de prothrombine après l'administration d'une seule dose de warfarine

(0,75 mg/kg), avant et après l'administration d'un placebo ou de sertraline (dose finale :

200 mg/jour) jusqu'à l'obtention de l'état d'équilibre. Avec la sertraline, on a observé une hausse moyenne statistiquement significative du temps de prothrombine de 8 % par rapport à la valeur initiale, comparativement à une baisse de 1 % avec le placebo. Comparativement au groupe témoin, le retour à la normale du temps de prothrombine dans le groupe-sertraline a été retardé.

On ne connaît pas la portée clinique de ces modifications. Par conséquent, on recommande de surveiller attentivement le temps de prothrombine au moment d'amorcer ou de cesser l'administration de sertraline chez des patients traités par la warfarine. (Voir la rubrique

PRÉCAUTIONS, Saignements anormaux.)

Étant donné que la sertraline se lie fortement aux protéines plasmatiques, la concentration plasmatique d'autres médicaments fortement liés, administrés en concomitance peut être modifiée, ce qui risque d'entraîner des effets indésirables. Réciproquement, le déplacement de la sertraline liée aux protéines par d'autres médicaments à forte affinité peut entraîner des effets indésirables.

EFFETS INDÉSIRABLES

Dépression

Au cours des essais cliniques menés durant la phase de mise au point, on a évalué l'effet de la sertraline chez 1902 personnes souffrant de dépression. Les effets indésirables le plus souvent associés à l'administration de la sertraline ont été les suivants : malaises digestifs, y compris des nausées, de la diarrhée ou des selles molles et de la dyspepsie; troubles sexuels chez l'homme (un retard de l'éjaculation surtout); insomnie ou somnolence; tremblements; diaphorèse et sécheresse de la bouche et enfin, étourdissements. Au cours d'une étude comparative avec placebo, à dose fixe, on a observé une hausse proportionnelle à la dose de la fréquence globale des effets indésirables lesquels, pour une large part, se sont manifestés chez les patients ayant reçu une dose de 200 mg.

Le taux d'abandon dû aux effets indésirables s'est chiffré à 15 % chez 2710 sujets traités avec la sertraline au cours des essais cliniques à doses multiples menés avant la mise en marché du produit. Les effets le plus souvent associés aux cas d'abandon (rapportés par au moins 1 % des sujets) sont les suivants : agitation, insomnie, troubles sexuels chez l'homme (principalement un retard de l'éjaculation), somnolence, étourdissements, céphalée, tremblements, anorexie, diarrhée ou selles molles, nausées et fatigue. Le tableau 1 énumère les effets indésirables qui sont survenus à une fréquence supérieure à 1 % chez les patients adultes atteints de dépression, traités avec la sertraline au cours des essais comparatifs avec placebo et réglage posologique.

TABLEAU 1

FRÉQUENCE DES EFFETS INDÉSIRABLES ASSOCIÉS AU TRAITEMENT

DANS LES ESSAIS CLINIQUES COMPARATIFS AVEC PLACEBO CHEZ L’ADULTE

ATTEINT DE DÉPRESSION*

* Effets signalés par au moins 1 % des patients traités par la sertraline.

1. 1. Taux calculé chez les hommes seulement : 271 sujets ont reçu la sertraline et 271 autres, un placebo. On peut diviser les troubles sexuels chez l'homme en 3 catégories : baisse de la libido, impuissance et retard de l'éjaculation. À partir des données accumulées, le taux des troubles de cet ordre chez les hommes traités par la sertraline s'est chiffré respectivement à 4,8 %, à 4,8 % et à 8,9 %. Soulignons que certains patients traités par la sertraline ont présenté plus d'un type de troubles sexuels; la somme des fréquences de chaque catégorie est donc supérieure à la fréquence globale des troubles sexuels qui représente le total des sujets affectés.
2. 2.

   Taux calculé chez les femmes seulement : 590 sujets ont reçu la sertraline et 582, un placebo. Trouble panique

   Au cours d'essais cliniques comparatifs avec placebo, 430 patients souffrant du trouble panique ont été traités par la sertraline, à raison de doses de 25 à 200 mg par jour. Durant le traitement, la plupart des patients ont reçu des doses de 50 à 200 mg par jour. Parmi les effets indésirables dont la fréquence a été d'au moins 5 %, tout en étant au moins deux fois plus élevée que chez les patients du groupe témoin, on compte la diarrhée, des troubles de l'éjaculation (surtout un retard de l'éjaculation), de l'anorexie, de la constipation, une baisse de la libido, de l'agitation et des tremblements.

   Dans l'ensemble des patients dont les résultats font partie de la base de données sur l'innocuité de la sertraline pour le traitement du trouble panique, 14 % ont abandonné le traitement à cause d'un effet indésirable. Voici les effets qui ont le plus souvent conduit à un arrêt du traitement : les nausées (2,6 %), l'insomnie (2,3 %), la somnolence (2,3 %) et l'agitation

   (2,1 %).

   Trouble obsessionnel-compulsif (TOC)

   Au cours d’essais comparatifs avec placebo sur le traitement du TOC, les effets indésirables suivants sont survenus à une fréquence d'au moins 5 % chez les patients traités par la sertraline et ils ont été au moins deux fois plus fréquents que chez les patients du groupe placebo : nausées, insomnie, diarrhée, baisse de la libido, anorexie, dyspepsie, troubles de l’éjaculation (retard de l’éjaculation surtout), tremblements et diaphorèse.

   Au cours d’essais comparatifs avec placebo sur le traitement du TOC, 10 % des patients traités par la sertraline ont cessé le traitement en raison d’un effet indésirable; les nausées

   (2,8 %), l’insomnie (2,6 %) et la diarrhée (2,1 %) étaient les effets indésirables le plus souvent en cause.

