Lariam Tab 250mg : monographie de produit

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

LARIAM (méfloquine) agit sur les formes intra-érythrocytaires asexuées des parasites du paludisme chez l’humain : Plasmodium falciparum, P. vivax, P. malariae et P. ovale.

LARIAM est efficace contre les parasites du paludisme résistants à d’autres antipaludiques, comme la chloroquine, le proguanil, la pyriméthamine et les associations pyriméthamine-sulfamide.

Des souches de P. falciparum résistantes à la méfloquine ont été signalées, surtout dans les zones à multirésistance de l’Asie du Sud-Est. Dans certaines régions, on a observé une résistance croisée entre la méfloquine et l'halofantrine, de même qu’entre la méfloquine et la quinine (voir MISES EN GARDE).

Pharmacocinétique clinique

Absorption

La biodisponibilité absolue de la méfloquine administrée par voie orale n’a pas été déterminée, car il n’y a pas de préparation intraveineuse disponible. La biodisponibilité des comprimés dépasse 85 % de la biodisponibilité d’une solution orale. La présence de nourriture augmente significativement la vitesse et l’ampleur de l’absorption, entraînant une hausse d’environ 40 % de la biodisponibilité. Les concentrations plasmatiques sont maximales de 6 à 24 heures (médiane : environ 17 heures) après l’administration d’une dose unique de LARIAM. Exprimée en µg/L, la concentration plasmatique maximale équivaut approximativement à la dose en mg (par exemple, une dose unique de 1 000 mg entraîne une concentration maximale de 1 000 µg/L). À la dose de 250 mg, une fois par semaine, des concentrations plasmatiques maximales de 1 000 à 2 000 µg/L sont atteintes après 7 à 10 semaines, à l’état d’équilibre.

Distribution

Chez les adultes en bonne santé, le volume de distribution apparent est d’environ 20 L/kg, ce qui indique une distribution tissulaire importante. La méfloquine peut s'accumuler dans les érythrocytes parasités; le rapport de la concentration érythrocytaire sur la concentration plasmatique est de 2 environ. Le taux de liaison aux protéines est de 98 % environ. On considère que des concentrations sanguines de méfloquine de l’ordre de 620 ng/mL sont nécessaires pour obtenir une efficacité prophylactique de 95 %.

La méfloquine traverse la barrière placentaire (voir MISES EN GARDE : Grossesse). Les quantités de méfloquine excrétées dans le lait maternel semblent être minimes (voir PRÉCAUTIONS : Allaitement).

Métabolisme

La méfloquine est largement métabolisée dans le foie par le système du cytochrome P450. Des études in vitro et in vivo portent fortement à croire que la principale isoforme participant à ce métabolisme est le CYP3A4. Deux métabolites de la méfloquine ont été identifiés chez l’humain. Le principal métabolite, l’acide 2-8-bis-trifluorométhyl-4-quinoléine-carboxylique, est inactif contre P. falciparum. Dans une étude chez des volontaires sains, le principal métabolite (sous forme d’acide carboxylique) est apparu dans le plasma de 2 à 4 heures après l’administration par voie orale d’une dose de méfloquine. La concentration plasmatique maximale de ce métabolite, qui était environ 50 % plus élevée que celle de la méfloquine, a été atteinte après 2 semaines. Par la suite, elle a diminué à une vitesse comparable à celle de la méfloquine. La surface sous la courbe de la concentration du principal métabolite en fonction du temps (SSC) a été de 3 à 5 fois plus importante que celle de la substance mère.

L’autre métabolite, sous forme d’alcool, n’était présent qu’en quantité minime.

Élimination

Dans quelques études effectuées chez des adultes en bonne santé, la demi-vie d’élimination moyenne de la méfloquine a varié entre 2 et 4 semaines, la moyenne étant d’environ 3 semaines. La clairance totale, essentiellement hépatique, est environ 30 mL/min. Des données indiquent que la méfloquine est excrétée surtout dans la bile et les selles. Chez des volontaires, l’élimination urinaire de la méfloquine inchangée et de son principal métabolite représentait respectivement 9 % et 4 % de la dose. Les concentrations de leurs métabolites n’ont pu être mesurées dans l’urine.

Durant une prophylaxie de longue durée, la demi-vie d’élimination de la méfloquine demeure inchangée.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Prophylaxie

LARIAM (méfloquine) est indiqué dans le traitement prophylactique des infections à P. falciparum ou à P. vivax, y compris contre les souches de P. falciparum résistantes à la chloroquine.

Traitement des infections à plasmodies aiguës

LARIAM est indiqué dans le traitement des infections à plasmodies aiguës, de gravité légère à modérée, causées par des souches sensibles à la méfloquine de P. falciparum (résistantes ou sensibles à la chloroquine) ou par P. vivax.

