Jamp Allopurinol : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

Non-applicable

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne s’appliquent pas au moment de l’autorisation ne sont pas mentionnées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................. 2

TABLEAU DES MATIÈRES ....................................................................................................... 2

PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

• 1 INDICATIONS ............................................................................................................. 4

  • 1.1 Enfants ..................................................................................................................... 4
  • 1.2 Personnes âgées ...................................................................................................... 4
• 2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4
• 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ............................... 5

• 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 5

  4.2 Posologie recommandée et modification posologique ........................................... 5

  4.5 Dose oubliée ............................................................................................................ 6

• 5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 7
• 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................................................................................................. 7

• 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 7

  • 7.1 Populations particulières ....................................................................................... 10
  • 7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................... 10
  • 7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 10
  • 7.1.3 Enfants ............................................................................................................. 10
  • 7.1.4 Personne âgées ................................................................................................ 10

• 8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 11

  • 8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................... 11

• 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 12

  9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses........................................................... 12

  • 9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................. 12
  • 9.5 Interactions médicaments-aliment........................................................................ 15
  • 9.6 Interactions médicaments-herbe médicinale ........................................................ 15
  • 9.7 Interactions médicaments-épreuve de laboratoire............................................... 15

• 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 16

  • 10.1 Mode d’action .................................................................................................. 16
  • 10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 16
  • 10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 17
• 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION ............................................................. 18
• 12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................. 18

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...................................................................... 19

• 13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................. 19

• 14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 19

  14.2 Études de biodisponibilité comparatives .................................................................. 19

• 15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 20
• 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 20
• 17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE RÉFÉRENCE ........................................................... 22

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT DESTINÉS AUX PATIENTS ..................................... 23

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

JAMP Allopurinol (allopurinol) est indiqué :

• dans le traitement de la goutte primaire ou secondaire à une hyperuricémie, concomitante à des dyscrasies sanguines et à leur traitement;
• dans le traitement des néphropathies primaires ou secondaires liées à l’acide urique, avec ou sans signes ou symptômes concomitants de goutte;
• comme prophylaxie, pour prévenir les dépôts d’urate dans les tissus ou les calculs rénaux chez les patients atteints de leucémie, de lymphomes ou d’autres tumeurs malignes, qui reçoivent un traitement antinéoplasique (radiothérapie ou médicaments cytotoxiques) susceptible de faire augmenter l’uricémie; dans le traitement et la prophylaxie des néphropathies uratiques aiguës et de l’insuffisance rénale qui s’ensuit chez les patients atteints d’une maladie néoplasique particulièrement vulnérables à l’hyperuricémie et à la formation de calculs d’acide urique (notamment après une radiothérapie ou l’administration de médicaments antinéoplasiques);
• comme traitement pour prévenir la survenue et la récurrence de calculs ou de gravier d’acide urique et pour prévenir la lithiase calcique dans les reins des patients atteints d’hyperuricémie et/ou d’hyperuricosurie.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : JAMP Allopurinol est contre-indiqué chez les enfants, sauf s’ils sont atteints du syndrome de Lesch-Nyhan ou d’une hyperuricémie secondaire à des tumeurs malignes, car l’innocuité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies dans d’autres contextes. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 7.1.3 Enfants.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Selon les données probantes tirées de l’expérience clinique, l’utilisation du médicament chez des personnes âgées est associée à des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 7.1.4 Personnes âgées.

2 CONTRE-INDICATIONS

JAMP Allopurinol est contre-indiqué :

• chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la préparation, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;
• chez les femmes qui allaitent;

• chez les enfants (sauf chez les patients atteints d’hyperuricémie consécutive à des tumeurs

  malignes ou atteints du syndrome de Lesch-Nyhan).

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• L’administration de JAMP Allopurinol doit être interrompue dès l’apparition d’une éruption cutanée, car celle-ci peut, dans certains cas, être suivie d’une réaction dermatologique/d’un syndrome d’hypersensibilité, comme le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS [drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms]). Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

Adultes : JAMP Allopurinol est administré par voie orale. La quantité totale quotidienne de médicament requise doit être divisée en une à trois doses. Les doses quotidiennes de JAMP Allopurinol allant jusqu’à 300 mg inclusivement peuvent être prises une fois par jour après un repas. Les quantités plus élevées doivent être fractionnées en plusieurs doses ne dépassant pas 300 mg chacune. Notons que JAMP Allopurinol est généralement mieux toléré s’il est pris après les repas.

Traitement de la goutte : La dose de JAMP Allopurinol varie selon la gravité de la maladie. La dose minimale efficace est comprise entre 100 et 200 mg. La moyenne est de 200 à 300 mg/jour pour les patients atteints de goutte légère, de 400 à 600 mg/jour pour les patients atteints de goutte tophacée modérément grave et de 700 à 800 mg dans les cas graves. La dose maximale recommandée est de 800 mg/jour chez les patients dont la fonction rénale est normale.

Étant donné qu’il n’existe aucune méthode simple de mesurer des concentrations sanguines de JAMP Allopurinol, il est possible d’établir de manière optimale la dose et la fréquence posologique suffisantes pour maintenir un taux d’acide urique sérique dans l’intervalle normal en se servant du taux d’acide urique sérique comme indice.