   Fréquence des effets indésirables au cours des essais comparatifs chez les adultes atteints de trouble panique ou de TOC

   Le tableau 2 énumère les effets indésirables qui sont survenus à une fréquence d'au moins 2 % chez les patients traités par la sertraline, au cours d'essais comparatifs avec placebo sur le traitement du trouble panique et du trouble obsessionnel-compulsif. Seuls sont inclus ceux qui sont survenus à une fréquence plus élevée durant la prise de sertraline que durant la prise du placebo.

   TABLEAU 2

   FRÉQUENCE DES RÉACTIONS INDÉSIRABLES DURANT LE TRAITEMENT DU

   TROUBLE PANIQUE

ET DU TOC AU COURS DES ESSAIS CLINIQUES COMPARATIFS AVEC PLACEBO

CHEZ L’ADULTE^*

Troubles psychiatriques

Insomnie 25 18 28 12 Somnolence 15 9 15 8 Nervosité 9 5 7 6

EFFETS INDÉSIRABLES

* Sont inclus dans ce tableau les effets signalés par au moins 2 % des patients traités par la sertraline, sauf ceux dont la fréquence était égale ou plus élevée chez les témoins, soit : [trouble panique] céphalées, étourdissements, malaise, douleurs abdominales, troubles de l'appareil respiratoire, pharyngite, flatulence, troubles de la vision, douleur, infection des voies respiratoires supérieures et rêves morbides; [TOC] douleurs abdominales, troubles respiratoires, dépression et amnésie.

1. 1. Retard de l'éjaculation, surtout; taux calculé chez les hommes seulement; trouble panique : 216 ont reçu la sertraline et 134, un placebo; TOC : 296 ont reçu la sertraline et 219, un placebo.
2. 2.

   Taux calculé chez les hommes seulement; trouble panique : 216 ont reçu la sertraline et 134, un placebo; TOC :

   296 ont reçu la sertraline et 219, un placebo.

   Effets indésirables de nature suicidaire signalés durant les essais cliniques portant sur la dépression majeure chez les enfants

   D’après une analyse d’innocuité des essais cliniques menés chez des enfants et des adolescents de 6 à 17 ans atteints de troubles dépressifs majeurs, le nombre et le pourcentage de patients chez qui on a signalé des tentatives de suicide ont été les mêmes dans le groupe sertraline (2/189; 1,1 %) et dans le groupe placebo (2/184; 1,1 %), alors que les taux de tentative de suicide correspondants ont été de 1,1 % (2 tentatives chez 2/189 patients) dans le groupe sertraline, et de 1,6 % (3 tentatives chez 2/184 patients) dans le groupe placebo. En ce qui a trait à la catégorie « autres manifestations probablement reliées à des comportements d’autodestruction », qui comprend les idées suicidaires et les comportements d’automutilation comme le fait de s’infliger des coupures, ils sont survenus à une fréquence de 2,1 % (4 cas chez 189 patients) dans le groupe sertraline, et de 0 % dans le groupe placebo.

   Dans l’ensemble, le total des tentatives de suicide et autres manifestations probablement reliées à des comportements d’autodestruction s’établit comme suit : 3,2 % ou 6/189 dans le groupe sertraline par rapport à 1,6 % ou 3/184 dans le groupe placebo. (Voir la rubrique

   MISE EN GARDE : LIEN POTENTIEL AVEC DES CHANGEMENTS

   COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, COMPRENANT DES

   COMPORTEMENTS D’AUTODESTRUCTION.)

Autres faits relevés à l'issue de l'évaluation de la sertraline avant la mise en marché

Au cours de l'évaluation faite avant la mise en marché, on a administré la sertraline de façon répétée à 2710 sujets. L'évaluation a englobé des conditions et des durées d'administration très diverses, car elle incluait divers modes d'étude (avec chevauchement des groupes) :

pharmacologie clinique, études en mode libre ou à double insu, études comparatives avec placebo ou non comparatives, études menées chez des patients hospitalisés ou ambulatoires, études à doses fixes ou avec réglage posologique et enfin, études portant sur d'autres indications que la dépression. Les effets indésirables associés au médicament ont été consignés par les expérimentateurs selon leur terminologie propre. Par conséquent, il est impossible d'estimer rationnellement le taux des sujets ayant subi des effets indésirables sans regrouper d'abord les effets indésirables similaires dans des catégories normalisées.

Tous les faits rapportés sont mentionnés, à l'exception de ceux qui figurent dans le tableau 2 ou

à la rubrique PRÉCAUTIONS, ainsi que ceux décrits en des termes trop généraux ne permettant pas de les classer.

Il faut souligner que, même si ces faits ont été rapportés au cours d'un traitement par la sertraline, ce dernier n'en est pas nécessairement la cause.

Troubles du système nerveux autonome – peu fréquents : bouffées vasomotrices, mydriase, ptyalisme, moiteur de la peau; rares : pâleur.

Troubles cardiovasculaires – peu fréquents : étourdissements orthostatiques, hypertension, hypotension, hypotension orthostatique, œdème, œdème déclive, œdème périorbitaire, œdème périphérique, ischémie périphérique, syncope, tachycardie; rares : douleur précordiale, douleur sous-sternale, aggravation de l'hypertension, infarctus du myocarde et varices.

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique – fréquents : confusion; peu fréquents : ataxie, troubles de la coordination, troubles de la marche, hyperesthésie, hypercinésie, hypocinésie, migraine, nystagmus et vertige; rares : anesthésie locale, coma, convulsions, dyskinésie, dysphonie, hyporéflexie, hypotonie et ptosis.

Atteintes de la peau et des phanères – peu fréquentes : acné, alopécie, prurit, éruption érythémateuse, éruption maculopapuleuse, sécheresse de la peau; rares : éruption vésiculeuse, dermatite, érythème polymorphe, texture anormale des cheveux, hypertrichose, réaction de photosensibilité, éruption folliculaire, décoloration de la peau, odeur anormale de la peau et urticaire.

