Leflunomide (Sanis Health) : monographie de produit

MODIFICATIONS MAJEURES RÉCENTES APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections sans objet au moment de l’autorisation du produit ne figurent pas aux présentes.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ....................................... 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................. 4

1.1 Enfants ....................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ........................................................................................................ 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................... 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................................. 5

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ....................................................... 5

4.4 Administration ........................................................................................................... 6

4.5 Dose oubliée .............................................................................................................. 6

5 SURDOSAGE .................................................................................................................. 7

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ......... 7

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................... 8

7.1 Cas particuliers ......................................................................................................... 19

7.1.1 Grossesse ......................................................................................................... 19

7.1.2 Allaitement ...................................................................................................... 19

7.1.3 Enfants ............................................................................................................. 19

7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 19

8 EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................. 20

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................. 20

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ....................................... 20

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques ............... 22

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit ......................... 24

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................ 25

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................. 25

9.4 Interactions médicament-médicament .................................................................... 26

9.5 Interactions médicament-aliments .......................................................................... 33

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales ........................................................ 33

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ................................................. 33

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 33

10.1 Mode d’action .......................................................................................................... 34

10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................. 35

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ........................................................ 37

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ...................................................... 37

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ......................................................................... 38

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................. 38

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 39

14.1 Plan des études ........................................................................................................ 39

14.2 Résultats d’étude ..................................................................................................... 41

14.3 Études de biodisponibilité comparatives ................................................................. 50

15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 51

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 52

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE .......................................................... 66

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS ................................ 67

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

LEFLUNOMIDE (léflunomide) doit être utilisé uniquement par des médecins qui connaissent très bien les profils d’efficacité et d’innocuité de ce médicament et qui possèdent une expérience clinique dans le traitement des maladies rhumatoïdes.

LEFLUNOMIDE est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde évolutive chez l’adulte.

1.1 Enfants

Enfants

L’emploi de ce médicament est contre-indiqué chez les patients de moins de 18 ans.

1.2 Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans. Dans l’ensemble, l’innocuité et l’efficacité sont les mêmes chez les patients âgés et les plus jeunes.

2 CONTRE-INDICATIONS

LEFLUNOMIDE est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Patients qui présentent une hypersensibilité connue au léflunomide (en particulier des antécédents de syndrome de Stevens-Johnson, d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse ou d’érythème polymorphe), au tériflunomide, aux ingrédients, médicinaux ou non, de la préparation ou aux constituants du contenant. Pour en connaître la liste complète, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Patients présentant un déficit immunitaire attribuable à une cause autre que la polyarthrite rhumatoïde (p.ex. le sida) (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire).
• Patients qui présentent une aplasie médullaire, ou encore une anémie, une leucopénie, une neutropénie ou une thrombocytopénie importantes attribuables à une autre cause que la polyarthrite rhumatoïde.
• Patients atteints d’une infection grave.
• Patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave, car le rein joue un rôle dans l’élimination du léflunomide.
• Patients atteints d’insuffisance hépatique, (emploi de LEFLUNOMIDE en monothérapie ou en association avec d’autres médicaments hépatotoxiques, p. ex. un antirhumatismal modificateur de la maladie (ARMM) comme le méthotrexate), compte tenu du risque d’augmentation de l’hépatotoxicité et du rôle du foie dans l’activation, l’élimination et la transformation du léflunomide (voir la section 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Bien que les modes d’action du léflunomide et du méthotrexate diffèrent, leur action pharmacodynamique sur la division cellulaire est semblable. L’administration concomitante de méthotrexate et/ou d’un autre médicament ayant des effets toxiques sur le foie ou la moelle osseuse est associée à une augmentation du risque de réactions hépatiques ou médullaires graves et commande donc une étroite surveillance médicale (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

S’il faut remplacer LEFLUNOMIDE par un autre ARMM hépatotoxique, il convient de respecter l’un des procédés d’élimination et les recommandations relatives à la surveillance énoncés à la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire et Généralités, Procédure d’élimination.

• Patients qui présentent une hypoprotéinémie grave (p. ex. un syndrome néphrotique), car le métabolite actif du léflunomide, le A771726, se lie fortement aux protéines et est éliminé par métabolisme hépatique et sécrétion biliaire.
• Femmes enceintes ou femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de méthode de contraception fiable avant et pendant le traitement par LEFLUNOMIDE et pendant les 2 années qui suivent l’interruption du traitement (ou tant que les taux plasmatiques du métabolite actif demeurent supérieurs à 0,02 mg/L). Avant de commencer le traitement par LEFLUNOMIDE, il faut s’assurer que la patiente n’est pas enceinte (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cas particuliers, Grossesse).
• Femmes qui allaitent (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cas particuliers, Allaitement).
• Patients de moins de 18 ans.

On doit avertir le patient de sexe masculin du risque de toxicité pour le fœtus advenant une conception, et s’assurer qu’il utilise une méthode de contraception fiable pendant le traitement par LEFLUNOMIDE (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Santé reproductive : Effets potentiels chez les femmes et les hommes et Cas particuliers, Grossesse).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

Dose d’attaque

En raison de la longue demi-vie du léflunomide chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ainsi que de l’intervalle posologique recommandé (24 heures), l’administration d’une dose d’attaque est nécessaire pour que les concentrations atteignent plus rapidement l’état d’équilibre. On recommande donc de commencer le traitement par LEFLUNOMIDE avec l’administration d’une dose d’attaque de 1 comprimé de 100 mg par jour, pendant 3 jours.

Traitement d’entretien

On recommande, pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR), d’administrer une dose de 20 mg/jour. En effet, les réactions secondaires suivantes ont été plus fréquentes dans une cohorte de patients (n = 104) ayant reçu le médicament à raison de 25 mg/jour : alopécie, perte de poids et élévation des enzymes hépatiques. L’emploi d’une dose supérieure à 20 mg/jour est donc déconseillé. Si la dose de 20 mg/jour est mal tolérée sur le plan clinique, on peut l’abaisser à 10 mg/jour. En raison de la longue demi-vie du métabolite actif du léflunomide, il faut surveiller le patient étroitement après la réduction posologique, car il peut s’écouler plusieurs semaines avant que les taux plasmatiques du métabolite n’aient baissé (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

L’effet du traitement peut se faire sentir après 4 semaines et l’état du patient peut continuer à s’améliorer pendant 4 à 6 mois encore après le début du traitement.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans.

Enfants (< 18 ans)

L’emploi de ce médicament est contre-indiqué chez les patients de moins de 18 ans.

Modification de la dose en présence d’insuffisance rénale

Compte tenu du rôle du rein dans l’élimination du léflunomide et du manque de données cliniques sur l’utilisation du léflunomide chez les insuffisants rénaux, la prudence est de mise si l’on envisage d’administrer LEFLUNOMIDE à des patients atteints d’insuffisance rénale légère (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

4.4 Administration

Les comprimés LEFLUNOMIDE doivent être avalés entiers, avec une quantité suffisante de liquide. LEFLUNOMIDE peut être pris avec les repas ou à n’importe quelle heure entre les repas, mais il faut prendre les comprimés à la même heure.

4.5 Dose oubliée

Si le patient a oublié de prendre un comprimé LEFLUNOMIDE, il doit le prendre dès qu’il s’en rend compte, sauf si l’heure de la prochaine dose approche. On doit l’avertir de ne pas prendre deux fois plus de médicament la fois suivante pour compenser son oubli.

5 SURDOSAGE

Des cas de surdosage chronique ont été signalés chez des patients ayant reçu des doses quotidiennes de léflunomide allant jusqu’à 5 fois la dose quotidienne recommandée, et des cas de surdosage aigu sont survenus chez des adultes et des enfants. Aucun effet indésirable n’est survenu dans la majorité des cas de surdosage qui ont été signalés. Dans les cas où des effets indésirables ont été signalés, ils cadraient avec le profil d’innocuité du léflunomide (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Les effets indésirables les plus fréquents ont été la diarrhée, des douleurs abdominales, la leucopénie, l’anémie et une augmentation des paramètres de la fonction hépatique.

En cas de toxicité ou de surdosage importants, on recommande d’administrer de la cholestyramine ou du charbon activé.

L’administration de 8 g de cholestyramine par voie orale 3 fois par jour pendant 24 heures à 3 volontaires en bonne santé a permis de réduire les taux plasmatiques de A771726 d’environ 40 % en 24 heures, et de 49 % à 65 % en 48 heures (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Procédure d’élimination).

On a montré que l’administration d’une suspension de charbon activé en poudre, par voie orale ou au moyen d’une sonde nasogastrique (50 g toutes les 6 heures pendant 24 heures), permet de réduire les taux plasmatiques de A771726 de 37 % en 24 heures, et de 48 % en 48 heures.

Si la situation clinique le justifie, cette procédure d’élimination peut être répétée.

Des études ont montré que ni l’hémodialyse, ni la DPCA (dialyse péritonéale continue ambulatoire) ne permettent d’éliminer le principal métabolite du léflunomide, le A771726.

Pour prendre connaissance des renseignements les plus récents sur les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou contactez Santé Canada au numéro sans frais 1-844-POISON-X (1-844-764-7669).

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Pour faciliter la traçabilité des produits biologiques et des biosimilaires, les professionnels de la santé doivent reconnaître l’importance d’inscrire au dossier non seulement le nom de marque des produits, mais également le nom non exclusif (ingrédient actif) ainsi que les autres données spécifiques permettant d’identifier le produit, comme le numéro d’identification du médicament (DIN) ainsi que le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

LEFLUNOMIDE est offert sous forme de comprimés pelliculés pour administration orale contenant 10 mg ou 20 mg de léflunomide.

LEFLUNOMIDE à 10 mg : Comprimés pelliculés ronds de couleur blanche à blanc cassé portant l’inscription N gravée d’un côté et 10 de l’autre. Flacons de polyéthylène blanc contenant 30 comprimés.

LEFLUNOMIDE à 20 mg : Comprimés pelliculés triangulaires de couleur crème portant l’inscription N gravée d’un côté et 20 de l’autre. Flacons de polyéthylène blanc contenant 30 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Le métabolite actif du léflunomide, le A771726, possède une longue demi-vie ; c’est pourquoi de graves effets indésirables (p. ex. une hépatotoxicité, une hématotoxicité ou des réactions allergiques ‒ voir ci-après) peuvent survenir et persister, même si le traitement par LEFLUNOMIDE a été interrompu. La procédure d’élimination recommandée permet de prendre en charge les manifestations toxiques susmentionnées.

Si des effets indésirables graves attribuables à LEFLUNOMIDE surviennent ou s’il faut éliminer rapidement le métabolite A771726 de la circulation sanguine pour toute autre raison, on devra administrer de la cholestyramine ou du charbon activé et poursuivre ou répéter ce traitement aussi longtemps que la situation clinique le justifie (voir la section 5 SURDOSAGE). Si l’on soupçonne une réaction allergique ou immunologique grave, il peut être nécessaire d’administrer la cholestyramine ou le charbon activé pendant une plus longue période afin d’abaisser le taux de léflunomide de façon satisfaisante (voir ci-dessous Procédure d’élimination).

Le patient doit également suivre l’un des procédés d’élimination s’il prend un autre ARMM (p. ex. le méthotrexate) après avoir reçu LEFLUNOMIDE, car le risque d’effets indésirables additifs subsiste encore longtemps après la fin du traitement (voir Procédure d’élimination ainsi que les sections 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Étant donné que l’administration récente d’un ARMM hépatotoxique peut entraîner une exacerbation des effets indésirables, il faut évaluer attentivement les risques et les bienfaits de LEFLUNOMIDE avant de commencer un tel traitement. Il faut en outre faire preuve de prudence et surveiller de près les fonctions hépatique et médullaire si ces médicaments sont utilisés en concomitance (voir les sections 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Étant donné que le léflunomide est un composé parent du tériflunomide, l'administration concomitante de tériflunomide et de LEFLUNOMIDE n'est pas recommandée, car elle donnera lieu à une augmentation additive de l'exposition plasmatique au A771726.