Remarques :

1. 1) Dans les cas d’infections à plasmodies qui mettent la vie du patient en danger, sérieuses ou pernicieuses, causées par P. falciparum, les patients doivent recevoir un traitement antipaludique par voie intraveineuse. Le traitement peut être poursuivi par l’administration orale de LARIAM.
2. 2) Les patients qui souffrent de paludisme aigu à P. vivax, traités par LARIAM, sont à haut risque de rechute parce que LARIAM n’élimine pas les formes exo-érythrocytaires (phase hépatique). Pour éviter une rechute, il faudrait, après le traitement initial par LARIAM de l’infection aiguë, que les patients reçoivent une 8-aminoquinoléine (par exemple, la primaquine).
3. 3) Les données cliniques sont présentement insuffisantes pour établir de façon certaine l’effet de la méfloquine dans le traitement du paludisme causé par P. ovale ou P. malariae.

CONTRE-INDICATIONS

LARIAM (méfloquine) est contre-indiqué dans les cas connus d’hypersensibilité à la méfloquine, à des composés apparentés (p. ex., quinine, quinidine ou chloroquine) ou à tout ingrédient du comprimé.

On ne doit pas prescrire LARIAM en prophylaxie aux patients souffrant de dépression ou ayant des antécédents de convulsions ou de troubles psychiatriques (y compris la dépression, l’anxiété généralisée, une psychose, la schizophrénie ou un autre trouble psychiatrique majeur), car LARIAM peut déclencher ces affections.

MISES EN GARDE

L’administration concomitante de LARIAM (méfloquine) et de quinine, de quinidine, de chloroquine ou de médicaments provoquant un blocage bêta-adrénergique peut occasionner des anomalies électrocardiographiques ou un arrêt cardiaque. À cause du risque d’un allongement potentiellement fatal de l’intervalle QTc, l'administration d’halofantrine est contre-indiquée pendant l’administration de LARIAM en prophylaxie ou pour le traitement du paludisme, ou dans les 15 semaines qui suivent la dernière dose de LARIAM (Voir PRÉCAUTIONS : Généralités et Interactions médicamenteuses). Le kétoconazole ne doit pas être administré en concomitance avec le traitement par LARIAM pour la prophylaxie ou le traitement du paludisme ni dans les 15 semaines qui suivent la dernière dose de LARIAM en raison du risque de prolongation potentiellement mortel de l’intervalle QTc. Le kétoconazole augmente les concentrations plasmatiques et la demi-vie de la méfloquine lorsque ces deux médicaments sont administrés en concomitance (voir ACTION ET PHARMACOCINÉTIQUE CLINIQUE : Élimination et PRÉCAUTIONS : Interactions médicamenteuses).

L’administration concomitante de LARIAM et de quinine, de quinidine ou de chloroquine peut augmenter le risque de convulsions (voir PRÉCAUTIONS : Interactions médicamenteuses).

Chez l’épileptique, la méfloquine, surtout à forte dose, peut augmenter le risque de convulsions. Par conséquent, LARIAM ne devrait lui être administré que comme traitement curatif et uniquement si son état clinique l’exige.

Chez les patients présentant une dysfonction hépatique, l’élimination de la méfloquine peut être prolongée, entraînant une hausse des concentrations plasmatiques et un risque accru de réactions indésirables (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Élimination et RÉACTIONS INDÉSIRABLES : Réactions indésirables signalées après la commercialisation du médicament).

Chez un certain nombre de patients, la méfloquine peut causer des symptômes psychiatriques allant de l’anxiété, de la paranoïa et de la dépression aux hallucinations et aux comportements psychotiques. Il est arrivé que ces symptômes persistent longtemps après l’arrêt du traitement par la méfloquine. De rares cas d’idéation suicidaire et de suicide ont été rapportés, sans toutefois que l’on établisse un lien avec le médicament. Pour réduire la probabilité de ces réactions indésirables, les patients souffrant de dépression ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques (y compris la dépression, l’anxiété généralisée, une psychose, la schizophrénie ou un autre trouble psychiatrique majeur) ne doivent pas prendre de méfloquine à des fins prophylactiques.

Dans la chimioprophylaxie, le profil d’innocuité de la méfloquine est caractérisé par une prédominance de réactions indésirables neuropsychiatriques. Si des signes d’anxiété aiguë, de dépression, d’instabilité psychomotrice ou de confusion apparaissent, ils peuvent être des signes avant-coureurs d’un phénomène plus grave. Le cas échéant, le traitement doit être discontinué et un autre médicament doit être administré.

