Lotensin 5mg : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

LOTENSIN (HCl de bénazépril) est indiqué dans le traitement de l'hypertension essentielle légère ou modérée. Il peut être utilisé en monothérapie ou en association avec les diurétiques thiazidiques.

L'emploi de LOTENSIN exige que l'on tienne compte des risques possibles d'œdème angioneurotique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

LOTENSIN s'emploie habituellement dans les cas où le traitement avec un diurétique ou un bêta-bloquant a été inefficace ou associé à des effets indésirables inacceptables.

On peut également essayer de prescrire LOTENSIN comme traitement initial dans les cas où les diurétiques ou les bêta-bloquants sont contre-indiqués, ou en présence d'affections dans lesquelles les effets secondaires de ces agents sont particulièrement graves.

Comme on n'a pas établi l'innocuité ni l'efficacité de LOTENSIN dans l'insuffisance cardiaque congestive et l'hypertension artérielle réno-vasculaire, l'emploi du médicament dans ces affections n'est pas recommandé.

On n'a pas établi l'innocuité ni l'efficacité de LOTENSIN en administration conjointe avec des antihypertenseurs autres que les diurétiques thiazidiques.

Gériatrie (> 65 ans) :

Même si l'expérience clinique n'a pas établi de différences entre la réponse chez les personnes âgées (>65 ans) et les sujets plus jeunes, on ne peut cependant pas complètement écarter la possibilité d'une plus grande sensibilité au médicament chez certaines personnes âgées.

Pédiatrie (18 < ans) :

Comme l'innocuité et l'efficacité de LOTENSIN n'ont pas été établies chez l'enfant, son emploi dans ce groupe d'âge n'est pas recommandé.

CONTRE-INDICATIONS

LOTENSIN (HCl de bénazépril) est contre-indiqué:

• en cas d'hypersensibilité reconnue à ce médicament ou à l'un ou l'autre de ses composants.

  Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section sur les FORMES POSOLOGIQUES, LA COMPOSITION ET LE CONDITIONNEMENT

• chez les patients ayant des antécédents d'œdème angioneurotique en présence ou en l’absence d’un traitement antérieur avec un inhibiteur de l'ECA.
• chez les femmes enceintes et qui allaitent (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

, Populations particulières, Femmes enceintes et Femmes qui allaitent).

• chez les patients qui présentent un trouble héréditaire rare d’intolérance au galactose, tel que la galactosémie, le déficit en lactase de Lapp ou la malabsorption du glucose et du galactose, car le lactose fait partie des ingrédients non médicinaux de LOTENSIN.

L’emploi concomitant d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) – y compris LOTENSIN - ou d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez des patients atteints de diabète (diabète de type 1 ou de type 2) ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m2) est contre-indiqué (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double blocage du système rénine-angiotensine [SRA] et Fonction rénale et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double blocage du système rénine-angiotensine [RAS] par les IECA, les ARA ou l’aliskirène).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA)

Des données indiquent que l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA), y compris LOTENSIN, ou d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) avec l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris l’insuffisance rénale, chez les patients atteints de diabète (de type 1 ou de type 2) et/ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m2). Par conséquent, l’emploi de LOTENSIN en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez ces patients. L’administration concomitante d’IECA, y compris LOTENSIN, avec d’autres agents qui bloquent le SRA, tels que les ARA ou les médicaments contenant de l’aliskirène, n’est pas recommandée, étant donné que le risque de résultats défavorables ne peut être exclu chez ces patients.

Hyperkaliémie et diurétiques épargneurs de potassium

Dans les études cliniques, on a observé des augmentations des taux de potassium sérique (>5,5 mEq/L) chez 1,1 % des hypertendus traités avec le bénazépril en monothérapie et chez 0,4 % des patients traités avec cet agent associé à l'hydrochlorothiazide. Il s'agissait dans la plupart des cas de valeurs isolées qui sont revenues à la normale malgré la poursuite du traitement. L'hyperkaliémie n'a nécessité l'interruption du traitement que chez moins de 0,1 % des hypertendus.