En raison des effets défavorables de LEFLUNOMIDE sur la cicatrisation des plaies, une interruption du traitement doit être envisagée durant la période péri-opératoire, et une procédure d’élimination devrait être amorcée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTION, Considérations péri-opératoire et Peau).

Procédure d’élimination

On recommande d’employer l’un des deux procédés suivants, afin de favoriser la baisse rapide des taux plasmatiques du médicament après l’arrêt du traitement par LEFLUNOMIDE.

1. 1) Administrer 8 g de cholestyramine 3 f.p.j. pendant 11 jours ; OU
2. 2) Administrer 50 g de charbon activé 4 f.p.j. pendant 11 jours.

La durée de la procédure d’élimination peut varier en fonction des variables cliniques ou des résultats des épreuves de laboratoire.

Si l’on n’a pas recours à l’un de ces procédés d’élimination, il faut parfois compter 2 ans pour que les taux plasmatiques du métabolite A771726 atteignent un niveau aussi faible. Toutefois, la clairance du médicament étant variable d’une personne à l’autre, il peut arriver que les taux plasmatiques du A771726 atteignent ce niveau en moins de temps (p. ex. 6 mois) chez certains patients.

Pour obtenir plus de renseignements sur le dosage du métabolite A771726, veuillez communiquer avec Sanis Health Inc.

Carcinogenèse et mutagenèse

Risque de cancer

Certains immunosuppresseurs peuvent faire augmenter le risque de cancer, surtout de troubles lymphoprolifératifs. Or le traitement par LEFLUNOMIDE est associé à un risque d’immunosuppression. Cependant, les études cliniques sur le léflunomide n’ont mis en évidence aucune augmentation apparente de la fréquence de cancer et de troubles lymphoprolifératifs. Cela dit, d’autres études, plus longues et de plus grande envergure, seront nécessaires pour déterminer si le traitement par le léflunomide entraîne une augmentation du risque de cancer ou de troubles lymphoprolifératifs.

Carcinogenèse et mutagenèse

Un essai biologique d’une durée de 2 ans n’a révélé aucun effet cancérigène chez des rats ayant reçu par voie orale des doses de léflunomide pouvant atteindre la dose maximale tolérée de 6 mg/kg (environ 1/40 de l’exposition générale au A771726 chez l’homme, d’après l’ASC). Cependant, une augmentation de la fréquence de lymphomes a été observée chez les mâles ayant reçu 15 mg/kg par voie orale, la plus forte dose étudiée (1,7 fois l’exposition au A771726 chez l’homme, d’après l’ASC) lors d’un essai biologique d’une durée de 2 ans menée chez des souris. Chez les souris femelles de la même étude, on a observé une augmentation dose-dépendante de la fréquence d’adénomes et de carcinomes bronchio-alvéolaires à partir de la dose de 1,5 mg/kg (environ 1/10 de l’exposition au A771726 chez l’homme, d’après l’ASC). On ignore la portée clinique des résultats obtenus chez la souris lors de l’emploi du léflunomide.

Le léflunomide ne s’est pas révélé mutagène dans le test d’Ames, le test de synthèse non programmée de l’ADN et le test de mutations géniques au locus de la HGPRT. En outre, le léflunomide ne s’est pas révélé clastogène dans le test du micronoyau in vivo chez la souris et le test cytogénétique in vivo sur des cellules médullaires du hamster chinois. Toutefois, la 4-trifluorométhylaniline (TFMA), métabolite mineur du léflunomide, s’est révélée mutagène dans le test d’Ames et le test de mutations géniques au locus de la HGPRT, et clastogène dans le test in vitro sur les aberrations chromosomiques de cellules du hamster chinois. La TFMA ne s’est pas montrée clastogène dans le test du micronoyau in vivo chez la souris ni dans le test cytogénétique in vivo sur des cellules médullaires du hamster chinois.

Appareil cardiovasculaire

Outre les cas d’hypertension artérielle observés lors des essais cliniques, des cas isolés de maîtrise difficile de l’hypertension ont été signalés, notamment des cas d’hypertension artérielle maligne et de crise hypertensive. Bien qu’aucun lien causal avec le léflunomide n’ait été établi et que des facteurs confondants aient été présents dans la plupart des cas, il a été jugé essentiel que les recommandations relatives à la surveillance soient respectées intégralement (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

De sérieux cas d’hypertension pulmonaire, dont certains mortels, ont été signalés après la commercialisation du produit chez des patients traités par le léflunomide. La majorité d’entre eux sont survenus chez des patients qui étaient atteints d’une affection sous-jacente : maladie cardiaque, troubles valvulaires, troubles pulmonaires ou thromboembolie pulmonaire. La prudence est donc de mise chez les patients qui souffrent de tels troubles.

Appareil digestif

Des cas de colite, dont la colite ulcéreuse, la colite microscopique et la maladie de Crohn, ont été signalés après la commercialisation du produit chez des patients traités par le léflunomide. Certains d’entre eux étaient sérieux et d’autres ont même entraîné le décès. Un diagnostic de colite doit donc être recherché chez tout patient sous léflunomide qui souffre de diarrhée chronique d’origine inexpliquée ou qui perd du poids sans raison apparente.

Hématologie

Les modalités de surveillance des effets hématotoxiques doivent être respectées (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

LEFLUNOMIDE est contre-indiqué chez les patients qui présentent une aplasie médullaire ou encore une anémie, une leucopénie, une neutropénie ou une thrombocytopénie importantes attribuables à une autre cause que la polyarthrite rhumatoïde (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS). En effet, le risque de troubles hématologiques est plus élevé chez les patients atteints d’anémie, de leucopénie ou de thrombocytopénie préexistantes de gravité moindre, ainsi que chez les patients qui présentent une aplasie médullaire ou qui y sont exposés. Les mêmes effets surviennent chez les patients qui reçoivent un agent myélodépressif en concomitance, comme le méthotrexate. Une surveillance stricte de tous les patients qui reçoivent LEFLUNOMIDE et des médicaments myélodépressifs en concomitance est donc recommandée. Si de tels troubles surviennent, envisager l’utilisation de l’un des procédés d’élimination indiqués ci-dessus, afin d’abaisser les concentrations plasmatiques du métabolite A771726.

En cas de réactions hématologiques graves — entre autres de pancytopénie — interrompre l’utilisation de LEFLUNOMIDE et de tout autre médicament myélodépressif concomitant, et amorcer l’un des procédés d’élimination indiqués ci-dessus (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Procédure d’élimination).

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Les modalités de surveillance des effets toxiques d’ordre hépatique doivent être respectées (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

LEFLUNOMIDE est contre-indiqué chez les patients qui souffrent d’insuffisance hépatique (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS). Compte tenu du risque d’exacerbation de l’hépatotoxicité et du rôle du foie dans l’activation, l’élimination et la transformation de LEFLUNOMIDE, l’emploi de ce médicament n’est pas recommandé chez les patients qui sont porteurs du virus de l’hépatite B ou C ou qui souffrent d’une hépatopathie préexistante.

De rares cas (c.-à-d. survenant à une fréquence de 0,01 % à 0,1 %, conformément à la définition utilisée par les organismes de réglementation) d’atteinte hépatique grave — dont certains cas d’insuffisance hépatique parfois mortelle — ont été signalés lors du traitement par le léflunomide. La plupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de traitement. Bien que des facteurs confusionnels aient été présents dans de nombreux cas (p. ex. l’administration d’autres médicaments hépatotoxiques comme le méthotrexate et/ou les AINS), il n’est pas possible d’exclure la possibilité d’un lien de cause à effet avec le léflunomide. Il est donc essentiel de respecter intégralement les recommandations relatives à la surveillance et de recourir à un procédé d’élimination dans les cas appropriés (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

En raison des effets hépatotoxiques additifs qui peuvent survenir, il est également recommandé d’éviter la consommation d’alcool au cours du traitement par LEFLUNOMIDE.

Lors des essais cliniques, le traitement par le léflunomide a été associé à une élévation des enzymes hépatiques (ALT (SGPT) et AST (SGOT) surtout) chez de nombreux patients, mais ces effets étaient généralement réversibles. La plupart du temps, la hausse des transaminases était légère (≤ 2 fois la LSN) et s’est résorbée pendant la poursuite du traitement. Moins fréquentes ont été les augmentations cliniquement importantes (> 2 et ≤ 3 fois la LSN), qui de toute façon étaient généralement asymptomatiques et réversibles moyennant une diminution de la dose ou une interruption du traitement si elles persistaient. Les élévations plus marquées (> 3 fois la LSN) étaient rares et se sont résorbées à l'interruption du traitement par le léflunomide. Généralement réversibles moyennant une réduction de la dose, les élévations plus marquées (> 3 fois la LSN) ont été peu fréquentes. De la cholestyramine a été administrée à certains patients pour faciliter l’élimination. Dans l’ensemble, les élévations qui n’ont pas diminué après une réduction de la dose étaient peu fréquentes, et elles étaient généralement associées à l’usage concomitant d’un AINS. Malgré leur nombre restreint, les biopsies qui ont été pratiquées n’ont pas révélé d’association entre l’apparition d’une cirrhose ou d’une fibrose hépatiques et l’administration de léflunomide.

Le tableau 2 montre la hausse des taux d’enzymes hépatiques observée mensuellement lors des essais cliniques US301, MN301 et MN302. À noter que l’absence de folates lors de l’étude MN302 a été associée à une fréquence passablement plus marquée d’élévations des taux d’enzymes hépatiques sous l’effet du méthotrexate.

LEF = léflunomide ; SSZ = sulfasalazine ; PL = placebo ; MTX = méthotrexate

Les lignes directrices portant sur l’ajustement posologique ou l’interruption du traitement selon l’ampleur et la persistance de l’élévation des enzymes hépatiques recommandent l’interruption du traitement en présence d’une élévation persistante du taux d’ALT (SGPT) — de 2 à 3 fois supérieure à la LSN — ou d’une élévation du taux d’ALT (SGPT) supérieure à 3 fois la LSN. Administrer de la cholestyramine afin d’abaisser plus rapidement les taux de A771726 (voir les sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Procédure d’élimination et Surveillance et épreuves de laboratoire).

De rares cas d’élévation de la phosphatase alcaline et de la bilirubine ont été observés. Afin de surveiller les taux, les chercheurs de l’étude US301 ont eu recours aux directives de l’ACR pour la biopsie du foie lors d’un traitement par le méthotrexate. Une biopsie a été pratiquée au cours de la 50^e semaine chez l’un des 182 patients ayant reçu du méthotrexate, et une autre lors de la 106^e semaine chez l’un des 182 patients ayant reçu le léflunomide. Ces biopsies ont révélé une atteinte de grade I selon la classification de Roegnik chez le premier patient, et une atteinte de grade IIIA chez l’autre.

Système immunitaire

LEFLUNOMIDE n’est pas recommandé chez les patients qui présentent une dysplasie médullaire, une infection grave non maîtrisée ou un déficit immunitaire attribuables à une autre cause que la polyarthrite rhumatoïde (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

Les médicaments ayant des propriétés immunosuppressives, comme le léflunomide, peuvent accroître la sensibilité des patients aux infections, notamment aux infections opportunistes (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Lorsqu’elles surviennent, les infections peuvent être plus graves.

C’est un fait connu que les patients qui souffrent d’arthrite rhumatoïde courent davantage de risque de contracter une infection grave pouvant entraîner une septicémie ou le décès. On a signalé de rares cas d’infection grave (y compris des infections à Pneumocystis jirovecii et à cytomégalovirus) et de septicémie (certains cas isolés ayant eu une issue fatale) chez des patients recevant du léflunomide. Bien que de multiples facteurs confusionnels aient été présents dans la plupart des cas et qu’aucun lien de cause à effet n’ait été établi entre le léflunomide et ces infections précises, les infections survenant chez les patients traités par LEFLUNOMIDE peuvent nécessiter un traitement précoce et énergique.

Il peut être nécessaire d’interrompre l’administration de LEFLUNOMIDE en cas d’infection grave ou rebelle et de recourir à l’un des procédés d’élimination (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Procédure d’élimination).

