Leucovorin Calcium Injection (Generic Medical Partners) : monographie de produit

1 INDICATIONS

Leucovorine calcique injectable (leucovorine calcique) est indiqué :

• Pour réduire la toxicité et contrecarrer les effets d’une surdose d’antagonistes de l’acide folique.
• Pour réduire la toxicité générale du méthotrexate après administration de ce dernier comme agent chimiothérapeutique dans le cadre de programmes de traitement de plusieurs formes de cancer.
• Pour traiter les anémies mégaloblastiques dues à une carence en folates, comme en présence de sprue et d’autres carences nutritionnelles, ainsi que les anémies mégaloblastiques de la grossesse et de l’enfance (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
• En prétraitement, suivi du fluorouracile, pour prolonger la survie des patients atteints d’un cancer colorectal avancé, soumis à un traitement palliatif.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population (voir 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : Les données tirées des études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées laissent croire que l’innocuité et l’efficacité du médicament varient selon l’âge (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

Leucovorine calcique injectable est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Traitement de l’anémie pernicieuse ou d’autres anémies mégaloblastiques consécutives à une carence en vitamine B₁₂. Son utilisation peut apporter une réponse apparente du système hématopoïétique, mais des lésions neurologiques peuvent se produire ou évoluer, si elles sont déjà présentes.
• Hypersensibilité connue au médicament ou à l’un des composants de la préparation ou du contenant (voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).
• Administration par voie intrathécale.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

• Leucovorine calcique injectable est réservé à l’injection intramusculaire ou intraveineuse; il ne doit pas être administré par voie intrathécale (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 4

  POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Des décès ont été signalés lors de l’administration intrathécale d’acide folinique par suite d’une surdose de méthotrexate par voie intrathécale.

• Leucovorine calcique injectable ne doit être administré avec le 5-fluorouracile ou le méthotrexate que sous la surveillance directe d’un clinicien expérimenté dans l’utilisation d’agents chimiothérapeutiques contre le cancer.
• Chez les patients qui reçoivent un traitement d’association contenant de la leucovorine et du fluorouracile, il faut surveiller de près l’apparition de diarrhée, de stomatite ou de mucite, premiers signes d’un risque de toxicité sévère pouvant menacer le pronostic vital (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
• Des patients sont décédés par suite d’effets toxiques gastro-intestinaux (principalement, mucite et diarrhée) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

• Des patients sont décédés par suite d’une myélosuppression (voir 7 MISES EN GARDE ET

  PRÉCAUTIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

• Des cas, parfois mortels, de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse sont survenus chez des patients traités par la leucovorine dans le cadre d’un traitement d’association (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).
• La leucovorine risque de diminuer l’effet d’antiépileptiques tels le phénobarbital, la primidone et la phénytoïne. Chez les patients épileptiques traités par ces agents, l’administration de leucovorine peut accroître la fréquence des crises d’épilepsie à cause d’une diminution de la concentration plasmatique de l’antiépileptique (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

En raison de la teneur en calcium de la solution de leucovorine, on ne doit pas injecter plus de 160 mg de leucovorine par minute par voie intraveineuse.

Traitement du surdosage des antagonistes de l’acide folique :

En cas de surdosage des antagonistes de l’acide folique, il est essentiel d’administrer rapidement la leucovorine calcique; après un laps de temps supérieur à quatre heures, le traitement pourrait être inefficace.

La dose de la leucovorine calcique doit être égale ou supérieure à la dose soupçonnée de l’antagoniste de l’acide folique employé.

Si on a administré des doses importantes de méthotrexate, on peut administrer de la leucovorine par injection intraveineuse à des doses pouvant aller jusqu’à 75 mg dans les 12 heures, suivies d’une dose de 12 mg par voie intramusculaire, toutes les six heures, pour quatre doses. Dans les cas de surdosage moins sévère, on pourra administrer de 6 à 12 mg de leucovorine par voie intramusculaire, toutes les 6 heures, pour quatre doses, jusqu’à ce que le taux sérique du méthotrexate soit inférieur à 10⁻⁸ M.