Une fois que la dose quotidienne de JAMP Allopurinol nécessaire pour produire le taux d’acide urique sérique souhaité est établie, cette dose doit être maintenue jusqu’à ce que le taux d’acide urique sérique indique la nécessité d’un ajustement posologique.

Les taux d’urate sérique normaux sont obtenus en une à trois semaines. La limite supérieure normale est d’environ 6 mg/dL pour les hommes et les femmes ménopausées, et de 5 mg/dL pour les femmes en préménopause. En choisissant la dose adéquate, et en prescrivant à certains patients des agents uricosuriques, on peut réduire le taux d’acide urique sérique à une valeur normale et, au besoin, le maintenir à seulement 2 à 3 mg/dL. Le traitement associant JAMP Allopurinol et des agents uricosuriques entraîne souvent une réduction de la posologie des deux agents.

Pour réduire le risque de crises de goutte aiguës durant les premiers stades du traitement par JAMP Allopurinol, on recommande de commencer par une faible dose (100 à 200 mg par jour) et de l’augmenter à des intervalles hebdomadaires de 100 mg jusqu’à l’atteinte d’un taux d’acide urique sérique inférieur ou égal à 6 mg/dL environ. Il faut administrer une dose d’entretien de colchicine à titre prophylactique au début du traitement par l’allopurinol; il est aussi conseillé de boire beaucoup de liquide.

Chez les patients sous agents uricosuriques, colchicine et/ou anti-inflammatoires, il serait sage de poursuivre le traitement pendant qu’on ajuste la posologie de l’allopurinol, jusqu’à ce qu’un taux d’acide urique sérique normal soit atteint et que les crises de goutte aiguës aient disparu pendant plusieurs mois. Au besoin, le patient peut ensuite passer à l’allopurinol en monothérapie.

Pour la prévention de la néphropathie liée à l’acide urique pendant le traitement vigoureux d’une maladie néoplasique : Un traitement quotidien par 600 à 800 mg pendant deux ou trois jours est recommandé avant la chimiothérapie ou la radiothérapie. Le traitement doit se poursuivre à une posologie ajustée selon le taux d’acide urique sérique jusqu’à l’élimination du risque d’hyperuricémie ou d’hyperuricosurie.

Le traitement par JAMP Allopurinol peut se poursuivre lors du traitement antimitotique pour la prophylaxie de l’hyperuricémie, qui peut se produire durant des crises naturelles liées à la maladie. Pour le traitement à long terme, 300 à 400 mg de JAMP Allopurinol par jour sont généralement suffisants pour maîtriser le taux d’acide urique sérique.

Il est essentiel que la diurèse quotidienne soit de 2 L ou plus pendant le traitement par l’allopurinol, et il est souhaitable que le pH de l’urine soit neutre ou alcalin.

Prophylaxie de la lithiase rénale du calcium : La dose initiale recommandée de JAMP Allopurinol pour la prévention des calculs calciques récurrents est comprise entre 200 et 300 mg par jour, en une dose ou en plusieurs doses. Le traitement doit se poursuivre indéfiniment. Certains patients ont reçu des doses d’entretien de 200 à 300 mg par jour pendant plus de sept ans. Dans d’autres cas, la posologie d’entretien peut être réduite à 100 à 200 mg par jour.

Enfants (< 18 ans) : JAMP Allopurinol est contre-indiqué chez les enfants, sauf pour le traitement de l’hyperuricémie secondaire associée aux tumeurs malignes et au syndrome de Lesch-Nyhan. JAMP Allopurinol doit être administré à des doses de 10 mg/kg/jour. La réponse doit être évaluée après environ 48 heures par le dosage de l’acide urique sérique et/ou des taux d’acide urique urinaire, et par l’ajustement de la dose au besoin. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Personnes âgées (> 65 ans) : En l’absence de données spécifiques, il faut utiliser la plus petite dose de JAMP Allopurinol procurant une réduction satisfaisante du taux d’urate.

Insuffisance rénale : Étant donné que JAMP Allopurinol et ses métabolites sont uniquement excrétés par voie rénale, l’accumulation du médicament peut survenir en cas d’insuffisance rénale; la dose de JAMP Allopurinol doit donc être réduite en conséquence. Lorsque la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 10 mL/min, une dose quotidienne de 200 mg de JAMP Allopurinol convient. Lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 10 mL/min, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 100 mg. En cas d’insuffisance rénale extrême (clairance de la créatinine inférieure à 3 mL/min), un prolongement de l’intervalle entre les doses peut aussi être nécessaire. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Insuffisance hépatique : Des doses réduites doivent être administrées aux patients atteints d’insuffisance hépatique. Des tests périodiques de la fonction hépatique sont recommandés durant les premiers stades du traitement. L’administration du médicament doit être interrompue en cas d’anomalies accrues de la fonction hépatique. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie une dose, lui demander de la prendre dès qu’il s’en rend compte. S’il est presque temps de prendre la prochaine dose, informer le patient de sauter la dose oubliée et de reprendre son schéma posologique habituel.

Pour la prise en charge d’un surdosage médicamenteux soupçonné, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région.