Le léflunomide n’a pas été étudié chez les patients présentant un résultat positif au test de dépistage de la tuberculose, et son innocuité est inconnue chez les personnes ayant une infection tuberculeuse latente. Avant de commencer le traitement, tous les patients doivent être évalués pour détecter la présence de tuberculose active et inactive (« latente »). Les patients présentant un résultat positif au test de dépistage de la tuberculose doivent être traités selon les pratiques médicales habituelles avant d’instaurer le traitement par LEFLUNOMIDE. Les patients ayant des antécédents de tuberculose doivent être étroitement surveillés en raison de la possibilité de réactivation de l’infection.

Surveillance et épreuves de laboratoire

LEFLUNOMIDE ne doit être administré aux patients que sous étroite surveillance médicale.

Les taux d’AST (SGOT) et d’ALT (SGPT) doivent être vérifiés avant le début du traitement, puis à intervalles mensuels ou plus rapprochés au cours des 6 premiers mois, ainsi que toutes les 8 semaines par la suite (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique).

Il est plus fréquent d’observer une élévation des taux d’ALT (SGPT) que des taux d’AST (SGOT).

Si la hausse des taux d’ALT (SGPT) dépasse de 2 à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), il convient de réduire la dose de 20 mg/jour au départ à 10 mg/jour et de surveiller ces taux chaque semaine. Il faut interrompre le traitement par LEFLUNOMIDE et recourir à l’un des procédés d’élimination si les taux d’ALT (SGPT) demeurent constamment supérieurs à 2 fois la LSN ou dépassent de 3 fois ce seuil.

On doit également recourir à l’un des procédés d’élimination en cas d’effets indésirables graves attribuables à LEFLUNOMIDE, ou encore s’il faut éliminer rapidement le métabolite actif de la circulation sanguine pour toute autre raison (p. ex. grossesse désirée ou imprévue ou remplacement du léflunomide par une autre ARMM, comme le méthotrexate). On devrait administrer de la cholestyramine ou du charbon activé afin d’abaisser plus rapidement les taux de A771726 (voir les sections 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Procédure d’élimination).

Un hémogramme complet, comprenant une évaluation du nombre de leucocytes et de plaquettes, doit être effectué avant le début du traitement par LEFLUNOMIDE, puis aux 2 semaines au cours des 6 premiers mois de traitement, et enfin toutes les 8 semaines par la suite (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie).

On doit vérifier la pression sanguine avant le début du traitement par LEFLUNOMIDE, puis périodiquement par la suite (voir les sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire et 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés au cours des essais cliniques).

On recommande d’évaluer l’état pulmonaire avant d’amorcer un traitement par LEFLUNOMIDE chez les patients atteints de pneumopathie ou ayant des antécédents d’une telle affection, ainsi que chez les patients récemment traités par des médicaments que l’on sait capables de provoquer une pneumopathie interstitielle, et d’exercer à leur endroit une surveillance étroite pendant le traitement. Avant de commencer le traitement, tous les patients doivent être évalués pour détecter la présence de tuberculose active et inactive (« latente »). Les patients ayant des antécédents de tuberculose doivent être étroitement surveillés en raison de la possibilité de réactivation de l’infection.

Autres modifications des épreuves de laboratoire

En raison d’un effet uricosurique s’exerçant probablement sur la bordure en brosse du tube proximal rénal, les taux d’acide urique accusent généralement une diminution. Une phosphaturie et une hypokaliémie peuvent également survenir.

Neurologie

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique ont été signalés chez des patients ayant reçu du léflunomide. La plupart des patients se sont rétablis suite à l’interruption du traitement, mais certains ont continué à éprouver des symptômes. Le fait d’avoir plus de 60 ans, la prise concomitante de médicaments neurotoxiques et le diabète peuvent augmenter le risque de neuropathie périphérique. En cas de neuropathie périphérique chez un patient traité par LEFLUNOMIDE, envisager l’interruption du traitement et la mise en route du procédé d’élimination (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Procédure d’élimination).

Considérations péri-opératoires

La cicatrisation des plaies, après une intervention chirurgicale, peut être altérée chez les patients qui reçoivent LEFLUNOMIDE. Par conséquent, une interruption du traitement durant la période péri-opératoire devrait être envisagée après évaluation individuelle de chaque patient, suivie d’une procédure d’élimination. Après une telle interruption, la décision de reprendre le traitement par LEFLUNOMIDE doit reposer sur une évaluation clinique témoignant de la cicatrisation adéquate des plaies (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Procédure d’élimination et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau).

Fonction rénale

LEFLUNOMIDE est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave. En effet, compte tenu du rôle du rein dans l’élimination du léflunomide et du manque de données cliniques sur l’utilisation du léflunomide chez les insuffisants rénaux, la prudence est de mise si l’on envisage d’administrer LEFLUNOMIDE à des patients atteints d’insuffisance rénale légère.

Santé reproductive : Effets potentiels chez les femmes et les hommes

• Fertilité

  Le léflunomide n’a eu aucun effet sur la fécondité des rats mâles et des rats femelles recevant par voie orale des doses allant jusqu’à 0,4 mg/kg (environ 1/30 de l’exposition au métabolite A771726 chez l’homme, d’après l’ASC).

• Risque tératogène

  La grossesse doit être évitée si l’un des deux partenaires prend LEFLUNOMIDE.

  Femmes

  Aucune étude comparative bien contrôlée n’a évalué l’utilisation du léflunomide chez les femmes enceintes. Cependant, d’après les résultats d’études chez l’animal, il se pourrait que le léflunomide entraîne la mort du fœtus ou exerce des effets tératogènes lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les femmes en âge de procréer ne doivent donc pas recevoir LEFLUNOMIDE jusqu’à ce que la possibilité d’une grossesse ait été exclue et que l’utilisation d’une méthode de contraception fiable ait été confirmée.

  Avant d’entreprendre un traitement par LEFLUNOMIDE, la patiente doit être très bien informée des risques importants pour le fœtus. Elle devra communiquer immédiatement avec son médecin et subir un test de grossesse dès la présence d’un retard des règles ou de toute autre raison pouvant laisser présager une grossesse. Advenant une grossesse, le médecin et la patiente doivent discuter du risque de poursuivre la grossesse (voir la section RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DU PATIENT). Il peut être possible de réduire les risques pour le fœtus en appliquant l’un des procédés d’élimination décrits ci-dessous dès le premier jour de retard des règles, afin d’abaisser rapidement le taux plasmatique du métabolite actif.

  On recommande d’utiliser l’un des procédés d’élimination suivants chez les femmes qui ont reçu un traitement par LEFLUNOMIDE et qui souhaitent devenir enceintes :

  • Une fois le traitement par LEFLUNOMIDE interrompu, administrer 8 g de cholestyramine 3 fois par jour pendant 11 jours OU
  • Une fois le traitement par LEFLUNOMIDE interrompu, administrer 50 g de charbon activé 4 fois par jour pendant 11 jours.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif (A771726) doivent être inférieures à 0,02 mg/L (0,02 µg/mL). En effet, sous ces concentrations plasmatiques (qui doivent être confirmées par deux épreuves distinctes effectuées à au moins 14 jours d’intervalle), le risque d’effet tératogène est considéré comme très faible (voir les sections 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Procédure d’élimination).

À défaut de recourir à l’un de ces procédés d’élimination, il peut falloir jusqu’à 2 ans pour que les concentrations du métabolite A771726 atteignent le seuil de < 0,02 mg/L (0,02 µg/mL). Toutefois, même après une si longue période d’attente, on devra quand même confirmer l’atteinte d’un tel taux au moyen de 2 tests distincts effectués à un intervalle d’au moins 14 jours.

Si l’utilisation d’une méthode de contraception fiable pendant une période d’attente de quelque 2 ans n’est pas envisageable, il peut être souhaitable de recourir à l’un des procédés d’élimination à titre prophylactique (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Procédure d’élimination).

Comme le procédé d’élimination par la cholestyramine ou le charbon activé peut nuire à l’efficacité des contraceptifs oraux, on recommande aux patientes d’utiliser une autre méthode de contraception durant cette période.

Hommes

LEFLUNOMIDE ne doit pas être utilisé par les hommes qui pourraient concevoir un enfant et qui n’utilisent pas de méthode de contraception fiable pendant le traitement, ou pendant les deux années qui suivent l’interruption du traitement si aucun procédé d’élimination n’a été appliqué.

Il n’existe aucune donnée spécifique sur le risque de toxicité fœtale paternelle causée par le léflunomide et aucune étude visant à évaluer ce risque n’a été menée chez les animaux. Afin de réduire au minimum tout risque possible, les hommes qui désirent concevoir un enfant doivent envisager d’interrompre leur traitement par LEFLUNOMIDE et utiliser l’un des procédés d’élimination du léflunomide, ou encore attendre 2 ans après l’interruption du traitement.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif (A771726) doivent être inférieures à 0,02 mg/L (0,02 µg/mL) chez les hommes qui ont reçu LEFLUNOMIDE et qui désirent concevoir un enfant. Ce seuil inférieur devra être confirmé par deux épreuves distinctes, effectuées à au moins 14 jours d’intervalle. Une période d’attente supplémentaire de 3 mois est également requise après confirmation par la seconde épreuve que les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/L. Passé cette période, le risque de toxicité fœtale paternelle lors de la conception est considéré comme très faible (voir les sections 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Procédure d’élimination).

Fonction respiratoire

De rares (< 0,1 %) comptes rendus spontanés de pneumopathie interstitielle (PI) survenue durant le traitement par le léflunomide ont été reçus un peu partout à travers le monde (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux). Dans plusieurs cas, la maladie s’est révélée mortelle. Une vaste étude de cohorte visant à évaluer le risque de pneumopathie interstitielle associé au léflunomide a été commanditée par sanofi-aventis Canada Inc. et les Instituts de recherche en santé du Canada. L’examen de bases de données interreliées et de renseignements sur la prescription et l’administration du médicament chez plus de 235 000 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a mené à la conclusion que le risque de pneumopathie interstitielle est plus élevé en cas d’antécédents de cette affection ou de traitement par le méthotrexate (RR = 2,6 [IC_{95 %} : 1,2-5,6]).

Dans le cadre d’un programme de pharmacovigilance, une étude japonaise menée chez 3658 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a constaté une fréquence d’environ 0,8 % de PI, indépendamment de la cause. Vingt-neuf (29) cas de PI ont été signalés, dont 11 mortels. Il n’est pas facile d’établir un lien de causalité entre le léflunomide et ces cas de PI, car les données sont souvent brouillées par des facteurs confusionnels, comme une maladie pulmonaire préexistante (p. ex. une pneumopathie interstitielle) et/ou l’emploi antérieur ou concomitant d’autre ARMM qui induisent des PI (parmi lesquels se trouve le méthotrexate).

On recommande donc d’évaluer l’état de la fonction pulmonaire des patients qui souffrent de pneumopathie avant de commencer un traitement par LEFLUNOMIDE, ce qui vaut également pour les patients qui ont des antécédents de maladie pulmonaire ou qui ont récemment reçu des agents susceptibles d’induire une PI. On suggère en outre de suivre ces patients de près une fois le traitement commencé.

La pneumopathie interstitielle est une affection potentiellement mortelle aux caractéristiques cliniques variables, qui peut survenir de manière aiguë à n’importe quel moment durant le traitement. Toute nouvelle poussée ou aggravation des symptômes pulmonaires, comme une toux ou une dyspnée accompagnées ou non de fièvre, peut être un motif d’interruption du traitement et d’examens complémentaires au besoin. La demi-vie du métabolite actif du léflunomide étant particulièrement longue, il peut être nécessaire, si l’on doit interrompre le traitement, de recourir à l’un des procédés d’élimination décrits ci-dessus (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Procédure d’élimination).

Il faut informer le patient des signes précoces de PI et l’inviter à communiquer le plus vite possible avec son médecin si de tels symptômes se présentent ou s’aggravent durant le traitement.

Peau

Le traitement par LEFLUNOMIDE doit être interrompu en présence de stomatite ulcéreuse.

