Intanza : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Injection intradermique.

Forme posologique et teneur

Suspension pour injection.

Chaque dose de 0,1 mL est formulée pour contenir:

Ingrédients actifs

9 µg d’hémagglutinine (HA) de chacune des souches de virus de la grippe énumérées à la section DESCRIPTION

ou

15 µg d’hémagglutinine (HA) de chacune des souches de virus de la grippe énumérées à la section DESCRIPTION.

Ingrédients non médicamenteux cliniquement importants

Résidus du processus de fabrication: néomycine, formaldéhyde, ovalbumine et Triton^MD X-100 peuvent être présents à l’état de traces.

Pour obtenir la liste complète, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

DESCRIPTION

INTANZA^MD [Vaccin grippal (virion fragmenté, inactivé)] est une suspension stérile, incolore et opalescente, préparée à partir de trois souches de virus de la grippe cultivées dans des œufs embryonnés, concentrées, purifiées par centrifugation zonale avec fractionnement par gradient de densité du saccharose, fragmentées à l'aide du Triton^MD X-100, inactivées par du formaldéhyde et diluées dans une solution saline tamponnée au phosphate. Le type d’antigènes viraux contenus dans INTANZA^MD est conforme aux exigences actuelles de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS). (1) Les souches pour la saison 2013 - 2014 sont: A/California/7/2009 (H1N1)pdm09-souche analogue, souche A(H3N2) antigéniquement analogue à la souche prototype amplifiée sur substrat cellulaire A/Victoria/361/2011 et B/Massachusetts/2/2012-souche analogue.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

INTANZA^MD est indiqué pour l’immunisation active contre la grippe causée par les souches de virus de la grippe spécifiquement contenues dans le vaccin chez les adultes âgés de 18 ans ou plus. Le vaccin est offert en deux concentrations différentes, aux indications spécifiques:

• 9 µg/souche/0,1 mL pour les adultes âgés de 18 à 59 ans, et
• 15 µg/souche/0,1 mL pour les adultes âgés de 60 ans et plus.

Bien que le vaccin antigrippal actuel puisse contenir un ou plusieurs des antigènes administrés lors des années précédentes, la vaccination annuelle avec le vaccin actuel est nécessaire parce que l’immunité diminue au cours de l’année qui suit la vaccination.

Le Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI) encourage la vaccination annuelle (contre la grippe) de tous les Canadiens en l’absence de contre-indication. (2)

Le vaccin doit être proposé avant, mais également après l’observation d'une activité grippale dans la collectivité. (2)

Pédiatrie

INTANZA^MD n’est pas indiqué chez les personnes âgées de moins de 18 ans.

Gériatrie

INTANZA^MD 15 µg est indiqué chez les personnes âgées de 60 ans et plus.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité

INTANZA^MD ne doit pas être administré aux personnes ayant déjà présenté une réaction allergique intense à l’un des composants du vaccin (voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT - Composition) ou après l’administration de ce vaccin ou d’un vaccin contenant les mêmes ingrédients ou composants.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Avant d’administrer INTANZA^MD, les fournisseurs de soins de santé doivent informer le sujet à vacciner des risques et des bienfaits de la vaccination, s’enquérir de son état de santé, examiner ses antécédents médicaux afin de déceler toute hypersensibilité au vaccin ou à un vaccin similaire, déterminer ses antécédents vaccinaux, s’assurer de l’absence de contre-indications à la vaccination et se conformer aux exigences locales relatives aux renseignements à fournir au sujet avant la vaccination.

Comme pour n’importe quel vaccin, il se peut que la vaccination par INTANZA^MD ne protège pas 100% des sujets.

Le virus de la grippe est extrêmement imprévisible, en ce sens qu’il peut subir de temps en temps d’importantes modifications antigéniques. On sait qu’INTANZA^MD, tel qu’il est actuellement constitué, n’est pas efficace contre toutes les souches existantes du virus de la grippe. La protection se limite aux souches de virus à partir desquelles le vaccin a été préparé, ainsi qu'aux souches qui leur sont étroitement apparentées.

Maladie fébrile ou aiguë

Les personnes souffrant d’une grave maladie fébrile aiguë ne devraient généralement pas être vaccinées avant diminution de leurs symptômes. Celles qui souffrent d’une maladie fébrile bénigne sans gravité (telle que des infections bénignes des voies respiratoires supérieures) peuvent recevoir le vaccin contre la grippe. (2) (3)

Hématologique

Chez les patients présentant des troubles de saignement, le CCNI et le Comité consultatif sur les pratiques d'immunisation (ACIP) recommandent dans la mesure du possible des injections sous-cutanées ou intradermiques. Compte tenu du fait qu’INTANZA^MD est administré par voie intradermique, le vaccin peut être administré aux personnes souffrant de troubles de saignement. (2)

Immunitaire

Comme pour tous les produits, il faut avoir sous la main une solution de chlorhydrate d’adrénaline (1:1 000) et d’autres produits appropriés pour traiter immédiatement une éventuelle réaction anaphylactique ou d’hypersensibilité aiguë. (3) Les fournisseurs de soins de santé doivent connaître les dernières recommandations relatives au traitement initial de l’anaphylaxie en milieu non hospitalier, notamment en ce qui concerne l’assistance respiratoire. Pour des instructions relatives au diagnostic et au traitement des réactions anaphylactiques, consulter la dernière édition du Guide canadien d’immunisation ou le site Web de Santé Canada. (3)

Il est possible que les personnes immunodéprimées (en raison d’une maladie ou d’un traitement) n’obtiennent pas la réponse immunitaire attendue. Néanmoins, ainsi que le recommande le CCNI, l'éventualité d'une efficacité moindre ne devrait pas empêcher la vaccination des personnes à haut risque de morbidité associée à la grippe, car la protection est tout de même susceptible d’être assurée. (2)