Utilisation après chimiothérapie par le méthotrexate :

Les doses et le schéma posologique de la leucovorine peuvent varier, mais on l’administre normalement de 6 à 24 heures après le méthotrexate, en quantités égales au poids de méthotrexate administré. On devrait déterminer les taux sériques de créatinine et de méthotrexate à intervalles de 24 heures. Si le taux sérique de créatinine a augmenté de 50 % par rapport à la valeur initiale, en l’espace de 24 heures ou si le taux sérique de méthotrexate en 24 heures est supérieur à 5 × 10⁻⁶ M ou si, en 48 heures, il est supérieur à 9 × 10⁻⁷ M, la dose de leucovorine devrait être portée à 100 mg/m² par voie intraveineuse, toutes les trois heures, jusqu’à ce que le taux sérique du méthotrexate soit inférieur à 10⁻⁸ M.

On devrait en même temps hydrater le patient (3 L/jour) et alcaliniser son urine avec du NaHCO₃. On ajustera la dose de bicarbonate afin de garder le pH de l’urine supérieur ou égal à 7,0.

Dans la plupart des cas, on ne doit pas administrer de la leucovorine en même temps que le méthotrexate, en raison du risque d’inhiber l’effet thérapeutique de l’antimétabolite. Cependant, lorsque l’administration de méthotrexate se fait par voie intra-artérielle (perfusion régionale) ou par injection intrathécale, on peut administrer la leucovorine en concomitance (par voie intramusculaire, intraveineuse ou orale), afin de contrecarrer la toxicité du méthotrexate par voie générale, sans toutefois annuler l’action locale du médicament cytotoxique.

Traitement de l’anémie mégaloblastique :

Dans le traitement de l’anémie mégaloblastique due à une carence en folates, la dose ne devrait pas excéder 1 mg par jour. La durée du traitement dépend de la réponse hématologique au médicament. On préférera la leucovorine par voie orale au traitement parentéral, sauf dans les cas de vomissements sévères rendant impossible l’absorption du médicament par voie orale.

Traitement du cancer colorectal avancé :

La leucovorine est administrée à une dose de 200 mg/m² par injection intraveineuse lente juste avant l’administration du fluorouracile à 370 mg/m² par injection intraveineuse lente, pendant 5 jours consécutifs.

On peut répéter ce traitement de 5 jours, à des intervalles de quatre semaines (28 jours), si le patient est totalement rétabli des effets toxiques du cycle de traitement précédent.

Lors des cycles de traitement ultérieurs, on devra ajuster la dose de fluorouracile selon la tolérance du patient au cycle de traitement précédent. On devra réduire la dose quotidienne de fluorouracile de 20 % chez les patients qui ont manifesté des réactions toxiques gastro-intestinales ou hématologiques d’intensité modérée lors du cycle de traitement précédent, et de 30 %, chez ceux qui ont présenté des réactions toxiques sévères. Chez les patients n’ayant manifesté aucune réaction toxique lors du cycle de traitement précédent, la dose de fluorouracile peut être augmentée de 10 %. Les doses de leucovorine ne doivent pas être adaptées en fonction de ces réactions toxiques.

4.3 Reconstitution

Produits parentéraux/par voie parentérale :

Dilution pour perfusion intraveineuse : Pour la perfusion intraveineuse, Leucovorine calcique injectable peut être dilué avec une solution de dextrose à 5 % injectable, une solution de chlorure de sodium à 0,9 % injectable, une solution de Ringer-Lactate injectable ou une solution de Ringer injectable pour obtenir une concentration finale de 0,05 mg/mL de leucovorine. Ces dilutions peuvent être conservées pendant 24 heures à la température ambiante. Étant donné le risque de contamination microbienne, les solutions inutilisées devront être mises au rebut après ce laps de temps.