5 SURDOSE

L’ingestion d’un maximum de 22,5 g d’allopurinol exempte d’effet indésirable a été signalée. Des symptômes et des signes comme les nausées, les vomissements, la diarrhée et les étourdissements ont été notés chez un patient qui avait pris 20 g d’allopurinol. Il s’est rétabli après l’instauration de mesures de soutien.

L’absorption massive d’allopurinol peut grandement inhiber l’activité de la xanthine oxydase, ce qui ne devrait pas impliquer d’effets indésirables à l’exception d’une interaction avec un médicament concomitant, surtout avec la mercaptopurine et/ou l’azathioprine. Normalement, aucun traitement n’est requis à condition que l’utilisation du médicament soit interrompue et qu’une hydratation adéquate soit maintenue afin de faciliter l’excrétion du médicament. On peut recourir à une hémodialyse au besoin. Cependant, si d’autres formes de souffrance aiguë sont observées, il faudra alors envisager un lavage gastrique, sinon le traitement est symptomatique.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 : Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

JAMP Allopurinol à 100 mg : comprimés de couleur blanche, ronds, biconvexes, portant l’inscription « AL » et « 100 » séparées par une ligne d’un côté et unis de l’autre. Disponible en bouteilles de 100 et de 1 000 comprimés.

JAMP Allopurinol à 200 mg : comprimés de couleur pêche, ronds, biconvexes, portant

l’inscription « AL » et « 200 » séparées par une ligne d’un côté et unis de l’autre. Disponible en bouteilles de 100 et de 500 comprimés.

JAMP Allopurinol à 300 mg : comprimés de couleur pêche, ronds, biconvexes, portant l’inscription « AL » et « 300 » séparées par une ligne d’un côté et unis de l’autre. Disponibles en bouteilles de 100 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

L’hyperuricémie asymptomatique en soi n’est généralement pas considérée comme une indication d’usage de l’allopurinol. La modification de l’apport liquidien et alimentaire avec prise en charge de la cause sous-jacente peut rectifier l’affection.

Conduite d’un véhicule et utilisation de machines

Dangers professionnels : Comme l’emploi du médicament cause parfois de la somnolence, on rappellera aux patients qu’ils doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils effectuent des activités exigeant de la vigilance.

Il faut faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines potentiellement dangereuses.

Système endocrinien et métabolisme

Troubles thyroïdiens : Une augmentation des taux de TSH (supérieurs à 5,5 mcg/mL) a été observée chez des patients qui ont reçu un traitement à long terme par l’allopurinol (5,8 %) dans le cadre d’une étude de prolongation ouverte à long terme. La prudence est de mise lorsque l’allopurinol est utilisé chez des patients dont la fonction thyroïdienne est altérée; on recommande une surveillance accrue des paramètres thyroïdiens lors du traitement par l’allopurinol.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Des doses réduites doivent être administrées aux patients atteints d’insuffisance hépatique. L’administration du médicament doit être interrompue en cas d’anomalies accrues de la fonction hépatique.

La fréquence des effets indésirables associés à l’allopurinol est supérieure en présence d’un trouble hépatique. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Taux d’urate/d’acide urique : Il faut ajuster la dose de JAMP Allopurinol en surveillant les taux d’urate sérique, d’urate urinaire et d’acide urique à des intervalles appropriés. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

Fonction hépatique : Des tests périodiques de la fonction hépatique doivent être effectués chez tous les patients sous JAMP Allopurinol.

Fonction rénale : S’il est possible d’avoir accès à des installations qui permettent la surveillance des taux d’oxypurinol plasmatique, il faudrait alors ajuster la dose de JAMP Allopurinol chez les patients atteints d’insuffisance rénale pour maintenir les taux d’oxypurinol plasmatique sous 100 micromoles/litre (15,2 mg/litre).

Chez les patients ayant une fonction rénale diminuée ou des maladies concomitantes qui peuvent influer sur la fonction rénale (p. ex. hypertension et diabète sucré), il faut effectuer des épreuves de laboratoire périodiques sur les paramètres de la fonction rénale (en particulier l’urée sanguine et la créatinine sérique ou la clairance de la créatinine) et réévaluer la posologie de JAMP Allopurinol.

Appareil locomoteur

Le traitement par JAMP Allopurinol ne doit pas être instauré tant qu’une poussée de goutte aiguë ne s’est pas complètement résorbée, car d’autres crises peuvent être précipitées.

Les crises de goutte aiguës peuvent être précipitées au début du traitement par l’allopurinol chez les nouveaux patients, et elles peuvent se poursuivre même après que les taux d’acide urique sérique commencent à baisser. L’administration de la colchicine en prophylaxie est recommandée, en particulier chez les nouveaux patients et chez ceux dont la fréquence des poussées antérieures était élevée. De plus, il est recommandé que le patient commence par une faible dose d’allopurinol (100 et 200 mg par jour) et que la dose augmente lentement jusqu’à ce qu’un taux d’acide urique sérique de 6 mg/100 mL ou moins soit atteint. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

Si des crises de goutte aiguës surviennent chez des patients recevant l’allopurinol, le traitement doit se poursuivre à la même posologie pendant que la crise aiguë est traitée par un agent anti-inflammatoire approprié.