Les facteurs de risque dans l'apparition d'hyperkaliémie peuvent comprendre l'insuffisance rénale, le diabète sucré de même que l'administration concomitante d'agents destinés à traiter l'hypokaliémie (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Cardiovasculaire

Hypotension

Des symptômes d'hypotension orthostatique ont été observés occasionnellement après l'administration de LOTENSIN, habituellement après la première ou la deuxième dose, ou lors d'une augmentation de la posologie. Ces symptômes sont plus susceptibles de se manifester en présence d'hypovolémie consécutive à un traitement aux diurétiques, à un régime hyposodé, à une dialyse, à la diarrhée ou à des vomissements. Chez les patients atteints de cardiopathie ischémique ou de maladie vasculaire cérébrale, une chute excessive de la tension artérielle peut provoquer un infarctus

Mises en garde et précautions importantes

Utilisés durant la grossesse, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) peuvent causer du tort au fœtus en développement ou même entraîner sa mort. Par conséquent, le traitement par LOTENSIN doit être interrompu dès qu’une grossesse est confirmée.

du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Étant donné le risque de chute tensionnelle qui existe chez ces patients, le traitement au LOTENSIN doit être entrepris sous surveillance médicale étroite. Ces patients devront être suivis de près durant les premières semaines du traitement, de même qu'à chaque augmentation de la dose. S'il existe une insuffisance cardiaque grave, compliquée ou non d'insuffisance rénale, le traitement avec un inhibiteur de l'ECA peut occasionner une hypotension excessive. Ce type de traitement a été aussi associé à l'oligurie ou à une urémie évolutive et, rarement, à une insuffisance rénale aiguë et/ou à la mort.

Si une hypotension se manifeste, le patient devra être placé en décubitus et, au besoin, sous perfusion intraveineuse de solution physiologique saline. Une réaction d'hypotension passagère n'est pas une contre-indication au traitement qui peut habituellement être poursuivi sans difficulté une fois que la tension est normalisée par l'expansion volémique. On devra cependant envisager de donner des doses moins élevées de LOTENSIN ou du traitement diurétique concomitant ou les deux.

Sténose valvulaire

Théoriquement, il y a lieu de craindre que les patients porteurs de sténose aortique puissent présenter un risque particulier de diminution de l'irrigation coronarienne lors du traitement avec les vasodilatateurs, étant donné que, chez ces patients, la réduction de la post-charge est moins prononcée.

Oreille/nez/gorge

Toux

On a signalé une toux sèche, persistante, qui ne disparaît en général qu'après l'abandon du traitement avec LOTENSIN ou la diminution de la posologie. Cette réaction devra être considérée lors du diagnostic différentiel de la toux.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Dysfonction hépatique

Des hépatites (hépatocellulaires ou cholestatique), de même que des élévations des enzymes hépatiques ou de la bilirubine sérique, se sont produites lors du traitement avec les inhibiteurs de l'ECA chez des patients qui présentaient déjà ou non des anomalies hépatiques. Dans la plupart des cas, l'abandon du traitement fut suivi d'un retour aux valeurs hépatiques initiales.

On a signalé des élévations des taux d'enzymes hépatiques ou de la bilirubine sérique lors du traitement avec LOTENSIN (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Pour cette raison, si des symptômes de nature inexpliquée se manifestaient en cours de traitement, plus particulièrement au cours des premières semaines ou des premiers mois, on recommande de soumettre le patient à des

tests complets de la fonction hépatique et à tout autre examen jugé nécessaire. L'arrêt du traitement avec LOTENSIN devra aussi être envisagé, le cas échéant.

LOTENSIN n'a pas fait l'objet d'études pertinentes chez les patients atteints de cirrhose ou de dysfonction hépatique. Son utilisation en présence d'anomalies hépatiques préexistantes exige des précautions particulières. Chez ces patients, on devra vérifier les valeurs de base de la fonction hépatique avant d'administrer le médicament et surveiller de près la réponse, ainsi que les effets métaboliques du médicament.