Comme chaque dose peut contenir des traces de formaldéhyde et de Triton^MD X-100, ainsi que des quantités indétectables de néomycine, produits utilisés lors de la fabrication du vaccin, il convient d’être prudent lorsqu’on administre le vaccin à des sujets qui présentent une hypersensibilité à l’un de ces produits. (Voir CONTRE-INDICATIONS

Neurologique

La vaccination doit être retardée en cas de trouble neurologique évolutif, mais doit être envisagée dès que le processus morbide est stabilisé. (3)

Des cas de syndrome de Guillain-Barré (SGB) ont été signalés après une vaccination antigrippale. On ignore cependant si cette vaccination est expressément susceptible d’augmenter le risque de réapparition d’un SGB. En conséquence, le CCNI et le US Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) estiment qu’il vaut mieux éviter de vacciner les personnes qui ont présenté un SGB dans les 6 semaines suivant une vaccination antigrippale antérieure. (2) (3)

Populations particulières

Grossesse

On ne dispose pas de données cliniques relatives à l’administration d’INTANZA^MD aux femmes enceintes.

En règle générale, les données sur les vaccins antigrippaux administrés par voie intramusculaire pendant la grossesse n’ont révélé aucun événement indésirable attribuable au vaccin chez le fœtus ou chez la mère. Une étude sur INTANZA^MD menée chez l’animal n’a mis en évidence aucun effet nocif direct ou indirect sur la grossesse, le développement de l’embryon ou du fœtus, la mise bas ou le développement postnatal.

INTANZA^MD ne devrait être administré aux femmes enceintes qu’à l’issue d’une évaluation des risques et des bienfaits pour la personne qui recevra le vaccin. (3)

Le CCNI affirme que la vaccination antigrippale est recommandée à toutes les femmes enceintes. (2)

Allaitement

On ignore si INTANZA^MD est excrété dans le lait maternel humain. INTANZA^MD doit être administré avec prudence aux femmes qui allaitent.

On ne dispose pas de données cliniques relatives à l’administration d’INTANZA^MD aux femmes qui allaitent.

Selon le CCNI, le vaccin antigrippal est sans danger pour la mère qui allaite.

Pédiatrie

INTANZA^MD n’est pas indiqué chez les personnes âgées de moins de 18 ans.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les informations sur les effets indésirables proviennent d’études cliniques portant sur INTANZA^MD ainsi que de la surveillance après commercialisation de vaccins antigrippaux intramusculaires de composition similaire.

Comme INTANZA^MD ne contient pas de particules virales infectieuses, il ne peut pas provoquer la grippe. L'apparition d'une affection respiratoire après la vaccination constitue un cas fortuit sans rapport avec la vaccination antigrippale.

Effets indésirables déterminés au cours des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont effectués dans des conditions hautement variables, les taux des effets indésirables observés au cours des essais cliniques d'un vaccin ne peuvent être comparés directement aux taux observés dans les essais cliniques d'un autre vaccin et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique. Les données sur les effets indésirables obtenues dans les essais cliniques sont toutefois utiles pour déterminer les événements indésirables qui semblent liés à l'utilisation du vaccin et en estimer les taux.

L’innocuité d’INTANZA^MD a été évaluée dans le cadre de quatre essais cliniques ouverts randomisés. (4) (5) (6) (7) (8) Dans le cadre de ces essais, 2 384 adultes âgés de 18 à 59 ans ont reçu une dose unique d’INTANZA^MD 9 μg et 2 974 adultes âgés de 60 ans et plus, une dose unique d’INTANZA^MD 15 μg. Le Tableau 1 indique la fréquence des réactions indésirables signalées à l’interrogatoire dans le cadre de ces essais cliniques au cours des 7 jours ayant suivi l’administration du vaccin.

Les réactions le plus fréquemment survenues après l’administration du vaccin ont été les réactions au point d’injection. Étant donné que l’activation de la réponse immunitaire s’opère immédiatement sous la surface cutanée, les réactions au point d’injection observées après l’administration intradermique ont été, comme l’on pouvait s’y attendre, plus fréquentes qu’avec un vaccin antigrippal à administration intramusculaire (i.m.). Le profil d’innocuité systémique observé après l’administration d’INTANZA^MD s’est révélé similaire à celui du vaccin antigrippal témoin à administration intramusculaire.

Dans les deux groupes d’âge, les réactions le plus souvent signalées étaient un érythème, un œdème et une induration au point d’injection, tandis que les réactions systémiques le plus souvent notifiées étaient des céphalées, une myalgie et un malaise. La plupart de ces réactions ont été de faible intensité, à l’exception d’un érythème intense au point d’injection décrit chez 13,5% des adultes âgés de 18 à 59 ans et 17% des adultes âgés de 60 ans et plus. La plupart des réactions ont disparu spontanément en l’espace de un à trois jours. Dans certains cas, une rougeur locale a persisté pendant sept jours. (4) (5) (6) (7)

Les données recueillies dans les études cliniques sur INTANZA^MD montrent que l’administration annuelle répétée du vaccin antigrippal à administration intradermique (4) (5) ou l’administration alternée des vaccins antigrippaux à administration intramusculaire et intradermique (7) (9) ne modifiait ni la fréquence ni l’intensité des événements indésirables.

