Monographie de produit - Labetalol Hydrochloride Injection in 5% Dextrose

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Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ............................................ 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux les professionnels de la santé .......................................... 4

1 Indications ........................................................................................................................... 4

1.1 Pédiatrie (<18 ans) ............................................................................................................. 4

1.2 Gériatrie ............................................................................................................................ 4

2 Contre-indications ............................................................................................................... 4

3 Encadré sur les mises en garde et précautions graves ........................................................ 5

4 Posologie et administration ................................................................................................ 5

4.1 Considérations posologiques .............................................................................................. 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ......................................................... 5

4.4 Administration ................................................................................................................... 7

5 Surdose ................................................................................................................................ 7

6 Formes posologiques, teneurs, composition, et conditionnement .................................... 8

7 Mises en garde et précautions ............................................................................................ 9

Généralités .............................................................................................................................. 9

Cardiovasculaire ...................................................................................................................... 9

Endocrinien/Métabolisme ..................................................................................................... 10

Hépatique/Biliaire/Pancréatique ........................................................................................... 10

Immunité ............................................................................................................................... 11

Surveillance et essais de laboratoire ...................................................................................... 11

Troubles bronchospasmiques ................................................................................................ 11

Hypoperfusion cérébrale ....................................................................................................... 12

Ophthalmologique ................................................................................................................. 12

Considérations périopératoires .............................................................................................. 12

Peau ...................................................................................................................................... 12

7.1 Populations particulières ........................................................................................... 13

7.1.1 Grossesse .......................................................................................................................... 13

7.1.2 Allaitement ....................................................................................................................... 13

7.1.3 Pédiatrie (<18 ans) ............................................................................................................ 13

7.1.4 Patients gériatriques ......................................................................................................... 13

8 Effets indésirables ............................................................................................................. 13

8.1 Aperçu des effets indésirables.......................................................................................... 13

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ............................................... 13

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire: données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitativess ..................................................................... 14

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation .................................................. 14

9 Interactions médicamenteuses ......................................................................................... 15

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ...................................................................... 15

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................................ 15

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................................... 15

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ........................................................... 15

10 Pharmacologie clinique ..................................................................................................... 16

10.1 Mode d’action ................................................................................................................ 16

10.2 Pharmacodynamie ......................................................................................................... 16

10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................................ 16

11 Entreposage, stabilité et élimination ................................................................................ 17

13 Renseignements Pharmaceutiques ................................................................................... 18

14 Essais cliniques .................................................................................................................. 19

14.1 Essais cliniques par indication ........................................................................................ 19

16 Toxicologie non clinique .................................................................................................... 20

17 Monographies de produits à l'appui ................................................................................. 22

Renseignements pour les patients sur les médicaments .............................................................. 23

Partie 1 : Renseignements destinés aux les professionnels de la santé

1 Indications

Le chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % et le chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium à 0,72 % sont indiqués pour le traitement d'urgence d'une hypertension sévère lorsqu'une réduction rapide et urgente de la pression artérielle est essentielle.

1.1 Pédiatrie (<18 ans)

Aucune donnée n'est disponible pour Santé Canada ; par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour l'usage pédiatrique.

1.2 Gériatrie

Les données des études cliniques et de l’expérience suggèrent que l’utilisation dans la population gériatrique est associée à des différences de sécurité ou d’efficacité. Des doses plus faibles de Chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % et de Chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium 0,72 % sont susceptibles d’être nécessaires chez les patients âgés, voir 7.1.4 Gériatrie et 4.2. Posologie recommendée et ajustement posologique, Patients gériatriques.

2 Contre-indications

Chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % et du chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium 0,72 % sont contre-indiqués chez les patients :

qui sont hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour une liste complète, voir 6 Formes posologiques, teneurs, composition, et conditionnement.
présentant une bradycardie sinusale ou un syndrome du sinus malade.

-avec un insuffisance cardiaque congestive non contrôlée.

présentant un choc cardiogénique et des états d’hypoperfusion.
souffrant d’asthme ou ayant des antécédents de maladie pulmonaire obstructive.

-avec un bloc auriculo-ventriculaire (AV) supérieur au premier degré.

souffrant de troubles circulatoires artériels périphériques sévères.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions graves

Lésions hépatocellulaires sévères

Des lésions sont survenues après un traitement à court et à long terme par le chlorhydrate de labétalol et peuvent être lentement progressives en dépit d'une symptomatologie minimale. Les lésions hépatiques sont généralement réversibles, mais de rares cas de nécrose hépatique et de décès ont été rapportés. (voir 7 mises en garde et précautions, hépatique/biliaire/pancréatique et surveillance et tests de laboratoire).

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

L’Injection de chlorhydrate de labetalol en chlorure de sodium et l’Injection de chlorhydrate de labetalol dans du dextrose sont des solutions prêtes à l’emploi qui ne nécessitent pas de dilution supplémentaire.

L’administration par voie IV de chlorhydrate de labétalol injectable devrait être réservée aux patients hospitalisés. La dose doit être individualisée selon la gravité de l’hypertension et la réponse du patient pendant l’administration du médicament.

Les patients devraient être gardés en position couchée pendant l’administration du médicament par voie IV, parce qu’une baisse considérable de la tension artérielle au lever est à prévoir chez ces patients. Il importe donc d’établir si les patients sont en mesure de tolérer la position debout (pour l’usage de la toilette, par exemple), particulièrement durant les 3 heures qui suivent l’injection.