Troubles de l'appareil endocrinien – rares : exophtalmie et gynécomastie.

Troubles de l'appareil digestif – peu fréquents : dysphagie et éructations; rares : diverticulite, incontinence fécale, gastrite, gastro-entérite, glossite, hyperplasie des gencives, hémorroïdes, hoquet, hémorragie gastro-intestinale. méléna, ulcère gastro-duodénal hémorragique, proctite, stomatite, stomatite ulcéreuse, ténesme, œdème de la langue et ulcération de la langue.

Troubles d'ordre général – fréquents : réaction allergique, allergie, asthénie; peu fréquents :

malaise, œdème généralisé, frissons, amaigrissement, gain de poids; rares : augmentation du volume de l'abdomen, haleine fétide, otite moyenne et aphte buccal.

Troubles hématopoïétiques et lymphatiques – peu fréquents : lymphadénopathie et purpura;

rares : anémie, hémorragie de la chambre antérieure de l'œil.

Troubles métaboliques et nutritionnels – rares : déshydratation, hypercholestérolémie et hypoglycémie.

Troubles de l'appareil locomoteur – peu fréquents : arthralgie, arthrose, dystonie, crampes et faiblesses musculaires; rares : hernie.

Troubles psychiatriques – peu fréquents : rêves inhabituels, agressivité, amnésie, apathie, délire, dépersonnalisation, dépression, aggravation de la dépression, instabilité émotive, euphorie, hallucinations, névrose, réaction paranoïde, tentative de suicide (y compris les pensées suicidaires), bruxisme, idéation anormale; rares : hystérie, somnambulisme et réactions de sevrage.

Troubles de l'appareil reproducteur – peu fréquents : dysménorrhée², saignements intermenstruels²; rares : aménorrhée², balanoposthite¹, hypertrophie des seins², douleurs mammaires², leucorrhée², ménorragie² et vaginite atrophiante².

1. 1. Taux relevé chez 1005 hommes
2. 2. Taux relevés chez 1705 femmes

Troubles de l'appareil respiratoire – peu fréquents : bronchospasmes, toux, dyspnée et épistaxis; rares : bradypnée, hyperventilation, sinusite et stridor.

Troubles des organes sensoriels – peu fréquents : troubles de l'accommodation, conjonctivite, diplopie, otalgie, douleur oculaire et xérophtalmie; rares : troubles de la sécrétion lacrymale, photophobie et déficit du champ visuel.

Troubles de l'appareil urinaire – peu fréquents : dysurie, œdème de la face, nycturie, polyurie et incontinence urinaire; rares : oligurie, douleur rénale et rétention urinaire. Analyses de laboratoire – Chez l'humain, l'administration de la sertraline a été associée occasionnellement à une élévation asymptomatique de la concentration sérique des transaminases hépatiques (ASAT [SGOT] et ALAT [SGPT]) à ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale (respectivement 0,6 % et 1,1 % environ). Le taux de patients présentant une telle élévation a été supérieur dans le groupe ayant reçu la sertraline par rapport au groupe ayant reçu un placebo. Ces hausses de concentration des enzymes hépatiques se sont produites généralement entre la première et la neuvième semaine de traitement; elles ont rapidement diminué après l'arrêt du traitement.

Chez des patients prenant de la sertraline, la recherche de benzodiazépines dans l’urine par immunodosage a parfois donné des résultats faussement positifs. Ce phénomène s’explique par le manque de spécificité de cette méthode. L’obtention de résultats faussement positifs peut persister plusieurs jours après l’arrêt du traitement par la sertraline. D’autres méthodes telles que la chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse permettent cependant de distinguer la sertraline des benzodiazépines.

L'administration de la sertraline a été associée à une faible augmentation moyenne de la cholestérolémie totale (environ 3 %) et de la triglycéridémie (environ 5 %).

Effet uricosurique

La sertraline s'associe à une légère diminution moyenne (environ 7 %) de la concentration plasmatique d'acide urique, qui semble dénuée d'importance clinique.

Autres observations au cours de l'évaluation de la sertraline après sa mise sur le marché

Les effets indésirables suivants qui n'ont pas été énumérés ci-dessus, et dont la survenue dans le temps a été associée à la prise de sertraline, ont été rapportés après la mise sur le marché de la sertraline : contractions musculaires involontaires, spasme cérébrovasculaire (notamment le syndrome de vasoconstriction cérébrale réversible, ou syndrome de Call et Fleming), insuffisance rénale aiguë, réaction anaphylactoïde, œdème angioneurotique, cécité, névrite optique, cataractes, augmentation du temps de coagulation, bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire (AV), arythmies auriculaires, allongement de l’intervalle QT, tachycardie ventriculaire (y compris l’arythmie de type torsade de pointes), hypothyroïdie, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, agranulocytose, anémie aplasique, pancytopénie, hématurie, leucopénie, thrombopénie, syndrome lupique, maladie du sérum, diabète, hyperglycémie, hypoglycémie, priapisme, galactorrhée, hyperprolactinémie, réactions apparentées au syndrome malin des neuroleptiques, symptômes extrapyramidaux, crise oculogyre, syndrome sérotoninergique, psychose, hypertension artérielle pulmonaire, réactions cutanées graves pouvant être mortelles (syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, angéite, réactions photo-allergiques et autres troubles cutanés graves) et, rarement, pancréatite, fractures et troubles de la fonction hépatique.

On n'a pas établi de lien de causalité entre ces effets et la prise de sertraline. Les troubles de la fonction hépatique (lesquels, dans la plupart des cas, auraient disparu avec l'interruption du traitement par la sertraline) se sont manifestés par les signes suivants, chez au moins un patient :

hausse de la concentration des enzymes hépatiques ou de la bilirubinémie, hépatomégalie, hépatite, ictère, douleurs abdominales, vomissements, insuffisance hépatique et mort. Divers symptômes – étourdissements, paresthésies, nausées, céphalées, anxiété, fatigue et agitation – ont été signalés après l’arrêt du traitement par la sertraline.