On peut également préparer des dilutions sous forme de solutions pour perfusions hypertoniques avec une solution de dextrose à 10 % injectable ou une solution de dextrose à 5 % et de chlorure de sodium à 0,9 % injectable afin d’obtenir une concentration finale de leucovorine de 0,05 mg/mL. Ces dilutions ne doivent toutefois pas être conservées pendant plus de 8 heures à la température ambiante. Les solutions inutilisées devront être mises au rebut après ce laps de temps.

4.4 Administration

Leucovorine calcique injectable peut être administré sous forme d’injection intramusculaire ou intraveineuse, ou être dilué en vue d’une perfusion intraveineuse (voir 4.3 Reconstitution, Dilution pour perfusion intraveineuse).

Flacons grand format pour pharmacie :

Leucovorine calcique injectable à 10 mg/mL est présenté sous forme de 200 mg dans 20 mL et de 1000 mg dans 100 mL de solution isotonique stérile et non conservée (voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).

Les flacons grand format pour pharmacies sont destinés aux hôpitaux ayant un programme approuvé d’admixtion de produits pour administration intraveineuse. Les flacons grand format pour pharmacies ne doivent être transpercés qu’une seule fois, mais peuvent servir à l’administration de plusieurs doses par voie intraveineuse seulement.

Le contenu des flacons grand format pour pharmacies doit être utilisé dans les huit heures suivant la perforation du bouchon, à cause des risques possibles de contamination microbienne. Jeter toute portion inutilisée. Les solutions diluées préparées à partir des flacons grand format pour pharmacies doivent être utilisées dans les 24 heures qui suivent la perforation du bouchon, si elles ont été gardées à la température ambiante. Il faut cependant noter que le produit dilué à l’aide de solutions de perfusion hypertoniques doit être utilisé dans les 8 heures qui suivent la perforation du bouchon grand format pour pharmacies, s’il a été conservé à la température ambiante.

Les flacons grand format pour pharmacies ne contiennent pas d’agent de conservation. Au cours de la manipulation en milieu hospitalier, il faut tout faire pour réduire le risque de contamination par pénétration accidentelle de microorganismes.

Mise en garde :

Comme dans le cas de tous les médicaments administrés par voie parentérale, il faut, si la nature de la solution et du contenant le permet, examiner les solutions intraveineuses avant l’administration afin de s’assurer de leur transparence et de déceler tout changement de couleur ou la présence de particules, de fuites ou d’un précipité. Ne pas utiliser la solution si elle est trouble, ou en présence de particules, de fuites, d’un précipité ou d’un changement de couleur.

5 SURDOSAGE

Chez l’animal, la toxicité aiguë et subchronique de la leucovorine est très faible. Chez l’homme, on n’a signalé aucun cas de surdosage de la leucovorine administrée par voie parentérale.

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

Leucovorine calcique injectable se présente sous la forme d'une solution isotonique de leucovorine (sous forme de sel de calcium) stérile, sans agent de conservation, à 10 mg/mL, en flacons à usage unique de 5 mL (50 mg/5 mL).

Leucovorine calcique injectable est une solution isotonique de leucovorine (sous forme de sel de calcium) stérile, non conservée, à 10 mg/mL, en flacon de 20 mL (200 mg/20 mL) ou de 100 mL (1000 mg/100 mL) pour l'administration intraveineuse uniquement. Le flacon grand format pour pharmacies est fourni uniquement aux hôpitaux qui ont un programme reconnu d'administration par voie intraveineuse.

Les bouchons des flacons ne sont pas faits de latex de caoutchouc naturel.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Étant donné que la leucovorine peut augmenter la toxicité du fluorouracile, l’administration concomitante de leucovorine et de fluorouracile dans le traitement du cancer colorectal avancé devrait s’effectuer sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la chimiothérapie anticancéreuse par des antimétabolites. La prudence est de mise chez les patients âgés ou débilités traités en raison d’un cancer colorectal, car ces patients pourraient être exposés à un risque accru de toxicité sévère. On a signalé des décès à cause d’une entérocolite, d’une diarrhée ou d’une déshydratation sévères chez des personnes âgées traitées par la leucovorine et le fluorouracile. On a noté chez certains patients, mais non pas chez tous, une granulopénie et une fièvre concomitantes.