Tableau 1: Fréquence (%) des réactions signalées à l’interrogatoire observées dans les sept jours suivant l’administration d’une dose unique d’INTANZA^MD 9 µg (4) (6) ou d’INTANZA^MD 15 µg dans le cadre des essais cliniques menés chez les adultes (5) (7) (8)

Une arthralgie, une asthénie (dont la fatigue), une hypersudation, des paresthésies, une éruption cutanée, un érythème et un prurit figuraient également parmi les réactions indésirables, y compris les cas isolés, que jusqu’à 0,6% des participants dans les deux groupes d’âge signalaient spontanément. Six cas (0,2%) de lymphadénopathie ont été spontanément notifiés au nombre des réactions indésirables sans gravité dans le cadre des essais cliniques menés sur INTANZA^MD chez des adultes âgés de 18 à 59 ans, et ce au cours des 21 jours suivant l’administration du vaccin. (4) (5) (6) (7) Un cas de névrite (radiculite brachiale) a été qualifié de réaction indésirable grave dans les 15 jours suivant la vaccination par INTANZA^MD 15 μg d’adultes âgés de 60 ans ou plus. (7) (8)

Données de pharmacovigilance

On ne dispose actuellement d’aucune donnée de pharmacovigilance sur INTANZA^MD. Toutefois, les événements indésirables systémiques additionnels cités ci-dessous ont été signalés spontanément par des patients ayant reçu VAXIGRIP^MD, un vaccin antigrippal inactivé trivalent à administration intramusculaire contenant les mêmes antigènes qu’INTANZA^MD, après sa commercialisation. Puisque ces événements ont été signalés spontanément dans une population dont la taille est incertaine, il n’est pas possible d’estimer leur fréquence de façon fiable ni d’établir un lien de causalité avec l’exposition au vaccin.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Lymphadénopathie et thrombopénie transitoire

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques: urticaire, dyspnée, œdème de Quincke, réaction anaphylactique, y compris le choc

Affections du système nerveux

Syndrome de Guillain-Barré (SGB), névrite, névralgie, convulsions, encéphalomyélite

Affections vasculaires

Vascularites, telles que le purpura d’Henoch-Schönlein, avec atteinte rénale transitoire dans certains cas

Autres effets indésirables

Des troubles neurologiques survenant peu de temps après la vaccination antigrippale ont été signalés, notamment des cas d’encéphalopathie [avec ou sans déficit neurologique permanent (moteur ou sensoriel) et/ou déficit intellectuel], de névrite optique, de paralysie faciale, de labyrinthite et de neuropathie du plexus brachial. L’existence d’un lien de causalité n’a cependant pas été démontrée. (10)

Les médecins, infirmiers et pharmaciens doivent signaler toute manifestation indésirable survenue peu de temps après l’administration du produit, conformément aux règlements locaux, et en faire part au Service de pharmacovigilance mondiale de Sanofi Pasteur Limited, 1755 avenue Steeles ouest, Toronto, ON, M2R 3T4, Canada, en composant le 1-888-621-1146 (téléphone) ou le 416-667-2435 (télécopieur).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Administration concomitante d’autres vaccins

Aucune étude n’a été menée sur l’administration concomitante d’INTANZA^MD et d’autres vaccins.

D’après le CCNI, les vaccins inactivés n’exercent habituellement aucun effet sur la réponse immunitaire déclenchée par les autres vaccins inactivés ou les vaccins vivants (3), si bien que le vaccin antigrippal peut être administré en même temps que les autres vaccins, à condition d’administrer ces produits en des points distincts et au moyen de seringues différentes. (3) (2)

Interactions entre le vaccin et les médicaments

Les traitements immunodépresseurs peuvent compromettre l’obtention de la réponse immunitaire attendue. (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS )

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandée

La vaccination antigrippale annuelle consiste en l’administration d’une dose d’INTANZA^MD.

Tableau 2: Posologie recommandée pour le vaccin antigrippal, en fonction de l’âge

Administration

Examiner le vaccin avant de l’utiliser pour déceler la présence de particules étrangères ou d’une coloration anormale. Si tel est le cas, ne pas administrer le produit.

Le vaccin doit être amené à température ambiante avant d’être administré. Une façon sûre de le faire consiste à tenir le système de micro-injection prérempli dans la main.

Ne pas agiter le vaccin avant l’emploi.

INTANZA^MD est fourni dans un système de micro-injection pour administration intradermique qui consiste en une seringue préremplie munie d’une micro-aiguille (1,5 mm) et d’un système de protection de l’aiguille. Ce système de protection de l’aiguille est conçu pour recouvrir la micro-aiguille après usage.

Administrer le vaccin par voie intradermique. L’injection se fera de préférence dans la région du deltoïde.

Les données cliniques laissent penser qu’une revaccination n’est pas nécessaire si la présence de liquide est observée au niveau du point d’injection après l’administration du vaccin. Aucune élevure n’est nécessaire pour confirmer l’efficacité du vaccin.

Il faut utiliser une technique aseptique.

Remettre au patient un carnet d'immunisation personnel permanent. De plus, il est essentiel que le médecin ou l'infirmière inscrive les antécédents vaccinaux au dossier médical permanent de chaque patient. Ce dossier permanent doit contenir le nom du vaccin, la date d'inoculation, la dose, le fabricant et le numéro de lot.

1. 1. ENLEVER LE CAPUCHON DE L’AIGUILLE

Enlever le capuchon de l’aiguille du système de micro-injection. Ne pas agiter le vaccin ni tenter d’éliminer la bulle d’air.

1. 2. TENIR LE SYSTÈME DE MICRO-INJECTION ENTRE LE POUCE ET LE MAJEUR

Tenir le système entre le pouce et le majeur, en plaçant les doigts uniquement sur les emplacements prévus à cet effet. L’index reste libre. Ne pas mettre les doigts sur les fenêtres.

1. 3.

   INSÉRER L’AIGUILLE RAPIDEMENT

   PERPENDICULAIREMENT À LA PEAU

Insérer l’aiguille perpendiculairement à la peau dans la région du deltoïde, en un mouvement bref et rapide.

1. 4. INJECTER LE CONTENU À L’AIDE DE L’INDEX

Une fois la micro-aiguille insérée, maintenir une légère pression sur la surface cutanée et injecter le contenu de la seringue en poussant de l’index sur le piston. Ne pas aspirer.