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson, d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et de syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse causant des éruptions cutanées médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes généraux) ont été signalés chez des patients ayant reçu du léflunomide. L’emploi de LEFLUNOMIDE et de tout autre médicament administré en concomitance doit être interrompu et faire place immédiatement au procédé d’élimination dès qu’une réaction se manifestant sur la peau ou sur les muqueuses laisse supposer l’apparition de réactions graves. En présence de telles réactions, il est essentiel que le procédé soit appliqué jusqu’à la fin. La reprise ultérieure du traitement par LEFLUNOMIDE est contre-indiquée dans de tels cas (voir les sections 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Procédyre d’élimination).

Des ulcères cutanés peuvent apparaître pendant le traitement par LEFLUNOMIDE. Si l’on soupçonne qu’un ulcère cutané est lié à l’emploi de LEFLUNOMIDE, ou si un ulcère persiste malgré un traitement approprié, il faut alors abandonner le traitement par LEFLUNOMIDE et envisager l’exécution d’une procédure d’élimination complète du médicament. Après la survenue d’un ulcère cutané, la reprise éventuelle du traitement doit reposer sur le jugement clinique du médecin, qui doit évaluer si l’ulcère a bien guéri.

La cicatrisation des plaies, après une intervention chirurgicale, peut être altérée chez les patients qui reçoivent LEFLUNOMIDE (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Considérations péri-opératoires et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Procédure d’élimination).

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

LEFLUNOMIDE ne doit pas être administré aux femmes enceintes ni aux femmes en mesure de procréer.

LEFLUNOMIDE ne doit pas être administré non plus aux hommes qui souhaitent concevoir un enfant (voir les sections 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Santé reproductive : Effets potentiels chez les femmes et les hommes).

7.1.2 Allaitement

Des études menées chez l’animal indiquent que le léflunomide et ses métabolites se retrouvent dans le lait maternel. Par conséquent, LEFLUNOMIDE ne doit pas être administré aux mères qui allaitent (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.3 Enfants

L’innocuité et l’efficacité du léflunomide n’ayant pas été évaluées entièrement chez l’enfant, cet agent est contre-indiqué chez les moins de 18 ans.

7.1.4 Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’hypertension, les troubles gastro-intestinaux, la perte de poids, les céphalées, les étourdissements, la paresthésie, l’asthénie, les troubles musculosquelettiques et cutanés sont quelques-uns des effets indésirables observés fréquemment lors du traitement par le léflunomide.

Leucopénie et réactions d’hypersensibilité peuvent survenir et on a rapporté des cas de syndrome de Stevens-Johnson, d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et de syndrome DRESS.

Des effets hépatotoxiques ont été signalés chez des patients traités par le léflunomide. Bien que ces effets fussent habituellement bénins et réversibles, on a observé des cas graves et potentiellement mortels d’hépatopathie, notamment de nécrose hépatique aiguë. Des cas de pancréatite, de pneumopathie interstitielle et d’infection, notamment une septicémie mortelle, ont également été signalés (voir les sections 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés au cours des essais cliniques et Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques / Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

Au total, 5419 effets indésirables ont été signalés chez 1339 sujets ayant reçu le léflunomide. Ces effets indésirables ont donné lieu à une réduction de la dose chez 4 % des sujets ayant participé aux études contrôlées sur le léflunomide et à un abandon du traitement chez 15,5 % des sujets. Au total, 377 effets indésirables graves sont survenus chez 294 sujets (22 %) ayant reçu du léflunomide. Le pourcentage de patients ayant reçu du léflunomide et ayant eu un effet indésirable était comparable à celui des patients ayant reçu du méthotrexate, population qui vient au deuxième rang en nombre.

Les effets indésirables signalés le plus souvent lors des essais cliniques contrôlés et que l’on a considéré comme étant liés à l’administration du léflunomide étaient d’origine gastro-intestinale ; il s’agissait principalement de diarrhée (26,7 % pour le léflunomide, 11,9 % pour le placebo, 9,8 % pour la sulfasalazine et 12,5 % pour le méthotrexate), d’anomalies de la fonction hépatique (10,2 % pour le léflunomide, 2,4 % pour le placebo, 3,8 % pour la sulfasalazine et 15,1 % pour le méthotrexate), de douleurs abdominales (5,7 % pour le léflunomide, 4,3 % pour le placebo, 6,8 % pour la sulfasalazine et 7,5 % pour le méthotrexate) et de nausées ou de vomissements (17,8 % pour le léflunomide, 14,3 % pour le placebo, 22,6 % pour la sulfasalazine et 19,9 % pour le méthotrexate). Ces troubles pourraient tout aussi bien être liés à l’usage concomitant d’AINS, fréquent dans tous les groupes de traitement. Les cas d’hypertension et d’hypokaliémie observés chez les patients ayant reçu du léflunomide pourraient avoir été influencés par l’usage concomitant d’AINS ou de corticostéroïdes. En plus de la surveillance des fonctions hématologique et hépatique recommandée chez les patients qui reçoivent LEFLUNOMIDE, on doit envisager de surveiller leur pression sanguine (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

Les effets indésirables associés à l’utilisation du léflunomide pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) comprennent la diarrhée, une élévation des enzymes hépatiques (ALT [SGPT] et AST [SGOT]), l’alopécie, des éruptions cutanées et l’hypertension. Le tableau II présente les effets indésirables signalés indépendamment de tout lien de causalité lors des études contrôlées.

Tableau 3 — Pourcentage de patients (≥ 3 %) ayant présenté des effets indésirables dans n’importe lequel des groupes traités par le léflunomide

† Lors de l’étude MN302 (étude comparative avec un autre produit actif), 999 sujets ont reçu, après répartition aléatoire dans un rapport de 1:1 : (1) léflunomide, 20 mg/jour après une dose d’attaque de 100 mg/jour pendant 3 jours, ou (2) méthotrexate, 10 mg/sem ou dose croissante jusqu’à 15 mg/sem. Le traitement a duré 52 semaines. LEF = léflunomide ; SSZ = sulfasalazine ; PL = placebo ; MTX = méthotrexate ; PR = polyarthrite rhumatoïde

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables ci-dessous ont été signalés chez 1 % à < 3 %, chez < 1 % ou chez < 0,1 % ou < 0,01 % des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu du léflunomide dans le cadre d’essais cliniques contrôlés ou durant la période de pharmacovigilance.

Troubles des systèmes hématopoïétique et lymphatique

1 % à < 3 % : Anémie (y compris l’anémie ferriprive), ecchymoses, leucopénie (leucocytes > 2 x 10⁹/L [2 G/L]).

< 1 % : Éosinophilie, leucopénie (leucocytes < 2 G/L), lymphadénopathie.

Troubles cardiovasculaires

1 % à < 3 % : Angine de poitrine, palpitations, tachycardie, vasodilatation et varices.

Troubles endocriniens

1 % à < 3 % : Diabète, hyperthyroïdie.

Troubles ophtalmiques

1 % à < 3 % : Amblyopie, cataracte, conjonctivite, troubles oculaires.

Troubles digestifs

1 % à < 3 % : Colite, constipation, œsophagite, flatulence, gastrite, gingivite, méléna, candidose buccale, pharyngite, hypertrophie des glandes salivaires, stomatite (ou stomatite aphteuse), troubles dentaires, dysgueusie.

Troubles généraux

1 % à < 3 % : Abcès, kyste, fièvre, hernie, malaises, douleur, cervicalgie, douleur pelvienne, migraine.

Le risque de cancer, en particulier de troubles lymphoprolifératifs, peut augmenter avec l’emploi de certains immunosuppresseurs (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Carcinogenèse et mutagenèse).

Troubles hépatobiliaires

1 % à < 3 % : Cholélithiase ; dysfonction hépatique grave, augmentation des taux de phosphatases alcalines, de bilirubine, moins fréquemment de gamma-GT, et de lacticodéshydrogénase (LDH).

Troubles métaboliques et nutritionnels

1 % à < 3% : Augmentation du taux de créatine-phosphokinase, œdème périphérique, hyperglycémie, hyperlipidémie

< 1 % : hypokaliémie, hypophosphatémie.

On observe habituellement une baisse du taux d’acide urique attribuable à un effet uricosurique.

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs

1 % à < 3 % : Arthrose, bursite, crampes musculaires, myalgie, ostéonécrose, douleurs osseuses, rupture de tendon.

Troubles du système nerveux

1 % à < 3 % : Anxiété, asthénie, dépression, xérostomie, insomnie, névralgie, névrite, trouble du sommeil, sudation, vertiges.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

1 % à < 3 % : Asthme, dyspnée, épistaxis, troubles pulmonaires.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés et réactions allergiques

1 % à < 3 % : Acné, dermatite de contact, dermatite fongique, décoloration des cheveux, hématome, herpès, zona, affection unguéale, nodules cutanés, nodules sous-cutanés, éruptions maculopapuleuses, affection cutanée, changement de couleur de la peau, ulcère cutané

< 1 % : urticaire, réactions anaphylactoïdes, réactions anaphylactiques graves.

Troubles rénaux et urinaires

1 % à < 3 % : Albuminurie, cystite, dysurie, hématurie, troubles de la prostate, pollakiurie.

Troubles reproducteurs et mammaires

1 % à < 3 % : Troubles menstruels, candidose vaginale.

Le lien de cause à effet entre le léflunomide et ces manifestations n’a pas été établi.

Les effets secondaires observés dans les essais cliniques au cours d’une deuxième année de traitement par le léflunomide cadraient avec ceux observés au cours de la première année, et leur fréquence était semblable ou inférieure.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Troubles des systèmes hématopoïétique et lymphatique

Leucopénie, pancytopénie, thrombocytopénie, agranulocytose.

Appareil cardiovasculaire

Hypertension pulmonaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

Appareil digestif

Cas de colite, notamment de colite ulcéreuse, de colite microscopique (colite lymphocytaire, colite collagène) et de maladie de Crohn (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif).

Troubles hépatobiliaires

Hépatite, ictère/cholestase, lésions hépatiques graves telles qu’insuffisance hépatique et nécrose hépatique aiguë potentiellement mortelles, pancréatite.

Hypersensibilité

Œdème de Quincke.

Infections et infestations

Infections graves, comprenant des infections opportunistes et la septicémie, potentiellement mortelles.

Troubles du système nerveux

Neuropathie périphérique.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Maladie pulmonaire interstitielle (y compris la pneumopathie interstitielle et la fibrose pulmonaire), parfois mortelle.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés et réactions allergiques

Lupus érythémateux cutané, érythème polymorphe, altération de la cicatrisation des plaies, psoriasis pustuleux ou aggravation du psoriasis, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, vascularite (y compris la vascularite nécrosante cutanée), syndrome DRESS.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

On observe parfois une exacerbation des effets indésirables lorsque le léflunomide est administré en même temps que des substances hépatotoxiques, hématotoxiques ou immunodépressives. Cette interaction doit également être prise en considération si l’on administre de telles substances après un traitement par LEFLUNOMIDE sans avoir eu préalablement recours à l’un des procédés d’élimination décrits ci-dessus (voir les sections 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Procédure d’élimination). On recommande d’exercer une stricte surveillance des fonctions hépatique et hématologique chez tous les patients qui reçoivent du léflunomide en concomitance avec d’autres médicaments associés à une augmentation du risque d’hépatotoxicité ou d’hématotoxicité.

La consommation d’alcool est déconseillée durant le traitement par LEFLUNOMIDE, car pareille combinaison peut avoir des effets hépatotoxiques additifs.

Des études sur l’inhibition in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains indiquent que les enzymes 1A2, 2C19 et 3A4 du cytochrome P₄₅₀ (CYP) interviennent dans le métabolisme du léflunomide.

Lorsqu’il est administré par voie orale, le léflunomide se convertit rapidement en son métabolite actif, A771726. Des études in vitro indiquent que le métabolite A771726 inhibe l’activité de l’enzyme 2C9 du cytochrome P₄₅₀ (CYP2C9). Des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques sur les interactions médicamenteuses ont été menées sur le métabolite A771726. Étant donné que des interactions médicament-médicament similaires ne peuvent être exclues dans le cas de LEFLUNOMIDE, il faudrait tenir compte des résultats et des recommandations de l’étude correspondante chez les patients traités par ce médicament.