Effets indésirables survenus à l’arrêt du traitement (ou après une réduction de la dose)

Certains symptômes ont été signalés après l’arrêt du traitement par la sertraline (particulièrement lors d’un arrêt brusque), notamment des étourdissements, des rêves anormaux, des troubles sensoriels – incluant paresthésies et sensation de chocs électriques – agitation, anxiété, fatigue, confusion, céphalées, tremblements, nausées, vomissements et sudation, ou d’autres symptômes qui pourraient être d’importance clinique). (Voir les rubriques PRÉCAUTIONS et

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Il faut exercer une surveillance étroite des patients pour déceler les symptômes susmentionnés ou tout autre symptôme. On recommande de réduire graduellement la dose sur plusieurs semaines, au lieu d’arrêter brusquement le traitement, si possible. Si des symptômes intolérables apparaissent après une diminution de la dose ou à l’arrêt complet du traitement, il faut ajuster la dose en fonction de la réponse clinique du patient. Ces effets sont généralement transitoires. Des symptômes associés à l’arrêt du traitement ont également été signalés avec d’autres inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine. (Voir les rubriques PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION.)

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Sur 2288 cas de surdose rapportés dans le monde, dans lesquels le chlorhydrate de sertraline avait été absorbé seul ou avec d’autres médicaments, 244 se sont soldés par la mort du patient

(données compilées en 2012).

Parmi les cas de surdose fatale, certains comportaient la prise de sertraline seule et d’autres, la prise de sertraline avec d’autres médicaments et/ou de l’alcool. Pour cette raison, on doit traiter énergiquement toute surdose comportant la prise de sertraline.

Selon les rapports de surdosage par la sertraline seule, la plus forte dose ingérée, mais non fatale aurait été de 13,5 g et la plus faible dose fatale aurait été de 750 mg.

SYMPTÔMES

Les symptômes d’une surdose de sertraline comprennent des effets secondaires sérotoninergiques tels que somnolence, troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée), tachycardie, tremblements, agitation et étourdissements, anxiété, mydriase et modifications de l’ECG, y compris un allongement de l’intervalle QT et des torsades de pointes. On a également rapporté, quoique moins fréquemment, des cas de coma.

D’autres manifestations indésirables importantes ont été associées à une surdose de chlorhydrate de sertraline (administré seul ou en association) : alopécie, baisse de la libido, troubles de l’éjaculation, fatigue, insomnie, bradycardie, bloc de branche, coma, convulsions, confusion mentale, hallucinations, hypertension et hypotension, accès maniaques, pancréatite, syndrome sérotoninergique, stupeur et syncope.

TRAITEMENT

Rétablir la perméabilité des voies aériennes supérieures et assurer le maintien d'une ventilation et d'une oxygénation efficaces si nécessaire. Étant donné que l'administration de charbon activé, auquel on peut ajouter du sorbitol, peut être aussi efficace, sinon plus, que le lavage d'estomac, on devrait songer à ce mode de traitement des surdoses. Il n’est pas recommandé de faire vomir.

Le traitement des cas signalés comprenait principalement des mesures d’appoint, soit la surveillance, le lavage gastrique ou encore l’administration de charbon activé ou de purgatifs et l’hydratation.

Le lavage gastrique au moyen d’une sonde gastrique de haut calibre, avec maintien de la perméabilité des voies aériennes, peut être indiqué s’il est pratiqué peu après l’ingestion ou si le patient est symptomatique.

On recommande de surveiller les fonctions vitales, particulièrement le rythme cardiaque, de soulager les symptômes et d'appliquer le traitement d'appoint habituel.

Il n'y a aucun antidote spécifique à la sertraline.

À cause du fort volume de distribution de la sertraline dans l'organisme, les mesures telles que la diurèse forcée, la dialyse, l'hémoperfusion et la transfusion d'échange ne seront probablement d'aucune utilité.

En cas de surdosage, le médecin doit envisager la possibilité que plusieurs médicaments soient en cause et communiquer avec un centre antipoison pour se renseigner sur le traitement approprié.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

GD-sertraline (chlorhydrate de sertraline) n’est pas indiqué chez les enfants de moins de

18 ans. (Voir les rubriques INDICATIONS : Enfants (moins de 18 ans) et MISE EN

GARDE : LIEN POTENTIEL AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX

ET ÉMOTIONNELS, COMPRENANT DES COMPORTEMENTS

D’AUTODESTRUCTION).

GÉNÉRALITÉS

On recommande de prendre GD-sertraline avec des aliments, une fois par jour, de préférence au souper. Si le patient le désire, il peut prendre le médicament le matin, au déjeuner.

TRAITEMENT INITIAL

Dépression et trouble obsessionnel-compulsif

Étant donné que l'on n'a pas mis en évidence de relation directe entre les doses de 50 à 200 mg/j et l'effet, on recommande d'amorcer le traitement avec une dose de 50 mg par jour.

Trouble panique

On recommande d'amorcer le traitement par une dose de 25 mg, une fois par jour. Au bout d'une semaine, et compte tenu des effets indésirables et de la réponse au traitement, on devrait faire passer la dose à 50 mg une fois par jour. La corrélation entre les effets de GD-sertraline et la dose administrée (entre 50 et 200 mg/j) n’a pas été clairement établie.

AUGMENTATION DE LA DOSE

Que GD-sertraline soit prescrit pour le traitement de la dépression, du TOC ou du trouble panique, on peut songer à en augmenter graduellement la dose si on n’observe aucune amélioration. D'après les paramètres pharmacocinétiques, la concentration plasmatique du médicament atteint l'état d'équilibre après 1 semaine environ de traitement à une dose par jour;

pour cette raison, quand il faut augmenter la dose, on recommande de le faire à intervalles d'au moins une semaine. On recommande également de ne pas dépasser la dose quotidienne maximale de 200 mg.