En raison de la longue demi-vie de la méfloquine, les réactions indésirables associées à LARIAM peuvent apparaître ou persister plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. On a signalé que chez un petit nombre de patients, les étourdissements ou les vertiges et la perte d’équilibre pouvaient continuer plusieurs mois après l'arrêt du traitement.

Des cas d’agranulocytose et d’anémie aplastique ont été signalés pendant le traitement par LARIAM (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

On a observé des modèles géographiques de résistance aux médicaments avec des souches de P. falciparum, et le choix privilégié de prophylaxie du paludisme pourrait être différent d’un endroit à l’autre. Des souches de P. falciparum résistantes à la méfloquine ont été signalées, surtout dans les zones à multirésistance de l’Asie du Sud-Est. Dans certaines régions, on a observé une résistance croisée entre la méfloquine et l'halofantrine, ainsi qu’entre la méfloquine et la quinine (voir ACTIONS ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Pour obtenir un avis actuel sur les modèles géographiques de résistance, veuillez consulter les centres d’experts nationaux.

Les patients présentant de rares problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas prendre ce médicament.

Grossesse

La méfloquine traverse la barrière placentaire. Administrée à une dose de 5 à 20 fois supérieure à la dose thérapeutique chez l’humain, la méfloquine s'est révélée embryotoxique chez le lapin et tératogène chez le rat et la souris. L’innocuité de la méfloquine durant le premier trimestre de la grossesse n’a pas été établie. Des données disponibles indiquent que la méfloquine est sécuritaire et efficace après 16 semaines de grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent être avisées de prendre des mesures contraceptives durant la prophylaxie par LARIAM et durant les trois mois qui suivent la dernière dose. Toutefois, dans le cas d’une grossesse non planifiée, on ne considère pas que la prophylaxie par LARIAM commande une interruption de la grossesse. La plupart des malformations congénitales majeures surviennent à une fréquence d’environ 2 à 5 nouveau-nés vivants sur 100 dans la population générale. La prévalence signalée de malformations congénitales lors de la prise de LARIAM se situe dans le même intervalle. Aucun type particulier de malformation congénitale n’a pu être détecté. Avant de prendre de la méfloquine pendant la grossesse, il y a lieu de consulter les lignes directrices nationales et internationales actuelles.

La grossesse n’a pas d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la méfloquine.

PRÉCAUTIONS

Généralités

Comme pour la plupart des médicaments, les réactions d’hypersensibilité ne peuvent être prévues, qu’il s’agisse de légers signes cutanés ou d’anaphylaxie. De telles réactions, y compris l’anaphylaxie, ont été associées à l’emploi de LARIAM (méfloquine).

Les personnes qui conduisent un véhicule, pilotent un avion, actionnent des machines, font de la plongée sous-marine ou effectuent toute autre activité nécessitant de la vigilance ou une coordination motrice fine doivent user de prudence, car on a noté des étourdissements ou un vertige, une perte d’équilibre ou d’autres troubles du système nerveux central ou périphérique pendant une période pouvant atteindre trois semaines après la prise de LARIAM. Chez un petit nombre de patients, on a signalé la persistance des étourdissements ou du vertige et des troubles de l’équilibre pendant des mois après l’arrêt du traitement par LARIAM (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES : Réactions indésirables observées après la commercialisation du médicament). Si, au cours d’un traitement prophylactique, des signes d’anxiété aiguë, de dépression, d’instabilité psychomotrice ou de confusion apparaissent, ils peuvent être des signes avant-coureurs d’un phénomène plus grave. Le cas échéant, le traitement doit être discontinué et un autre médicament doit être recommandé.

LARIAM devrait aussi être administré avec précaution aux patients qui ont un trouble de conduction cardiaque. Des études chez l’animal portant sur l’administration parentérale ont montré que la méfloquine, dépresseur myocardique, possède 20 % de l’activité antifibrillante de la quinidine et 50 % du pouvoir de la quinine d’augmenter l’intervalle PR. L’effet de la méfloquine sur l’appareil cardio-vasculaire déficient n’a pas été évalué. Toutefois, des altérations électrocardiographiques passagères et silencieuses sur le plan clinique ont été signalées pendant le traitement par la méfloquine. Ces altérations comprenaient une bradycardie sinusale, une arythmie sinusale, un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré, une prolongation de l’intervalle QTc et des ondes T anormales (voir MISES EN GARDE et RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Dans les cas de maladies cardiaques, les avantages d’un traitement par LARIAM devraient être évalués en fonction de la possibilité d’effets indésirables cardiaques.