Aucun problème d’innocuité n’a été observé dans les essais cliniques lors de l’administration concomitante de léflunomide et d’AINS métabolisés par le CYP2C9. La prudence est néanmoins de mise si l’on administre LEFLUNOMIDE en concomitance avec des médicaments — autres que les AINS — métabolisés par le CYP2C9, p. ex. la phénytoïne, la warfarine et le tolbutamide (voir la section 9.4 Interactions médicament-médicament).

9.4 Interactions médicament-médicament

Légende : C = Étude de cas ; EC = Essai clinique ; T = Interaction théorique

9.5 Interactions médicament-aliments

Aucune interaction avec des produits alimentaires et des boissons n’a été établie.

Il faut éviter la consommation d’alcool au cours du traitement par LEFLUNOMIDE en raison des effets hépatotoxiques additifs qui peuvent survenir.

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les herbes médicinales

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les épreuves de laboratoire.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le léflunomide est un immunomodulateur dérivé de l’isoxazole qui inhibe la synthèse de novo des pyrimidines et qui exerce une action antiproliférative. Après administration par voie orale, le léflunomide est rapidement métabolisé en un composé actif in vitro, le A771726, molécule que l’on suppose être le médicament actif in vivo. Des modèles animaux de maladies auto-immunes ont permis de montrer que le léflunomide exerce des effets prophylactiques et thérapeutiques. De plus, le léflunomide possède une activité anti-inflammatoire ainsi qu’une faible action analgésique et antipyrétique. Le léflunomide n’a pas altéré la résistance des souris à des bactéries pathogènes dans un modèle de septicémie expérimental.

Une fois stimulé par un agent mitogène, le A771726 inhibe in vitro la prolifération des lymphocytes T, la synthèse de l’ADN ainsi que l’expression de certains antigènes nucléaires et antigènes de surface qui contribuent directement à l’activation et à la prolifération des lymphocytes T. Il inhibe aussi, de manière proportionnelle à la dose, la prolifération — stimulée par antigènes — des cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) humaines et celle des lignées cellulaires humaines et murines transformées. L’ajout d’uridine à la culture cellulaire inhibe l’action antiproliférative du A771726, ce qui indique que ce métabolite agit sur la biosynthèse de novo des pyrimidines. L’ajout d’uridine à l’alimentation contrecarre également l’inhibition de la réaction du greffon contre l’hôte produite in vivo par le léflunomide, ce qui constitue une autre preuve de l’action du A771726 sur la synthèse de novo des pyrimidines.

La dihydroorotate déshydrogénase (DHODH) est une enzyme qui participe à la synthèse de novo des pyrimidines, laquelle est essentielle à la synthèse de l’ADN. Or, on a montré que le A771726 se lie à la DHODH et qu’il l’inhibe de façon marquée. Dans le modèle de transplantation cardiaque hétérotope, les lymphocytes s’infiltrant dans l’allogreffe de tissu cardiaque chez les animaux recevant du léflunomide présentent une réduction de l’activité de la DHODH. L’incubation in vitro de lymphocytes T du sang périphérique humain stimulés par la phytohémagglutinine et l’interleukine-2 (PHA/IL-2) en présence du A771726 a entraîné l’arrêt du cycle cellulaire à la phase G₁ ou, pendant la synthèse de l’ADN, à la phase S. L’ajout d’uridine exogène a fait rétrocéder cet effet, et le nombre de cellules apoptotiques n’a pas augmenté. Il semble que cette interruption réversible du cycle cellulaire procède de l’élévation du taux de l’anti-oncogène p53 et de l’expression subséquente de l’inhibiteur p21 des kinases dépendantes des cyclines (CDK), phénomènes qui agiraient comme médiateur.

L’incubation in vitro du A771726 en présence de DHODH provenant du rat, de la souris ou de l’homme entraîne une inhibition de l’activité enzymatique à des concentrations plus faibles que celles qui exercent une action antiproliférative sur des cellules à division rapide (10 à 367 mM). Les enzymes du rat et de la souris sont plus sensibles à l’effet inhibiteur du A771726 (CI₅₀ : 0,14 ± 0,08 et 16 ± 11 µM, respectivement) que l’enzyme humaine (CI₅₀ : 46 ± 6 µM).

Toutes ces données montrent qu’aux concentrations atteintes in vivo chez les patients, le léflunomide inhibe la synthèse de novo des pyrimidines dans les lymphocytes activés ainsi que dans d’autres lignées cellulaires à division rapide, entraînant du coup une interruption réversible du cycle cellulaire.

L’inhibition de l’activité des tyrosines kinases a aussi été signalée, tant in vitro que in vivo. Ces effets s’observent à des concentrations beaucoup plus élevées que les concentrations nécessaires à l’inhibition de la DHODH, aussi pourraient-ils être secondaires à l’action du A771726 sur la DHODH. En outre, on a montré que le léflunomide administré par voie orale module le processus d’adhésion cellulaire chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, ce que l’on observe également in vitro avec le A771726.

10.3 Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du léflunomide, mesurés d’après les concentrations plasmatiques de son métabolite actif, le A771726, ont été étudiés chez des sujets en bonne santé ainsi que chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Absorption

Aucune trace de léflunomide n’était détectable (< 25 ng/mL) dans le plasma pendant la période d’échantillonnage étudiée (0,5 heure à 37 jours) après administration par voie orale d’une dose de 100 mg de ¹⁴C-léflunomide à des volontaires en bonne santé. Les concentrations plasmatiques de la substance marquée et du A771726 étaient superposables, ce qui témoigne d’une conversion importante en métabolite actif (A771726) pendant le processus d’absorption. De la 4-trifluorométhylaniline (TFMA) — métabolite mineur — a été décelée dans le plasma animal et humain, mais à des concentrations (ng/mL) de loin inférieures à celles du métabolite A771726 (µg/mL). La récupération, lente mais presque complète, de la substance marquée sous forme de métabolites indique une absorption presque complète du léflunomide chez l’homme.

Environ 7 à 8 semaines ont été nécessaires pour que les concentrations de léflunomide atteignent l’état d’équilibre lors d’une étude de 24 semaines menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les concentrations plasmatiques moyennes du métabolite A771726 obtenues 24 heures après l’administration d’une dose d’attaque de 100 mg (8,5 µg/mL) étaient 2 fois plus élevées que les concentrations obtenues après l’administration d’une dose d’attaque de 50 mg (4 µg/mL). Après 24 semaines de traitement, les concentrations plasmatiques mesurées avant l’administration de la dose présentaient une relation linéaire avec la dose d’entretien (9 µg/mL, 18 µg/mL et 63 µg/mL après 5 mg, 10 mg ou 25 mg/jour, respectivement). Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques du A771726 sont linéaires dans l’intervalle des doses d’attaque et d’entretien utilisées en clinique.

Après l’administration de doses uniques de léflunomide à des sujets en bonne santé, les concentrations plasmatiques maximales du métabolite A771726 sont atteintes en 6 à 12 heures. D’après la quantité de A771726 mesurée, on calcule que la biodisponibilité du léflunomide en comprimé, par comparaison à celle d’une solution orale, est de 80 %. L’administration de léflunomide avec un repas riche en gras/glucides est bioéquivalente à l’administration de léflunomide à jeun.

Distribution

La fraction libre du A771726 n’étant que de 0,62 %, la liaison de ce métabolite aux protéines plasmatiques — mesurée sur des échantillons de plasma obtenus chez des sujets en bonne santé — est importante (> 99 %, albumine). En outre, elle est linéaire jusqu’à concurrence de 573 µg/mL. La fraction libre est légèrement supérieure (0,80 %) chez les sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde, comparativement à des sujets en bonne santé, et elle est à peu près deux fois plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique. Cette forte liaison du A771726 aux protéines cadre avec son faible volume de distribution. Le volume de distribution à l’état d’équilibre mesuré après administration indépendante de A771726 par voie i.v. est d’environ 11 L.

Métabolisme

Le léflunomide est rapidement transformé en son métabolite actif après l’administration orale, c’est-à-dire en A771726. Des études chez l’animal donnent à penser que la conversion a lieu pendant le passage dans la paroi intestinale et le foie. La biotransformation métabolique du A771726 ne procède pas d’une seule enzyme ; du reste, elle se produit dans les fractions microsomiale et cytosolique.

Les métabolites urinaires sont constitués principalement de glucuronoconjugués du léflunomide et d’un dérivé oxanilique du A771726, tandis que dans les fèces, le principal métabolite est le A771726.

Élimination

Après administration par voie orale d’une dose de 100 mg de ¹⁴C-léflunomide à des volontaires en bonne santé, le ¹⁴C-léflunomide récupéré dans les urines et les fèces pendant une période de 28 jours représentait respectivement 43 % et 48 % de la substance totale marquée. Aucune trace de léflunomide inchangé n’a été retrouvé dans l’urine ou dans les fèces. Le A771726 est éliminé lentement dans les fèces, probablement par excrétion biliaire, ainsi que dans les urines, par biotransformation lente en dérivé oxanilique.

La clairance moyenne mesurée après administration indépendante de A771726 par voie i.v. est d’environ 31 mL/h et la demi-vie d’élimination, de 10 jours. Une clairance similaire (29 ± 17 mL/h) a été obtenue dans une analyse pharmacocinétique d’une population de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde admis à des études de base sur l’innocuité et l’efficacité du léflunomide.

Après l’administration de doses uniques de léflunomide à des sujets en bonne santé, les concentrations plasmatiques de A771726 baissent de manière mono-exponentielle, la demi-vie étant d’environ 8 jours. Après 24 semaines de traitement, la demi-vie d’élimination moyenne était se situait entre 14 et 18 jours.

La demi-vie d’élimination du A771726 chez les patients est d’environ 2 semaines. L’administration de charbon activé ou de cholestyramine par voie orale est efficace pour accélérer l’élimination du métabolite A771726. En effet, la demi-vie du A771726 chute à environ 24 heures lors de l’administration par voie orale de charbon activé (50 g 4 f.p.j.) ou de cholestyramine (8 g 3 f.p.j.). Bien qu’on ignore comment cela se produit, il se pourrait que cette accélération soit liée à l’interruption du recyclage entérohépatique et/ou à la dialyse dans la muqueuse gastro-intestinale.

Populations et cas particuliers

• Insuffisance rénale

  Les concentrations plasmatiques du A771726 mesurées avant et après la dialyse (dialyse péritonéale continue ambulatoire [DPCA] ou hémodialyse) chez des sujets atteints d’insuffisance rénale terminale ayant reçu une dose unique de 100 mg de léflunomide par voie orale sont comparables aux concentrations obtenues chez des volontaires en bonne santé ayant reçu la même dose. L’hémodialyse permet d’éliminer le A771726 un peu plus rapidement et d’en raccourcir la demi-vie. Les paramètres pharmacocinétiques du métabolite observés chez les patients sous DPCA sont comparables à ceux que l’on observe chez des volontaires en bonne santé.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver entre 15 °C et 30 °C, à l’abri de la lumière et de l’humidité. Ranger dans un lieu sûr, hors de la portée et de la vue des enfants.

