Jamp Vancomycin : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................. 2

TABLEAU DES MATIÈRES ...................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................ 4

1.1 Enfants ...................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ....................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS .............................................................................................. 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................. 5

4.1 Considérations posologiques ................................................................................... 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ................................................... 5

4.4 Administration .......................................................................................................... 5

4.5 Dose oubliée ............................................................................................................. 5

5 SURDOSAGE ............................................................................................................. 5

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........... 6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ........................................................................... 6

7.1 Populations particulières ......................................................................................... 8

7.1.1 Femmes enceintes.................................................................................................... 8

7.1.2 Allaitement ............................................................................................................... 8

7.1.3 Enfants ...................................................................................................................... 8

7.1.4 Personnes âgées ....................................................................................................... 9

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 9

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques ................ 9

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES......................................................................... 10

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................. 10

9.5 Interactions médicament-aliment ......................................................................... 11

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ......................................................... 11

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ...................................................... 11

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 11

10.1 Mode d’action ........................................................................................................ 11

10.3. Pharmacocinétique ................................................................................................ 11

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION .............................................................. 12

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES .......................................................................... 13

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ............................................................................ 13

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 13

15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 14

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 16

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE SOUTIEN ................................................................ 17

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 18

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

JAMP Vancomycin (gélules de chlorhydrate de vancomycine) est indiqué pour:

• Le traitement des infections causées par certaines souches de micro-organismes sensibles, responsables des maladies et troubles spécifiques suivantes:

  • Entérocolite staphylococcique, et
  • Colite pseudomembraneuse associée aux antibiotiques causée par Clostridium difficile

L’administration parentérale de vancomycine n’est pas efficace dans les affections indiquées; par conséquent, JAMP Vancomycin doit être administré par voie orale.

JAMP Vancomycin n’est pas efficace par voie orale pour le traitement d’autres types d’infection.

1.1 Enfants

Enfants (nouveau-nés prématurés et jeunes nourrissons): Les données probantes issues d’études cliniques et de l’expérience suggèrent que son innocuité est variable quand le produit est utilisé chez les prématurés, nouveau-nés et nourrissons; une brève discussion est disponible à la section Mises en garde et précautions.

Afin de limiter le développement de bactéries résistantes au médicament et de conserver l’efficacité de JAMP Vancomycin et d’autres médicaments antibactériens, JAMP Vancomycin ne doit être utilisé que pour traiter des infections prouvées ou fortement suspectées d’être provoquées par des bactéries sensibles. Lorsqu’une culture et des renseignements sur la sensibilité de la bactérie sont disponibles, ils doivent être pris en compte dans le choix du traitement antibactérien ou en cas de modification de ce dernier. En l’absence de telles données, l’épidémiologie locale et les caractéristiques de sensibilité peuvent contribuer à un choix empirique du traitement. Considérant que certaines souches sont résistantes à la vancomycine, des échantillons appropriés doivent être obtenus dans la mesure du possible avant le traitement antibactérien afin d’identifier le(s) micro-organismes(s) responsable(s) et de déterminer sa/leur sensibilité à la vancomycine.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans): Les données probantes issues d’études cliniques et de l’expérience suggèrent que son innocuité est variable quand le produit est utilisé dans la population gériatrique; une brève discussion est disponible à la section Mises en garde et précautions.

2 CONTRE-INDICATIONS

• JAMP Vancomycin est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au chlorhydrate de vancomycine ou à tout ingrédient de sa formulation, ou à l’un des composants du contenant. Pour la liste complète, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Un effet additif est constaté si la vancomycine est administrée en même temps par voie parentérale et par voie orale. Cela doit être pris en compte pour le calcul de la dose totale. Dans un tel cas, les concentrations sériques de l’antibiotique doivent être contrôlées.
• Les gélules de JAMP Vancomycin sont préparées avec une matrice gélatineuse qui empêche leur administration par sonde nasogastrique; si cette voie d’administration est envisagée, la présentation intraveineuse devrait être utilisée.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Adultes:

La dose quotidienne habituelle pour la colite pseudomembraneuse associée aux antibiotiques due à C. difficile et pour l’entérocolite staphylococcique est de 125 à 500 mg administrés par voie orale toutes les 6 à 8 heures, pendant 7 à 10 jours.