Au cours d’essais cliniques, ce médicament n’a jamais été administré pendant plus d’un an. Si le médicament devait être administré sur une plus longue période, une évaluation périodique de la fonction hépatique entre autres devrait être effectuée, si cela est faisable. Même si les anomalies rétiniennes associées chez l’humain à l’utilisation de la chloroquine à long terme n’ont pas été observées avec l’utilisation de la méfloquine, des rats qui ont ingéré à long terme de la méfloquine ont présenté des lésions oculaires liées à la dose (dégénérescence rétinienne, œdème rétinien et opacité du cristallin à des doses de 12,5 mg/kg/jour ou plus) (voir TOXICOLOGIE). Des examens ophtalmologiques périodiques sont donc recommandés.

Interactions médicamenteuses

Aperçu

La méfloquine est métabolisée dans le foie par le système du cytochrome P450. La méfloquine n’entraîne aucune inhibition ni induction du système du cytochrome P450. On ne prévoit donc pas de modification du métabolisme de tout autre médicament administré en concomitance avec la méfloquine. Cela dit, les agents qui inhibent l’isoenzyme CYP3A4 peuvent modifier la pharmacocinétique ou le métabolisme de la méfloquine, entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de méfloquine et un risque potentiel de réactions indésirables. Par conséquent, il faut faire preuve de prudence lorsque la méfloquine est administrée en concomitance avec des inhibiteurs du CYP3A4. De même, les inducteurs de l’insoenzyme CYP3A4 peuvent modifier la pharmacocinétique ou le métabolisme de la méfloquine, ce qui réduit les concentrations plasmatiques de méfloquine.

Inhibiteurs du CYP3A4

Dans une étude sur la pharmacocinétique de la méfloquine chez des volontaires sains (n = 8) ayant reçu une dose unique de 500 mg de méfloquine seule ou en concomitance avec 400 mg/jour de kétoconazole par voie orale, pendant 10 jours, on a noté que cette administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, avait entraîné une hausse des concentrations plasmatiques moyennes de méfloquine (hausse de 79 % de la SSC_0-t et de 64 % de la C_max) et de la demi-vie d’élimination (allongement de 39 % de la t_½).

Inducteurs du CYP3A4

Dans une autre étude de pharmacocinétique menée chez des volontaires sains (n = 7) recevant une dose unique de 500 mg de méfloquine en concomitance avec l’administration à long terme de 600 mg de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, cette administration concomitante a entraîné une réduction des concentrations plasmatiques de méfloquine (baisse de 68 % de la SSC_0-∞ et de 19 % de la C_max).

Substrats et inhibiteurs de la glycoprotéine P

On a montré dans des études in vitro que la méfloquine est un substrat inhibiteur de la glycoprotéine P. Par conséquent, des interactions médicamenteuses pourraient également se produire avec des médicaments qui sont des substrats de ce transporteur ou qui en modifient l’expression. La pertinence clinique de ces interactions reste toutefois à déterminer.

Les interactions médicamenteuses avec LARIAM n’ont pas été étudiées en détail.

L’administration concomitante de LARIAM et d’autres antipaludiques (p. ex., quinine, quinidine ou chloroquine) peut produire des anomalies électrocardiographiques. Si on doit utiliser de la quinine ou de la quinidine au début du traitement d’un accès palustre sévère, l’administration de LARIAM devrait être retardée d’au moins 12 heures après la dose finale de quinine ou de quinidine. Il faut également être prudent si d’autres médicaments qui modifient la conduction cardiaque (p. ex. antiarythmiques, bêta-bloquants, bloqueurs de canaux calciques, antihistaminiques ou inhibiteurs des récepteurs H₁ (astémizole, terfénadine), antidépresseurs tricycliques et phénothiazines) sont aussi utilisés puisqu’ils peuvent contribuer à un allongement de l’intervalle QTc.

L’halofantrine ne doit pas être administrée en concomitance avec le traitement par LARIAM pour la prophylaxie ou le traitement du paludisme ni dans les 15 semaines qui suivent la dernière dose de LARIAM en raison du risque de prolongation potentiellement mortel de l’intervalle QTc. Des données démontrent que l’emploi d’halofantrine pendant l’administration prophylactique ou thérapeutique de LARIAM ou dans les 15 semaines qui suivent la dernière dose de LARIAM cause un allongement significatif de l’intervalle QTc (voir MISES EN GARDE). Le kétoconazole ne doit pas être administré en concomitance avec le traitement par LARIAM pour la prophylaxie ou le traitement du paludisme ni dans les 15 semaines qui suivent la dernière dose de LARIAM en raison du risque de prolongation potentiellement mortel de l’intervalle QTc. Le kétoconazole augmente les concentrations plasmatiques et la demi-vie de la méfloquine lorsque ces deux médicaments sont administrés en concomitance.