1. 5. ACTIVER LE PROTECTEUR D’AIGUILLE EN ENFONÇANT FERMEMENT LE PISTON

Enlever l’aiguille de la peau.

Tenir le dispositif de manière à ce que l’extrémité de l’aiguille ne pointe ni vers vous ni vers une autre personne.

Appuyer fermement sur le piston avec le pouce de la même main pour activer le protecteur d’aiguille.

Un déclic se fait entendre et le protecteur d’aiguille recouvre l’aiguille.

Déposer immédiatement le système dans un contenant pour objets pointus ou tranchants.

Surdosage

Sans objet.

Si vous soupçonnez un surdosage, communiquez avec le centre antipoison de votre région pour connaître les mesures à prendre.

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Les renseignements qui suivent résument les notions de stimulation immunitaire intradermique et le mécanisme d’action des vaccins antigrippaux en général. Ils proviennent d’études de recherche clinique et scientifique dont les résultats ont été publiés et ne concernent pas spécifiquement INTANZA^MD.

Les antigènes administrés dans le derme sont rapidement capturés par les cellules dendritiques présentes en grande quantité dans la peau. (11) Le derme contient également une forte densité de vaisseaux lymphatiques et de vaisseaux sanguins, lesquels favorisent des échanges cellulaires et liquidiens rapides et permettent l’accès direct au système immunitaire (12). Après la migration vers le ganglion lymphatique de drainage, les cellules dendritiques, puissants stimulateurs et modulateurs de la réponse immunitaire, présentent les antigènes capturés aux lymphocytes T et entraînent ainsi l’activation et l’expansion des lymphocytes T et B et donc, l’induction d’une immunité cellulaire et humorale durable et spécifique à l’antigène. (13)

L’immunité contre les antigènes de surface, dont en particulier l’hémagglutinine, réduit le risque d’infection et atténue la gravité de la maladie en cas d’infection. Tous les ans, le vaccin antigrippal contient les trois souches de virus de la grippe (en général, deux de type A et un de type B) qui sont le plus susceptibles de circuler au cours de l’hiver suivant. (1) (3) La sélection des souches à inclure dans le vaccin de chaque année se fait en fonction des caractéristiques antigéniques des souches existantes et émergentes du virus de la grippe. (1) (3)

Le vaccin protège uniquement contre les souches virales à partir desquelles il est préparé ou contre les souches qui leur sont étroitement apparentées. La protection conférée par la réponse immunitaire dirigée contre un type ou sous-type de virus de la grippe est limitée, voire nulle, contre les autres types ou sous-types. En outre, il se peut que la réponse immunitaire dirigée contre une variante antigénique de virus de la grippe ne protège pas contre l’infection par une nouvelle variante antigénique du même type ou sous-type. L’apparition fréquente de variantes antigéniques par dérive antigénique est la base virologique des épidémies saisonnières et la raison pour laquelle on incorpore chaque année au vaccin antigrippal une ou plusieurs nouvelles souches. (14)

Pharmacodynamique

La séroprotection contre la grippe est généralement obtenue dans les 2 à 3 semaines qui suivent la vaccination. (15)

Les titres sériques d’anticorps inhibiteurs de l’hémagglutination sont considérés comme des marqueurs de substitution adéquats de la protection. (15) L’objectif principal de tous les essais cliniques menés sur INTANZA^MD était l’évaluation comparative de la réponse immunitaire humorale. La réponse immunitaire humorale a été évaluée en mesurant les titres géométriques moyens (TGM) d’anticorps inhibiteurs de l’hémagglutination, les taux de séroconversion, l’élévation des TGM et le taux de séroprotection. Lors des essais cliniques menés sur des adultes âgés de 18 à 59 ans, INTANZA^MD 9 μg a induit une réponse immunitaire à tout le moins aussi forte que le vaccin antigrippal témoin à administration intramusculaire contre chacune des souches vaccinales évaluées. Il a été montré qu’INTANZA^MD 15 μg induisait, chez les adultes âgés de 60 ans et plus, une augmentation statistiquement significative de la réponse immunitaire humorale comparativement au vaccin antigrippal témoin à administration intramusculaire, et ce contre chacune des souches vaccinales évaluées. (4) (5) (6) (7) (8)

Les sous-analyses spécifiques réalisées dans le cadre des essais cliniques pivots sur les deux teneurs d’INTANZA^MD (9 μg et 15 μg) ont montré que l’absence d’élevure au point d’injection ou la présence de facteurs de risque de grippe grave ne compromettaient pas la séroprotection conférée par INTANZA^MD. Les participants présentant des facteurs de comorbidité ou affichant de faibles titres d’anticorps avant la vaccination ont présenté une augmentation encore plus marquée de la réponse immunitaire que celle des sujets ayant reçu le vaccin antigrippal témoin à administration intramusculaire. Des sous-analyses similaires donnent également à penser que la présence de liquide au point d’injection après l’administration du vaccin (due à la nature superficielle de l’injection) n’a aucune incidence sur la réponse immunitaire déclenchée par INTANZA^MD. (5) (6)

Pharmacocinétique

Aucune étude des paramètres pharmacocinétiques n’a été effectuée.

Durée d’action

La vaccination annuelle contre la grippe est recommandée. (3)

Les résultats du suivi sérologique chez des adultes âgés de 18 à 59 ans ayant reçu INTANZA^MD 9 μg dans le cadre d’une étude clinique ont montré que les taux de séroprotection et les TGM restaient supérieurs à ceux observés avant la vaccination jusqu’à 12 mois après la vaccination. (4) L’ampleur de la réponse immunitaire observée dans les 21 jours suivant la vaccination par INTANZA^MD 15 μg chez les adultes âgés de 60 ans et plus indique que l’on peut espérer une durée de protection similaire dans ce groupe d’âge. (5) (7) (8)

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 2° et 8°C (35° et 46°F). Ne pas congeler. Jeter le produit s’il a été exposé au gel.