Enfants:

La dose quotidienne habituelle est d’environ 40 mg/kg en 3 ou 4 prises égales par voie orale, pendant 7 à 10 jours. La dose totale quotidienne ne doit pas dépasser 2 g.

4.4 Administration

Administration par voie orale.

4.5 Dose oubliée

Si une dose de ce médicament a été oubliée, elle doit être prise dès que possible. Cependant, s’il est presque l’heure de prendre la dose suivante, la dose oubliée doit être sautée et l’horaire régulier des prises sera repris. Ne prenez pas une dose double.

5 SURDOSAGE

Du charbon activé peut-être administré pour contribuer à l’élimination du médicament non absorbé. Des mesures symptomatiques générales sont recommandées.

Hormis le traitement symptomatique général, aucun antidote spécifique n’est connu. La dialyse n’élimine pas une quantité significative de vancomycine. L’hémofiltration et l’hémoperfusion avec une résine polysulfone amélioreraient la clairance de la vancomycine.

Dans la gestion du surdosage, envisager la possibilité de surdosages de multiples drogues, des interactions entre médicaments/drogues, et une cinétique médicamenteuse inhabituelle chez le patient.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 : Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Les gélules de JAMP Vancomycin contiennent du chlorhydrate de vancomycine, (exprimé sous forme de base libre) équivalent à 125 mg (0,08 mmol) de vancomycine et 250 mg (0,17 mmol) de vancomycine.

JAMP Vancomycin 125 mg: Gélule de gélatine dure bleu opaque / brun opaque de taille 2 avec une masse solide blanche à légèrement rouge.

JAMP Vancomycin 250 mg: Gélule de gélatine dure bleu opaque / lavande opaque de taille 0 avec une masse solide blanche à légèrement rouge.

Les gélules de JAMP Vancomycin 125 mg et 250 mg sont disponibles en boîtes (doses unitaires) de 20 gélules.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

La vancomycine est faiblement absorbée par voie orale. Il est donc improbable d’atteindre une concentration sérique toxique après administration orale. Des concentrations sériques cliniquement significatives ont été signalées chez quelques patients qui avaient pris de multiples doses de vancomycine pour le traitement d’une colite pseudomembraneuse active induite par C. difficile; il peut donc être pertinent de surveiller les concentrations sériques chez ces patients.

Une concentration sérique toxique peut survenir après administration intraveineuse. En cas de traitement par voie parentérale, le risque de toxicité semble sensiblement augmenté lorsque les concentrations sanguines sont élevées ou au cours d’un traitement prolongé.

Conduite et utilisation de machines

Des sensations de bourdonnements dans les oreilles et d’étourdissements qui pourraient affecter votre capacité à conduire ou à utiliser des machines ont été rapportées.

Oreille/nez/gorge

Une ototoxicité est survenue quand les taux sériques ont dépassé 80 mcg/mL. La surdité peut être précédée d’acouphènes; elle peut être transitoire ou permanente. Les sujets âgés sont plus sensibles aux lésions auditives. La surdité peut être évolutive malgré l’arrêt total du traitement.

JAMP Vancomycin doit être évité (dans la mesure du possible) chez des patients ayant présenté des pertes auditives antérieures. S’il est utilisé chez de tels patients, la dose de JAMP Vancomycin doit être contrôlée par un dosage périodique de la concentration du médicament dans le sang. Les patients atteints d’insuffisance rénale et les patients âgés de plus de 60 ans devraient avoir régulièrement des tests de la fonction auditive et un dosage de la concentration sanguine de vancomycine.

Gastro-intestinal

Certains patients présentant des troubles inflammatoires de la muqueuse intestinale pourraient présenter une absorption systémique significative de la vancomycine par voie orale et, pour cette raison, pourraient courir le risque de développer des réactions indésirables qui sont associés à l’administration parentérale de vancomycine. Ce risque est plus important en cas d’insuffisance rénale.

Hématologie

Une neutropénie peut apparaître une semaine plus tard après l’instauration d’un traitement avec JAMP Vancomycin ou après l’administration d’une dose totale supérieure à 25 g. La neutropénie semble être rapidement réversible à l’arrêt du traitement.

Rénal

En raison de son ototoxicité et de sa néphrotoxicité, JAMP Vancomycin doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale. La vancomycine est excrétée assez rapidement par le rein, mais la concentration sanguine augmente de façon marquée lorsque la clairance rénale diminue. Il existe un plus grand risque d’insuffisance rénale chez les patients recevant de fortes doses de gélules de chlorhydrate de vancomycine.