Un patient qui avait déjà subi un infarctus du myocarde a fait un arrêt cardio-respiratoire 5 heures après avoir pris de la méfloquine. Du propranolol et de la chloroquine avaient également été pris. Ce patient s’est parfaitement remis.

L’administration concomitante de LARIAM et de quinine, de quinidine ou de chloroquine peut augmenter le risque de convulsions.

Des patients qui utilisaient LARIAM tout en prenant de l’acide valproïque ne maîtrisaient plus leurs convulsions, et leur taux sanguin d’acide valproïque était inférieur à la valeur attendue. Par conséquent, les patients qui prennent à la fois des médicaments anticonvulsivants (dont l’acide valproïque, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne) et LARIAM devraient faire évaluer le taux sanguin de leur anticonvulsivant, et la dose de ce dernier devrait être modifiée en conséquence.

Dans les essais cliniques, l’administration concomitante de sulfadoxine et de pyriméthamine n’a pas modifié le profil des effets indésirables.

Lors de l’administration concomitante de LARIAM et de vaccins antithyphoïdiques vivants oraux, la possibilité d’une atténuation de l’immunisation ne peut être écartée. La vaccination par des vaccins faits de bactéries vivantes atténuées doit donc être terminée au moins trois jours avant l’administration de la première dose de LARIAM.

Une étude clinique contrôlée a été menée chez 20 sujets afin d’examiner l’interaction potentielle entre la méfloquine et l’alcool. Les concentrations sanguines d’alcool atteintes chez les patients prenant LARIAM (0,3 à 0,5 mg/mL) n’ont pas gêné la coordination des activités psychomotrices. La documentation décrit un cas unique de profond trouble psychiatrique transitoire évoquant une réaction néfaste à la méfloquine associée à une forte ingestion d’alcool (600 mL de whisky).

La méfloquine est fortement liée (98 %) aux protéines plasmatiques.

Aucune autre interaction médicamenteuse n’a été signalée. Toutefois, les effets de LARIAM doivent être examinés avant le départ chez les voyageurs prenant d’autres médicaments, surtout les diabétiques ou les personnes sous anticoagulants.

Modification de la capacité de se reproduire

Des études de reproduction chez le rat ont montré que la méfloquine avait des effets indésirables chez le mâle à de fortes doses (50 mg/kg/jour) et chez la femelle à des doses moyennes ou fortes (20 et 50 mg/kg/jour) (voir TOXICOLOGIE : Toxicité à long terme). L’administration de 250 mg/semaine de méfloquine (base) à des hommes adultes durant 22 semaines n’a pas mis en évidence d’effets néfastes sur leurs spermatozoïdes.

Allaitement

D’après une étude portant sur quelques femmes, de faibles quantités (3-4 %) de méfloquine ont été excrétées dans le lait maternel après la prise d’une dose équivalant à 250 mg du produit sous forme de base libre. La quantité de méfloquine excrétée dans le lait n’est d'aucune valeur prophylactique pour le nourrisson. Il faut être prudent quand on prescrit LARIAM à des mères qui allaitent. Avant de prescrire de la méfloquine aux femmes qui allaitent, il y a lieu de consulter les lignes directrices nationales et internationales actuelles.

Enfants

Deux études ont été menées dans le but de vérifier les effets de la méfloquine sur les enfants qui vivent dans une région où le paludisme à P. falciparum est endémique. Tous les enfants qui ont participé à ces études avaient au moins une faible parasitémie, et 18 à 40 % avaient une parasitémie significative avec ou sans symptômes légers de paludisme. À des doses uniques de 20 à 30 mg/kg, la méfloquine a provoqué, chez environ 10 à 20 % des sujets, des nausées et des vomissements, et chez environ 40 % des enfants, des étourdissements. La fréquence de ces effets indésirables est plus élevée chez l’enfant que chez l’adulte.

L’expérience avec LARIAM chez les nourrissons âgés de moins de 3 mois ou pesant moins de 5 kg est limitée. Aucune modification pertinente reliée à l’âge n’a été observée dans la pharmacocinétique de la méfloquine.

Personnes âgées

Aucune modification pertinente reliée à l’âge n’a été observée dans la pharmacocinétique de la méfloquine. Étant donné que des anomalies électrocardiographiques ont été observées chez les personnes traitées par LARIAM et que la cardiopathie sous-jacente est plus fréquente chez les personnes âgées que chez les patients plus jeunes, il faut évaluer les bienfaits du traitement par LARIAM par rapport au risque d’effets indésirables de nature cardiaque lorsqu’on prescrit le médicament à des patients âgés (voir PRÉCAUTIONS).

Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique n’a été effectuée chez les insuffisants rénaux puisque seulement une petite partie du médicament est éliminée par voie rénale.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la méfloquine en présence d’une insuffisance hépatique n’a pas été étudiée.

Autre

Des différences pharmacocinétiques ont été observées entre diverses populations ethniques. En pratique, cependant, ces différences sont d’importance mineure par rapport à l’état immunitaire de l’hôte et à la sensibilité du parasite.

Les études in vitro et in vivo n’ont révélé aucune hémolyse associée au déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Aperçu

Aux doses utilisées pour le traitement des infections à plasmodies aiguës, les symptômes pouvant être attribuables au médicament ne peuvent être distingués des symptômes habituellement attribuables à la maladie même.

Chez les sujets qui reçoivent LARIAM (méfloquine) pour la prophylaxie du paludisme, les réactions indésirables observées le plus souvent sont les suivantes : nausées, vomissements, céphalées et étourdissements. Ces réactions indésirables sont généralement bénignes et peuvent diminuer lors d’un emploi prolongé. Dans la chimioprophylaxie, le profil d’innocuité de la méfloquine se caractérise par une prédominance des réactions indésirables neuropsychiatriques (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS).

Réactions indésirables du médicament observées au cours des essais cliniques

Parmi les sujets ayant reçu de la méfloquine comme traitement prophylactique antipaludique, la réaction indésirable la plus souvent observée était les vomissements (3 %). On a aussi signalé des cas d’étourdissements, de syncope, d’extrasystoles et d’autres réactions chez moins de 1 % des patients.

Chez les sujets ayant reçu de la méfloquine pour le traitement du paludisme, les réactions indésirables les plus souvent observées comprenaient : étourdissements, myalgie, nausées, fièvre, céphalées, vomissements, frissons, diarrhée, éruptions cutanées, douleur abdominale, fatigue, perte d’appétit et acouphènes. Les effets secondaires notés chez moins de 1 % des patients comprenaient : bradycardie, perte de cheveux, troubles émotifs, prurit, asthénie, problèmes émotifs transitoires et perte des poils en phase télogène (phase de repos). Des cas de convulsions ont aussi été signalés.

Deux réactions indésirables graves ont été observées : un cas d’arrêt cardio-respiratoire chez un patient, peu après avoir pris une dose unique de méfloquine en prophylaxie pendant un traitement concomitant par propranolol (voir PRÉCAUTIONS : Interactions médicamenteuses), et un cas d’encéphalopathie de cause indéterminée pendant une administration prophylactique de méfloquine. Le lien entre l’encéphalopathie et la prise du médicament n’a pu être clairement établi.

Réactions indésirables observées après la commercialisation du médicament :

Les réactions indésirables les plus souvent observées étaient les suivantes :

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : vertige.

Troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements, selles molles ou diarrhée et douleur abdominale. Ces réactions indésirables sont habituellement d’intensité légère et peuvent s’atténuer avec le temps.

Troubles nerveux : étourdissements, perte d’équilibre, céphalées et somnolence.

Troubles psychiatries : troubles du sommeil (insomnie, rêves anormaux).

Réactions indésirables signalées moins fréquemment :

Troubles sanguins et du système lymphatique : agranulocytose, anémie aplastique (voir MISES EN GARDE).

Troubles cardiovasculaires : tachycardie, palpitations, bradycardie, irrégularité de la fréquence cardiaque, extrasystoles, autres troubles transitoires de la conduction cardiaque. Des cas isolés de bloc auriculo-ventriculaire ont été signalés.

Une prolongation de l’intervalle QTc a été signalée lors de l’utilisation de la méfloquine. L’importance clinique de la prolongation de l’intervalle QTc lors de l’utilisation de la méfloquine n’a pas encore été déterminée (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS).

Troubles de la vue : troubles visuels.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : troubles vestibulaires y compris des acouphènes et une baisse de l’acuité auditive.

Troubles gastro-intestinaux : dyspepsie.

Troubles généraux et liés au site d’administration : œdème, douleur thoracique, asthénie, malaise, fatigue, frissons, pyrexie.

Troubles hépatobiliaires : des troubles hépatiques liés au médicament, allant des élévations passagères et asymptomatiques des transaminases à l’insuffisance hépatique, ont été signalés.

Troubles immunitaires : Des cas isolés de réactions d’hypersensibilité allant de bénignes réactions cutanées à l’anaphylaxie ont été signalés.

Épreuves de laboratoire : On a noté une baisse de l’hématocrite, une hausse transitoire des transaminases, une leucopénie ou une hyperleucocytose, ainsi qu’une thrombopénie.

Troubles métaboliques et nutritionnels : anorexie.

Troubles locomoteurs et des tissus conjonctifs : faiblesse musculaire, crampes musculaires, myalgie, arthralgie.