Si le taux de formation d’urate est considérablement accru (p. ex. en cas de tumeur maligne et de son traitement, ou de syndrome de Lesch-Nyhan), la concentration absolue de xanthine dans l’urine pourrait, dans de rares cas, augmenter suffisamment pour entraîner des dépôts dans les voies urinaires. Ce risque peut être minimisé par une hydratation adéquate, afin qu’une dilution optimale de l’urine soit obtenue.

Fonction rénale

Des doses réduites doivent être administrées aux patients atteints d’insuffisance rénale.

L’administration du médicament doit être interrompue en cas d’anomalies accrues de la fonction rénale. Les patients qui reçoivent un traitement contre l’hypertension ou l’insuffisance cardiaque (p. ex. diurétiques ou inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [IECA]) peuvent présenter une insuffisance rénale concomitante. La prudence est donc de mise lorsqu’on utilise l’allopurinol dans ce groupe.

Les patients atteints d’insuffisance rénale chronique qui prennent des diurétiques en concomitance, en particulier des thiazides, peuvent avoir un risque accru de réactions d’hypersensibilité, y compris de SSJ/NET associé à l’allopurinol. Une vigilance accrue est nécessaire pour déceler des signes de syndrome d’hypersensibilité ou de SSJ/NET; il faut informer le patient sur la nécessité d’arrêter le traitement immédiatement et de façon permanente dès la première apparition de symptômes.

La fréquence des effets indésirables associés à l’allopurinol est supérieure en présence d’un trouble de la fonction rénale.

Le traitement adéquat par l’allopurinol permet la dissolution des calculs d’acide urique de grosse taille dans le bassinet des reins, et peut causer un enclavement dans l’uretère.

Peau

L’administration de JAMP Allopurinol doit être interrompue dès l’apparition d’une éruption cutanée, car celle- ci peut, dans certains cas, être suivie d’une réaction dermatologique/d’un syndrome d’hypersensibilité, comme le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS [drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms]).

Des réactions d’hypersensibilité graves et potentiellement mortelles à l’allopurinol ont été observées et peuvent se manifester de nombreuses façons différentes, notamment par un exanthème maculopapuleux, un syndrome d’hypersensibilité (aussi appelé DRESS) et le SSJ ou une NET. Si de telles réactions surviennent à un moment quelconque pendant le traitement, l’allopurinol doit être arrêté immédiatement. Chez les patients présentant un syndrome d’hypersensibilité et un SSJ ou une NET, la reprise du traitement doit être évitée. Il faut exercer une vigilance accrue pour déceler tout signe de syndrome d’hypersensibilité ou de SSJ/NET/syndrome de DRESS, et informer le patient sur le besoin d’arrêter immédiatement le traitement dès la première apparition de symptômes.

Il a été montré que l’allèle HLA-B*5801 était associé à un risque accru de syndrome d’hypersensibilité grave lié à l’allopurinol, notamment le SSJ et la NET. La fréquence de l’allèle HLA-B*5801 varie considérablement d’une population ethnique à l’autre : jusqu’à 20 % dans la population chinoise Han, 8 à 15 % dans la population thaïlandaise, environ 12 % dans la population coréenne, et 1 à 2 % chez les personnes d’origine japonaise ou européenne. Le dépistage de l’allèle HLA-B*5801 doit donc être envisagé avant l’instauration d’un traitement par l’allopurinol dans les sous-groupes de patients dont la prévalence de cet allèle est élevée. Par ailleurs, la maladie rénale chronique peut augmenter le risque chez ces patients. Si aucun génotypage de l’allèle HLA-B*5801 n’est disponible pour les patients d’origine chinoise Han, thaïlandaise ou coréenne, les bienfaits doivent être évalués attentivement et considérés comme étant supérieurs aux risques accrus avant le début du traitement. La pertinence du génotypage dans d’autres populations de patients n’a pas été établie. Si on sait qu’un patient est porteur de l’allèle HLA-B*5801 (surtout dans la population d’origine chinoise Han, thaïlandaise ou coréenne), il ne faut pas instaurer un traitement par l’allopurinol, sauf s’il n’y a aucune autre option thérapeutique raisonnable et si on pense que les bienfaits l’emportent sur les risques. Un SSJ ou une NET peut toujours survenir chez les patients dont le résultat au dépistage de l’allèle HLA-B*5801 est négatif, quelle que soit leur origine ethnique.

7.1 Populations particulières

• 7.1.1 Femmes enceintes

JAMP Allopurinol n’est pas recommandé chez les femmes enceintes ou en mesure de procréer, sauf si le médecin juge que les bienfaits possibles l’emportent sur le risque pour le fœtus.