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Léflunomide

Dénomination systématique : N-(4’-Trifluorométhylphényl)-5-méthylisoxazole-4-carboxamide

Formule et masse moléculaires : C₁₂H₉F₃N₂O₂ ; 270,2 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le léflunomide se présente sous forme de poudre blanche ou presque blanche. Le léflunomide est pratiquement insoluble dans l’eau, de même qu’en milieu aqueux tamponné, mais il se dissout entièrement dans le méthanol, l’éthanol, l’isopropanol, l’acétate d’éthyle, le carbonate de propylène, l’acétone et l’acétonitrile. Son pKa est de 10,8 à 23 °C et son point de fusion est de 165 °C – 167 °C.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Plan des études

Tableau 4 — Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde

L’efficacité et l’innocuité du léflunomide dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ont été confirmées dans deux études cliniques de base avec témoins placebos. Les résultats de ces études sont présentés selon les paramètres suivants : « taux de réussite selon l’ACR » (American College of Rheumatology) par groupe de traitement, « taux de répondeurs selon l’ACR » au fil du temps, évaluation radiographique de la progression de la maladie et mesures de la qualité de la vie liée à la santé. L’ACR entend par « réussite selon l’ACR » un patient qui termine l’étude et qui est un répondeur selon les paramètres de l’étude. Un « répondeur selon l’ACR » correspond à un patient chez qui on a noté une amélioration de ≥ 20 % quant au nombre d’articulations enflées ou sensibles à la palpation ainsi qu’une amélioration de 3 des 5 critères suivants : (I) évaluation globale par le médecin, (II) évaluation globale par le patient, (III) évaluation de la capacité ou de l’incapacité fonctionnelle selon le questionnaire d’évaluation de l’état de santé (Health Assessment Questionnaire [HAQ]) ou sa version modifiée (Modified Health Questionnaire [MHAQ]), (IV) évaluation de l’intensité de la douleur sur une échelle visuelle analogique et (V) vitesse de sédimentation globulaire (VSG) ou taux de protéine C réactive (CRP). L’amélioration de la capacité ou de l’incapacité fonctionnelle et de la qualité de la vie liée à la santé a été mesurée à l’aide du HAQ ou du MHAQ, de la technique d’énonciation des problèmes (Problem Elicitation Technique [PET]) et du questionnaire abrégé en 36 points (Medical Outcomes Survey Short Form 36 [SF-36]).

Lors de l’étude US301, on a admis 511 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive depuis au moins 6 mois. Les sujets ont été répartis aléatoirement dans l’un des 3 groupes de traitement suivants, selon un rapport de 3:2:3 : (1) léflunomide à raison de 20 mg/jour après une dose d’attaque de 100 mg/jour pendant 3 jours ; (2) placebo ; (3) méthotrexate à raison de 7,5 mg/sem ou plus, jusqu’à concurrence de 15 mg/sem. Le traitement a duré 52 semaines. Parmi les patients ayant terminé les 12 premiers mois de l’étude US301, 235 ont continué de recevoir le traitement à double insu pendant 12 autres mois. La dose quotidienne de léflunomide est restée la même, mais la dose de méthotrexate a parfois été portée jusqu’à 20 mg par semaine. Au total, 190 patients ont reçu le traitement à double insu pendant 2 ans.

Lors de l’étude MN301/303/305, on a admis 358 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive présentant au moins 6 articulations sensibles à la palpation et 6 articulations enflées. Les sujets ont été répartis aléatoirement dans l’un des 3 groupes suivants, selon un rapport de 3:2:3 : (1) léflunomide à raison de 20 mg/jour après une dose d’attaque de 100 mg/jour pendant 3 jours ; (2) placebo ; (3) sulfasalazine à raison de 2,0 g/j. Le traitement a duré 24 semaines. Prolongation à l’insu de l’étude MN301, l’étude MN303 — d’une durée de 6 mois — a permis une comparaison sur 12 mois des groupes de traitement ayant reçu du léflunomide et de la sulfasalazine dans le cadre de l’étude MN301. Parmi les 168 patients ayant terminé les 12 mois de traitement de l’étude MN303, 146 ont été admis à l’étude MN305, prolongation à double insu des deux précédentes, d’une durée de 1 an. Les patients ont continué de recevoir du léflunomide ou de la sulfasalazine selon la même posologie quotidienne qu’à la fin de l’étude MN303. Au total, 116 patients ont reçu le traitement à double insu pendant 2 ans.

Lors de l’étude MN302/304 — essai clinique complémentaire à l’étude US301 —, 999 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive ont été répartis aléatoirement dans deux groupes de traitement, l’un devant recevoir du léflunomide à raison de 20 mg par jour et l’autre, 7,5 mg/sem de méthotrexate au départ, puis jusqu’à 15 mg/sem par la suite. Le traitement a duré 52 semaines. Parmi les 736 patients ayant terminé les 12 mois de traitement de l’étude MN302, 612 ont été admis à l’étude MN304, prolongation à double insu de la précédente, d’une durée de 1 an. Les patients ont continué de recevoir du léflunomide ou du méthotrexate selon la même posologie quotidienne qu’à la fin de l’étude MN302. Au total, 497 patients ont reçu le traitement à double insu pendant 2 ans.

14.2 Résultats d’étude

Tableau 5 — Taux de réponses selon l’ACR*

* Analyse en intention de traitement (ITT) avec report en aval de la dernière observation (RADO) pour les patients ayant abandonné l’étude prématurément.

^†N : Nombre de patients en ITT pour lesquels les chercheurs disposaient de données suffisantes pour calculer les taux indiqués

^‡p > 0,001 pour le léflunomide vs le placebo

^§p > 0,02 pour le léflunomide vs le placebo

Tableau 6 — Variation moyenne observée dans la comparaison de l’indice de réponse selon l’ACR*

Taux de répondeurs selon l’ACR

Les taux de réussite selon l’ACR dans les études de base avec témoins placebos (y compris la prolongation « MN303 » de l’étude MN301) sont présentés à la figure 1. Du point de vue statistique, l’efficacité du léflunomide était significativement supérieure à celle du placebo en ce qui a trait à l’atténuation des signes et des symptômes de la polyarthrite rhumatoïde en fonction du critère principal, le taux de réussite selon l’ACR. Le taux de réussite selon l’ACR associé au traitement par le léflunomide était constant dans les études de 6 et de 12 mois (41 % à 49 %).

*p ≤ 0,01 léflunomide p/r au placebo

+ Équivalence statistique du produit de comparaison actif et du léflunomide

LEF = léflunomide

MTX = méthotrexate

PL = placebo

SSZ = sulfasalazine

Figure 1. Taux de réussite en fin d’étude selon l’ACR, lors des études de base avec témoins placebos.

Les figures 2 et 3 présentent les taux de répondeurs au fil du temps selon l’ACR, obtenus lors des études de base avec témoins placebos. Du point de vue statistique, l’efficacité du léflunomide a été significativement supérieure à celle du placebo, quel que soit le critère considéré (ce qui comprend le taux de répondeurs selon l’ACR ainsi que chacun des critères établis pour les répondeurs selon l’ACR [nombre d’articulations sensibles à la palpation, nombre d’articulations enflées, évaluations globales par le patient et le médecin, évaluation de l’intensité de la douleur, évaluation au moyen du HAQ ou du MHAQ et vitesse de sédimentation globulaire {VSG} ou taux de protéine C réactive {CRP}] ainsi que raideur matinale et taux de facteur rhumatoïde). Percevable dès après 1 mois, l’effet du traitement par le léflunomide s’est stabilisé après 3 à 6 mois, puis il s’est maintenu tout au long du traitement par la suite. Les taux de répondeurs au traitement par le léflunomide en fin d’étude selon l’ACR étaient constants dans les études de 6 et de 12 mois (52 à 55 %).

Figure 2. LEFLUNOMIDE –Taux de répondeurs au fil du temps selon l’ACR dans l’étude US301.

Figure 3. LEFLUNOMIDE –Taux de répondeurs au fil du temps selon l’ACR lors des études MN301/303.

Après avoir reçu le traitement pendant 12 mois dans le cadre des premières études cliniques de base, les patients ont fait l’objet d’une évaluation après avoir reçu le traitement à double insu pendant 12 autres mois (période totale de traitement : 2 ans) dans le cadre des études US301, MN305 et MN304. L’amélioration du taux de répondeurs selon l’ACR observée après 6 et 12 mois s’est maintenue pendant 2 ans.

Qui plus est, lors d’une étude visant à évaluer la réponse en fonction de la dose et menée avec témoins placebos auprès 402 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive, l’administration de 5 mg/jour de léflunomide s’est révélée inefficace. Par contre, à raison de 10 mg/jour et de 25 mg/jour, le léflunomide s’est montré statistiquement supérieur au placebo. Les taux de répondeurs en fin d’étude selon l’ACR pour les doses de 10 mg et de 25 mg étaient comparables à ceux des études cliniques de base avec témoins placebos.

Résultats radiographiques

Le tableau III présente les résultats de l’analyse radiographique selon la méthode de Sharp pour les 2 études de base avec témoins placebos (y compris la prolongation MN303 de l’étude MN301). Du point de vue statistique, le traitement par le léflunomide était supérieur au placebo pour ce qui est de retarder la progression de la maladie, comme en témoigne la mesure du pincement articulaire et de l’érosion osseuse sur les clichés radiographiques. Le ralentissement de la progression de l’érosion osseuse obtenu par le léflunomide se mesure également au fait que le pourcentage de patients présentant une érosion évolutive était, sur le plan statistique, significativement plus faible chez les sujets ayant reçu le placebo que chez ceux ayant reçu le léflunomide (3 % p/r à12 % dans l’étude US301 et 3 % p/r à16 % dans l’étude MN301). Étant donné que nulles radiographies appariées n’étaient disponibles chez 30 % des patients, on a dû procéder à des analyses de sensibilité pour valider les résultats. Aucune corrélation n’a été observée entre les modifications radiographiques et l’évolution de l’état clinique.

Tableau 7 — Analyse des scores radiographiques selon la méthode de Sharp

* p ≤ 0,05 Léflunomide p/r au placebo

† p ≤ 0,05 Léflunomide p/r au produit de comparaison actif

LEF = léflunomide ; SSZ = sulfasalazine ; PL = placebo ; MTX = méthotrexate

Comme l’ont démontré les études pivots avec témoins placebo, le léflunomide réduit non seulement la douleur, l’enflure articulaire et la sensibilité articulaire à la palpation, mais il permet également d’améliorer les signes et les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde. Après 1 an, le traitement par le léflunomide, comparativement à un placebo, pouvait avoir retardé l’atteinte articulaire, évaluée d’après le pincement articulaire et l’érosion osseuse, visibles sur les clichés radiographiques ; on n’a cependant constaté aucune différence constante entre le léflunomide et le méthotrexate ni entre le léflunomide et la sulfasalazine lors des évaluations de l’atteinte articulaire.

Capacité fonctionnelle

Le questionnaire d’évaluation de l’état de santé (Health Assessment Questionnaire [HAQ]) permet d’évaluer la capacité fonctionnelle et le degré d’incapacité fonctionnelle des patients en fonction de critères spécifiques à la maladie (s’habiller, se lever, manger, marcher, faire sa toilette, atteindre les objets, les saisir et vaquer à ses occupations). L’indice d’incapacité HAQ (HAQ Disability Index [HAQ DI]) se calcule en additionnant les scores les plus bas de chacune des 8 catégories, modifiées par l’utilisation d’appareils et de dispositifs d’aide.

La figure 4 illustre la variation moyenne de l’indice d’incapacité HAQ par rapport aux valeurs de départ observées dans le cadre des études de 6 et de 12 mois menées avec témoins placebos et substance active.

LEF = léflunomide ; MTX = méthotrexate ; PBO = placebo ; SSZ = sulfasalazine

Figure 4. Variation de l’indice d’incapacité HAQ.

L’amélioration de la capacité fonctionnelle obtenue avec le léflunomide, par rapport aux valeurs de départ, est, du point de vue statistique, significativement supérieure à celle que permet le placebo. L’amélioration obtenue pour toutes les catégories du questionnaire dans le groupe traité par le léflunomide était significative sur le plan clinique, dépassant le seuil de variation établi à 0,22 unité. Les deux études contrôlées par placebo ont montré que le léflunomide est systématiquement supérieur au placebo dans les 8 catégories du HAQ.

Comme l’illustre la figure 5, l’amélioration de la capacité fonctionnelle et de l’invalidité observée après 6 et 12 mois s’est maintenue pendant 2 ans. Chez les patients ayant poursuivi le traitement pendant une deuxième année dans le cadre des études à double insu US301, MN301-305 et MN302-304, on a pu continuer d’observer, après 24 mois, une amélioration marquée et cliniquement significative de l’indice d’invalidité HAQ par rapport aux valeurs de départ. Ces résultats ont été documentés dans les 3 essais, et aucune différence significative sur le plan clinique n’a été notée entre les résultats obtenus à 12 et à 24 mois.