GD-sertraline peut prendre jusqu’à 4 semaines, ou même plus, avant d’exercer son plein effet.

En principe, une augmentation rapide de la dose ne permet pas de raccourcir ce délai, mais peut par contre augmenter les effets indésirables.

DOSE D'ENTRETIEN

Pour un traitement à long terme, quelle que soit l'indication, on devrait administrer la dose minimale efficace et réévaluer l’état des patients à intervalles réguliers afin de décider s’il convient de poursuivre le traitement.

DYSFONCTIONNEMENT HÉPATIQUE

À l'instar de nombreux autres médicaments, la sertraline doit être administrée avec prudence chez les patients atteints d'un dysfonctionnement hépatique. (Voir la rubrique

PRÉCAUTIONS

.) Les effets de la sertraline n’ont pas été étudiés dans les cas de dysfonction hépatique modérée ou grave.

ENFANTS

(Voir les rubriques INDICATIONS : Enfants (moins de 18 ans), MISE EN GARDE : LIEN

POTENTIEL AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET

ÉMOTIONNELS, COMPRENANT DES COMPORTEMENTS D’AUTODESTRUCTION et EFFETS INDÉSIRABLES.)

TRAITEMENT DE LA FEMME ENCEINTE À LA FIN DU TROISIÈME TRIMESTRE

DE LA GROSSESSE

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a rapporté quelques cas de nouveau-nés qui, exposés à la sertraline, à des ISRS ou à d’autres antidépresseurs récents à la fin du troisième trimestre de la grossesse, ont eu des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, une assistance respiratoire et une alimentation par sonde. (Voir la rubrique PRÉCAUTIONS.)

Lorsque la sertraline est prescrite à une femme à la fin du troisième trimestre de la grossesse, le médecin doit évaluer soigneusement les risques potentiels et les bienfaits du traitement; il pourrait également envisager de réduire graduellement la dose de sertraline durant le troisième trimestre.

POUR SUBSTITUER GD-SERTRALINE À UN TRAITEMENT PAR UN INHIBITEUR

DE LA MONOAMINE OXYDASE (IMAO) OU VICE VERSA

On doit attendre au moins 14 jours après l'arrêt d'un traitement par un IMAO avant d'amorcer un traitement par la sertraline. De même, on doit attendre au moins 14 jours après l'arrêt d'un traitement par la sertraline avant d'amorcer un traitement par un IMAO. (Voir la rubrique

CONTRE-INDICATIONS

.)

ARRÊT DU TRAITEMENT PAR GD-SERTRALINE

Des symptômes associés à l’arrêt du traitement ou à une réduction de la dose de sertraline ont été signalés. Il faut exercer une surveillance étroite des patients pour déceler ces symptômes ou tout autre symptôme, lors de l’arrêt du traitement ou de la réduction de la dose. (Voir les rubriques

PRÉCAUTIONS

et EFFETS INDÉSIRABLES.)

On recommande de réduire graduellement la dose sur plusieurs semaines, au lieu d’arrêter brusquement le traitement, si possible. Si des symptômes intolérables apparaissent après une diminution de la dose ou à l’arrêt complet du traitement, il faut ajuster la dose en fonction de la réponse clinique du patient. (Voir les rubriques PRÉCAUTIONS et EFFETS

INDÉSIRABLES.)

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Chimie

Marque déposée : GD-sertraline

Dénomination commune : chlorhydrate de sertraline

Nom de code : CP-51,974-01

Dénomination chimique : chlorhydrate de (IS, cis) -4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-

N-méthyl-1-naphtalènamine

Formule développée :

Formule brute : C₁₇H₁₇NCl₂HCl

Poids moléculaire : 342,7

Description

Le chlorhydrate de sertraline est une poudre cristalline, blanche ou blanchâtre, qui est légèrement soluble dans l'eau et l'alcool isopropylique, très légèrement soluble dans l'acide chlorhydrique aqueux 0,1 N, presque insoluble dans l'hydroxyde de sodium aqueux 0,1 N, modérément soluble dans l'éthanol et soluble dans le chloroforme.

Composition

Les capsules sont préparées de façon à renfermer une quantité de chlorhydrate de sertraline équivalant à 25, 50 et 100 mg de sertraline.

Les excipients ci-dessous entrent dans la fabrication des capsules GD-sertraline :

lactose anhydre

amidon de maïs

stéarate de magnésium

laurylsulfate de sodium

gélatine dure (enveloppe des capsules)

Stabilité et conservation

Les capsules GD-sertraline sont conditionnées dans des flacons opaques en polyéthylène à haute densité et en plaquettes alvéolées en PVC. On doit les conserver à la température ambiante, entre

15 et 30 °C (50 à 86 °F).

PRÉSENTATION

Les capsules sont présentées comme suit :

Les capsules se composent de gélatine, de bioxyde de titane et de jaune n^o 10 (D.C.). Les capsules de 25 et de 50 mg renferment également du jaune n^o 6 (F.D.C.); les capsules de 100 mg, du rouge n^o 40 (F.D.C.). Il n'y a pas de tartrazine. Le médicament est présenté dans des flacons opaques de couleur blanche en polyéthylène à haute densité qui renferment 100 capsules. Les capsules à 50 mg et à 100 mg sont également présentées en flacons de 250 capsules.

PHARMACOLOGIE

Chez l'animal

La sertraline est un inhibiteur puissant et très sélectif du recaptage neuronal de la 5-HT, à la fois in vitro et in vivo. La sertraline s'est révélée très active dans plusieurs modèles comportementaux et biochimiques où les antidépresseurs reconnus comme étant efficaces sont également actifs. La sertraline n'a pas d'effet important sur la fonction cardiaque et son effet sur la fonction pulmonaire, qui est transitoire, ne s'exerce qu'après l'administration de fortes doses intraveineuses. On a observé une baisse transitoire de la kaliurie chez des chiens conscients.