7.1.2 Allaitement

JAMP Allopurinol est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. Selon certains rapports, l’allopurinol et l’oxipurinol sont excrétés dans le lait maternel chez l’humain. Des concentrations de 1,4 mg/L d’allopurinol et de 53,7 mg/L d’oxipurinol ont été détectées dans le lait maternel chez des femmes prenant 300 mg/jour d’allopurinol. Cependant, on ne dispose d’aucune donnée concernant les effets de l’allopurinol ou de ses métabolites sur les bébés allaités. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : JAMP Allopurinol ne doit pas être administré à des enfants, sauf s’ils sont atteints du syndrome de Lesch-Nyhan ou d’une hyperuricémie secondaire à des tumeurs malignes, car l’innocuité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies dans d’autres contextes. Voir 2 CONTRE- INDICATIONS.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : En l’absence de données spécifiques, il faut utiliser la plus petite dose de JAMP Allopurinol procurant une réduction satisfaisante du taux d’urate. En général, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on détermine la dose pour un patient âgé, compte tenu de la fréquence plus élevée de dysfonctionnement hépatique, rénal et cardiaque, et de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables associés à l’allopurinol sont rares dans l’ensemble de la population traitée. Leur fréquence est plus élevée en cas de trouble rénal et/ou hépatique. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Troubles hématologiques et du système lymphatique : On a signalé occasionnellement une réduction du nombre d’éléments figurés du sang circulant, y compris sous la forme d’agranulocytose, de thrombocytopénie et d’anémie aplasique, généralement en association avec des troubles rénaux et/ou hépatiques, ou lorsque des médicaments susceptibles de causer ces réactions ont été administrés en concomitance.

Organisme entier : Malaise général, asthénie, vertige, élévation du taux d’urée sanguine, hyperlipidémie, œdème et œdème de Quincke.

L’apparition d’une fièvre avec et sans signes/symptômes d’une réaction d’hypersensibilité plus généralisée a été signalée.

Troubles cardiaques : Angine, bradycardie.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : Vertige.

Troubles oculaires : Cataracte, trouble visuel, altérations maculaires.

Troubles gastro-intestinaux : Stomatite, modification des habitudes intestinales. La diarrhée, la douleur abdominale intermittente, les nausées et les vomissements ont été signalés. Les troubles gastro-intestinaux diminuent si JAMP Allopurinol est pris après les repas. L’hématémèse récurrente a été signalée en tant qu’événement extrêmement rare, tout comme la stéatorrhée.

Fonction hépatique : On a signalé de rares cas de dysfonction hépatique, allant d’une augmentation asymptomatique aux tests de la fonction hépatique à une hépatite (y compris la nécrose hépatique et l’hépatite granulomateuse), sans fréquence évidente d’hypersensibilité plus généralisée.

Troubles du système immunitaire : Réactions d’hypersensibilité. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS. La lymphadénopathie angio-immunoblastique a été rarement observée après une biopsie liée à un cas de lymphadénopathie généralisée. Elle semble être réversible une fois le traitement par comprimés d’allopurinol interrompu.

Infections et infestations : Furunculose.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Diabète sucré, hyperlipidémie.

Troubles mentaux : Dépression.

Troubles du système nerveux : Coma, paralysie, ataxie, neuropathie, paresthésie, somnolence, céphalées, altération du goût, somnolence, névrite périphérique.

Troubles rénaux et urinaires : Hématurie, urémie.

Troubles de l’appareil reproducteur et affections mammaires : Infertilité, impuissance, gynécomastie.

Troubles de la peau : Les réactions cutanées sont les réactions les plus courantes. Elles peuvent survenir à tout moment pendant le traitement et peuvent être prurigineuses, maculopapuleuses, parfois squameuses ou purpuriques, et rarement exfoliatives. Si de telles réactions se produisent, l’utilisation de JAMP Allopurinol doit être interrompue immédiatement. Après le rétablissement du patient à

la suite de réactions légères, l’allopurinol peut, au besoin, être réinstauré avec précaution à une faible dose (p. ex. 50 mg/jour), qu’on augmentera ensuite graduellement. Si l’éruption réapparaît, le traitement par l’allopurinol doit être abandonné de façon permanente. Les éruptions cutanées associées à l’exfoliation, à la fièvre, aux frissons, aux nausées et aux vomissements, à la lymphadénopathie, à l’arthralgie et/ou à l’éosinophilie, y compris le SSJ, le syndrome de DRESS et la NET, se sont déjà manifestées. Une vascularite et une réaction tissulaire concomitante peuvent se manifester de diverses façons, notamment par une hépatite, une néphrite interstitielle et, très rarement, l’épilepsie. Tous ces effets peuvent apparaître à tout moment pendant le traitement. Le traitement par l’allopurinol doit être interrompu immédiatement et définitivement. Chez les patients présentant un syndrome d’hypersensibilité et un SSJ ou une NET, la reprise du traitement doit être évitée. Il faut exercer une vigilance accrue pour déceler tout signe de syndrome d’hypersensibilité ou de SSJ/NET/syndrome de DRESS, et informer le patient sur le besoin d’arrêter immédiatement le traitement dès la première apparition de symptômes.

Les corticostéroïdes peuvent être bénéfiques pour maîtriser de telles réactions. Lorsque des réactions d’hypersensibilité généralisée se sont produites, des troubles rénaux ou hépatiques étaient généralement présents, en particulier si l’issue a été mortelle.

La présence d’un œdème de Quincke a été rapportée avec ou sans signes et symptômes d’une réaction d’hypersensibilité à l’allopurinol plus généralisée.

On a signalé de très rares cas de choc anaphylactique aigu, d’éruption médicamenteuse fixe, d’alopécie et de décoloration de la pilosité.