Troubles nerveux : syncope, convulsions, troubles de la coordination, troubles de la mémoire, neuropathies sensorielles et motrices (y compris une paresthésie, des tremblements et une ataxie). Des cas isolés d’encéphalopathie ont été signalés.

Remarque :

La presse médicale mentionne que la fréquence des réactions neuropsychiatriques graves associées à LARIAM (p. ex., crises d’épilepsie, réactions psychotiques) était de 1/215 après le traitement et de 1/13 000 après l’emploi prophylactique.

Troubles psychiatriques : troubles émotionnels (agitation, instabilité psychomotrice, anxiété, dépression, instabilité de l’humeur, crises de panique, agressivité, réactions psychotiques ou paranoïdes), confusion, hallucinations (voir MISES EN GARDE).

De rares cas d’idéation suicidaire et de suicide ont été signalés, sans toutefois que l’on établisse un lien avec le médicament.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dyspnée. De très rares cas de pneumonite d’étiologie possiblement allergique ont été signalés.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : éruptions cutanées, exanthème, érythème, urticaire, prurit, perte de cheveux, hyperhidrose. Des cas isolés d’érythème polymorphe et de syndrome de Stevens-Johnson ont été signalés.

Troubles vasculaires : troubles de la circulation (hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices).

En raison de la longue demi-vie de la méfloquine, des réactions indésirables à LARIAM peuvent survenir ou persister plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. Chez un petit nombre de patients, on a signalé la persistance des étourdissements ou du vertige et des troubles de l’équilibre pendant des mois après l’arrêt du traitement par LARIAM.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

On peut administrer du charbon activé pour favoriser l’élimination du médicament non absorbé. Des mesures de soutien générales sont recommandées.

Signes et symptômes

En cas de surdosage par LARIAM, les symptômes décrits à la section Réactions indésirables peuvent être accentués.

Traitement

À la suite d’un surdosage par LARIAM, instaurer des soins symptomatiques et de soutien, particulièrement dans les cas de problèmes cardio-vasculaires. Il n’existe pas d’antidote spécifique. Surveiller la fonction cardiaque (si possible par ECG) et l’état neuropsychiatrique durant au moins 24 heures. En présence de diarrhée ou de vomissements, administrer le traitement de réhydratation habituel.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

LARIAM (méfloquine) devrait être pris avec de la nourriture et au moins un verre (240 mL) de liquide. Toutes les instructions posologiques s’appliquent à la méfloquine base. Les comprimés peuvent être écrasés et mis en suspension dans une petite quantité d’eau, de lait ou d’un autre liquide pour administration orale aux petits enfants ou aux autres personnes incapables d’avaler le comprimé entier.

Prophylaxie

La dose prophylactique recommandée de LARIAM est d’environ 5 mg/kg une fois par semaine (jusqu’à concurrence de 250 mg).

1. 1.

   Adultes et enfants pesant plus de 45 kg

   Chez les personnes pesant plus de 45 kg, la dose prophylactique est de 250 mg de méfloquine (un comprimé LARIAM) une fois par semaine.

2. 2.

   Enfants et adultes pesant moins de 45 kg

   La dose hebdomadaire est réduite proportionnellement au poids corporel.

L’expérience sur l’emploi de LARIAM chez les nourrissons âgés de moins de 3 mois ou pesant moins de 5 kg est limitée. Les enfants pesant entre 5 et 10 kg recevront une dose prophylactique de méfloquine supérieure à la dose recommandée de 5 mg/kg; or, le comprimé ne peut être fractionné de façon précise en plus de quatre parties.

Prendre la première dose au moins une semaine avant d’arriver dans la zone endémique. Les doses hebdomadaires devraient toujours être prises le même jour de la semaine. Pour réduire le risque de paludisme après le départ de la zone endémique, il faut poursuivre la prophylaxie pendant 4 semaines additionnelles.

Voyage imprévu – Dose d’attaque

S’il n’est pas possible d’instaurer la thérapie une semaine avant l’arrivée dans la zone endémique, des données de la littérature indiquent qu’on peut administrer une dose d’attaque de méfloquine afin d’obtenir rapidement des taux sanguins efficaces du médicament; chez les adultes pesant plus de 45 kg, la dose d’attaque est un comprimé LARIAM (250 mg de méfloquine) une fois par jour pendant 3 jours, suivie de la dose hebdomadaire régulière durant le séjour dans la zone endémique et pendant 4 semaines après le départ de la zone endémique.