Immunitaire

Œdème angioneurotique

On a signalé des cas d'œdème angioneurotique chez les patients traités avec les inhibiteurs de l'ECA, y compris LOTENSIN (HCl de bénazépril). L'œdème angioneurotique peut être fatal s'il y a atteinte du larynx. En cas de stridor laryngé ou d'œdème angioneurotique de la face, de la langue ou de la glotte, on doit cesser immédiatement le traitement au LOTENSIN, traiter le patient conformément aux normes établies et exercer une surveillance étroite jusqu'à disparition de l'œdème. Dans les cas où l'œdème est circonscrit à la face et aux lèvres, il disparaît en général sans traitement, bien que les antihistaminiques peuvent être utiles pour soulager les symptômes. Toutefois, si l'œdème envahit la langue, la glotte ou le larynx, ce qui risque de provoquer une obstruction des voies respiratoires, on devra entreprendre sans tarder le traitement approprié (comprenant, mais ne se limitant pas à l'injection sous-cutanée de 0,3 à 0,5 mL d'une solution d'épinéphrine à 1:1000) (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

On a signalé une plus grande incidence d’œdème angioneurotique chez les patients de race noire d’ascendance africaine que chez les patients des autres races.

Chez les patients ayant des antécédents d'œdème angioneurotique non reliés à un traitement avec les inhibiteurs de l'ECA, les risques de manifestations angio-œdémateuses peuvent être plus élevés lors du traitement avec ces agents (voir CONTRE-INDICATIONS).

Les patients qui reçoivent des inhibiteurs de l’ECA et des inhibiteurs de mTOR (cible mammalienne de la rapamycine) (p. ex, temsirolimus, sirolimus, évérolimus) en concomitance peuvent être exposés à un risque accru d’œdème angioneurotique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Réactions anaphylactoïdes et réactions apparentées

Les inhibiteurs de l’ECA (y compris LOTENSIN) peuvent causer des effets indésirables, dont certains peuvent être graves. Ces effets sont probablement dus au fait que ces agents modifient le métabolisme des eicosanoïdes et des polypeptides, notamment celui de la bradykinine endogène.

Réactions anaphylactoïdes sous dialyse avec membranes de haute perméabilité

On a signalé des réactions anaphylactoïdes chez des patients dialysés à l'aide de membranes de haute perméabilité (par ex. de polyacrylonitrile [PAN]) et recevant un traitement simultané avec un inhibiteur de l'ECA. L'apparition de symptômes tels que: nausées, crampes abdominales, sensation de brûlure, œdème angioneurotique, dyspnée et hypotension grave nécessitera l’arrêt immédiat de la dialyse. Ces symptômes ne sont pas soulagés par les antihistaminiques. Chez ces patients, on devra envisager l'emploi d'une membrane de dialyse de type différent ou d'une autre classe d’antihypertenseurs.

Réactions anaphylactoïdes durant la désensibilisation

On a signalé des cas isolés de réactions anaphylactoïdes soutenues mettant en danger la vie du patient durant un traitement de désensibilisation aux piqûres d'hyménoptères (abeilles, guêpes) chez des patients recevant simultanément un traitement par un inhibiteur de l'ECA. Chez ces patients, on a pu éviter la répétition de ces réactions en suspendant temporairement l'administration des inhibiteurs de l'ECA durant au moins 24 heures, bien qu'elles se soient reproduites lors de séances de désensibilisation subséquentes où le traitement avait par inadvertance été maintenu.

Réactions nitritoïdes

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant rougeur du visage, nausées, vomissements et hypotension symptomatique) ont été signalées en de rares occasions chez des patients traités en même temps par des sels d’or injectables (p. ex., aurothiomalate de sodium) et un inhibiteur de l’ECA, dont LOTENSIN (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Considérations périopératoires

Intervention chirurgicale/anesthésie

Les inhibiteurs de l'ECA peuvent intensifier les effets hypotenseurs des anesthésiques et des analgésiques. Durant une intervention chirurgicale ou une anesthésie obtenue par des agents susceptibles de provoquer une hypotension, le bénazépril inhibe la formation d'angiotensine II qui résulterait autrement de la libération compensatrice de rénine. L'hypotension résultant de ce mécanisme peut être corrigée par une expansion volumique.

Rénal

Insuffisance rénale

L’emploi d’IECA – y compris LOTENSIN – ou d’ARA avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA) par les ARA, les IECA ou les médicaments contenant de l’aliskirène).