Troubles thyroïdiens : La survenue d’une augmentation de la thyréostimuline (TSH) a été signalée.

Troubles vasculaires : Hypertension.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’allopurinol fait partie d’une classe de médicaments appelés inhibiteurs de la xanthine oxydase. Il agit en réduisant la production d’acide urique dans l’organisme. L’allopurinol est peu susceptible d’inhiber ou d’induire les enzymes du CYP450 à des concentrations cliniquement pertinentes; il est donc peu susceptible d’intervenir dans des interactions médicamenteuses avec des médicaments qui sont des substrats du CYP450. Cependant, JAMP Allopurinol est un inhibiteur de la xanthine oxydase (XO). Il peut donc faire augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par la XO administrés en concomitance, ce qui pourrait entraîner une toxicité par ces autres médicaments.

9.4 Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments énumérés dans le présent tableau repose sur des études de cas ou des rapports de cas d’interactions médicamenteuses, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité attendues de l’interaction (c.-à-d. des médicaments contre-indiqués).

Tableau 2 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : C = étude de cas; EC = essai clinique; T = risque théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-épreuve de laboratoire

Les interactions avec des épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’allopurinol est un analogue structural de l’hypoxanthine. En inhibant l’action de la xanthine oxydase (enzyme responsable de la conversion de l’hypoxanthine en xanthine et de la xanthine en acide urique), l’allopurinol fait réduire les taux sériques et urinaires d’acide urique. L’allopurinol est métabolisé en son analogue xanthinique correspondant, l’oxypurinol, qui est aussi un inhibiteur de la xanthine oxydase.

L’action qu’exerce l’allopurinol pour bloquer la formation d’urate diffère de celle des agents uricosuriques, qui diminuent les taux sériques d’acide urique en augmentant l’excrétion urinaire d’acide urique.

10.2 Pharmacodynamie

En général, l’administration de l’allopurinol entraîne une diminution des taux sériques et urinaires d’acide urique en deux ou trois jours. Il est possible d’ajuster l’ampleur de cette baisse dans une certaine mesure en faisant varier la dose d’allopurinol. Les taux sériques d’acide urique diminuent graduellement, si bien qu’au moins une semaine de traitement par l’allopurinol est nécessaire avant d’obtenir l’effet complet. Le taux d’acide urique retrouve ces valeurs préthérapeutiques lentement, en général après l’arrêt du traitement. Cela s’explique en grande partie par l’accumulation et la clairance lente de l’oxypurinol. Chez certains patients, particulièrement ceux atteints de goutte tophacée, il se peut que la diminution significative de l’excrétion urinaire d’acide urique ne se produise pas, peut-être à cause du métabolisme de l’urate provenant des dépôts tissulaires à mesure que les taux sériques d’acide urique commencent à baisser.

L’augmentation combinée de l’hypoxanthine et de la xanthine excrétées dans les urines est d’habitude, mais pas toujours, considérablement moins marquée que la diminution concomitante de l’acide urique urinaire. Ce phénomène est peut-être dû à une inhibition pseudorétroactive de la biosynthèse des purines par l’allopurinol, un ribotide.

La réutilisation de l’hypoxanthine et de la xanthine pour la synthèse des nucléotides et de l’acide nucléique s’est avérée beaucoup plus élevée lorsque leurs oxydations étaient inhibées par l’allopurinol. Cette réutilisation ainsi que l’inhibition rétroactive normale (pouvant résulter d’une augmentation des nucléotides puriniques disponibles) exercent une régulation de la biosynthèse des purines et, en substance, l’anomalie de surproduction d’acide urique est ainsi compensée.

Le déficit inné en xanthine oxydase, qui survient chez les patients atteints de xanthinurie en tant qu’erreur innée du métabolisme, s’est avéré compatible avec le bien-être relatif. Alors que les taux urinaires d’oxypurines obtenus avec des doses complètes d’allopurinol peuvent, dans des cas exceptionnels, être équivalents à ceux (250-600 mg/jour) qui ont entraîné la formation de calculs urinaires chez des sujets xanthinuriques, ils se situent généralement entre 50 et 200 mg, sans aucun signe clinique de lésion rénale. La cristallurie liée à la xanthine a été signalée dans quelques cas exceptionnels. La concentration sérique d’oxypurines chez des patients sous allopurinol est généralement comprise entre 0,3 mg et 0,4 mg/dL par rapport à un taux normal d’environ 0,15 mg/dL. Un taux maximal de 0,9 mg/dL a été détecté lorsque l’urate sérique a diminué à moins de 2 mg/dL par l’effet de doses élevées de médicament. Dans un cas exceptionnel, une valeur de 2,7 mg/dL a été atteinte. Ces valeurs sont largement inférieures au taux de saturation auquel se produirait la précipitation de la xanthine ou de l’hypoxanthine, de sorte que le dépôt tissulaire de la substance est peu probable et n’a pas été signalé jusqu’à maintenant. Les solubilités de l’acide urique et de la xanthine dans le sérum sont équivalentes (environ 7 mg/dL), alors que l’hypoxanthine est beaucoup plus soluble. Le résultat selon lequel la clairance rénale des oxypurines est au moins 10 fois supérieure

à celle de l’acide urique explique la concentration relativement faible d’oxypurines sériques lorsque le taux sérique d’acide urique est considérablement inférieur. Lorsque les taux sériques d’oxypurines sont de 0,3 à 0,9 mg/dL, les ratios de clairance oxypurine/inuline sont compris entre 0,7 et 1,9. Le taux de filtration glomérulaire et la clairance de l’urate chez les patients sous allopurinol ne sont pas significativement différents de ceux qui ont été notés avant le traitement. La clairance rénale rapide des oxypurines indique que le traitement par l’allopurinol devrait permettre à un patient atteint de goutte d’augmenter son excrétion totale de purine.