En cas d’insuffisance rénale sous-jacente ou de traitement concomitant avec un aminoglucoside, les patients risquent de développer une néphrite interstitielle. Quand ces patients sont traités avec JAMP Vancomycin, il y a lieu de surveiller régulièrement la fonction rénale.

Sensibilité/résistance

Développement de bactéries résistantes aux médicaments

L’utilisation prolongée de JAMP Vancomycin peut mener à la prolifération d’organismes non-sensibles. Si de nouvelles infections causées par des bactéries ou des mycoses apparaissent au cours du traitement avec ce produit, les mesures adéquates doivent être prises, y compris l’arrêt de JAMP Vancomycin.

Des cas in vitro de résistance à la vancomycine ont été signalés avec certains isolats d’entérocoques et de staphylocoques.

La vancomycine n’est pas efficace in vitro contre les bacilles gram négatives, les mycobactéries ou les mycoses.

La prescription de JAMP Vancomycin en l’absence d’infection bactérienne prouvée ou fortement suspectée a peu de chances de procurer un avantage au patient et présente des risques d’apparition de bactéries résistantes.

Surveillance et examens de laboratoire

Tous les patients recevant le médicament doivent subir régulièrement une étude hématologique, des analyses d’urine ainsi que des tests fonctionnels rénaux et hépatiques.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

JAMP Vancomycin ne doit être administré à une femme enceinte que si la nécessité en est clairement établie. Au cours d’une étude clinique contrôlée, les gélules de chlorhydrate de vancomycine ont été administrés à 10 femmes enceintes pour des infections staphylococciques graves compliquant une toxicomanie intraveineuse afin d’évaluer les possibles effets ototoxiques et néphrotoxiques sur le nourrisson. Des concentrations de vancomycine de 13,2 et 16,6 mcg/mL ont été mesurées dans le sang du cordon de deux patients. Aucune perte neurosensorielle de l’audition ni néphrotoxicité attribuable aux gélules de chlorhydrate de vancomycine n’a été constatée. Un nourrisson dont la mère avait reçu les gélules de chlorhydrate de vancomycine au cours du troisième trimestre a présenté une perte d’audition par conduction qui n’a pas été attribuée à l’administration des gélules de chlorhydrate de vancomycine. Dans la mesure où le nombre de patients traités au cours de cette étude était limité et que les gélules de chlorhydrate de vancomycine n’ont été administrés qu’au cours des deuxièmes et troisièmes trimestres, on ignore si les gélules de chlorhydrate de vancomycine sont nocives pour le fœtus.

7.1.2 Allaitement

La vancomycine est excrétée dans le lait maternel. Il y a lieu de faire preuve de prudence si JAMP Vancomycin est administré à une femme qui allaite. En raison du risque d’effets indésirables, il faut décider s’il y a lieu d’interrompre l’allaitement ou l’administration du médicament en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.

7.1.3 Enfants

Enfants (nouveau-nés prématurés et jeunes nourrissons)

Il peut être pertinent de confirmer l’atteinte des concentrations sériques désirées de vancomycine. Une administration concomitante de vancomycine et d’agents anesthésiques a été associée à un érythème et à des bouffées vasomotrices de type histaminique chez les enfants.

7.1.4 Personnes âgées

La baisse naturelle de la filtration glomérulaire avec l’âge peut entraîner une élévation des concentrations sériques de vancomycine si la posologie n’est pas adaptée. La posologie et la fréquence des prises de vancomycine doivent être adaptées chez les patients âgés. Il faut noter que les clairances systémique et rénale totales de la vancomycine sont diminuées chez les sujets âgés. Les sujets âgés sont plus sensibles aux lésions auditives.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Rénal:

Néphrotoxicité

L’insuffisance rénale a été rarement décrite chez les patients recevant de fortes doses de gélules de chlorhydrate de vancomycine ; elle se manifeste par une élévation des concentrations de créatinine sérique et d’urée sanguine (BUN). De rares cas de néphrite interstitielle ont été signalés. La plupart de ces événements sont survenus chez des patients qui recevaient de manière concomitante des aminoglucosides ou chez les patients qui présentaient un trouble rénal préexistant. L’azotémie est redevenue normale à l’arrêt des gélules de chlorhydrate de vancomycine chez la plupart des patients.