L'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone a occasionné des modifications de la fonction rénale chez des personnes vulnérables à cet égard. En effet, chez les patients dont la fonction rénale peut être tributaire de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone p.ex. les personnes présentant une sténose bilatérale des artères rénales, une sténose de l'artère irriguant un rein unique ou une insuffisance cardiaque grave, le traitement par des agents inhibant ce système a été associé à de l'oligurie, à de l'urémie progressive et, rarement, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les patients vulnérables, l'utilisation concomitante de diurétiques peut accroître ce risque.

L'emploi de LOTENSIN (bénazépril) exige une évaluation adéquate de la fonction rénale.

Populations particulières

Femmes enceintes :

Les inhibiteurs de l’ECA peuvent être cause de morbidité et de mortalité fœtale et néonatale s’ils sont administrés durant la grossesse. Par conséquent, le traitement par LOTENSIN doit être interrompu dès qu’une grossesse est confirmée.

L’emploi des inhibiteurs de l’ECA durant les deuxième et troisième trimestres de grossesse a été associé à des lésions fœtales et néonatales, y compris l’hypotension, l’hypoplasie crânienne du nouveau-né, l’anurie, une insuffisance rénale réversible ou irréversible, et la mort. On a également rapporté des cas d’oligohydramnios, probablement imputable à l’altération de la fonction rénale du fœtus, associé à des contractures des membres du fœtus, à une difformité craniofaciale et à un développement pulmonaire hypoplasique.

Des cas de prématurité, de persistance du canal artériel et d’autres malformations cardiaques structurelles, de même que des malformations neurologiques ont été signalés suivant l’exposition au médicament durant le premier trimestre de grossesse.

On doit surveiller de près les nourrissons ayant été exposés aux inhibiteurs de l’ECA in utero afin de détecter chez eux une hypotension, une oligurie ou une hyperkaliémie. En cas d’oligurie, il faudra veiller à soutenir la tension artérielle et l’irrigation rénale. Il pourrait être nécessaire d’avoir recours à la transfusion d’échange ou à la dialyse pour faire rétrocéder l’hypotension ou compenser la fonction rénale défaillante. On ne possède toutefois que peu d’expérience de ces techniques qui n’ont pas, par ailleurs, produit de bienfaits cliniques manifestes.

On ne sait pas si LOTENSIN peut être éliminé de l’organisme par hémodialyse.

Femmes qui allaitent :

Comme on a décelé des concentrations d’inhibiteurs de l’ECA dans le lait maternel humain, l’emploi de ce type de médicaments n’est pas recommandé durant l’allaitement.

Pédiatrie (18 < ans) :

Comme l'innocuité et l'efficacité de LOTENSIN n'ont pas été établies chez l'enfant, son emploi dans ce groupe d'âge n'est pas recommandé.

Gériatrie (> 65 ans) :

Même si l'expérience clinique n'a pas établi de différences entre la réponse chez les personnes âgées (>65 ans) et les sujets plus jeunes, on ne peut cependant pas complètement écarter la possibilité d'une plus grande sensibilité au médicament chez certaines personnes âgées.

Surveillance et essais de laboratoire

Neutropénie/Agranulocytose

Les inhibiteurs de l'ECA ont causé de l'agranulocytose et une aplasie médullaire. L'expérience acquise avec LOTENSIN jusqu'à présent indique que ces accidents sont rares et on n'a pas établi de relation de cause à effet avec l'administration du médicament. La surveillance périodique de la numération leucocytaire devra toutefois être envisagée, en particulier en présence de maladie du collagène avec atteinte vasculaire ou de néphropathie.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

On a évalué l'innocuité de LOTENSIN (HCl de bénazépril) chez plus de 6,000 hypertendus. Plus de 400 personnes âgées ont participé à des essais contrôlés. L'innocuité à long terme du médicament a été évaluée chez plus de 700 patients traités pendant un an ou plus. Il n'y a pas eu d'augmentation de la fréquence des effets indésirables chez les patients âgés pour une même dose. La fréquence globale des effets indésirables n'a été reliée ni à la durée du traitement ni à la dose journalière totale.