10.3 Pharmacocinétique

Lorsqu’il est pris par voie orale, l’allopurinol est rapidement absorbé et rapidement métabolisé. Le principal métabolite est l’oxypurinol, qui est lui-même un inhibiteur de la xanthine oxydase.

L’allopurinol et ses métabolites sont excrétés par le rein. Le métabolisme rénal est tel que l’allopurinol a une demi-vie plasmatique d’environ une heure, alors que celle de l’oxypurinol dépasse 18 heures.

Absorption : L’allopurinol est actif lorsqu’il est administré par voie orale et est rapidement absorbé. Les estimations en matière de biodisponibilité varient de 67 % à 90 %.

Les concentrations plasmatiques maximales d’allopurinol surviennent généralement environ 1,5 heure après l’administration orale d’allopurinol. Les concentrations maximales d’oxipurinol surviennent généralement 3 à 5 heures après l’administration orale d’allopurinol.

Distribution : La quantité d’allopurinol lié aux protéines plasmatiques est négligeable; c’est pourquoi les variations de la liaison aux protéines ne devraient pas modifier significativement la clairance. Le volume de distribution de l’allopurinol est d’environ 1,6 litre/kg.

Métabolisme : Le principal métabolite de l’allopurinol est l’oxipurinol, qui est également un inhibiteur de la xanthine oxydase. Les autres métabolites de l’allopurinol sont le riboside d’allopurinol et l’oxipurinol-7-riboside.

Élimination : Environ 20 % de l’allopurinol ingéré sont excrétés dans les fèces. L’élimination de l’allopurinol se fait principalement au moyen de la conversion métabolique en oxipurinol par la xanthine oxydase et l’aldéhyde oxydase, avec une excrétion d’environ 10 % dans l’urine sous forme inchangée. La demi-vie plasmatique de l’allopurinol est d’environ 1 à 2 heures.

L’oxipurinol est un inhibiteur moins puissant de la xanthine oxydase que l’allopurinol, mais la demi-vie plasmatique de l’oxipurinol est beaucoup plus longue. La durée estimée se situe entre 13 et 30 heures chez l’humain. Par conséquent, l’inhibition efficace de la xanthine oxydase se maintient sur une période de 24 heures au moyen d’une dose quotidienne unique d’allopurinol. Les patients dont la fonction rénale est normale et qui prennent 300 mg d’allopurinol par jour présentent généralement des concentrations plasmatiques d’oxipurinol de 5 à 10 mg/litre.

Populations particulières et états pathologiques

• Personnes âgées

  La cinétique du produit médicinal ne devrait pas changer sauf dans les cas d’insuffisance rénale. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

• Insuffisance rénale

  La clairance de l’allopurinol et de l’oxipurinol est considérablement réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale, ce qui entraîne des taux plasmatiques plus élevés dans le cadre d’un traitement à long terme. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale dont les valeurs de la clairance de la créatinine se situaient entre 10 et 20 mL/min, les concentrations plasmatiques d’oxipurinol étaient d’environ 30 mg/litre après un traitement prolongé par l’allopurinol à 300 mg par jour. C’est plus ou moins la concentration qui serait atteinte avec des doses de 600 mg/jour chez les patients dont la fonction rénale est normale. Une réduction de la dose d’allopurinol est donc nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Conserver à température ambiante entre 15-30 °C. Conserver dans un contenant fermé hermétiquement.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Allopurinol

Nom chimique : 4H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-one Formule moléculaire et poids moléculaire : C5H4N4O et 136,11 g/mol

Formule développée :

O

HN

N

H

Propriétés physicochimiques : L’allopurinol est un isomère de position de l’hypoxanthine, une base purine naturelle, au sein de laquelle le carbone et l’azote en positions 7 et 8 dans le noyau de la purine ont été transférés. C’est une poudre blanche ou presque blanche très légèrement soluble dans l’eau et dans l’éthanol (96%). Il se dissout dans les solutions diluées l’hydroxydes alcalins.

Caractéristiques du produit : en plus de l’allopurinol, chaque comprimé contient les ingrédients non médicinaux suivants : croscarmellose de sodium, dioxyde de silice colloïdal, lactose monohydraté, povidone K-30 et stéarate de magnésium.

JAMP Allopurinol à 200 et 300 mg : en plus des ingrédients non médicinaux précités, les comprimés JAMP Allopurinol à 200 et à 300 mg contiennent le colorant laque d’aluminium jaune FD&C No. 6.