Oreille/nez/gorge:

Ototoxicité

Quelques dizaines de cas de perte de l’audition associée aux gélules de chlorhydrate de vancomycine ont été signalés. La majorité de ces patients avait un trouble de la fonction rénale, une perte auditive préexistante ou un traitement concomitant avec un médicament ototoxique. Des vertiges, des étourdissements et des acouphènes ont été rarement signalés.

Immunitaire:

Hématopoïétiques

Une neutropénie réversible commençant habituellement une semaine ou plus après l’instauration du traitement avec les gélules de chlorhydrate de vancomycine ou après l’administration d’une dose totale supérieure à 25 g a été signalée chez plusieurs dizaines de patients. La neutropénie semble être rapidement réversible à l’arrêt des gélules de chlorhydrate de vancomycine. La thrombocytopénie a été rarement signalée. Bien qu’une relation de causalité n’ait pas été établie, une agranulocytose réversible (nombre de leucocytes inférieur à 500/mm³) a été décrite dans de rares cas. Une éosinophilie a été associée à l’administration des gélules de chlorhydrate de vancomycine.

Réaction d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)

Épidermolyse bulleuse toxique

Divers:

Anaphylaxie, fièvre médicamenteuse, nausées, frissons, hypotension, respiration sifflante, dyspnée, urticaire, prurit, bouffées vasomotrices (rougissements) de la partie supérieure du corps (« red neck »), douleurs et spasmes musculaires du thorax et du dos, éruptions cutanées incluant la dermatite exfoliatrice, le syndrome de Stevens-Johnson, la dermatose bulleuse à IgA linéaire, et de rares cas de vascularite ont été associés à l’administration des gélules de chlorhydrate de vancomycine.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.4 Interactions médicament-médicament

Tableau 2 : Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : É = étude de cas; EC = étude clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune étude d’interaction entre les gélules de chlorhydrate de vancomycine et des aliments n’a été effectuée.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune étude d’interaction entre les gélules de chlorhydrate de vancomycine et des produits à base d’herbes n’a été effectuée.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune étude d’interaction entre les gélules de chlorhydrate de vancomycine et des tests de laboratoire n’a été effectuée.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Les études in vitro indiquent que l’action bactéricide du chlorhydrate de vancomycine contre de nombreuses bactéries Gram positif est le résultat d’une inhibition de la synthèse de sa paroi cellulaire. Il existe également des données probantes indiquant que la vancomycine altère la perméabilité de la membrane cellulaire et inhibe de façon sélective la synthèse de l’ARN.

10.3. Pharmacocinétique

Absorption

Administration par voie orale :

La vancomycine est faiblement absorbée après administration par voie orale; elle n’est retrouvée qu’à l’état de traces dans le sang ou dans l’urine. Après la prise de 125 mg par voie orale, quatre fois par jour, la concentration moyenne de vancomycine dans les selles était approximativement de 350 mcg/g. Après la prise de jusqu’à 10 doses quotidiennes de 2 g par voie orale, une concentration moyenne de 3100 mcg/g (avec un écart de 905 à 8760 mcg/g) a été détectée dans les selles de patients présentant une colite pseudomembraneuse.

Distribution:

Pénétration et distribution dans les tissus:

Système nerveux central:

La vancomycine ne traverse pas facilement la barrière méningée normale pour diffuser dans le liquide céphalorachidien; cependant, une pénétration dans le liquide céphalorachidien peut intervenir en cas d’inflammation des méninges.

Autres tissus et liquides:

Chez l’homme, la concentration de vancomycine dans le liquide péricardique, le liquide pleural, la bile, l’ascite et la synovie atteint environ le tiers de la concentration sérique équivalente après des administrations intraveineuses uniques. Un taux de 7,6 mcg/mL a été atteint dans le kyste cérébral d’un nourrisson après perfusion intraveineuse quotidienne de 40 mg/kg/j pendant 4 jours.