Ne pas utiliser le vaccin après la date de péremption.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques

INTANZA^MD 9 µg et 15 µg se présentent sous la forme d’une suspension opalescente, incolore et stérile, contenue dans une seringue préremplie munie d’un système de micro-injection.

Composition

Chaque dose de 0,1 mL est formulée pour contenir:

Ingrédients actifs

9 µg par souche d’hémagglutinine (HA) de virus grippal fractionné, inactivé, de chacune des souches énumérées ci-dessous

ou

15 µg par souche d’hémagglutinine (HA) de virus grippal fractionné, inactivé, de chacune des souches énumérées ci-dessous:

A/California/7/2009 (H1N1)pdm09-souche analogue, souche A(H3N2) antigéniquement analogue à la souche prototype amplifiée sur substrat cellulaire A/Victoria/361/2011 et B/Massachusetts/2/2012-souche analogue.

Autres ingrédients

Solution tamponnée (jusqu’à 0,1 mL) contenant:

chlorure de sodium 0,8 mg

chlorure de potassium 0,02 mg

phosphate disodique dihydraté 0,115 mg

phosphate monobasique de potassium 0,02 mg

Résidus du processus de fabrication: néomycine, formaldéhyde, ovalbumine et Triton^MD X-100 peuvent être présents à l’état de traces.

Conditionnement

INTANZA^MD est offert en seringues préremplies à usage unique, munies d’un système de micro-injection avec protecteur d’aiguille qu’il faut activer après l’administration. Ces seringues sont faites de verre de type I selon la pharmacopée européenne (Ph. Eur.). Le système de fermeture du contenant d’INTANZA^MD ne contient pas de latex (caoutchouc naturel).

INTANZA^MD est disponible en emballages

de:

1 x 1 Système de Micro-Injection prérempli

de 0,1 mL

10 x 1 Systèmes de Micro-Injection

préremplis de 0,1 mL

Il est possible que toutes les présentations ne

soient pas commercialisées.

Service d’information sur les vaccins: 1-888-621-1146 ou 416-667-2779. Heures d’ouverture: de

8 h à 17 h (heure de l’est), du lundi au vendredi.

Monographie complète du produit disponible sur demande ou sur notre site: www.sanofipasteur.ca

Renseignements sur le produit mis à jour en avril 2013.

Fabriqué par:

Sanofi Pasteur SA

Lyon, France

Distribué par:

Sanofi Pasteur Limited

Toronto, Ontario, Canada

R3-0413 Canada

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom exact: Vaccin grippal (virion fragmenté, inactivé)

Pour la saison 2013-2014, INTANZA^MD contient les souches suivantes:

A/California/7/2009 (H1N1)pdm09-souche analogue [A/California/7/2009 (NYMC X-179A)]

souche A(H3N2) antigéniquement analogue à la souche prototype amplifiée sur substrat cellulaire A/Victoria/361/2011 [A/Texas/50/2012 (NYMC X-223A)]

B/Massachusetts/2/2012-souche analogue [B/Massachusetts/2/2012].

Caractéristiques du produit

INTANZA^MD est une suspension stérile, uniforme, incolore et opalescente, préparée à partir de virus de la grippe cultivés dans des œufs embryonnés de poule. Chaque souche est inoculée séparément dans la cavité allantoïdienne d’embryons de poulet avec l’équivalent de 0,5 mg de solution de néomycine par œuf. Après incubation, le liquide allantoïdien est recueilli et clarifié, et les virus sont concentrés puis purifiés par centrifugation zonale avec fractionnement par gradient de densité de saccharose. Les étapes ultérieures consistent en un traitement par du Triton^MD X-100 pour fragmenter les antigènes, puis en une inactivation à l’aide d’une solution de formaldéhyde et enfin, en une augmentation de la concentration. Le vaccin final est obtenu en mélangeant les trois souches dans une solution tamponnée.

ESSAIS CLINIQUES

Aspects démographiques des études et méthodologie des essais

Quatre essais cliniques ont été menés en Europe, en Australie et en Nouvelle-Zélande (voir le Tableau 3) avec une préparation d’ INTANZA^MD fabriquée à l’aide des souches A/H1N1, A/H3N2 et B recommandées par l’OMS pour chacune des saisons de grippe concernées.

Tableau 3: Résumé des données démographiques et méthodologie des essais cliniques

* Nombre de participants dans chaque groupe de traitement

† Population évaluable selon le protocole; immunogénicité évaluée dans un sous-ensemble seulement dans le cadre des essais GID15 et GID23.

IMMUNOGÉNICITÉ

Critère d’évaluation de la réponse immunitaire

Comme c’est le cas lors des infections grippales, la réponse immunitaire humorale déclenchée par le vaccin antigrippal induit la production d’immunoglobulines spécifiques, les immunoglobulines M et G, qui ont toutes deux la propriété d’inhiber l’hémagglutination. Par conséquent, les titres d’anticorps inhibiteurs de l’hémagglutination (IH) sont considérés comme des marqueurs de substitution adéquats de la protection contre l’infection grippale et la maladie qu’elle occasionne. (15) (16) (17) C’est pourquoi, dans tous les essais cliniques consacrés à INTANZA^MD, les analyses des titres géométriques moyens (TGM) d’anticorps IH sont les principaux paramètres d’évaluation de la réponse immunitaire. Les TGM d’anticorps IH induits par INTANZA^MD ont été comparés à ceux induits par le vaccin antigrippal témoin à administration intramusculaire. Les analyses des TGM ont été réalisées dans la population évaluable selon le protocole. La réponse immunitaire humorale déclenchée par INTANZA^MD a en outre été évaluée en fonction des critères d’évaluation de l’immunogénicité des vaccins antigrippaux définis par l’Agence européenne des médicaments (EMEA). (18) (Voir le Tableau 4) Les populations utilisées pour ces analyses statistiques englobaient tous les participants pour lesquels on disposait de résultats sérologiques avant et après la vaccination.