La tension artérielle doit être surveillée avant, pendant et après la perfusion. Des chutes rapides ou excessives de la pression artérielle systolique ou diastolique pendant le traitement par voie intraveineuse doivent être évitées. Chez les patients souffrant d’hypertension systolique excessive, la baisse de la tension systolique devrait être utilisée comme indice d’efficacité en plus de l’effet sur la tension diastolique.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Perfusion continue lente

Pour réduire progressivement la pression artérielle, injectez lentement la solution dans la veine.
La quantité de solution requise sera déterminée par la réponse au cours du dosage et pourra être ajustée jusqu’à ce que la pression artérielle optimale soit atteinte.
Réduire l’hypertension artérielle pendant la grossesse
Administrer 20 mg de Chlorhydrate de labétalol injection en 60 minutes.
La dose peut ensuite être doublée toutes les 30 minutes jusqu’à ce que la pression artérielle soit réduite ou que la dose atteigne 160 mg par heure.
Une dose plus élevée peut être utilisée occasionnellement si les bénéfices potentiels justifient le risque potentiel pour le fœtus.
Réduire l’hypertension artérielle après une crise cardiaque
Administrer 15 mg de Chlorhydrate de labétalol injection pendant 60 minutes.
La dose peut ensuite être augmentée progressivement jusqu’à un maximum de 120 mg par heure si nécessaire.
Réduire l’hypertension artérielle pour d’autres raisons, telles que l’hypertension grave
Administrer 2 mg/min de Chlorhydrate de labétalol injection jusqu’à ce que la pression artérielle atteigne 95 mmHg.
La dose totale administrée est généralement comprise entre 50 mg et 200 mg. Des doses plus élevées allant jusqu’à 300 mg peuvent être utilisées lorsque des doses plus faibles ne sont pas efficaces.

Lorsque l’hypertension artérielle doit être réduite dans les cas autres qu’après une crise cardiaque ou pendant une grossesse. Le débit de la perfusion peut être réduit en fonction de l’âge du patient, de son poids, de son état de santé, de la gravité de son hypertension, du traitement antérieur et de sa réponse au traitement. Pour faciliter la vitesse de perfusion souhaitée, la solution diluée peut être perfusée à l’aide d’un mécanisme d’administration contrôlé, par exemple une burette graduée ou une pompe à perfusion à entraînement mécanique

La demi-vie du chlorhydrate de labétalol étant de 5 à 8 heures, les taux sanguins à l'état d'équilibre (compte tenu d'une vitesse de perfusion constante) ne seraient pas atteints pendant la durée habituelle de la perfusion. La perfusion doit être poursuivie jusqu'à l'obtention d'une réponse satisfaisante ; elle doit ensuite être interrompue et un traitement oral doit être instauré lorsqu'il a été établi que la pression artérielle diastolique en décubitus dorsal a commencé à s'élever. La dose intraveineuse efficace est généralement comprise entre 50 et 200 mg. Une dose totale allant jusqu'à 300 mg peut être nécessaire chez certains patients.

Patients gériatriques: Des doses plus faibles de chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % et de chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium 0,72 % seront probablement nécessaires chez les patients âgés (voir 7 mises en garde et précautions, populations particulières). Une surveillance étroite et un suivi rigoureux des effets indésirables sont recommandés pendant et après l’administration du Chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % et du Chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium 0,72 %.

Pédiatrie: Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour l’usage pédiatrique.

Insuffisance hépatique: Les patients atteints d’insuffisance hépatique peuvent avoir besoin de doses plus faibles, car le métabolisme du médicament peut diminuer chez eux (voir 7 Mises en garde et précautions, Populations particulières).

4.4 Administration

Le chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % et le chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium à 0,72 % doivent être administrés par perfusion lente et continue.

La dose de chlorhydrate de labétalol ne doit pas dépasser 300 mg.

Le chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium et le chlorhydrate de labétalol injectable en dextrose sont des solutions prêtes à l’emploi qui ne nécessitent pas de dilution supplémentaire. Vérifier qu’il n’y a pas de fuite en pressant fermement le sac. En cas de fuite, jeter la solution, car la stérilité peut être compromise. Ne pas ajouter de médicaments supplémentaires dans le sac.

Une fois la perfusion terminée, jeter toute solution restante au bout de 24 heures.

5 Surdose

Symptômes

Les signes et symptômes associés à la prise d’une dose excessive du chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % et le chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium à 0,72 % sont l’hypotension excessive à caractère postural et quelque fois une bradycardie excessive.

Traitement

Étendre le patient sur le dos et élever les jambes au besoin. L’hémodialyse enlève moins de 1 % du labétalol en circulation ; par conséquent, le recours à cette technique n’est pas recommandé comme méthode de gestion des surdoses.

En cas de surdosage, appliquer des mesures d’appoint générales et instaurer un traitement symptomatique. En fonction des actions pharmacologiques prévues et des recommandations relatives aux autres bêta-bloquants, les mesures d’appoint suivantes peuvent être appliquées au besoin, y compris l’arrêt du Chlorhydrate de labétalol injection, lorsque la situation clinique le justifie :

Bradycardie excessive : administration d’atropine par voie intraveineuse (IV) afin de réaliser un bloc vagal. Si la bradycardie persiste, administrer de l’isoprotérénol avec circonspection. Dans les cas réfractaires, il faut songer à l’utilisation d’un stimulateur cardiaque.
Insuffisance cardiaque : traitement classique par les glucosides cardiaques et les diurétiques.
Hypotension : administration de vasopresseurs, tels que la norépinéphrine.
Bronchospasmes : administration d’un agent stimulant les récepteurs bêta2 et/ou de la théophylline.
Bloc cardiaque (du deuxième ou du troisième degré) : surveiller et traiter au moyen d’une perfusion d’isoprotérénol. Dans certaines circonstances, l’implantation transthoracique ou transveineuse d’un stimulateur cardiaque peut être nécessaire.
Hypoglycémie : administration du glucose par voie intraveineuse. Des doses répétées de glucose par voie intraveineuse ou possiblement de glucagon, peuvent être nécessaires.

Des cas d’insuffisance rénale oligurique ont été rapportés après un surdosage massif au chlorhydrate de labétalol par voie orale. Dans un cas particulier, l’utilisation de dopamine dans le but d’augmenter la pression sanguine peut avoir contribué à aggraver l’insuffisance rénale.