Figure 5. Variation de l’indice d’invalidité HAQ – Cohorte suivie pendant 2 ans.

Le questionnaire abrégé en 36 points (Health Outcomes Survey Short Form 36 [SF-36]) est un outil générique qui permet d’évaluer la capacité fonctionnelle ainsi que le fonctionnement social et émotionnel. Or après 12 mois de traitement, on a observé, pour 5 des 8 échelles du questionnaire SF-36 (capacité fonctionnelle, douleur, perception de l’état de santé général, énergie et fonctionnement social), une amélioration statistiquement significative des scores des patients traités par le léflunomide dans le cadre de l’étude US301, par comparaison avec celui des patients ayant reçu le placebo. On a également noté une amélioration de la composante physique du score global et du score de productivité au travail, établi d’après les réponses au questionnaire sur les restrictions relatives au travail. Chez les patients traités par le léflunomide, l’amélioration de la capacité fonctionnelle et du fonctionnement émotionnel, mesurée à l’aide du questionnaire SF-36, s’est maintenue du 12^e au 24^e mois, comme l’illustre la figure 6.

Figure 6. Variation du score obtenu au questionnaire SF-36 – Cohorte suivie pendant 2 ans.

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de léflunomide de 20 mg — LEFLUNOMIDE (Sanis Health Inc.) et ARAVA® (Aventis Pharma Inc.) — mesurés lors d’une étude de biodisponibilité comparative à un facteur menée en parallèle chez des femmes d’âge adulte en bonne santé à jeun ayant reçu à l’insu une dose unique (1 x 20 mg) des médicaments. Les données comparatives présentées ci-dessous sont basées sur le métabolite actif du léflunomide (A771726) et portent sur les 51 sujets qui ont été inclus dans l’analyse statistique.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ Comprimés LEFLUNOMIDE (léflunomide) de 20 mg (Sanis Health Inc.).

² Comprimés ARAVA® (léflunomide) de 20 mg (Aventis Pharma Inc., Canada).

³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

En raison de la longue demi-vie d’élimination de l’A771726, métabolite du léflunomide, les paramètres ASC_I et t_½ n’ont pas pu être calculés avec précision à partir des données obtenues dans cette étude.

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de léflunomide de 20 mg — LEFLUNOMIDE (Sanis Health Inc.) et ARAVA® (Aventis Pharma Inc.) — mesurés lors d’une étude de biodisponibilité comparative à un facteur menée en parallèle chez des femmes d’âge adulte en bonne santé non à jeun ayant reçu à l’insu une dose orale unique (1 x 20 mg) des médicaments. Les données comparatives présentées ci-dessous sont basées sur le métabolite actif du léflunomide (A771726) et portent sur les 49 sujets qui ont été inclus dans l’analyse statistique.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ Comprimés LEFLUNOMIDE (léflunomide) de 20 mg (Sanis Health Inc.).

² Comprimés ARAVA® (léflunomide) de 20 mg (Aventis Pharma Inc., Canada).

³ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement.

En raison de la longue demi-vie d’élimination de l’A771726, métabolite du léflunomide, les paramètres ASC_I et t_½ n’ont pas pu être calculés avec précision à partir des données obtenues dans cette étude.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicité aiguë

Tableau 8 — Études sur la toxicité aiguë du léflunomide et de ses métabolites

Toxicité à long terme

Tableau 9 — Études sur la toxicité à long terme du léflunomide et de ses métabolites

Carcinogénicité

Tableau 10 — Études sur la carcinogénicité chez la souris et le rat

* 16 mâles et 16 femelles des groupes 2 à 5 ont servi d’animaux satellites pour les études de toxicocinétique.

Mutagénicité

Des résultats négatifs ont été obtenus dans tous les tests utilisés pour évaluer le potentiel mutagène du léflunomide, qu’ils aient été menés avec ou sans activation métabolique. Il s’agit entre autres de tests de mutation ponctuelle avec Salmonella typhimurium et E. coli (test de Ames), du test in vitro de mutations géniques au locus de la HGPRT sur des cellules V79 du hamster chinois, du test de synthèse non programmée de l’ADN sur culture d’hépatocytes primaires de rat, du test du micronoyau in vivo chez la souris NMRI et du test d’aberrations chromosomiques in vivo dans les cellules de la moelle osseuse du hamster chinois.

En revanche, la documentation médicale indique que la TFMA (métabolite mineur du léflunomide) se révèle être mutagène lors du test de Ames, mais qu’elle ne présente aucune activité dans le test de synthèse non programmée de l’ADN (hépatocytes de rat). D’autres études ont fait ressortir le potentiel mutagène in vitro de la TFMA lors du test de Ames, du test de mutations géniques au locus de la HGPRT et du test in vitro d’aberrations chromosomiques sur des cellules V79 du hamster chinois. Aucun effet mutagène/génotoxique n’a été observé dans les deux études in vivo (test du micronoyau après administration par voie i.p. et test d’aberrations chromosomiques dans les cellules de la moelle osseuse du hamster chinois).

Toxicocinétique

Le léflunomide est bien absorbé chez la souris, le rat, le chien et l’homme, et il est rapidement transformé en A771726, métabolite actif. En effet, la conversion en A771726 était à peu près complète après premier passage du léflunomide (paroi de l’intestin et foie), et ce n’est qu’à l’occasion qu’on a observé des concentrations plasmatiques de léflunomide (la molécule mère) supérieures à la limite de détection. Étant donné qu’il n’a pas été possible de calculer l’ASC, l’exposition au léflunomide n’a pu être comparée d’une espèce à l’autre.

Comme il se lie abondamment aux protéines plasmatiques (> 98 % chez l’animal et > 99 % chez l’homme), le métabolite A771726 possède un faible volume de distribution (10,9 litres chez l’homme et 3,5 litres chez le chien). La demi-vie d’élimination plasmatique du A771726 (ou de la radioactivité totale, qui reflète presque exclusivement ce métabolite) est de 10,6 heures chez la souris, de 9 heures chez le rat, d’environ 15 à 20 heures chez le chien et de 185 heures chez l’homme. Aucun signe d’accumulation n’a été observé chez le rat ou le chien ; chez l’homme, les concentrations plasmatiques à l’équilibre avoisinaient les concentrations prévues d’après les résultats obtenus avec l’administration de doses uniques. Le tableau ci-après montre une comparaison de l’ASC et de la C_max du A771726 chez l’animal et chez l’homme après administration de plusieurs doses par jour. Chez le rat et le chien, ces données ont été obtenues dans le cadre d’études sur la toxicité, tandis que chez l’homme, elles proviennent d’études cliniques de phase II menées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et ayant reçu des doses de 5, 10 ou 25 mg. Aucune différence significative n’a été notée entre les volontaires en bonne santé et les patients relativement à ces paramètres.

Tableau 11 — Comparaison de l’ASC et de la C_max du A771726

Le tableau suivant présente la CI₅₀ du A771726 sur l’activité de la DHODH et sur la prolifération cellulaire chez le rat, la souris et l’homme.

Tableau 12 — CI₅₀ du A771726 sur l’activité de la DHODH et sur la prolifération cellulaire chez diverses espèces

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

Le léflunomide s’est révélé tératogène et a causé la mort d’embryons et de fœtus, sans pour autant entraîner de toxicité générale chez les procréateurs ou nuire à leur fécondité. Ces conclusions sont tirées d’études menées chez le rat et le lapin et portant sur la toxicité du léflunomide sur la reproduction et le développement.

Conclusions de l’étude sur la fécondité

• Aucun effet sur la fécondité n’a été observé chez le rat à ≤ 4 mg/kg/jour.
• Aucun effet prénatal ou postnatal n’a été observé à 0,4 mg/kg/jour.
• Des effets tératogènes ont été observés à ≥ 1,25 mg/kg/jour.

Conclusions des études sur l’embryotoxicité, la fœtotoxicité et la tératogénicité

• Aucun effet sur la mère ou sur le développement des petits n’a été observé chez le rat à 1 mg/kg/jour.
• Aucun effet sur la mère (à ≤ 10 mg/kg/jour) ou sur le développement des petits n’a été observé chez le lapin à 1 mg/kg/jour.
• Des effets tératogènes ont été observés chez le rat à 15 mg/kg/jour et chez le lapin à 10 mg/kg/jour.

Conclusions des études périnatales et postnatales

• Aucun effet sur la mère n’a été observé chez le rat à ≤ 1,25 mg/kg/jour.
• Aucun effet sur le développement des petits n’a été observé à 0,4 mg/kg/jour.
• Des effets tératogènes ont été observés à 4 mg/kg/jour.

Conclusions de l’étude in vitro

• Le léflunomide et son métabolite majeur se sont révélés tératogènes.
• Le métabolite A771726 était deux fois plus actif que le HWA 486 (molécule mère).

Conclusion des études de toxicocinétique

• À la dose administrée, aucun lien évident entre le t_max et le nombre de doses administrées n’a été observé chez le lapin.
• Ce n’est qu’à la dose de 10 mg/kg (par opposition à la dose de 1 mg/kg) que l’administration de doses multiples a entraîné un effet.

Tableau 13 — Études sur la reproduction et la tératologie

* Étude de toxicocinétique chez le lapin himalayen identique à l’étude du segment II menée chez le lapin pour générer des données de toxicocinétique chez des lapines gravides.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Modèles d’auto-immunité

Chez le rat, le léflunomide a prévenu les symptômes d’arthrite induite de manière dépendante de la dose, la dose efficace médiane (DE₅₀) étant à cet effet de 1 à 4,5 mg/kg/jour. L’administration de léflunomide à des rats 12 jours avant l’induction de la maladie a fait disparaître les signes radiologiques détectables de modifications de la structure osseuse et des tissus périarticulaires, bienfait qui s’est fait sentir jusqu’à 79 jours durant. Chez la souris cependant, il a fallu tripler ou presque la dose pour obtenir le même effet. Chez le rat atteint d’arthrite mono-articulaire induite par antigène, l’administration de léflunomide (10 mg/kg/jour, p.o.) au cours de la phase effectrice a produit une inhibition significative de l’inflammation de type hypersensibilité retardée.

Le léflunomide a réduit la survenue de lésions secondaires chroniques dans la polyarthrite à adjuvant induite par des mécanismes immunopathologiques, se comparant ainsi aux agents immunodépresseurs. Chez le rat atteint d’encéphalomyélite allergique à médiation lymphocytaire (lymphocytes T) — un état dont les caractéristiques sont semblables à celles de la sclérose en plaques —, le léflunomide et le A771726 se sont avérés efficaces à la dose de 10 mg/kg/jour administrée p.o. pendant 17 jours. Chez le rat atteint de néphrite tubulo-interstitielle — maladie dont les caractéristiques sont semblables à celles des troubles auto-immuns du rein —, le léflunomide s’est avéré efficace aux doses de 5 à 10 mg/jour, administrées p.o. pendant 13 jours.

Le léflunomide s’est montré efficace dans plusieurs études pour prévenir, mais aussi pour traiter les troubles auto-immuns, réduisant la formation d’anticorps et améliorant le taux de survie même longtemps après que le traitement eut cessé. Chez les rats à qui il a été administré en cours de développement d’arthrite induite par le collagène, le léflunomide (10 mg/kg/jour, p.o.) a produit une inhibition significative de l’œdème et des lésions de la patte, de la réponse à la phase aiguë, des anticorps anti-collagène, du phénomène d’Arthus et de l’inflammation de type hypersensibilité retardée.

L’administration de léflunomide (10-30 mg/kg/jour, p.o.) 17 jours après la baisse de la protéinurie consécutive à l’injection de cellules lymphoïdes parentérales a entraîné une diminution du dépôt de complexes immuns ainsi qu’une réduction de l’indice de réaction du greffon contre l’hôte évaluée 10 semaines après l’induction. Le léflunomide a en outre normalisé la réponse des lymphocytes spléniques à la stimulation mitogène, réponse qui est moins marquée chez les animaux malades.