Cette baisse a disparu après la deuxième dose quotidienne de 4 mg/kg par voie orale. La sertraline a augmenté la sécrétion d'acide gastrique chez le rat, mais elle n'a pas entraîné d'altération gastrique chez le chien, même après plusieurs mois de traitement. La sertraline produit une légère induction du cytochrome P450 microsomique dans le foie.

On a observé une augmentation de la concentration plasmatique du lithium chez des rats ayant reçu 32 mg/kg de sertraline par la voie orale (soit 5 à 10 fois la dose thérapeutique chez l'humain) en association avec 200 mg/kg de lithium, comparativement à des rats témoins n'ayant reçu qu'un soluté physiologique.

À partir des études systématiques effectuées chez l'animal, on a établi que la sertraline est dotée des mêmes propriétés pharmaceutiques que d'autres antidépresseurs efficaces et qu'elle est dépourvue d'effets cardio-vasculaires ou anticholinergiques.

Les études pharmacocinétiques précliniques

Le tableau 3 résume les données pharmacocinétiques obtenues à l'issue d'études menées chez la souris, le rat et le chien. Chez la souris, la demi-vie d'élimination de la sertraline a été de

2,5 heures, alors qu'elle a été de 5 heures chez le rat et le chien. La clairance plasmatique de la sertraline a été estimée à 59 et à 49 mL/min/kg chez le rat et le chien respectivement (voir le tableau 3). Chez le rat et le chien, la clairance plasmatique représente la clairance métabolique, car la sertraline n'est pas excrétée sous forme inchangée dans l'urine ni dans la bile. La biodisponibilité de la sertraline prise par la voie orale s'est chiffrée à 70, à 36 et à 22 % respectivement chez la souris, le rat et le chien. (Voir le tableau 3.)

Chez des rats et des chiens porteurs d'une canule insérée dans le cholédoque, à qui l'on a administré par gavage de la [1¹⁴C] sertraline (sertraline dont le carbone en position 1 avait été substitué par du carbone 14), on a observé que de 62 % à 94 % de la dose était absorbée. Cela signifie que la sertraline subit une biotransformation hépatique au premier passage après absorption orale.

La déméthylsertraline, le métabolite principal de la sertraline, a été décelée dans le sang de toutes les espèces animales étudiées. In vivo, ce métabolite n'est pas actif. Sa demi-vie d'élimination est de 2 à 3 fois plus longue que celle de la sertraline chez toutes les espèces animales étudiées.

Chez le rat, le chien et l'humain, à la concentration plasmatique de 100 ng/mL, le taux de fixation de la sertraline aux protéines a été respectivement de 97,2, de 98,9 et de 98,6 %.

La sertraline diffuse largement dans les tissus. Chez le rat et le chien, le volume de distribution du chlorhydrate de sertraline a été respectivement de 23 et de 25 L/kg. (Voir le tableau 3.)

Induction de l'activité enzymatique : Chez des rats, après 5 jours de traitement, à raison de

80 mg/kg/jour de sertraline par voie orale, l'induction in vitro de la O-déméthylation du p-chloro-anisole a été équivalente à celle obtenue avec 50 mg/kg/jour de phénobarbital. Chez des chiens, après 3 semaines de traitement à raison de 90 mg/kg/jour, la demi-vie de la phénazone a diminué

à 30 minutes, comparativement à 54 minutes avant le traitement.

Le rat, le chien et l'humain transforment la sertraline en déméthylsertraline, une amine primaire, par N-déméthylation; une cétone est ensuite formée par désamination oxydative de la sertraline ou de la déméthylsertraline; enfin, cette cétone est excrétée sous forme d'α-hydroxy-cétones glucuronoconjuguées (deux diastéréo-isomères), qui sont les produits finaux de la biotransformation. Chez l'humain, les deux α-hydroxy-cétones glucuronoconjuguées constituaient les principaux produits finaux de la transformation par désamination, mais non les seuls, puisque la cétone et l'α-hydroxy-cétone avaient aussi subi un certain degré de réduction.

Les conjugués des métabolites ainsi réduits, soit un hydroxy- et un dihydroxy-métabolite

(c’est-à-dire portant 1 ou 2 groupements alcool) ont été excrétés dans l'urine. Même si on ne les a pas décelés dans les excreta des rats ou des chiens, on a pu produire ces mêmes métabolites in vitro, par incubation des cétones en présence de microsomes hépatiques des 2 espèces. La sertraline peut aussi être convertie en N-hydroxy-sertraline glucuronoconjuguée ou en carbamoyl-O-sertraline glucuronoconjuguée. La carbamoyl-O-sertraline glucuronoconjuguée était le principal métabolite excrété chez le chien; on l'a décelé également chez le rat et chez l'humain. La N-hydroxy-sertraline glucuronoconjuguée n'a été décelée que chez le chien et le rat.

On a observé une plus forte excrétion de métabolites dans la bile chez le rat et le chien que chez l'humain.

TABLEAU 3

RÉSUMÉ DES PROPRIÉTÉS PHARMACOCINÉTIQUES DE LA SERTRALINE ET DE SON PRINCIPAL MÉTABOLITE AMINÉ, CHEZ LA SOURIS, LE RAT, LE CHIEN ET L'HUMAIN

Sertraline* Déméthylsertarline*

Espèces Dose

(mg/kg)

et voie d'adm.

T½

(h)

VD

(L/

kg)

Cl.

(mL/

min/kg)

Biodisp

.