6 Formes posologiques, teneurs, composition, et conditionnement

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Voie d’administration

Forme posologique /

Force/Composition

Ingrédients non médicinaux

Perfusion intraveineuse

Solution, 1 mg / mL, chlorhydrate de labétalol dans du dextrose à 5%

Dextrose anhydre, édétate disodique, acide citrique et/ou hydroxyde de sodium pour ajuster le pH, et eau pour injection.

Perfusion intraveineuse

Solution, 1 mg / mL, chlorhydrate de labétalol en chlorure de sodium 0.72%

Chlorure de sodium, dextrose anhydre, édétate disodique, acide citrique et/ou hydroxyde de sodium pour ajuster le pH, et eau pour injection.

^PrChlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose: chaque mL contient 1 mg de chlorhydrate de labétalol, 45 mg d’anhydre dextrose, 0,02 mg d’édétate disodique et de l’acide citrique monohydraté et de l’hydroxyde de sodium, si nécessaire, pour ajuster le pH et eau pour préparations injectables.

Le chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 %, 1 mg/mL, est disponible en sacs de 200 ml, boîtes de 10.

^PrChlorhydrate de labétalol en chlorure de sodium 0.72 % : chaque mL contient 1 mg de Chlorhydrate de labétalol, 7,2 mg de chlorure de sodium, 9 mg de dextrose anhydre, 0,02 mg d’édétate disodique, de l’acide citrique monohydraté et de l’hydroxyde de sodium pour ajuster le pH, et eau pour préparations injectables.

Chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium 0.72% est disponible à 1 mg/mL dans des sacs de 100, 200 ou 300 mL. Boîte de 10 sacs.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

7 Mises en garde et précautions

Généralités

Une hypotension orthostatique symptomatique (fréquence de 58 %) peut survenir si le patient est à demi-assis ou si on lui permet de se lever à l’intérieur des 3 heures qui suivent une injection de chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % ou le chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium à 0,72 %. Les patients doivent être maintenus en position couchée pendant la période d’administration du médicament par voie intraveineuse, car une chute importante de la pression artérielle peut être anticipée chez ces patients. Il faut donc bien s’assurer que le patient peut tolérer la position debout avant de lui permettre de marcher (voir 4.1 considérations posologiques).

Cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque

L’insuffisance cardiaque devrait être maîtrisée par l’administration de digitaline et d’un diurétique avant que soit instauré le traitement au chlorhydrate de labétalol. Le chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % et le chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium à 0,72 % ne doivent pas être administrés aux patients souffrant d'insuffisance cardiaque résistante aux digitaliques. La stimulation sympathique est essentielle à la fonction circulatoire dans les cas d’insuffisance cardiaque, et son inhibition par bêta-blocage risque toujours de diminuer davantage la contractilité du myocarde et de précipiter une insuffisance cardiaque. Quelques patients ont développé une insuffisance cardiaque pendant le traitement par le chlorhydrate de labétalol. En conséquence, l’administration du chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % et le chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium à 0,72 % à des patients dont l’insuffisance est maîtrisée ou qui risquent d’en présenter une, doit être surveillée attentivement. Le médicament n’abolit pas l’action inotrope de la digitaline sur le muscle cardiaque.

Bradycardie sinusale

L’administration de chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % ou le chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium à 0,72 % peut causer une bradycardie sinusale sévère due à une activité vagale non contrée persistant après le blocage des récepteurs bêta1-adrénergiques ; dans de tels cas, il faudrait réduire la dose.

Troubles artériels périphériques graves

Les bêta-bloquants peuvent aggraver les symptômes des troubles artériels périphériques graves, principalement à cause de leur effet hypotenseur. Il faut faire preuve de prudence chez les patients qui présentent de tels troubles.

Inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques

La combinaison d'inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques de type vérapamil et diltiazem et de bêta-bloquants nécessite de la prudence puisque des effets additifs sur la contractilité myocardique, la fréquence cardiaque et la conduction AV ont été observés. Une supervision médicale étroite est recommandée (voir

interactions médicamenteuses).

Endocrinien/Métabolisme

Diabètes et hypoglycémie

Le chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % ou le chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium à 0,72 % doit être utilisé avec prudence chez les patients sujets à des épisodes d’hypoglycémie car les agents bloqueurs des récepteurs bêta-adrénergiques peuvent masquer certaines des manifestations de l’hypoglycémie, en particulier la tachycardie, et sont susceptibles d’aggraver l’hypoglycémie chez les patients ainsi prédisposés.

De même, les diabétiques traités par de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux peuvent également voir leur tendance à l’hypoglycémie augmenter lorsqu’ils sont traités par les bêta-bloquants. Les patients sujets à l’hypoglycémie spontanée et les patients atteints de diabète qui sont traités par insuline ou hypoglycémiants oraux doivent être avisés de ces effets potentiels.

Thyrotoxicose

Les effets délétères possibles de l’usage au long cours de chlorhydrate de labétalol chez les patients souffrant de thyrotoxicose n’ont pas été établis jusqu’ici. Il se peut que le bêta-blocage masque les signes cliniques d’une hyperthyroïdie persistante ou de ses complications, donnant ainsi une fausse impression d’amélioration. En conséquence, il faut surveiller étroitement la fonction thyroïdienne de ces patients. Le retrait brusque de chlorhydrate de labétalol peut causer une exacerbation des symptômes d’hyperthyroïdie ou précipiter une crise thyréotoxique aiguë.

Phéochromocytome

Le chlorhydrate de labétalol peut abaisser efficacement la tension artérielle et soulager les symptômes des patients porteurs de phéochromocytome, mais des réactions hypertensives paradoxales ont été rapportées chez quelques patients atteints de cette tumeur. Il faut donc administrer le chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % ou le chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium à 0,72 % avec précaution aux patients atteints de phéochromocytome.