Tableau 4: Critères définissant l’immunogénicité des vaccins antigrippaux de l’EMEA, tels que définis dans la Note d’orientation sur l’harmonisation des normes exigées pour les vaccins antigrippaux

* Pour les sujets présentant un titre prévaccinal <10 (1/dil), proportion de sujets présentant un titre post-vaccinal

≥40 (1/dil) (méthode d’IH)

† Pour les sujets présentant un titre prévaccinal ≥10 (1/dil), proportion de sujets présentant une multiplication par

≥4 du titre prévaccinal (méthode d’IH)

‡ Moyenne géométrique des rapports individuels (titres pré-/post-vaccinaux)

§ Proportion de sujets présentant un titre post-vaccinal ≥40 (1/dil)

Immunogénicité d’INTANZA^MD 9 µg chez les adultes âgés de 18 à 59 ans

L’immunogénicité d’INTANZA^MD 9 µg chez les adultes âgés de 18 à 59 ans a été évaluée 21 jours après la vaccination dans deux études pivots (voir le Tableau 5). (4) (6) Dans les deux études et pour chacune des souches contenues dans la préparation trivalente étudiée, INTANZA^MD 9 µg s’est révélé à tout le moins aussi immunogène que le vaccin antigrippal témoin à administration intramusculaire, et la réponse immunitaire déclenchée par INTANZA^MD 9 µg remplissait tous les critères de l’EMEA définissant l’immunogénicité.

Tableau 5: Taux d’anticorps obtenus chez les adultes âgés de 18 à 59 ans 21 jours après la vaccination par INTANZA^MD 9 µg

* Critère d’évaluation prédéfini de la non-infériorité d’INTANZA^MC 9 µg vis-à-vis du vaccin antigrippal témoin à administration intramusculaire. Le critère de non-infériorité dans les études GID15 et GID23 était atteint dès lors que la limite inférieure de l’intervalle de confiance à 95% pour la différence Log₁₀(TGM_ID)-Log₁₀(TGM_IM) était >-0,176 (soit un rapport TGM_IM/TGM_ID <1,5) pour les trois souches.

L’effet de la présence ou de l’absence d’une élevure après l’injection intradermique a été évalué. Dans une étude, environ la moitié des participants ayant reçu INTANZA^MD 9 µg ont présenté une élevure au point d’injection. Tous ceux qui ne présentaient pas d’élevure remplissaient les critères de l’EMEA, et la réponse immunitaire n’était pas inférieure à celle observée après l’administration du vaccin antigrippal témoin à administration intramusculaire. Ces données confirment qu’une élevure n’est pas nécessaire pour garantir l’efficacité de la vaccination avec le système de micro-injection.

D’une manière générale, on a noté la présence de liquide au point d’injection chez environ 5% de l'ensemble des sujets des deux études après l’administration du vaccin. Dans une étude, les participants chez lesquels on avait remarqué la présence de liquide au point d’injection ont présenté une réponse immunitaire légèrement plus faible que celle des autres sujets. Toutefois, malgré la petite taille de l’échantillon (N = 59 patients analysables), les trois critères de l’EMEA étaient respectés pour chacune des souches, à l’exception du taux de séroprotection vis-à-vis de la souche B. Ces données donnent à penser que la présence de liquide au point d’injection n’a pas un impact significatif sur la réponse immunitaire et qu’elle ne justifie donc pas la revaccination.

La persistance d’anticorps un an après la vaccination a été évaluée dans l’étude GID15. Des échantillons sanguins ont été prélevés 3, 6 et 12 mois après la vaccination, en plus de l’échantillon prélevé au jour 21. Environ 350 participants ayant reçu INTANZA^MD 9 µg ou le vaccin antigrippal témoin à administration intramusculaire ont été suivis jusqu’au mois 12. Les taux de séroprotection et les TGM d’anticorps des participants ayant reçu INTANZA^MD 9 µg ou le vaccin antigrippal témoin à administration intramusculaire ont diminué avec le temps de manière similaire après la vaccination, comme le montrent les intervalles de confiance à 95% qui se chevauchent largement lors de chaque mesure. Des taux de séroprotection et des TGM d’anticorps supérieurs aux niveaux prévaccinaux ont été observés pour toutes les souches lors de toutes les mesures effectuées après la vaccination.

Immunogénicité d’INTANZA^MD 15 µg chez les adultes âgés de 60 ans et plus

L’immunogénicité d’INTANZA^MD 15 µg chez les adultes âgés de 60 ans et plus a été estimé 21 jours après la vaccination dans le cadre de deux études clés (voir le Tableau 6). (5) (7) (8) Les critères de non-infériorité et de supériorité définis dans le protocole pour INTANZA^MD 15 µg par rapport au vaccin antigrippal témoin à administration intramusculaire étaient atteints dans chaque essai et pour chaque souche contenue dans les préparations évaluées. La différence des taux de séroprotection pour INTANZA^MD 15 µg comparativement au vaccin antigrippal témoin à administration intramusculaire allait de 4,7% à 10,8% dans les deux essais. Les critères de l’EMEA définissant l’immunogénicité étaient également respectés pour chacune des souches après la vaccination par INTANZA^MD 15 µg, à l’exception du taux de séroprotection pour la souche B dans l’étude GID17. Ce critère était également insatisfait après l’administration du vaccin antigrippal témoin à administration intramusculaire.