Les effets indésirables les plus graves observés dans les essais cliniques comprenaient: l'œdème angioneurotique (syndrome clinique complet, 1 cas; œdème des lèvres ou de la face sans autres manifestations angio-œdémateuses, 0,5 %), hypotension (0,3 %), hypotension orthostatique (0,4 %) et syncope (0,1 %). L'hypotension ou les étourdissements à la station debout ont été une cause de l’arrêt du traitement chez < 0,2 % des patients recevant du bénazépril en monothérapie. On a aussi observé des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux pouvant être consécutifs à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Les réactions indésirables les plus fréquentes dans les essais cliniques menés avec LOTENSIN en monothérapie et contrôlés par un placebo (N=964) ont été : céphalées (6,2 %), étourdissements (3,6 %), fatigue (2,4 %), somnolence (l,6 %), étourdissements à la station debout (1,5 %), nausées (1,3 %) et toux (1,2 %). L'abandon du traitement par suite de réactions défavorables a été nécessaire chez 4 % des patients traités avec LOTENSIN.

Les réactions indésirables qui se sont manifestées lors des études cliniques contrôlées chez 1 % ou plus des 2004 patients hypertendus recevant du LOTENSIN en monothérapie sont énumérées dans le tableau ci-après:

Tableau 1 - Effets indésirables rapportés selon les systèmes du corps

LOTENSIN n = 2004

(%)

Système nerveux

Céphalées

Étourdissements

Somnolence

Vertige

10,2 % 4,2 % 1,1 % 1,1 % Respiratoire Symptômes d’infection des voies respiratoires supérieures

Toux plus fréquente

Symptômes grippaux

5,4 % 3,4 % 1,2 % Gastro-intestinal Nausées

Douleurs abdominales

Diarrhée

Dyspepsie

2,5 % 2,4 % 2,0 % 1,2 % Système musculo-squelettique

Douleurs musculo-squelettiques 2,6 %

Autres

Fatigue

Rhinite

Pharyngite

Douleurs lombaires

Douleurs thoraciques

3,6 % 2,4 % 1,7 % 1,7 % 1,2 %

Les réactions cliniques indésirables qui se sont produites dans les études cliniques contrôlées et non contrôlées, ainsi que durant la période de pharmacovigilance, chez moins de 1 % des patients traités avec LOTENSIN sont énumérées ci-après :

Effets indésirables au médicament déterminés au cours des essais cliniques peu courants (<1%)

Réactions générales : asthénie

Cardiovasculaire: hypotension excessive, angine de poitrine, palpitations, infarctus myocardique, accident vasculaire cérébral, arythmie

Digestif : constipation, gastrite, vomissements, flatulence, méléna, douleurs abdominales, pancréatite

Système musculo-squelettique : arthrite, arthralgies, myalgies

Système nerveux : anxiété, dépression, hypertonie, insomnie, nervosité, paresthésies, manque de coordination, baisse de la libido

Respiratoire: dyspnée, asthme, bronchite

Réactions dermatologiques : hypersensibilité apparente (se manifestant sous forme de dermatite, prurit ou rash), photosensibilité, pemphigus, bouffées de chaleur et syndrome de Stevens-Johnson

Sens particuliers : acouphènes et troubles gustatifs

Appareil génito-urinaire : dysfonction rénale, impuissance, pollakiurie

Réactions hématologiques : leucopénie, éosinophilie, anémie hémolytique et thrombocytopénie

Réactions allergiques et immunitaires : œdème angioneurotique, œdème du visage, œdème des lèvres

Foie : hépatite (surtout cholestatique), jaunisse cholestatique

Résultats hématologiques et biochimiques anormaux

Hyperkaliémie : (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Créatinine et azote uréique : On a observé des augmentations de la créatinine sérique (> 150 % des valeurs de base) chez 2 % des patients recevant du LOTENSIN en monothérapie. Moins de 0,1 % de ces patients ont présenté une élévation simultanée des taux d'azote uréique. Ces deux valeurs sont plus susceptibles de montrer une augmentation chez les patients recevant un traitement conjoint aux diurétiques qu'avec la monothérapie au LOTENSIN; elles ont néanmoins fréquemment régressé lors de la poursuite du traitement.