Hépatique/Biliaire/Pancréatique

De rares cas de lésions hépatocellulaires graves ont été signalés suite à l’administration de chlorhydrate de labétalol. Des lésions se sont produites après des traitements à court et à long terme et peuvent être lentement progressives malgré une symptomatologie minime. La lésion hépatique est généralement réversible ; cependant, de rares cas de nécrose hépatique et de décès ont été rapportés. Des analyses de laboratoire appropriées doivent être effectuées à intervalles réguliers au cours d’un traitement au chlorhydrate de labétalol. De telles analyses devraient être entreprises dès les premiers signes d’insuffisance hépatique (p. ex., prurit, urine foncée, anorexie persistante, ictère, sensibilité du quadrant supérieur droit ou symptômes inexplicables ressemblant à la grippe). Si les

résultats de laboratoire révèlent une lésion hépatique ou que le patient fait de l’ictère, le traitement de chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % et le chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium à 0,72 % devrait être interrompu en permanence.

Insuffisance hépatique : chez les patients qui souffrent d’insuffisance hépatique, il faudra probablement administrer une dose moins forte puisque le métabolisme du médicament est réduit (voir 4 posologie et administration).

Immunité

Risque de réactions anaphylactiques

Pendant le traitement par des bêta-bloquants, les patients ayant des antécédents de réactions anaphylactiques sévères à une variété d’allergènes peuvent présenter des réactions plus prononcées à la suite de contacts répétés avec ces allergènes que ce soit de façon accidentelle ou dans un contexte diagnostique ou thérapeutique. Traiter une réaction de type allergique peut s’avérer plus difficile chez les patients traités aux bêta-bloquants. Chez ces patients, la réaction peut être plus grave en raison des effets pharmacologiques des bêta-bloquants et des problèmes associés aux changements des liquides. L’épinéphrine devrait être administrée avec précaution car il se peut que les effets habituels au traitement de l’anaphylaxie soient absents. Bien que, des doses plus élevées d’épinéphrine peuvent s’avérer nécessaires pour maîtriser le bronchospasme, d’un autre côté, ces doses peuvent aussi entraîner une stimulation alpha-adrénergique excessive avec des conséquences d’hypertension, de bradycardie réflexe et de bloc cardiaque, avec le risque d’aggraver un bronchospasme.

Les alternatives à l'utilisation de fortes doses d'épinéphrine comprennent des soins de soutien vigoureux tels que l’administration de liquides et l’utilisation de bêta-agonistes, y compris le salbutamol ou l’isoprotérénol par voie parentérale pour maîtriser le bronchospasme, et la norépinéphrine pour soulager l’hypotension.

Surveillance et essais de laboratoire

Des analyses de laboratoire appropriées de la fonction hépatique doivent être effectuées à intervalles réguliers au cours d’un traitement avec le chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % et le chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium à 0,72 % (voir mises en gardes et précautions, hépatique/biliaire/pancréatique).

Troubles bronchospasmiques

Chlorhydrate de labétalol injection ne devrait pas être administré à des patients souffrant d’asthme ou possédant des antécédents de troubles respiratoires, à moins qu’il n’y ait aucun autre traitement disponible. Dans de tels cas, le risque d'induire un bronchospasme doit être pris en compte ; il est donc obligatoire de surveiller attentivement les patients et d'utiliser des bronchodilatateurs de manière concomitante. Chez les patients déjà sous traitement, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de bronchodilatateurs. Malgré ces précautions, l’état respiratoire du patient peut se détériorer et, le cas échéant, le traitement avec le chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % et le chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium à 0,72 % devra être interrompu. Si un bronchospasme se produit après l’administration du chlorhydrate de labétalol, il est possible de le traiter avec des agonistes des récepteurs bêta2-adrénergiques par inhalation, comme le salbutamol (il est possible que la dose doive dépasser la dose habituelle pour le traitement de l’asthme), et si nécessaire, administrer 1 mg d’atropine par voie IV.

Hypoperfusion cérébrale

Pendant le traitement avec le chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % et le chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium à 0,72 %, des signes d’hypoperfusion cérébrale peuvent se manifester si la tension artérielle est réduite trop rapidement. Les symptômes incluent : confusion, somnolence, vertiges, étourdissements, nausées, vomissements, pâleur, sudation, vision trouble, céphalées, hallucinations et pertes de conscience. Les signes et symptômes d’hypoperfusion myocardique comprennent des douleurs thoraciques et des signes d’ischémie à l’ECG. Bien qu’ils n’aient pas été observés lors de l’usage par voie IV du chlorhydrate de labétalol, un certain nombre d’autres effets indésirables, dont l’infarctus cérébral et l’infarctus du nerf optique, ont été rapportés avec d’autres agents lorsqu’une tension artérielle très élevée a été réduite sur des périodes allant de plusieurs heures à 1 ou 2 jours. La baisse de la tension artérielle devrait donc être accomplie sur une période aussi longue que le permet l’état du patient.

Ophthalmologique

Les études chez les animaux ont démontré que le chlorhydrate de labétalol se lie à la mélanine de l’uvée. L’importance de cet effet chez l’homme demeure inconnue, et il est conseillé de procéder périodiquement à des examens ophtalmiques chez le patient traité par le chlorhydrate de labétalol.

Considérations périopératoires

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale : la préparation préopératoire des patients traités aux bêta-bloquants est controversée. Bien que le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques inhibe la capacité du cœur de répondre à des stimuli réflexes à médiation bêta-adrénergique, l’arrêt brusque de chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % et de chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium à 0,72 % peut entraîner des complications sévères (voir 7 Mises en gardes et précautions). Certains patients recevant des produits bêta-bloquants ont subi des crises prolongées d’hypotension en cours d’anesthésie. Des difficultés à redémarrer et à maintenir le rythme cardiaque ont également été signalées. Pour ces raisons, chez les patients angineux devant subir une intervention chirurgicale non urgente, il faut interrompre progressivement le traitement avec le chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % et de chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium à 0,72 %, en suivant les recommandations du paragraphe « Arrêt brusque du traitement » (voir 7 mises en gardes et précautions).