L’emploi d’une dose d’attaque peut aussi permettre une évaluation de la tolérance au médicament avant le voyage et permettre de passer à un autre produit approprié au besoin. Cependant, l’administration d’une telle dose est parfois associée à une augmentation de l’incidence d’effets indésirables. On peut aussi envisager la possibilité d’instaurer la prophylaxie par la méfloquine de 2 à 3 semaines avant le départ afin de déterminer la tolérance à LARIAM et de se donner le temps de pouvoir le remplacer par d’autres antipaludiques, au besoin.

Quand la prophylaxie avec LARIAM échoue, le médecin devrait évaluer avec soin quel antipaludique utiliser comme traitement. En ce qui concerne l’emploi de l’halofantrine, voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS.

Traitement

La dose thérapeutique totale recommandée de méfloquine pour les patients non immuns est de 20-25 mg/kg. Une dose totale plus faible de 15 mg/kg peut suffire chez les sujets partiellement immuns. Ainsi, les sujets non immuns pesant plus de 45 kg devraient recevoir en tout 1 250-1 500 mg de méfloquine (5-6 comprimés LARIAM) tandis que les sujets partiellement immuns du même poids devraient recevoir 750-1 000 mg (3-4 comprimés LARIAM) (voir le tableau suivant).

Posologies thérapeutiques totales recommandées de LARIAM selon le poids corporel et l’état immunitaire du patient*

Une deuxième dose complète devrait être administrée aux patients qui vomissent moins de 30 minutes après avoir pris le médicament. Si les vomissements surviennent de 30 à 60 minutes après la prise d’une dose, une demi-dose additionnelle devrait être administrée.

Les patients atteints de paludisme aigu à P. vivax traités par LARIAM sont à risque élevé de rechute parce que LARIAM n’élimine pas les formes exo-érythrocytaires (phase hépatique). Pour éviter une rechute après le traitement initial par LARIAM d’une infection aiguë, les patients devraient être traités subséquemment par une 8-aminoquinoléine (par exemple, la primaquine) afin d’éliminer les formes hépatiques.

Si au bout de 48-72 heures, le traitement complet par LARIAM n’entraîne pas d’amélioration, il faut envisager de passer à un autre traitement. Quand des épisodes de paludisme surviennent au cours de la prophylaxie par LARIAM, le médecin devrait évaluer avec soin quel antipaludique utiliser comme traitement. En ce qui concerne l’emploi de l’halofantrine, voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS.

On peut administrer LARIAM dans les cas aigus et graves de paludisme après un traitement initial intraveineux de quinine durant au moins 2-3 jours. On peut prévenir en grande partie les interactions entraînant des manifestations indésirables en allouant un délai d’au moins 12 heures après la dernière dose de quinine.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Chimie

Nom commercial : LARIAM^®

Dénomination commune : chlorhydrate de méfloquine

Formule développée :

Formule moléculaire : C₁₇H₁₆F₆N₂O•HCl

Masse moléculaire : 414,79

Nom chimique : DL-érythro-2-pipéridyl-2,8-bis(trifluorométhyl)-4-quinoléine-méthanol (chlorhydrate de)

Description : La méfloquine est un dérivé de 4-quinoléine-méthanol. C’est un analogue de la quinine qui porte en position 2 un groupement aryle. Le médicament est une poudre blanche, ou presque, et cristalline. Sa solubilité dans l’eau est de 0,35 g/100 mL à 25 °C. Le pH d’une solution aqueuse à 1 % est de 5,0-6,5. La valeur du pKa est d’environ 9. La substance fond à environ 252 °C, en se décomposant.

Composition : Chaque comprimé à 250 mg de LARIAM contient 250 mg de méfloquine (base) sous forme de chlorhydrate de méfloquine. Les ingrédients non médicinaux sont : alginate calcique d’ammonium, amidon de maïs, cellulose microcristalline, crospovidone, lactose, poloxamère, stéarate de magnésium et talc.

Conservation : Conserver entre 15 et 30 °C. Les comprimés craignent l’humidité et doivent demeurer dans leur alvéole jusqu’au moment de la consommation.

FORME PHARMACEUTIQUE

Présentation

Les comprimés LARIAM à 250 mg (contenant 250 mg de méfloquine base sous forme de chlorhydrate de méfloquine) sont des comprimés blancs cylindriques à surfaces planes biseautées, rainurées en forme de croix (des deux côtés). Sur un des côtés sont gravés le nom ROCHE ainsi qu’un hexagone. LARIAM est offert en emballages alvéolés de 8 comprimés.

Mise au rebut des médicaments non utilisés / périmés

Il faut minimiser la libération de produits pharmaceutiques dans l’environnement. Les médicaments ne doivent pas être jetés dans les eaux usées ni dans les ordures ménagères. Utilisez les « systèmes de collecte » en place dans votre région, le cas échéant.