Populations et pathologiques particuliers

• Insuffisance rénale:

  Adultes

  Des perfusions de 1 g de vancomycine dans 250 mL de dextrose à 5 % ont été administrées en 30 minutes à 29 patients anéphriques. Après 18 jours avec dialyse intermittente tous les trois jours, la concentration sérique était encore de 3,5 mcg/mL. La demi-vie d’élimination était d’environ 7,5 jours.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Conserver les gélules de JAMP Vancomycin à température ambiante (15 °C à 25 °C). Tenir à l’abri de l’humidité.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre: chlorhydrate de vancomycine

Nom chimique: acide (S_a)-(3S,6R,7R,22R,23S,26S,36R,38aR)-44-[[2-0-(3-Amino-2,3,6- tridéoxy-3-C- méthyl-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-β-D-glucopyrano-syl]oxy]- 3-(carbamoylméthyl)- 10,19-dichloro-2,3,4,5,6,7,23,24,25,26,36,37,38,38a- tétradécahydro-7,22,28,30,32- pentahydroxy-6-[(2R)-4-méthyl-2- (méthylamino)valéramido]-2,5,24,38,39-pentaoxo- 22H-8,11:18,21- diéthéno-23,36-(iminométhano)-13,16:31,35-dimétheno-1H,16H- [1,6,9]oxadiazacyclohexadécino[4,5-m][10,2,16]-benzoxadiazacyclo- tétracosine- 26,carboxylique, monochlorhydrate

Formule moléculaire et masse moléculaire: C₆₆H₇₅Cl₂N₉O₂₄ ·HCl 1485,68 g/mol

Formule de structure:

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de vancomycine est un antibiotique glycopeptide tricyclique purifié par chromatographie extrait d’Amycolatopsis orientalis (anciennement dénommé Nocardia orientalis). Il se présente sous la forme d’une poudre de couleur blanc-cassé, écoulement libre, quasiment inodore. Il est soluble dans l’eau et dans les solvants organiques.

14 ESSAIS CLINIQUES

Les gélules de JAMP Vancomycin à 125 mg et 250 mg ont satisfait les critères pour une dérogation en comparaison au produit de référence canadien, les gélules de VANCOCIN® à 125 mg et 250 mg (Merus Labs International Inc.)

15 MICROBIOLOGIE

Aucune résistance croisée n’a été mise en évidence entre les gélules de chlorhydrate de vancomycine et les autres classes d’antibiotiques. Une résistance induite en laboratoire a été décrite, survenant au cours d’un lent processus par étapes. Son activité n’est pas significativement modifiée par des variations du pH ou en présence de sérum.

La vancomycine est active in vitro contre la majorité des souches de micro-organismes suivants et dans les infections cliniques décrites dans la section INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE:

• Staphylococcus aureus (incluant les souches hétérogènes résistantes à la méthicilline)
• Clostridium difficile

La vancomycine est active contre la majorité des micro-organismes suivants in vitro. Cependant, l’innocuité et l’efficacité des gélules de chlorhydrate de vancomycine pour le traitement des infections cliniques provoquées par ces germes n’ont pas été établies au cours d’essais adaptés bien contrôlés.

• Staphylococcus epidermidis (incluant les souches hétérogènes résistantes à la méthicilline)
• Streptococcus pneumoniae (incluant de nombreuses souches multirésistantes)
• Streptococcus pyogenes (bêta-hémolytiques du groupe A)
• Streptococcus agalactiae (bêta-hémolytiques du groupe B)
• Streptococcus bovis
• Streptocoques alpha-hémolytiques (groupes viridans)
• Enterococci (p. ex., E. faecalis)
• Bacillus sp.
• Listeria monocytogenes
• Lactobacillus sp.
• Neisseria sp.
• Dipthéroïdes
• Actinomyces sp.

Remarque :

De nombreuses souches de streptocoques, staphylocoques, C. difficile, et autres bactéries Gram positif sont sensibles in vitro à des concentrations de 0,5 à 5 mcg/mL. Les staphylocoques sont en général sensibles à des concentrations inférieures à 5 mcg/mL de chlorhydrate de vancomycine, mais un petit pourcentage de souches de S. Aureus n’est inhibé qu’à des concentrations de 10 à 20 mcg/mL.

Des cas de résistance à la vancomycine in vitro ont été signalés avec quelques isolats d’entérocoques et de staphylocoques.

La vancomycine n’est pas efficace in vitro contre les bacilles Gram négatif, les mycobactéries ou les mycoses.