En chirurgie d’urgence, du fait que le chlorhydrate de labétalol est un inhibiteur compétitif des agonistes des récepteurs bêta-adrénergiques, on peut, au besoin, inverser ses effets en administrant des doses suffisantes d’agonistes comme l’isoprotérénol.

Peau

Syndrome oculo-muco-cutané : des cas d’érythème et de xérosis conjonctival ont été observés suite à l’administration de bêta-bloquants. Un syndrome sévère (syndrome oculo-muco-cutané), dont les signes comprennent une conjonctivite sèche et des éruptions psoriasiformes, une otite et une sérite sclérosante, s’est produit suite à l’usage chronique d’un agent bloquant des bêta-récepteurs adrénergiques (practolol). Ce syndrome n’a jamais été associé au chlorhydrate de labétalol ou à un autre agent de cette nature. Cependant, les médecins doivent tenir compte du fait que ces réactions

peuvent survenir et, le cas échéant, interrompre le traitement.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Bien que les essais de reproduction chez les animaux de laboratoire n’aient révélé aucun effet tératogène, l’innocuité du chlorhydrate de labétalol en période de grossesse chez l’humain n’a pas encore été établie. Le labétalol traverse la barrière placentaire chez la femme ; chez les animaux il se fixe aux yeux des fœtus. On ne doit donc administrer le chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % et de chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium à 0,72 % aux femmes enceintes que si les avantages attendus du traitement justifient le risque couru par le fœtus.

7.1.2 Allaitement

Du labétalol a été découvert dans le lait de femmes allaitantes. Si l’usage de chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % ou de chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium à 0,72 % est essentiel, les mères doivent s’abstenir d’allaiter.

7.1.3 Pédiatrie (<18 ans)

Aucune donnée n'est disponible pour Santé Canada ; par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour l'usage pédiatrique.

7.1.4 Patients gériatriques

La réponse hypotensive est plus grande chez les patients âgés après une administration orale ou intraveineuse. De plus, dans ce groupe d’âge, la réponse hypotensive augmente suite à l’administration du médicament. Par conséquent, des doses plus faibles de chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % et de chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium à 0,72 % sont susceptibles d'être nécessaires chez les patients âgés (voir 4 posologie et administration).

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les plus graves effets indésirables du chlorhydrate de labétalol à avoir été signalés sont l’hypotension orthostatique sévère, l’ictère et le bronchospasme.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très spécifiques. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés dans les essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence rapportée dans les essais cliniques d'un autre médicament.

Au cours d’essais cliniques bien contrôlés, les effets indésirables transitoires les plus courants aux doses thérapeutiques habituelles ont été de l’hypotension orthostatique et des étourdissements (16,9 %), de la fatigue ou des malaises (13,1 %) et des céphalées (8,0 %). D’autres effets transitoires comprennent la rétention aiguë de l’urine et des difficultés durant la miction. Les effets indésirables signalés sont résumés ci-dessous.

Cardiovasculaires : hypotension orthostatique/étourdissements (16,9 %), angine de poitrine (3,2 %), phénomène de Raynaud (3,2 %), œdème des pieds (1,9 %), palpitations (1,3 %), bradycardie (< 1 %).

Gastro-intestinaux : nausées/vomissements (6,1 %), dyspepsie (1,9 %), constipation (1,6 %), sécheresse de la muqueuse buccale/mal de gorge (1,6 %).

Respiratoires : dyspnée (3,8 %), congestion nasale (1,3 %).

Dermatologiques : eczéma médicamenteux (3,2 %), paresthésie (notamment picotement au niveau du cuir chevelu) (3,8 %), prurit (0,6 %) et œdème de Quincke.

Uro-génitaux : impuissance (2,2 %), absence d’éjaculation (0,6 %), dysurie (0,6 %).

Locomoteurs : douleurs (3,5 %), spasmes musculaires (1,3 %).

Système nerveux central : fatigue/malaise (13,1 %), céphalées (8,0 %), dépression (2,6 %), perte de libido (1,3 %), rêves (1,3 %).

Divers : troubles de la vue (4,2 %), épistaxis (1,6 %).

De plus, lors des essais plus élaborés, des bronchospasmes et une bradycardie sévère avec une incidence de moins de 1 % ont été rapporté. Il existe des rapports d’augmentation des épreuves de fonction hépatique, de jaunisse (hépatique et cholestatique) et de nécrose hépatique (voir mises en gardes et précautions, hépatique/biliaire/pancréatique).

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire: données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitativess

Des élévations de l'azote uréique sanguin (BUN) et de la créatinine sérique à la suite d'injections en bolus ont été signalées chez 6,8 % des patients.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

D’autres rapports publiés ou non publiés font état, chez les patients prenant du chlorhydrate de labétalol (par voie orale ou par injection), d’autres effets indésirables rares et isolés tels que : bronchospasmes et diminution du débit expiratoire de pointe (DEP), miction douloureuse (avec rétention urinaire aiguë), difficulté d’éjaculation, maladie de Peyronie, myopathie toxique, tremblements, distorsion du goût, hypersensibilité, hypoesthésie, érythèmes d’aspects divers (tels que éruption généralisée maculopapulaire ou licheniforme, urticaire, lichen plan bulleux, érythème psoriasiforme, érythème facial, alopécie réversible) et très rarement, fièvre médicamenteuse. Des patients qui recevaient des doses élevées de chlorhydrate de labétalol ont rarement présenté des lésions cutanées évoquant le lupus érythémateux disséminé. De rares cas de patients ayant développé des syndromes de type lupus sous chlorhydrate de labétalol ont été rapportés qui ont disparu à l'arrêt du traitement. Des anticorps antinucléaires et antimitochondriaux positifs ont été signalés chez des patients recevant le médicament, mais la pertinence de ces résultats n'est pas claire. Étant donné que ces effets indésirables proviennent de déclarations volontaires dans une population

dont la taille est incertaine, il n’est pas toujours possible de déterminer leur fréquence ou d’établir un lien de causalité entre ces derniers et l’exposition au médicament avec fiabilité.