Tableau 6: Taux d’anticorps obtenus chez les adultes âgés de 60 ans et plus 21 jours après la vaccination par INTANZA^MD 15 µg

* Critère d’évaluation prédéfini de la non-infériorité d’INTANZA^MD 15 µg vis-à-vis du vaccin antigrippal témoin à administration intramusculaire. Le critère de non-infériorité dans les études GID16 et GID17 était atteint dès lors que la limite inférieure de l’intervalle de confiance à 95% pour la différence Log₁₀(TGM_ID)-Log₁₀(TGM_IM) était >-0,176 (soit un rapport TGM_IM/TGM_ID <1,5) pour les trois souches.

Chez le nombre substantiel de participants à l’étude GID17 qui ne bénéficiaient pas d’une séroprotection avant la vaccination, les taux de séroprotection post-vaccinaux étaient plus élevés chez les sujets ayant reçu INTANZA^MD que chez ceux ayant reçu le vaccin antigrippal témoin à administration intramusculaire. Les différences des taux de séroprotection allaient de 7,34% à 9,65%. Les participants atteints d’affections médicales à risque élevé présentaient un degré similaire ou plus élevé de séroprotection après la vaccination par INTANZA^MD 15 μg comparativement à ceux qui n’étaient pas exposés à un risque élevé, et ce pour les trois souches. Fait important, les taux de séroprotection sont demeurés plus élevés chez les participants vaccinés par INTANZA^MD 15 µg que chez ceux qui avaient reçu le vaccin antigrippal témoin à administration intramusculaire.

D’autres sous-analyses ont été réalisées dans l’étude GID17 pour évaluer l’effet de la présence de liquide au point d’injection après l’administration du vaccin, ainsi que celui de la présence ou de l’absence d’une élevure, sur la réponse immunitaire déclenchée par INTANZA^MD 15 μg. La présence de liquide au point d’injection a été remarquée chez 2,5% des participants vaccinés par INTANZA^MD 15 µg, soit un total de 65 personnes. Aucune différence pertinente au niveau des TGM d’anticorps post-vaccinaux n’a été observée selon la présence ou l'absence de liquide au point d’injection. Les TGM d’anticorps et les taux de séroprotection observés après la vaccination ont été similaires en présence et en absence d’élevure, et ce pour les trois souches. Ces données confirment que l'apparition d’une élevure n’est pas indispensable à l’obtention d’une immunisation adéquate lorsque le système de micro-injection est utilisé.

INNOCUITÉ

Les données groupées des quatre essais (GID15, GID23, GID16 et GID17) représentent un total de 2 384 participants ayant reçu INTANZA^MD 9 µg et de 2 974 participants ayant reçu INTANZA^MD 15 µg. Une comparaison a été établie avec, respectivement, 843 et 1 458 sujets ayant reçu le vaccin antigrippal témoin à administration intramusculaire (voir le Tableau 7).

Une plus forte incidence de réactions au point d’injection était observée après la vaccination par INTANZA^MD qu’après l’injection intramusculaire dans les quatre essais. La fréquence et l'intensité des érythèmes, des œdèmes et des indurations au point d’injection étaient plus grandes chez les patients vaccinés par INTANZA^MD que chez ceux qui avaient reçu le vaccin antigrippal à administration intramusculaire. Un prurit était également plus souvent signalé après la vaccination par INTANZA^MD. La majorité des réactions au point d’injection sont apparues le lendemain de la vaccination, ont duré un maximum de trois jours et sont disparues spontanément. À l’exception de l’érythème au point d’injection, la majorité des réactions au point d’injection étaient légères.

Les données de ces quatre études confirment que l’incidence des réactions systémiques est similaire après l’administration d’INTANZA^MD qu’après celle du vaccin antigrippal témoin à administration intramusculaire. L’incidence des réactions systémiques d’intensité modérée à forte n’était pas plus élevée après la vaccination par INTANZA^MD (analyse de non-supériorité d’après des critères prédéfinis) dans aucune des deux études GID17 et GID23.

Tableau 7: Réactions au point d’injection et réactions systémiques signalées à l’interrogatoire après l’administration d’INTANZA^MD 9 µg chez des adultes âgés de 18 à 59 ans, après l’administration d’INTANZA^MD 15 µg chez des adultes âgés de 60 ans ou plus ou après l’administration du vaccin antigrippal témoin à administration intramusculaire dans les études GID15, GID23, GID16 et GID17

La douleur au point d’injection a été choisie comme paramètre d’évaluation exploratoire dans les études GID17 et GID23, à l’aide de deux questionnaires différents: une échelle d’évaluation verbale (Verbal Rating Scale ou VRS) et un questionnaire sur les résultats de la vaccination tels qu’évalués par le patient, élaborés selon les lignes directrices publiées par le European Regulatory Issues on Quality of Life Assessment Group (ERIQA). (19) (20) La plupart des participants (80,3% des adultes âgés de 18 à 59 ans ayant reçu INTANZA^MD 9 μg et 89,1% des adultes âgés de 60 ans et plus ayant reçu INTANZA^MD 15 μg) ont déclaré n’avoir ressenti aucune douleur ou une douleur à peine perceptible lors de l’administration intradermique. Vingt et un jours après la vaccination, 96% des adultes âgés de 18 à 59 ans et 97% des adultes âgés de 60 ans et plus ont déclaré être satisfaits du système de micro-injection intradermique et que la douleur au point d’injection était « tout à fait acceptable » ou « très acceptable ».

TOXICOLOGIE

Études de toxicologie précliniques

L’évaluation non clinique de l’innocuité du vaccin antigrippal trivalent administré par voie intradermique (ID) a réuni deux études de toxicité avec administration de doses répétées, deux études sur la tolérance locale (dose unique et doses répétées) et une étude sur les effets de la toxicité sur le développement (tableau 8).