Tableau 3: Activité in vitro de la vancomycine

*CMI : concentration minimale inhibitrice

Méthodes d’évaluation de la sensibilité:

Lorsqu’on utilise la méthode standardisée de test de la sensibilité avec des disques, un disque de vancomycine de 30 mcg doit produire une zone mesurant plus de 11 mm quand il est au contact de germes « sensibles ». Une zone mesurant 10 à 11 mm indique une sensibilité intermédiaire, tandis qu’une zone égale ou inférieure à 9 mm indique une résistance.

Avec les méthodes de dilution de l’OMS-ICS en gélose et en bouillon, une CMI ≤ 5 mcg/mL indique la sensibilité à la vancomycine.

Méthodes de dosages :

Les concentrations de vancomycine dans le sérum et dans les tissus peuvent être déterminées grâce à la méthode de diffusion en puits de gélose de Bennett. Ce test permet des dosages quantitatifs de la concentration de vancomycine entre 0,5 et 0,8 mcg/mL.

Les méthodes de test de diffusion à deux disques sont disponibles pour la vancomycine. Les deux font appel à Bacillus subtilis comme germe de référence. La première méthode qui utilise un milieu antibiotique nº 5 est capable de mesurer des concentrations de vancomycine comprises approximativement entre 5 et 40 mcg/mL. La deuxième méthode utilise une gélose contenant un minimum de sel et capable de détecter des concentrations de vancomycine comprise entre 0,8 et 25 mcg/mL. Une modification de ce test permet des dosages biologiques fiables pour la vancomycine (à des concentrations allant de 0,78 à 50,0 mcg/mL) en présence de rifampicine ou d’aminoglucosides. Deux tests préparés dans le commerce sont maintenant disponibles : il s’agit d’un dosage radio-immunologique et d’un dosage immunologique automatisé par polarisation de fluorescence.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Toxicité aiguë:

La vancomycine a été administrée à des souris, des rats et des chiens selon différentes voies d’administration.

Tableau 4: DL50 ± ÉT (mg/kg) après administration de vancomycine

Les rats sont morts rapidement à la suite d’effets médiés par le SNC, tandis que les chiens sont morts, habituellement d’insuffisance rénale, plusieurs jours après administration par voie intraveineuse.

L’administration de vancomycine par voie intraveineuse dans une solution à 5 % à des chiens, à une vitesse de 0,6 mL/minute, a entraîné une légère baisse de la pression artérielle en fonction de la dose. Quand les mêmes chiens ont reçu les mêmes doses à la vitesse de 15 mL/minute, la pression artérielle a chuté considérablement jusqu’à 40 %. On ignore si cette réponse est due à un effet direct sur les récepteurs de l’histamine ou à une libération d’histamine, possiblement par les mastocytes.

Toxicité infrachronique:

Des chiens ont reçu des doses quotidiennes de 12,5 mg et 50 mg/kg de vancomycine par voie IV pendant 21 à 311 jours. Des lésions rénales ont été observées chez quatre des 22 chiens recevant 50 mg/kg/jour.

Des singes ont toléré des doses de 25 et 50 mg/kg/jour par voie IV pendant 16 à 187 jours, une irritation au point d’injection étant le seul effet toxique.

Des chats ont reçu des doses de 25 et 50 mg/kg/jour par voie IV pendant trois mois sans présenter de toxicité systémique. Une anaphylaxie n’a pas pu être induite chez 9 cobayes (cochons d’Inde) qui avaient déjà reçu 100 mg de vancomycine par voie sous-cutanée avec l’administration d’une dose test de 25 mg IV, 25 jours plus tard.

Des doses intrapéritonéales de 150 mg de vancomycine ou de 60 mg de tobramycine ont été administrées par voie sous-cutanée à des rats sans entraîner de néphrotoxicité; toutefois, leur administration concomitante a entraîné une toxicité rénale significative.

De la vancomycine a été administrée par voie sous-cutanée à la dose de 1000 mg/kg à un modèle de cobayes, simultanément avec de l’acide éthacrynique à la dose de 40 mg/kg par voie intraveineuse sans entraîner d’ototoxicité.

Aucun blocage neuromusculaire n’a été mis en évidence sur des lapins traités avec la vancomycine.

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. VANCOCIN® (Gélules de chlorhydrate de vancomycine, 125 mg et 250 mg), numéro de contrôle de la présentation 278879, Monographie de produit, Searchlight Pharma Inc. (14 février 2024).