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Il faut être prudent lorsque l’on administre en concomitance le chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % et le chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium à 0,72 %, et un antiarythmique de classe I ou un antagoniste calcique de la classe du vérapamil, car ces médicaments peuvent exacerber les effets dépresseurs du chlorhydrate de labétalol sur le système cardiaque (voir 7 mises en gardes et précautions).

Lorsque le chlorhydrate de labétalol est utilisé en association avec des diurétiques ou d’autres agents antihypertenseurs, il faut ajuster les doses en conséquence (voir 4 posologie et administration).

9.4 Interactions médicament-médicament

Halothane: Le chlorhydrate de labétalol et l’halothane exercent des effets hypotenseurs additifs. De fortes doses d’halothane (3 %) associées au chlorhydrate de labétalol prédisposent le sujet aux effets dépresseurs du myocarde causés par l’halothane et à une diminution indésirable de l’activité myocardique. L’anesthésiologiste doit être averti que le patient reçoit du chlorhydrate de labétalol.

Nitroglycérine: Le chlorhydrate de labétalol émousse la tachycardie réflexe produite par la nitroglycérine sans en empêcher les effets hypotenseurs. Lorsqu’il est administré à des angineux conjointement à la nitroglycérine, des effets hypertenseurs peuvent se produire.

Antidépresseurs tricycliques: Dans une étude, 2,3 % des patients recevant du chlorhydrate de labétalol en association avec un antidépresseur tricyclique ont éprouvé des tremblements musculaires, comparativement à 0,7 % chez ceux qui n’avaient pris que du chlorhydrate de labétalol. La contribution de chacun de ces médicaments à cet effet indésirable n’est pas connue, mais la possibilité d’une interaction médicamenteuse n’est pas à exclure.

Fingolimod: L’utilisation concomitante de fingolimod avec des bêta-bloquants peut potentialiser les effets bradycardiques et n’est pas recommandée. Lorsqu’une telle administration concomitante est jugée nécessaire, une surveillance appropriée au début du traitement, c’est-à-dire au moins une surveillance pendant la nuit, est recommandée.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

La présence d’un métabolite du chlorhydrate de labétalol dans l’urine peut amener à détecter des taux faussement élevés de catécholamines urinaires lorsque ces dernières sont décelées au moyen d’une réaction non spécifique du trihydroxyindole (THI). Dans l’examen des sujets chez qui l’on soupçonne la présence d’un phéochromocytome et qui sont traités par du chlorhydrate de labétalol, on doit utiliser des techniques de dosage radioenzymatiques spécifiques ou de chromatographie en phase liquide de haute performance pour déterminer les taux de catécholamines ou de leurs métabolites.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le chlorhydrate de labétalol est un agent bloquant les récepteurs adrénergiques qui possède une activité de blocage des récepteurs alpha1 (post-synaptiques) et bêta. Son action est 4 fois plus prononcée sur les bêta-récepteurs que sur les alpha-récepteurs. Il antagonise les récepteurs bêta1 et bêta2 de manière égale.

Le mode d’action du labétalol en tant qu’antihypertenseur n’a pas été parfaitement établi. On croit que le labétalol abaisse la tension artérielle en bloquant partiellement les récepteurs alpha-adrénergiques dans les artérioles périphériques, ce qui cause leur vasodilatation et par conséquent, la diminution de la résistance périphérique. Simultanément, le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques dans le myocarde prévient la tachycardie réflexe et l’élévation subséquente du débit cardiaque. La vasodilatation périphérique est réalisée par le blocage incomplet des alpha-récepteurs dans les artérioles, et les baroréflexes demeurent suffisamment importants pour réduire la fréquence de l’hypotension orthostatique.

10.2 Pharmacodynamie

Au repos, le labétalol réduit légèrement la fréquence cardiaque, augmente le débit systolique, mais ne modifie pas le débit cardiaque de façon significative. Il diminue les augmentations de la pression systolique et de la fréquence cardiaque dues à l’effort, sans produire un effet d’importance significative sur le débit cardiaque.

Suivant l’administration par voie orale à des sujets souffrant d’hypertension, le labétalol réduit l’activité de la rénine plasmatique et les taux d’aldostérone, au repos et à l’effort, surtout dans les cas où ces taux étaient élevés avant le traitement. L’efficacité du labétalol est particulièrement marquée chez les patients souffrant d’hypertension dont les taux de base de noradrénaline plasmatique sont élevés.

À la suite d’une injection par voie IV en bolus, l’effet antihypertenseur maximal est obtenu en 5 à 10 minutes chez la plupart des patients. Cependant, chez certains patients l’effet maximal apparaît beaucoup plus tard.

10.3 Pharmacocinétique

Distribution

Suivant l’administration par voie IV, le médicament connaît une distribution importante et rapide dans les compartiments tissulaires. Il se lie, à 50 % environ, aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

Le labétalol est métabolisé surtout lorsque combiné avec l’acide glucuronique ; le métabolite formé est inactif.

Élimination

Le chlorhydrate de labétalol et ses métabolites sont excrétés rapidement dans l’urine et par la bile dans les selles. La demi-vie du labétalol dans le plasma est approximativement de 5,5 heures après administration par voie IV.

11 Entreposage, stabilité et élimination

Conserver entre 15 et 30 °C dans l'emballage de commercialisation d'origine pour protéger de la lumière. Ne pas congeler.

Chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % et de chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium à 0,72%: ne pas retirer du suremballage avant d’être prêt à l’emploi.