Neutropénie : La numération des neutrophiles s'est abaissée à moins de 1500/mm³ chez 2 % des patients recevant du bénazépril en monothérapie. Aucun patient n'a toutefois été retiré d'une étude à cause d'un faible taux des neutrophiles ou des leucocytes. Dans aucun cas, on n'a observé de baisse persistante des neutrophiles à <1000/mm³ et aucun patient n'a développé d'infection grave reliée au taux réduit des neutrophiles ou des leucocytes. Aucun des patients traités avec le bénazépril n'a développé d'agranulocytose (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Hémoglobine : Une baisse du taux d'hémoglobine (une valeur faible et une baisse de 5g/dL) s'est produite chez un seul des 2014 patients recevant du LOTENSIN en monothérapie et chez 1 des 1357 patients recevant un diurétique en plus du LOTENSIN.

Fonction hépatique : Des élévations des enzymes hépatiques ou de la bilirubine sérique ont été observées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Autres : Des élévations des taux d'acide urique et de la glycémie ont été signalées, de même que des manifestations sporadiques d'hyponatrémie et de protéinurie.

Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation

Les effets indésirables suivants, dont la fréquence est inconnue, ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance exercée après la commercialisation du bénazépril : œdème angioneurotique de l’intestin grêle, réactions anaphylactoïdes, hyperkaliémie, agranulocytose, neutropénie,

troubles de la vue (par ex., vision brouillée, métamorphopsie, scotome et perte passagère de la vision) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double blocage du système rénine-angiotensine (SRA).

Le bénazépril est hydrolysé en un métabolite actif, le bénazéprilate, lequel inhibe l’ECA et bloque ainsi la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II. Les médicaments administrés en concomitance peuvent modifier la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du métabolite actif. Les interactions médicament-médicament établies ou possibles sont décrites ci-dessous :

Interactions médicament-médicament

Tableau 2 - Interactions médicament-médicament établies ou possibles pour bénazépril

Légende: É = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique

¹ La C_max moyenne du bénazéprilate s’est établie à 519 ± 89 et à 484 ± 119 pmol/g et l’ASC moyenne, à 2990 ± 446 et à 2876 ± 442 pmol*h/g suivant l’administration du bénazépril seul et en association avec la digoxine, respectivement. De même, la C_max moyenne de la digoxine a été de 1,43 ± 0,44 et de 1,54 ± 0,62 pmol/g et l’ASC moyenne, de 15,15 ± 5,40 et de 14,69 ± 5,63 pmol*h/g après l’administration de la digoxine seule ou en association avec le bénazépril, respectivement. On n’a noté aucune variation significative de la C_max et de l’ASC du bénazéprilate et de la digoxine lorsque ces agents étaient administrés ensemble.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La posologie de LOTENSIN (HCl de bénazépril) doit être individualisée. Avant de commencer le traitement, on devra tenir compte du traitement antihypertensif antérieur suivi par le patient, du degré d'élévation tensionnelle et des restrictions de sel. On pourra avoir à adapter la posologie des autres antihypertenseurs utilisés conjointement avec LOTENSIN.

Posologie recommandée et modification posologique

Monothérapie : La dose initiale recommandée de LOTENSIN est de 10 mg une fois par jour. La posologie devra être ajustée en fonction de la réponse tensionnelle, normalement à intervalles d'au moins deux semaines.

La dose d'entretien habituelle est de 20 mg par jour. La posologie maximale est de 40 mg par jour.

Chez certains patients traités à raison d'une monoprise quotidienne, l'effet antihypertenseur peut diminuer vers la fin de l'intervalle thérapeutique. On pourra évaluer cette diminution d'effet en mesurant la tension artérielle juste avant la dose suivante afin de vérifier si une baisse tensionnelle satisfaisante s'est maintenue sur 24 heures. Dans le cas contraire, on devra alors envisager l'administration biquotidienne à la même dose ou augmenter la dose.

Si LOTENSIN seul ne pouvait assurer une maîtrise tensionnelle efficace, on pourra ajouter un diurétique au traitement. Par suite de l'ajout d'un diurétique, il se peut qu'on puisse réduire la dose de LOTENSIN.