Tableau 8: Études de toxicologie précliniques sur INTANZA^MD

Toxicité systémique

Les études à doses répétées n’ont révélé aucun décès prématuré ou signe clinique indésirable, ni aucun effet indésirable sur le poids corporel, la consommation de nourriture, la santé de l’œil ou le poids des organes. Une légère baisse du taux de globules blancs a été observée chez les femelles après plusieurs injections intradermiques de la plus forte dose testée (21 μg d’HA/souche grippale), phénomène peut-être lié à la réaction inflammatoire locale au vaccin et à la migration de cellules immunitaires vers les organes lymphoïdes. Ce changement hématologique pourrait avoir un lien avec les observations microscopiques faites dans la rate et les ganglions lymphatiques (augmentation de la cellularité), observations jugées en rapport avec l’activité biologique du vaccin (stimulation immunitaire) et dénuées d'importance sur le plan toxicologique.

Tolérance locale

Les principaux effets observés dans toutes les études étaient des réactions locales consistant en un érythème et un œdème d’une durée d’une à deux semaines. Dans toutes les études consacrées à la tolérance locale ou à la toxicité à doses répétées menées avec ce vaccin, l’intensité des réactions au point d’injection allait d’un érythème très léger à un érythème modéré, associé à un œdème léger à important. L’intensité et l’incidence de ces effets locaux augmentaient avec le nombre d’injections, et on notait un léger effet lié à la dose en ce qui concernait l'œdème. D’une manière générale, les réactions atteignaient leur point culminant (scores moyens maximaux) de plus en plus tôt après chaque injection, comparativement à la première injection, et étaient de courte durée. Toutes les réactions observées au point d’injection intradermique étaient histologiquement associées à des réponses inflammatoires (inflammation cutanée mixte) proportionnelles à la dose et qui disparaissaient partiellement après deux semaines.

L'évaluation des deux voies d’administration (intradermique et intramusculaire) n’a fourni aucun résultat spécifique, à l’exception d’une augmentation des réactions locales en cas d’injection intradermique postérieure à une première administration intramusculaire. Une résurgence des réactions aux points d’injection antérieurs a été rarement observée, à savoir chez deux lapins sur 136 (toutes études combinées) soumis à des administrations répétées. La localisation de ces réactions (apparues entre le point d’injection initial et les ganglions lymphatiques de drainage) laisse penser qu’elles sont probablement dues à la persistance locale de l’antigène sous la peau pendant les deux semaines d’intervalle entre les injections, ainsi qu’au recrutement de cellules mémoires locales après l’injection suivante.

Les réactions observées au point d’injection intradermique n’ont rien d’inattendu puisqu’elles sont le fruit de la réponse immunitaire déclenchée par l’exposition répétée au vaccin par voie intradermique (injections multiples, toutes les deux semaines). En effet, la réponse immunitaire est activée à proximité de la surface cutanée et les effets sont donc plus apparents qu’en cas d’administration intramusculaire.

Toxicité sur le développement

L’administration intradermique répétée du vaccin antigrippal (9 μg d’HA/souche grippale) à des lapines n’exerçait aucun effet sur les performances d’accouplement ni sur la fécondité. On n’a observé ni toxicité systémique maternelle pendant la gestation et l'allaitement, ni effet sur le développement pré- et post-natal, ni signe d’un quelconque pouvoir tératogène. Les réactions locales au traitement ont été principalement caractérisées par un œdème et un érythème légers à importants.

LISTE DE RÉFÉRENCES

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4 Data on file at Sanofi Pasteur Limited. Study GID15. Randomized, controlled, open-label, comparative trial of INTANZA™ 9 µg compared to IM influenza vaccine 15 µg. 5 Data on file at Sanofi Pasteur Limited. Study GID17. Randomized, controlled, open-label, comparative trial of INTANZA™ 15 µg compared to IM influenza vaccine 15 µg. 6 Data on file at Sanofi Pasteur Limited. Study GID23. Randomized, controlled, open-label, comparative trial of INTANZA™ 9 µg compared to IM influenza vaccine 15 µg. 7 Data on file at Sanofi Pasteur Limited. Study GID16. Randomized, controlled, open-label, comparative trial of INTANZA™ 15 µg and 21 µg compared to IM influenza vaccine 15 µg.

8 Holland D, et al. Intradermal influenza vaccine administered using a new microinjection system produced superior immunogenicity in elderly adults: a randomized controlled trial. J Infect Dis 2008;198(5):650-8.

9 Data on file at Sanofi Pasteur Limited. Study GID09. Immunogenicity study of three dosages of inactivated, split virion influenza vaccine administered by intradermal route in the elderly.

10 Stratton K, et al. editors. Immunization safety review: influenza vaccines and neurological complications. Washington, DC: The National Academies Press; 2004. p.145. 11 Valladeau JA and Saeland S. Cutaneous dendritic cells. Sem Immunol 2005;17:273-83. 12 Lambert PH, Laurent PE. Intradermal vaccine delivery: Will new delivery systems transform vaccine administration? Vaccine 2008:26:3197-208.

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14 CDC. Prevention and control of influenza: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2010. MMWR 2010:59(rr08):1-62. 15 Fiore AE, et al. Inactivated influenza vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA and Offit PA, editors. Vaccines. 6th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 2012. p. 257-92.

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Service d’information sur les vaccins: 1-888-621-1146 ou 416-667-2779. Heures d’ouverture: de 8 h à 17 h (heure de l’est), du lundi au vendredi.

Monographie complète du produit disponible sur demande ou sur notre site: www.sanofipasteur.ca

Renseignements sur le produit mis à jour en avril 2013.

Fabriqué par:

Sanofi Pasteur SA

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Distribué par:

Sanofi Pasteur Limited

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