En cas de surdosage par des antagonistes de l’acide folique, il est essentiel d’administrer immédiatement la leucovorine calcique; après plus de quatre heures, le traitement pourrait se révéler inefficace à mesure qu’on retarde l’intervention. Pour déterminer la dose optimale de leucovorine et la durée du traitement, la surveillance de la concentration sérique du méthotrexate est essentielle. L’excrétion retardée du méthotrexate peut être due à une accumulation de liquides dans un troisième compartiment (p. ex., épanchement pleural, ascite), à une insuffisance rénale, à un faible pH urinaire ou à une hydratation insuffisante. En de telles circonstances, de plus fortes doses de leucovorine ou une administration prolongée peuvent être indiquées. La leucovorine n’a pas d’effet apparent sur la néphrotoxicité préexistante induite par le méthotrexate.

L’administration de doses excessives de leucovorine doit être évitée, car elle pourrait réduire l’activité antitumorale du méthotrexate. Ce risque est particulièrement élevé en cas de tumeur du SNC, où la leucovorine s’accumule après plusieurs cycles de traitement.

Une résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique également une résistance au traitement de sauvetage par l’acide folinique, car les deux médicaments utilisent le même système de transport.

En cas d’administration concomitante de leucovorine et de fluorouracile, la diarrhée et/ou la stomatite ou l’inflammation de la muqueuse peuvent être les premiers signes de toxicité sévère pouvant mettre en jeu le pronostic vital. On devrait suivre de près les patients manifestant ces symptômes qui reçoivent un traitement d’association contenant de la leucovorine et du fluorouracile. En général, on peut maîtriser ces symptômes par la réduction de la dose de fluorouracile. On a signalé quelques cas de décès chez des patients traités par l’association leucovorine et fluorouracile.

La leucovorine augmente la toxicité du fluorouracile. Lorsque ces médicaments sont administrés simultanément dans le traitement palliatif du cancer colorectal avancé, la dose de fluorouracile doit être réduite. Bien que les toxicités observées chez des patients traités par l’association de leucovorine et de fluorouracile soient qualitativement similaires à celles observées chez les patients traités par le fluorouracile seul, les toxicités gastro-intestinales (particulièrement la stomatite et la diarrhée) sont plus courantes et peuvent s’avérer plus sévères chez les patients recevant le traitement d’association.

La leucovorine doit être utilisée avec prudence après une chimiothérapie par le méthotrexate, en présence des problèmes médicaux suivants :

• Acidurie (pH urinaire inférieur à 7);
• Ascite;
• Déshydratation (Remarque : une hydratation insuffisante, dont celle causée par des vomissements, peut également accroître la toxicité du méthotrexate);
• Occlusion gastro-intestinale;
• Épanchement pleural ou péritonéal;
• Insuffisance rénale (Remarque : la toxicité du méthotrexate peut augmenter, car son élimination risque d’être entravée, ce qui entraîne son accumulation; même de faibles doses de méthotrexate peuvent provoquer une myélodépression sévère ainsi qu’une inflammation des muqueuses; il peut être nécessaire d’augmenter les doses de leucovorine, de prolonger le traitement, ou les deux).

On recommande de surveiller les patients lorsque la leucovorine est administrée dans le cadre d’un programme de chimiothérapie au méthotrexate. La surveillance peut comprendre notamment la mesure de la clairance de la créatinine avant le traitement, le dosage plasmatique ou sérique du méthotrexate pour dépister la survenue d’une insuffisance rénale (une augmentation supérieure à 50 % en 24 heures est généralement associée à une toxicité rénale sévère); la mesure du pH urinaire (recommandée toutes les 6 heures pour s’assurer que le pH se maintient au-dessus de 7,0, afin de réduire le risque de néphropathie due au méthotrexate). La leucovorine n’a apparemment pas d’effet sur une néphrotoxicité préexistante du méthotrexate.