Le chlorhydrate de labétalol injectable dans du dextrose à 5 % et de chlorhydrate de labétalol injectable en chlorure de sodium à 0,72% sont des solutions stériles transparentes, incolores à jaune clair, sans agent de conservation, disponibles dans un sac unidose à port unique avec un suremballage en aluminium. La fermeture du contenant n’est pas faite de latex de caoutchouc naturel. Il est disponible dans les présentations suivantes :

Nom du produit	Dosage
Injection de Chlorhydrate de Labetalol dans une Solution de Dextrose à 5%	200 mg/200 mL (1 mg/mL) sans agent de conservation
Injection de Chlorhydrate de Labetalol en Chlorure de Sodium à 0,72%	100 mg/100 mL (1 mg/mL) sans agent de conservation
Injection de Chlorhydrate de Labetalol en Chlorure de Sodium à 0,72%	200 mg/200 mL (1 mg/mL) sans agent de conservation
Injection de Chlorhydrate de Labetalol en Chlorure de Sodium à 0,72%	300 mg/300 mL (1 mg/mL) sans agent de conservation

Partie 2: Renseignements scientifiques

13 Renseignements Pharmaceutiques

Substance pharmaceutique

Dénomination commune du ou des produits médicamenteux : chlorhydrate de labétalol

Nom chimique : chlorure de 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl) ammonium] éthyl] benzamide

Formule moléculaire : C₁₉H₂₄N₂O₃• HCl

Masse moléculaire : 364,9 g/mol

Formule développée :

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Propriétés physicochimiques : le chlorhydrate de labétalol est une poudre de couleur blanche à blanc cassé dont le point de fusion se situe autour de 180 °C à la décomposition.

Le chlorhydrate de labétalol est soluble dans l’eau et l’alcool ; il est insoluble dans l’éther et le chlorure de méthylène.

Le pH d’une solution 1 % (p/v) de chlorhydrate de labétalol se situe entre 4,0 et 5,0.

14 Essais cliniques

14.1 Essais cliniques par indication

Lors d’une étude de pharmacologie clinique menée auprès de patients atteints d’hypertension grave, une injection initiale de 0,25 mg/kg de labétalol administrée à des patients en position couchée, a abaissé la tension artérielle de 11/7 mm Hg en moyenne. Des injections additionnelles de 0,5 mg/kg à des intervalles de 15 minutes jusqu’à une dose cumulative totale de 1,75 mg/kg de labétalol ont causé des baisses de tension artérielle proportionnelles aux doses administrées. Certains patients ont toutefois eu besoin d’une dose cumulatives s’élevant jusqu’à 3,25 mg/kg. L’effet maximal de chaque dose s’est produit aux cours des 5 premières minutes. Chez la plupart des patients, l’interruption du traitement par voie IV par le labétalol a entraîné, en l’espace de 16 à 18 heures en moyenne, une hausse graduelle et progressive de la tension artérielle, se rapprochant du niveau où elle était avant le traitement.

Des résultats similaires ont été observés chez des patients atteints d’hypertension sévère dont l’état exigeait une baisse immédiate de la tension artérielle. On a tout d’abord administré une dose initiale de 20 mg (correspondant à 0,25 mg/kg pour un patient de 80 kg) ; puis, des doses additionnelles de 40 mg ou de 80 mg à des intervalles de 10 minutes, jusqu’à l’obtention de l’effet désiré ou jusqu’à ce qu’une dose totale de 300 mg ait été injectée.

Le chlorhydrate de labétalol administré en perfusion intraveineuse continue avec une dose moyenne de 136 mg (27 à 300 mg) sur une période de 2 à 3 heures (moyenne de 2 heures et 39 minutes) a abaissé la pression artérielle de 60/35 mmHg en moyenne.

Êtres humains :

Le chlorhydrate de labétalol administré par voie intraveineuse à des doses de 10, 40 et 160 mg a entraîné une inhibition proportionnelle à la dose de l'augmentation de la pression artérielle moyenne induite par la phényléphrine et de la tachycardie induite par l'isoprotérénol. Après 40 mg de chlorhydrate de labétalol, un doublage de la dose de phényléphrine (blocage bêta) et une augmentation de huit fois de la dose d’isoprotérénol (blocage bêta) étaient requis pour obtenir des réponses équivalentes aux niveaux prétraitement. La tachycardie provoquée par la manœuvre de Valsalva était également abolie par la dose IV de 40 mg.

Des doses de 0,5 mg/kg de chlorhydrate de labétalol administrées par voie IV à 12 patients hypertendus ont provoqué les changements en pourcentages moyens statistiquement significatifs suivants : baisse de 18,5 % (p< 0,001) de la tension artérielle et de 13,5 ± 22 % (p< 0,02) de la résistance vasculaire périphérique totale. Aucun changement significatif du débit cardiaque ou de la fréquence cardiaque au repos n’a été observé.

Le chlorhydrate de labétalol a réduit significativement la réponse en tension à l’immersion de la main dans l’eau glacée pendant 60 secondes (test de réponse en tension au froid), ce qui indique l’action postsynaptique de blocage des récepteurs ß du médicament.

Après traitement oral au chlorhydrate de labétalol (dose moyenne de 1200 mg), les concentrations plasmatiques de rénine et d’angiotensine II étaient réduites, surtout si elles étaient élevées avant le traitement. Aux doses de 1 à 2 mg/kg, le chlorhydrate de labétalol intraveineux a réduit les concentrations plasmatiques d’angiotensine II et d’aldostérone chez les patients hypertendus.

Effets sur la fonction pulmonaire

Une dose orale unique de 400 mg de chlorhydrate de labétalol administrée à des patients mâles en santé a causé une baisse du débit expiratoire de pointe (DEP) au repos et durant l’exercice.

Chez 11 patients asthmatiques hypertendus, une dose orale de 300 mg de chlorhydrate de labétalol a causé une légère baisse du volume expiratoire maximum en une seconde (VEMS)1 au repos et a réduit de manière significative l’effet du salbutamol inhalé dans le VEMS1.

Autres effets

Le chlorhydrate de labétalol administré à 17 hommes hypertendus en doses orales quotidiennes de 600 à 1200 mg a entraîné une légère augmentation de la glycémie à jeun, mais aucune modification de l'activité insulinique ou de la réponse à un test de tolérance au glucose par voie orale.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Signes de toxicité:

Souris : hypoactivité, dyspnée, prostration, horripilation, ataxie, convulsions cloniques. Rats : hypoactivité, dyspnée, salivation, convulsions cloniques.