Modèles d’immunomodulation

Les études sur l’immunomodulation comprenaient des études sur la cytotoxicité à médiation cellulaire (réponse des lymphocytes T à un antigène), sur la greffe de peau et sur l’hypersensibilité de type 1. Le léflunomide a inhibé la cytotoxicité à médiation cellulaire. Chez la souris, le léflunomide (50 mg/kg, p.o. ou i.p.) a prévenu la génération et la prolifération de lymphocytes T cytotoxiques induits par un antigène, mais le A771726 n’a pas entravé directement la cytotoxicité NK des cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) humaines contre les cellules cibles K-562. Chez la souris, le léflunomide (12,5 mg/kg/jour, p.o. ; 25 à 100 mg/kg/jour, i.p.) et le A771726 (10-20 mg/kg/jour, p.o. ; 10 mg/kg/jour, i.p.) ont inhibé la réponse des lymphocytes B dépendante et indépendante des lymphocytes T. Le A77 7126 a inhibé la prolifération des lymphocytes B et la sécrétion des IgM, probablement en supprimant l’expansion des cellules sécrétrices d’anticorps ou en inhibant la différenciation ou la sécrétion des lymphocytes B. Le léflunomide a modifié le système immunitaire en déprimant l’activité des lymphocytes, en particulier des lymphocytes B. Ces agents dépriment donc non seulement la réponse immunitaire à médiation humorale, mais également la réponse à médiation cellulaire.

Mécanismes à l’origine des effets anti-auto-immuns et immunomodulatoires

L’activité antiproliférative du léflunomide a été démontrée in vitro sur des lymphocytes de souris, de rat, de singe et d’être humain, non stimulés, ou stimulés à l’aide de divers agents mitogènes vis-à-vis des lymphocytes B et T. Cette activité a également été observée dans des lignées cellulaires murine et humaine transformées, mais non stimulées, ainsi que dans la réaction de divers lymphocytes murins en présence de cellules spléniques allogènes. Chez le rat, la concentration inhibitrice médiane (CI₅₀) est < 1,0 mM, mais elle s’élève jusqu’à 10,0 mM chez la souris et chez l’homme, les cellules provenant de ces deux espèces étant moins sensibles.

Le A771726 a, chez plusieurs espèces, inhibé de manière dépendante de la dose la prolifération de splénocytes, de thymocytes, de lymphocytes et de cellules mononucléées du sang périphérique stimulées par divers agents mitogènes et interleukines. Le A771726 a inhibé l’expression des récepteurs de l’interleukine-2 (IL-2) et celle des récepteurs de l’antigène nucléaire Ki-67 et de l’antigène nucléaire des cellules prolifératives des cellules mononucléées du sang périphérique humain. Ces protéines nucléaires sont toutes deux associées à la progression du cycle cellulaire.

Le A771726 a inhibé l’activation des lymphocytes en aval du signal initial déclencheur dans les cellules spléniques de rongeurs, les cellules mononucléées du sang périphérique humain et dans plusieurs autres lignées cellulaires. Le A771726 possède une cinétique semblable à celle du brequinar et de la rapamycine (deux agents immunodépresseurs) relativement à l’inhibition de la prolifération cellulaire. Toutefois, le mécanisme d’inhibition de la progression du cycle cellulaire ne comprend pas la synthèse protéique générale.

Un fait important relativement aux effets du A771726 sur le cycle cellulaire, c’est que ce composé est un inhibiteur de la biosynthèse de novo des pyrimidines. Le A771726 inhibe la dihydroorotate déshydrogénase (DHOHD), enzyme mitochondriale qui catalyse la conversion du dihydroorotate (DHO) en orotate, quatrième étape dans la biosynthèse de novo des bases pyrimidiques que sont l’uridine et la cytidine. Or les bases pyrimidiques sont essentielles au fonctionnement normal des cellules immunitaires. Les observations ci-après dans les systèmes murins prouvent que les effets antiprolifératifs du A771726 sont dus à l’inhibition de la synthèse des pyrimidines.

• En présence d’uridine, le A771726 ne bloque pas la prolifération cellulaire induite par un agent mitogène, ce qui n’est pas le cas en l’absence d’uridine.
• Il existe une relation qualitative entre l’affinité de divers analogues du A771726 envers les récepteurs et l’inhibition de la DHOHD et l’inhibition de l’hypersensibilité retardée.
• L’uridine contrecarre l’inhibition de la réaction du greffon contre l’hôte.

La CI₅₀ du A771726 en ce qui a trait à la DHODH du rat et à la DHODH humaine recombinante est de 1 nM et de 19 nM respectivement. Quant à l’inhibition produite par le léflunomide, elle est relativement faible, la CI₅₀ envers la DHODH du rat et la DHODH humaine recombinante étant respectivement de 98 et de 6,3 nM.

L’induction de l’arrêt du cycle cellulaire à la frontière des phases G₁ et S dans les lymphocytes T traités in vitro par le A77 7126 procède de l’inhibition de la DHODH et de la déplétion consécutive des pyrimidines, ce qui active les voies des protéines p53 et p21^WAF-1.

Les valeurs de CI₅₀ pour l’inhibition de la DHODH du rat, de la souris et de l’homme (16 ± 2 nM, 81 ± 12 nM et 657 ± 46 nm) correspondent dans le même ordre aux valeurs pour l’inhibition de la prolifération cellulaire (0,14 ± 0,08 µM, 16 ± 11 µM et 46 ± 6 µM).

Étude sur l’inflammation

Le léflunomide (1-25 mg/kg) a eu une activité anti-inflammatoire semblable à celle des AINS dans plusieurs modèles animaux d’inflammation, y compris dans celui de l’érythème induit par les UV chez le cobaye, de l’œdème de la patte induit par la carraghénine et de la formation de granulomes en réponse à l’implantation de boulettes de coton chez le rat. L’efficacité du léflunomide était dépendante de la dose et du moment de l’application. De plus, cet agent a également été efficace chez les rats ayant subi une surrénalectomie 3 jours avant le traitement, ce qui indique qu’il n’agit pas par stimulation de la libération de corticostéroïdes endogènes. Plusieurs études indiquent que le A771726 réduit l’œdème auriculaire induit par l’acide arachidonique chez la souris. L’application topique de léflunomide n’a toutefois pas été efficace.

Les effets du léflunomide et du A771726 sur l’agrégation plaquettaire sont faibles et variables. Les enzymes du métabolisme de l’acide arachidonique, c’est-à-dire la phosphorylase A2, la 5-lipoxygénase et la LTB4-hydrolase ne sont donc pas des cibles du A771726.

L’adhésion des leucocytes à l’endothélium, aux membranes basales et à d’autres surfaces est un phénomène que l’on observe dans l’inflammation. Or le A771726 a inhibé ce type d’adhésion dans plusieurs études, entre autres l’adhésion in vivo des leucocytes à l’endothélium des veinules mésentériques du rat, induite par le FMLP (f-Met-Leu-Phe), l’agrégation des mononucléaires du sang périphérique et des mononucléaires dérivés de la rate chez des souris atteints de diabète auto-immun expérimental et l’adhésion homotypique, spontanée ou induite par un ester du phorbol, de mononucléaires du sang périphérique et de mononucléaires issus du liquide synovial de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Pharmacologie axée sur l’innocuité

L’administration de léflunomide (1-100 mg/kg) par voie intraduodénale à des chiens n’a pas altéré les paramètres cardiovasculaires. Bien que le léflunomide s’apparente quelque peu aux anilines et aux anilides — composés qui entraînent une méthémoglobinémie —, cet agent n’a pas perturbé la production de méthémoglobine par le sang entier humain (in vitro) en concentrations allant de 37 à 370 nM.

Les effets du léflunomide sur le tractus gastro-intestinal ont été étudiés chez le rat. L’administration aiguë de léflunomide à des rats à jeun a ainsi permis d’observer une dose ulcéreuse médiane (DU₅₀) de 33 mg/kg. Dans les mêmes conditions, la DU₅₀ du naproxène est de 19 mg/kg et celle de la phénylbutazone, de 53 mg/kg. Chez des rats nourris ayant reçu du léflunomide par voie sous-cutanée pendant 4 jours, la DU₅₀ observée a été d’environ 70 mg/kg.

L’administration de 20 mg/kg de léflunomide par voie orale à des singes capucins a entraîné une augmentation marquée de l’excrétion d’acide urique, mais, par rapport à ce qui a été observé chez les animaux n’ayant reçu que l’excipient, elle n’a pas modifié l’excrétion d’urine et des électrolytes.

Dans une série d’études menées chez le rat et la souris, l’administration de léflunomide (10-100 mg/kg) n’a soit eu aucun effet, soit affecté que légèrement le comportement général, le système nerveux central et le système nerveux autonome.

Les effets du léflunomide sur les paramètres de la fonction respiratoire du chien ont été évalués chez des animaux anesthésiés au pentobarbital administré par voie intraduodénale aux doses de 1, 10 et 100 mg/kg. Chez le cobaye anesthésié, les effets bronchospasmolytiques du léflunomide (4-15 mg/kg) étaient spécifiques de la bradykinine, mais non de l’acétylcholine, de l’histamine ou de la sérotonine.

Administré par voie orale aux doses de 10, 20 et 40 mg/kg, le léflunomide n’a eu aucun effet antagoniste sur le ptosis induit par la réserpine ou la tétrabénazine.

L’inhibition ex vivo de l’agrégation plaquettaire induite par le collagène a été évaluée chez le lapin par l’administration de doses orales de 5, 10, 15, 20 et 25 mg/kg. Ces doses ont produit une inhibition légère ou modérée de l’agrégation plaquettaire.

Interactions médicamenteuses

On n’a pas observé, par rapport aux animaux n’ayant reçu que de l’indométacine, d’augmentation significative de la fréquence d’érosions ou d’ulcères gastro-intestinaux chez les rats ayant reçu, deux fois par jour pendant 4 jours durant, du léflunomide (0,1-3,0 mg/kg/jour, p.o.) en association avec de l’indométacine (4,25 mg/kg/jour, p.o.).

Dans une étude menée chez le rat sur le pouvoir salidiurétique et diurétique d’agents traditionnels, du léflunomide a été administré par voie orale à cet animal aux doses de 5, 10 et 20 mg/kg, seul, puis avec de l’hydrochlorothiazide (HCT), à raison de 50 mg/kg, et enfin avec du furosémide, à raison de 25 et 50 mg/kg. La phénylbutazone, administrée à raison de 20, 50 et 100 mg/kg, a été employée comme agent de référence.

Le léflunomide a eu un léger effet diurétique chez les rats ayant reçu une surcharge de soluté physiologique par voie orale, mais il n’a pas eu grand effet sur la diurèse induite par l’HCT ou le furosémide. La phénylbutazone a, quant à elle, réduit de manière importante la diurèse produite par l’HCT et le furosémide. Le léflunomide a produit une légère diminution de l’excrétion du sodium et des chlorures, mais non du potassium ; il n’a eu en outre aucun effet additionnel sur l’activité de l’HCT ou du furosémide. Le léflunomide n’a pas induit d’activité diurétique significative chez les rats ayant reçu une surcharge de soluté physiologique par voie intrapéritonéale, et il n’a grandement affecté grandement non plus celle produite par l’HCT ou le furosémide. Le léflunomide n’a pas eu à lui seul d’effet diurétique chez les rats n’ayant pas reçu de charge sodée, mais il a eu tendance à diminuer celui de l’HCT et à réduire légèrement celui du furosémide. Le léflunomide n’a pas perturbé l’excrétion des ions seul ou en association avec l’HCT, mais il a augmenté l’excrétion des ions induite par le furosémide. La phénylbutazone a augmenté l’activité diurétique de l’HCT et du furosémide.

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE

1. 1. Monographie d’ARAVA® (comprimés de léflunomide de 10 mg, 20 mg, 100 mg), Numéro de contrôle de la présentation : 290800, sanofi-aventis Canada Inc. (12 février 2025).