(%)

Cmax

(μg/

mL)

ASC (mg• h/mL)

T½

(h)

Cmax (μg/ mL)

ASC (mg• h/mL)

Souris 29 (s.-c. et v.o.) 2,5 — — 70 0,31 1,6 7,4 0,41 5,3

Rat 5 (i.v. et v.o.) 4,5 23 59 36 0,062 0,51 14 0,051 0,71

Rat 25 (i.p. et v.o.) 6,5 — — — 0,31 4,5 10,5^a 0,11 1,8

Chien 5 (i.v.) et 10

(v.o.)

5,2 25 49 22 0,15 1,4 7,1^a 0,16 4,6

Chien^b 10 (v.o.) — — — — 0,32 2,3 — 0,21 3,0

Chien^b 30 (v.o.) — — — — 0,93 8,6 — 0,49 7,8

Chien^b 90 (v.o.) — — — — 3,1 33,6 — 1,8 29,5

Humain^c 3 (v.o.) 26 — — — 0,19 2,8 65 0,14 2,3

∗ Chez la souris, le rat et le chien, la T_½, le V_D et la Cl. ont été calculés à partir des résultats obtenus après l'administration du chlorhydrate de sertraline par voie intraveineuse, alors que la C_max et l'ASC l'ont été après administration orale.

a Après l'administration parentérale de déméthylsertraline.

b Données obtenues à l'état d'équilibre (la moyenne des 3^e et 36^e jours) de l'étude toxicologique n^o 82-375-08.

c La T_½ de la sertraline est calculée d'après les données obtenues avec des doses de 50 à 400 mg/jour. La C_max et l'ASC du médicament et du métabolite ont été calculées à l'état d'équilibre (14^e jour) chez des sujets qui recevaient une dose de 200 mg.

TOXICOLOGIE

Toxicité à court terme : chez la souris et le rat

ÉTUDES TOXICOLOGIQUES CHEZ LA SOURIS ET LE RAT APRÈS ADMINISTRATION ORALE ET INTRAPÉRITONÉALE

À COURT TERME

Les signes de toxicité observés chez la souris et le rat après administration orale et intrapéritonéale sont les suivants : hyperactivité, convulsions, dépression, faiblesse, diminution de la consommation alimentaire et inhibition du gain de poids. L'administration orale chez la souris et le rat a entraîné de l'exophtalmie, des selles molles et de la dyspnée. Chez le rat, elle a entraîné aussi du ptyalisme. À court terme, l'administration orale n'a pas produit d'altération pathologique macroscopique; quant à l'administration intrapéritonéale, elle a entraîné la formation d'adhérences entre les anses intestinales ou le pancréas et le foie chez 2 souris mâles sur 10 et entre les lobes hépatiques chez le rat; dans ce dernier cas, l'importance des adhérences s'est révélée proportionnelle à la dose.

On a également administré des doses uniques de 10, 20, 30 et 50 mg/kg de sertraline-base, en capsules, par la voie orale à 8 chiennes beagles (2 par dose). À la dose inférieure, les chiens n'ont présenté qu'une mydriase et de l'anorexie. Aux doses supérieures, on a observé du ptyalisme, des tremblements, des fasciculations, une mydriase et de l'anorexie. Aucun des chiens, à quelque dose que ce soit, n'a présenté de stimulation de la motricité se traduisant par le fait de tourner en rond et autre stéréotypie du même genre. L'anorexie a duré de 12 à 15 heures, mais les chiens ont recommencé à s'alimenter dès le lendemain à la fin de la journée et ils se sont rétablis sans incidents.

Toxicité à long terme et cancérogenèse

On a observé une déplétion apparente des petits lymphocytes dans le thymus; chez un chien traité à fortes doses, on a observé une déplétion lymphoïde dans la rate, dans les ganglions lymphatiques mésentériques et dans l'iléon.

Reproduction et tératologie

Fécondité

Tératologie

Études en périnatalité

Génotoxicité

Les études sur la génotoxicité se sont toutes révélées négatives. Elles incluaient l'épreuve d'Ames sur Salmonella et l'essai sur le lymphome TK+/TK- pour évaluer la mutagénicité ponctuelle, les épreuves de dépistage des aberrations cytogénétiques in vivo sur la moelle osseuse de souris et sur les lymphocytes humains in vitro avec ou sans activation métabolique.

Le chlorhydrate de sertraline n'a pas entraîné de mutations génétiques à l'issue de l'épreuve d'Ames avec ou sans activation métabolique sur les souches TA 1535, TA 1537, TA 98 et

TA 100 de Salmonella typhimurium, ni sur les chromosomes dans la moelle osseuse de souris traitées par 80 mg/kg par voie orale (essai cytogénétique in vivo), ni sur les lymphocytes humains en culture (essai cytogénétique in vitro) à des doses de 0,5 à 25 mg/mL. Le chlorhydrate de sertraline n'a pas entraîné de hausse significative de la fréquence des mutations dans les cellules du lymphome de souris L5178Y (TK +/-), que ce soit en présence ou en l'absence d'activation métabolique par des microsomes S9 de foie de rat normal.

BIBLIOGRAPHIE

1. 1. Burrows GD, McIntyre IM, Judd FK et al. Clinical effects of serotonin reuptake inhibitors in the treatment of depressive illness. J Clin Psychiatry 1988; 49(8 suppl.):18-22.
2. 2. Koe BK. Preclinical pharmacology of sertraline: a potent and specific inhibitor of serotonin reuptake. J Clin Psychiatry 1990; 51(12 suppl.B):13-7.
3. 3.

   Woolley DW et Shaw E. Some neurophysiological aspects of serotonin. Br Med J 1954;

   2:122-6.

4. 4. Butler J et Leonard BE. The platelet serotonergic system in depression and following sertraline treatment. Int Clin Psychopharmacol 1988; 3(4):343-7.
5. 5.

   Koe BK, Weissman A, Welch WM et al. Sertraline: 1S,4S-N-methyl-4-

   (3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine, a new uptake inhibitor with selectivity for serotonin. J Pharmacol Exp Ther 1983; 226(3):686-700.