Quatre chiens beagle ont été traités par doses orales uniques de 500, 750 et 1 000 mg/kg de chlorhydrate de labétalol. Aucun décès n’est survenu. Les signes suivants ont été observés chez les chiens traités par une dose de 750 mg/kg ou plus : vomissement, rougeur des membranes muqueuses, nez sec, légère sédation, légère tachycardie, bradypnée et hypothermie.

Chez les chiens beagle, la mort est survenue moins de 15 minutes suivant l’administration d’une dose IV de 40 mg/kg et elle était précédée d’un état de prostration. Les animaux ayant survécu (5/12) à des

Animal

Sexe

Voie d’administration

DL50

(en mg/kg)

Souris Souris Souris Souris Rat Rat Rat Rat

Chien Chien

M F M F M F M F

M F

PO PO IV IV PO PO IV IV

IV IV

655

577

2 379

2 055

doses allant jusqu’à 100 mg/kg ont démontré des signes temporaires de léthargie, d’hypotension et de bradycardie.

Toxicité subaïgue :

Chez les rats, le chlorhydrate de labétalol a été administré par gavage à des doses de 0, 50, 110 et 250 mg/kg/jour (24 rats/dose) pendant 3 mois. Une polydipsie, une polyurie diluée, une protéinurie, une hausse des enzymes hépatiques sériques, une polycythémie et une néphrocalcinose ont été observées. Des cylindres cellulaires ont été relevés dans l’urine d’animaux du groupe à fortes doses.

Du chlorhydrate de labétalol a été administré par voie IV à des chiens beagle (10/sexe) à des doses allant jusqu’à 20 mg/kg/jour pendant 15 jours. Aucune toxicité provoquée par le médicament n’a été observée.

Toxicité chronique

Le chlorhydrate de labétalol a été administré par gavage aux rats Wistar pendant un an à des doses de 1, 100, 140 et 200 mg/kg/jour (32 rats/dose). Une prolongation faible, mais statistiquement significative, du temps de coagulation a été observée au sein de tous les groupes traités. Des concentrations plasmatiques accrues de phosphatase alcaline, SGOT et SGPT ont été observées vers la fin de la période d’étude. Un accroissement du poids du cœur a été observé au sein de tous les groupes traités.

Le chlorhydrate de labétalol a été administré oralement à des chiens beagle à des doses de 0, 25, 50 et 100 mg/kg une fois par jour, 7 jours par semaine pendant 52 semaines (6 chiens/dose).

Des tremblements musculaires, une démarche anormale, un vomissement et des selles diarrhéiques de couleur anormale ont été observés aux doses de 50 et 100 mg/kg. Du sang occulte a été occasionnellement observé dans les selles d’animaux du groupe à forte dose.

Un mâle et une femelle du groupe à forte dose sont morts durant les épreuves. Les deux montraient une congestion des muqueuses gastro-intestinales et la femelle présentait des concentrations accrues d’urée sanguine et de SGPT. La cause du décès n’a pas été établie.

Le gain de poids corporel était significativement inférieur chez les mâles qui avaient pris une dose élevée.

Quatre chiens ont développé des ulcères mineurs de la cornée. La sécrétion lacrimale réflexe était normale chez tous les animaux. La fréquence cardiaque était réduite à toutes les doses (enregistrements ECG).

Aucun changement lié au médicament n’a été observé dans le poids brut des organes ou les observations histopathologiques.

Génotoxicité

Les études effectuées avec du chlorhydrate de labétalol à l’aide de dosages létaux dominants chez les souris et les rats, et exposant les micro-organismes conformément aux épreuves Ames modifiées n’ont révélé aucun signe de mutagénicité liée au médicament.

Cancérogénicité

Le chlorhydrate de labétalol a été mélangé au régime alimentaire de souris CR/H Glaxo aux doses de 0, 100, 140 et 200 mg/kg/jour pendant 18 mois (100 souris/dose). Aucune cancérogénicité liée au médicament n’était apparente.

Le chlorhydrate de labétalol a été administré à des rats Sprague-Dawley CD aux doses de 0, 100, 140 et 225 mg/kg/jour pendant 24 mois (110 rats/dose). Une incidence accrue de kystes ovariens, lésions cornéennes, hyperplasie lymphoïde réactive des ganglions lymphatiques cervicaux et hypertrophie des vésicules séminales a été observée au sein des groupes de traitement actif. Aucune cancérogénicité liée au médicament n’était apparente.

Toxicologie de la reproduction et du développement

Le chlorhydrate de labétalol a été administré par gavage à des rats AHA à des doses de 0, 50, 100 et 200 mg/kg/jour (32 rats/dose) pendant 10 semaines avant l'accouplement et pendant toute la période d'accouplement. Une réduction de la fertilité liée à la dose a été observée chez les animaux traités (génération F0). Aucune altération de la reproduction n'a été constatée dans les générations suivantes F1 et F2.

Des rats Wistar primipares ont reçu du chlorhydrate de labétalol par gavage pendant toute la durée de la gestation (19 jours) à des doses de 0, 125, 150, 175, 200, 250 et 300 mg/kg/jour (8 rats/dose). Aucune malformation congénitale n'a été observée. Un retard de croissance fœtale a été observé dans les groupes recevant les doses de 250 et 300 mg/kg.

Des lapins blancs femelles accouplés de Nouvelle-Zélande ont reçu du chlorhydrate de labétalol par gavage du 7e au 19e jour de gestation, à des doses de 0, 50, 100 et 200 mg/kg/jour (14 lapins/dose). Aucun effet apparent lié au médicament n'a été observé sur le déroulement de la grossesse ou le développement du fœtus.

17 Monographies de produits à l'appui

1. LABETALOL HYDROCHLORIDE INJECTION USP, Solution, 5mg / mL, control no. 262094, monographie de produit, Sandoz Canada Inc. 2022-09-20.

Labetalol Hydrochloride Injection in 5% Dextrose : monographie de produit