Appareil digestif

On ne doit pas commencer ou continuer un traitement par l’association leucovorine/fluorouracile chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale de quelque gravité que ce soit, jusqu’à leur résolution. On doit surveiller étroitement les patients souffrant de diarrhée jusqu’à sa résolution, en raison du risque de détérioration clinique rapide conduisant à la mort. Les patients âgés ou débilités sont exposés à un risque plus élevé de toxicité sévère avec ce traitement. Chez les personnes âgées, il est recommandé d’amorcer l’administration de fluorouracile à dose réduite.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Chez les patients qui reçoivent un traitement associant la leucovorine et le 5-fluorouracile, il faut surveiller la calcémie et, si celle-ci est basse, fournir un apport complémentaire en calcium. Le suivi doit également comprendre une formule sanguine avec formule leucocytaire et numération plaquettaire – avant chaque cycle de traitement, toutes les semaines durant les deux premiers cycles, puis au moment prévu du nadir leucocytaire lors de tous les cycles subséquents – ainsi que le dosage des électrolytes et des épreuves de la fonction hépatique – avant chaque cycle de traitement lors des trois premiers cycles, puis tous les deux cycles par la suite.

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

• Fertilité :

  Le folinate de calcium est un produit intermédiaire du métabolisme de l’acide folique et se trouve à l’état naturel dans l’organisme. Aucune étude n’a été menée sur les effets du folinate de calcium sur la fertilité chez l’animal.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

La leucovorine, produit intermédiaire du métabolisme de l’acide folique, existe naturellement dans l’organisme.

Aucune étude clinique adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez des femmes enceintes ou qui allaitent.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Aucun problème n’a été consigné. On ignore si la leucovorine est excrétée dans le lait maternel. Comme beaucoup de médicaments le sont, des précautions s’imposent.

Le folinate de calcium en association avec le 5-fluorouracile n’est pas recommandé chez les femmes qui allaitent.

7.1.3 Enfants

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population. La leucovorine peut augmenter la fréquence des convulsions chez les enfants à risque.

7.1.4 Personnes âgées

On ne dispose d’aucune donnée en ce qui concerne l’emploi de la leucovorine chez les personnes âgées. Les patients âgés sont exposés à un risque accru de manifester des réactions toxiques sévères lorsqu’on leur administre l’association de leucovorine et fluorouracile en traitement palliatif du cancer colorectal.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Tableau 2 : Effets indésirables observés lors de l’administration de leucovorine calcique en monothérapie

En général, la marge d’innocuité de la leucovorine dépend du traitement par le 5-fluorouracile, dont elle favorise les effets toxiques. Le tableau 3 rend compte d’autres effets indésirables observés lors de l’administration de leucovorine en association avec le 5-fluorouracile.

Tableau 3 : Effets indésirables observés lors de l’administration de leucovorine calcique en association avec le 5-fluorouracile

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Les réactions allergiques, la respiration sifflante, les éruptions cutanées, l’urticaire ou les démangeaisons sont rares. En traitement d’association, l’effet toxique du fluorouracile est accru par la leucovorine. Les manifestations les plus courantes sont les suivantes : mucite, stomatite, leucopénie et/ou diarrhée, lesquelles peuvent dicter la diminution de la dose. Lors des essais cliniques menés avec cette association, on a pu maîtriser ces toxicités en réduisant adéquatement la dose de fluorouracile.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Des cas, parfois mortels, de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse sont survenus chez des patients traités par la leucovorine conjointement avec d’autres agents qui ont été associés à ces troubles. Un rôle contributif de la leucovorine dans la survenue de ces troubles ne peut pas être exclu.