6. 6. Koe BK, Weissman A, Welch WM et al. Sertraline: a new selective inhibitor of serotonin uptake. Psychopharmacol Bull 1983; 19(4):687-91.
7. 7. Byerley WF, McConnell EJ, McCabe RT et al. Chronic administration of sertraline, a selective serotonin uptake inhibitor, decreased the density of ß-adrenergic receptors in rat frontoparietal cortex. Brain Res 1987; 421(1-2):377-81.
8. 8. Koe BK, Koch SW, Lebel LA et al. Sertraline, a selective inhibitor of serotonin uptake, induces subsensitivity of beta-adrenoceptor system of rat brain. Eur J Pharmacol 1987; 141(2):187-94.
9. 9. Heym J et Koe BK. Pharmacology of sertraline: a review. J Clin Psychiatry 1988; 49(8 suppl.):40-5.
10. 10. Cohn CK, Shrivastava R, Mendels J et al. Double-blind, multicenter comparison of sertraline and amitriptyline in elderly depressed patients. J Clin Psychiatry 1990; 51(12 suppl.):28-33.
11. 11. Doogan DP et Caillard V. Sertraline: a new antidepressant. J Clin Psychiatry 1988; 49(8 suppl.):46-51.
12. 12. Reimherr FS, Byerley WF, Ward MF et al. Sertraline, a selective inhibitor of serotonin uptake, for the treatment of outpatients with major depressive disorder. Psychopharmacol Bull 1988; 24(1):200-5.
13. 13.

    Reimherr FW, Chouinard G, Cohn CK et al. Antidepressant efficacy of sertraline: a double-blind, placebo- and amitriptyline-controlled, multicenter comparison study in outpatients with major depression. J Clin Psychiatry 1990; 51(12 suppl. B):18-27. 14. Keppel-Hesselink JM, de Jongh PM. Sertraline in the prevention of depression. Psychiatry

    1992; 160: 270-1.

14. 15. Hindmarch I, Shillingford J et Shillingford C. The effects of sertraline on psychomotor performance in elderly volunteers. J Clin Psychiatry 1990; 51(12 suppl. B):34-6.
15. 16.

    Cohn J, Katon W et Richelson E. Choosing the right antidepressant. Patient Care 1990;

    15:88-116.

16. 17.

    Rickels K et Schweizer E. Clinical overview of serotonin reuptake inhibitors. J Clin

    Psychiatry 1990; 51(12 suppl. B):9-12.

17. 18. Guy W, Manov G et Wilson WH. Double-blind dose determination study of a new antidepressant – sertraline. Drug Dev Res 1986; 9(4):267-72.
18. 19.

    Welch WM et Vivieros DM. Synthesis of 1-¹⁴C-(1S,4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-

    1,2,3,4 -tetrahydro-1-naphthalenamine L- mandelate (1-¹⁴C- sertraline mandelate). J Label Compounds Radiopharm 1987; 24(8):987-93.

19. 20. Welch WM, Kraska AR, Sarges R et al. Nontricyclic antidepressant agents derived from cis- and trans-1-amino-4- aryltetralins. J Med Chem 1984; 27(11):1508-15.
20. 21. Kennett GA, Dourish CT et Curzon G. Antidepressant-like action of 5-HT1A agonists and conventional antidepressants in an animal model of depression. Eur J Pharmacol 1987; 134(3):265-74.
21. 22. Hindmarch I et Bhatti JZ. Psychopharmacological effects of sertraline in normal healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1988; 35(2):221-3.
22. 23. Mattila MJ, Saarialho-Kere U et Mattila M. Acute effects of sertraline, amitriptyline, and placebo on the psychomotor performance of healthy subjects over 50 years of age. J Clin Psychiatry 1988; 49(8 suppl.):52-8.
23. 24. Saletu B et Grunberger J. Drug profiling by computed electroencephalography and brain maps, with special consideration of sertraline and its psychometric effects. J Clin Psychiatry 1988; 49(8 suppl.):59-71.
24. 25. Saletu B, Grunberger J et Linzmayer L. On central effects of serotonin re-uptake inhibitors: quantitative EEG and psychometric studies with sertraline and zimelidine. J Neural Transm 1986; 67(3-4):241-66.
25. 26.

    Doogan DP et Caillard V. Sertraline in the prevention of depression. Br J Psychiatr 1992;

    160: 217-22.

26. 27.

    Bisserbe JC, Wiseman R, Flament M, Goldberg M et Lane R. A Double-Blind

    Comparison of Sertraline and Clomipramine in Outpatients with Obsessive-Compulsive Disorder. European Psychiatry 12:82-93, 1997.

27. 28.

    Greist J, Chouinard G, DuBoff E, Halaris A, Kim SW, Koran L, Liebowitz M, Lydiard RB,

    Rasmussen S, White K et Sikes C. Double-Blind Parallel Comparison of Three Dosages of Sertraline and Placebo in Outpatients With Obsessive-Compulsive Disorder. Archives of General Psychiatry 52:289-295, 1995.

28. 29.

    Greist J, Jefferson JW, Kobak KA, Chouinard G, DuBoff E, Halaris A, Kim SW, Koran L,

    Liebowitz MR, Lydiard B, McElroy S, Mendels J, Rasmussen S, White K et Flicker C. A 1 Year Double-Blind Placebo-Controlled Fixed Dose Study of Sertraline in the Treatment of Obsessive-Compulsive Disorder. International Clinical Psychopharmacology 10:57-65, 1995.

29. 30. March JS, Biederman J, Wolkow R, Safferman A, Mardekian J, Cook EH et al. Sertraline in Children and Adolescents with Obsessive-Compulsive Disorder: A Multicenter Randomized Controlled Trial. JAMA, le 25 nov. 1998;280(20):1752-6.