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données de l'essai clinique sur lequel l'indication originale a été autorisée ne sont pas disponibles.

14.2 Étude de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative à double insu, randomisée, à deux traitements, à deux périodes, à deux séquences, à dose unique, croisée de ^PrJAMP Allopurinol, comprimés à 300 mg (JAMP Pharma Corporation) et de ^PrZYLOPRIM®, comprimés à 300 mg (AA Pharma Inc.) a été menée chez des 42 sujets humains, adultes, males, en bonne santé et dans des conditions à jeun. Un résumé des données comparatives de biodisponibilité des 42 sujets qui ont été inclus dans l’analyse statistique est présenté dans le tableau suivant :

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

^{1 Pr}JAMP Allopurinol (allopurinol) comprimés à 300 mg (JAMP Pharma Corporation)

^{2 Pr}ZYLOPRIM^® (allopurinol) comprimés à 300 mg (AA Pharma Inc. Canada)

³ Exprimé sous forme de médiane (étendue) seulement

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

TOXICITÉ ORALE AIGUË (DL₅₀)

Rats : > 1 100 mg/kg Souris : > 953 mg/kg TOXICITÉ SUBAIGUË

Lors d’une expérience d’alimentation de 13 semaines menée chez des rats à une dose de

72 mg/kg/jour, 2 rats sur 10 sont morts; à 225 mg/kg/jour, 4 rats sur 10 sont morts avant la fin de l’expérience. Les deux groupes ont affiché des lésions tubulaires rénales à cause du dépôt de xanthine, qui était plus important lorsque la dose était plus élevée. Lors des expériences d’alimentation chronique, les rats n’ont manifesté aucun effet toxique avec la dose de 14 mg/kg/jour après un an. À une dose de 24 mg/kg/jour pendant un an, les rats ont présenté une diminution très légère du gain pondéral et de la consommation d’aliments, et 5 rats sur 10 ont accusé des changements mineurs des tubules rénaux, à l’exemple des rats des groupes de dose supérieure susmentionnés.

Les chiens ont survécu à l’administration orale de 30 mg/kg/jour pendant un an, en ne présentant que des changements mineurs de la fonction rénale, voire aucun, et nulle autre anomalie significative. À 90 mg/kg/jour pendant un an, on a noté une certaine accumulation de la xanthine dans les reins, puis une irritation chronique et des changements tubulaires légers. Des dépôts occasionnels de type hémosidérine ont été observés dans le système réticulo-endothélial. Une dose plus élevée

(270 mg/kg/jour) a entraîné des concentrations élevées dans le bassinet du rein, ainsi que des changements destructifs rénaux graves liés à l’accumulation de xanthine. Le dépôt de xanthine semble dépendre du renouvellement métabolique des purines (qui est proportionnellement plus élevé chez les animaux plus petits) et du degré d’inhibition de la xanthine oxydase.

Cancérogénicité : Aucun signe de carcinogénicité n’a été observé chez les souris et les rats traités par l’allopurinol durant une période maximale de deux ans.

Génotoxicité : Les études cytogénétiques montrent que l’allopurinol n’entraîne pas d’anomalies chromosomiques dans les cellules sanguines humaines à des concentrations allant jusqu’à 100 mcg/mL in vitro, et à des doses allant jusqu’à 600 mg/jour in vivo pendant une période moyenne de 40 mois.

L’allopurinol ne produit pas de composés nitrosés in vitro et n’influe pas sur la transformation des lymphocytes in vitro.

Des données probantes tirées d’autres examens biochimiques et cytologiques indiquent que l’allopurinol n’a eu aucun effet délétère sur l’ADN à n’importe quel stade du cycle cellulaire et qu’il ne présente pas d’effet mutagène.

Toxicologie de la reproduction et du développement : Selon des études sur la reproduction chez le rat et le lapin, l’allopurinol ne touchait pas la taille des portées ni le poids moyen de la progéniture à la naissance ou à trois semaines, et ne faisait pas augmenter le nombre d’animaux mort-nés ou nés avec des malformations.

Des anomalies fœtales ont été observées dans le cadre d’une étude menée chez des souris recevant des doses de 50 ou 100 mg/kg par voie intrapéritonéale aux jours 10 ou 13 de la gestation; toutefois, aucune anomalie fœtale n’a été observée au cours d’une étude semblable menée chez des rates recevant des doses de 120 mg/kg au jour 12 de la gestation. Des études approfondies portant sur des doses élevées d’allopurinol (allant jusqu’à 150 mg/kg/jour par voie orale) administrées à des souris pendant les jours 8 à 16 de la gestation n’ont révélé aucun effet tératogène.

Dans le cadre d’une étude in vitro où des cultures de glandes salivaires provenant de fœtus de souris ont été utilisées pour déceler une embryotoxicité, les chercheurs ont conclu que l’allopurinol ne devrait pas pouvoir entraîner une embryotoxicité sans également entraîner une toxicité maternelle.

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE RÉFÉRENCE

1. 1. ^PrZYLOPRIM^® Comprimés, 100 mg. 200 mg et 300 mg, numéro de contrôle de présentation 248178, monographie de produit, AA PHARMA INC. SEP 02, 2021.