Des patients sont décédés par suite d’effets toxiques gastro-intestinaux (principalement, mucite et diarrhée) et de myélosuppression. Une diarrhée peut causer une détérioration clinique rapide entraînant le décès.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• Chez les patients qui reçoivent un traitement d’association contenant de la leucovorine et du fluorouracile, il faut surveiller de près l’apparition de diarrhée, de stomatite ou de mucite, premiers signes d’un risque de toxicité sévère pouvant menacer le pronostic vital (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
• La leucovorine peut diminuer l’effet d’antiépileptiques tels le phénobarbital, la primidone et la phénytoïne. Chez les patients épileptiques traités par ces agents, l’administration de leucovorine peut accroître la fréquence des crises d’épilepsie à cause d’une diminution de la concentration plasmatique de l’antiépileptique (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
• La leucovorine accroît la cytotoxicité et la toxicité du fluorouracile. Ces deux agents ne doivent pas être administrés ensemble lors d’une seule et même injection ou perfusion intraveineuse (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments et associations renfermant les médicaments qui suivent peuvent interagir avec la leucovorine de manière cliniquement significative :

• Anticonvulsivants, barbituriques
• Anticonvulsivants, hydantoïne

• Primidone

  Des doses élevées de leucovorine peuvent contrecarrer les effets anticonvulsivants de ces médicaments.

La leucovorine, administrée en concomitance avec la pyriméthamine, n’entrave pas l’effet antipaludéen de cette dernière.

Tableau 4 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

La leucovorine est une forme réduite de l’acide folique, facilement transformée en d’autres dérivés de l’acide folique (p. ex., en tétrahydrofolate). Comme la leucovorine, contrairement à l’acide folique, ne doit pas être réduite par la dihydrofolate-réductase, elle n’est pas affectée par le blocage de cette enzyme par les antagonistes de l’acide folique (inhibiteurs de la dihydrofolate-réductase). C’est ce qui permet la synthèse de la purine et de la thymidine, et par voie de conséquence de l’ADN, de l’ARN et des protéines. Dans les cellules normales, la leucovorine peut limiter l’action du méthotrexate en entrant en compétition avec ce dernier pour les mêmes processus de transport intracellulaires.

La leucovorine favorise la cytotoxicité des fluoropyrimidines, comme le fluorouracile, imputable à leurs métabolites, le tétrahydrofolate de méthylène et le monophosphate de fluorodésoxyuridine, qui forment un complexe ternaire stable avec la thymidylate-synthase et, par conséquent, diminuant les taux intracellulaires de cette enzyme et du produit thymidylate. La mort de la cellule survient par carence en thymine.

10.2 Pharmacodynamie

Une carence en acide folique survient durant un traitement par les antagonistes de l’acide folique, l’aminoptérine et l’améthoptérine (méthotrexate), utilisés comme agents antinéoplasiques et avec l’agent chimiothérapeutique pyriméthamine. Ces agents inhibent la transformation de l’acide folique en acide folinique de façon compétitive. Leur affinité pour la folate-réductase surpasse tellement celle de l’acide folique, que même de fortes doses d’acide folique ne peuvent compenser la carence provoquée par le médicament. En cas de réaction toxique sévère, on peut administrer la forme déjà réduite, l’acide folinique, puisqu’elle peut être utilisée directement pour former un nouveau coenzyme.

10.3 Pharmacocinétique

Trente minutes après l’administration orale de leucovorine calcique, de 92 à 93 % de tous les folates réduits dans le sérum étaient présents sous forme de 5-méthyltétrahydrofolate. La détermination du 5- méthyltétrahydrofolate a été réalisée au moyen d’une épreuve microbiologique différentielle sur disque à partir de souches de Lactobacillus casei et de Streptococcus fӕcium var. durans résistantes au méthotrexate. La concentration sérique maximale de 5-méthyltétrahydrofolate a été atteinte plus rapidement après l’administration intramusculaire (environ 45 minutes) qu’après l’administration orale (environ 2 heures).

Des résultats similaires ont été obtenus après l’administration orale de leucovorine calcique radiomarquée. Ces études ont aussi indiqué que la leucovorine calcique subissait une importante biotransformation durant le passage du tractus gastro-intestinal à la circulation générale, étant donné que 90 % du folate sérique était constitué de 5-méthyltétrahydrofolate selon les analyses chromatographiques.

La demi-vie plasmatique de la leucovorine (ou 5-formyltétrahydrofolate) a été de 35 à 45 minutes après l’administration orale et intramusculaire. La demi-vie plasmatique du 5-méthyltétrahydrofolate a été d’environ 2 ¼ heures. Le 5-méthyltétrahydrofolate a été excrété par les reins de façon proportionnelle à sa concentration sérique.

Le méthotrexate n’a pas semblé nuire à l’absorption du folate.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Leucovorine calcique injectable doit être conservé au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), à l’abri de la lumière et du gel.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Il n’y a pas de directives particulières de manipulation pour ce produit.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : leucovorine calcique. Également appelée folinate de calcium, calcii folinas et acide folinique.

Nom chimique : Sel calcique, (R,S)-N-{4-[(2-amino-5-formyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-4- oxo-6- ptéridinyl)méthyl]amino]-benzoyl}-L-glutamate

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₀H₂₁CaN₇O₇, 511,5 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : La leucovorine est un composé de diastéréoisomères de l’acide 5 -formyltétrahydrofolate, le composant biologique actif étant l’isomère (-)-L.

La leucovorine calcique est une poudre amorphe blanche à jaune clair, légèrement soluble dans l'eau et pratiquement insoluble dans l'alcool. Le pH d'une solution aqueuse à 2,5 % p/v est compris entre 6,8 et 8,0.

14 ÉTUDES CLINIQUES

Les données d’études cliniques sur lesquelles repose l’approbation de l’indication originale ne sont pas disponibles.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE

Chez la souris, la toxicité aiguë (DL₅₀) a été de 991 mg/kg par voie intraveineuse. Les signes de toxicité comprenaient les tremblements, une ataxie marquée, des convulsions cloniques et la mort en l’espace de 10 minutes chez des souris CD-1 mâles. La DL₅₀ après l’administration d’une dose unique par voie orale n’a pu être déterminée, car même à des doses aussi élevées que 20 000 mg/kg, aucun signe de toxicité n’a été observé chez des souris CD-1 et des rats Long-Evans. Il n’a pas été possible d’administrer des doses plus fortes compte tenu des limites de volume et de viscosité.

Dans des études de toxicité subchronique, l’administration de doses orales de leucovorine de 0, de 75, de 225 ou de 675 mg/kg par jour pendant plus de 30 jours à des rats et à des chiens Beagle n’a pas entraîné d’effet toxique lié au médicament sur le poids corporel, la consommation alimentaire, l’hématologie, la chimie du sang, l’analyse d’urine ou la pathologie. Aucune altération de l’électrocardiogramme n’a été notée chez les chiens. L’examen ophtalmologique n’a révélé aucun effet toxique induit par le médicament chez les rats et les chiens.

Aucune étude n’a été menée sur les effets du folinate de calcium sur la fertilité, et aucune étude de génotoxicité ou de cancérogénicité n’a réalisée.

Des études sur la toxicité embryofœtale ont été effectuées sur des rates et des lapines. Les rates ont reçu des doses allant jusqu’à 1800 mg/m² (soit 9 fois la dose maximale recommandée chez l’humain), tandis que les lapines ont reçu des doses allant jusqu’à 3300 mg/m² (soit 16 fois la dose maximale recommandée chez l’humain). Aucune toxicité embryofœtale n’a été constatée chez les lapines. Chez les rates, après l’administration des doses maximales, on a observé une légère augmentation des résorptions embryonnaires en début de gestation, mais aucun autre effet indésirable sur le développement embryofœtal n’a été constaté. Aucun cas de résorption n’a été signalé dans les groupes qui ont reçu 5 fois la dose maximale recommandée chez l’humain.

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1. Leucovorin calcique injectable USP (solution, 10 mg/mL), contrôle de soumission 267164, monographie de produit, Pfizer Canada ULC. (13 décembre 2022)