Traitement concomitant avec un diurétique : L’administration de la dose initiale de LOTENSIN peut être parfois suivie d'une hypotension orthostatique. Cet effet est plus susceptible de se manifester chez les patients déjà sous diurétiques. Il faudra donc envisager l’utilisation d’un schéma posologique prudent ou une réduction de la dose lorsqu’un traitement par LOTENSIN doit être amorcé chez des patients qui reçoivent déjà des diurétiques, surtout, mais pas seulement, chez ceux qui présentent une déplétion hydrique et/ou une déplétion sodée grave. On pourra faire appel à des mesures temporaires comme la réduction de la dose ou une interruption de l’administration du diurétique (pendant 2 ou 3 jours) ou à une diminution de la dose initiale de LOTENSIN afin d’éviter toute hypotension excessive. Si toutefois on ne peut suspendre l’administration due diurétique, on commencera à donner une dose de 5 mg de LOTENSIN en exerçant une surveillance stricte du patient pendant plusieurs heures jusqu'à stabilisation de la tension artérielle. La posologie sera ensuite augmentée (comme décrit ci-dessus) afin d'obtenir une réponse optimale. Il faut corriger la déplétion hydrique et/ou la déplétion sodée avant d’entreprendre un traitement par LOTENSIN.

Ajustement de la dose en cas d'insuffisance rénale : On recommande de prescrire LOTENSIN à la dose habituelle lorsque la clairance de la créatinine est de > 30 mL/min [0,5 mL/s]). En présence d'atteinte rénale grave (clairance de la créatinine à < 30 mL/min [0,5 mL/s]), la dose initiale est de 5 mg par jour. La posologie doit être individualisée et on peut l'augmenter jusqu'à 10 mg par jour. Pour obtenir un effet antihypertensif plus important, l'ajout d'un diurétique ou d'un autre antihypertenseur, ou l'augmentation de la dose de LOTENSIN devra être envisagé.

SURDOSAGE

Même si on a rapporté quelques cas seulement de surdosage de LOTENSIN, le principal signe de surdosage devrait être, en principe, une hypotension grave pouvant s’accompagner d’un déséquilibre électrolytique et d’une insuffisance rénale.

Si l’ingestion de la dose excessive remonte à peu de temps, l’administration de charbon activé doit être envisagée. Il convient d’examiner la possibilité de procéder à une décontamination gastrique (par ex., provocation du vomissement, lavage d’estomac) dans certains cas si on intervient peu de temps après l’ingestion de la dose excessive.

La surveillance étroite de la tension artérielle des patients et de l’apparition de tout symptôme clinique s’impose. Il faut administrer des soins de soutien afin d’assurer une bonne hydratation des patients et de maintenir leur tension artérielle générale.

Dans les cas d’hypotension grave, il est recommandé d’administrer une solution physiologique saline par perfusion intraveineuse; on pourra envisager d’avoir recours à des vasopresseurs (par ex., catécholamines administrées par voie i.v.) si le tableau clinique le justifie.

Bien que le métabolite actif, le bénazéprilate, ne soit que légèrement dialysable, la dialyse rénale peut s'avérer utile en présence de surdosage chez des patients dont la fonction rénale est gravement détériorée.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

LOTENSIN (HCl de bénazépril) est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA).

Après sa bioactivation hydrolytique durant laquelle il est transformé en bénazéprilate, le bénazépril inhibe l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), une peptidyldipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, un vasoconstricteur. L'angiotensine II stimule également la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénal, ce qui entraîne une résorption du sodium et une sécrétion de potassium dans les tubules rénaux distaux.

L'inhibition de l'ECA provoque une réduction du taux plasmatique de l'angiotensine II, ce qui entraîne une réduction de la vasoconstriction ainsi qu'une légère baisse de la sécrétion d'aldostérone et des concentrations plasmatiques de cette hormone. Même légère, cette réduction des taux plasmatiques d'aldostérone peut se traduire par une légère augmentation des taux de potassium sérique, ce qui a été observé chez certains hypertendus traités avec LOTENSIN en monothérapie. Aucune modification des taux sériques moyens de potassium n'a été essentiellement observée chez les patients traités avec LOTENSIN et un diurétique thiazidique (voir PRÉCAUTIONS).

La suppression de l'inhibition de la sécrétion de rénine par l'angiotensine II entraîne une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique (attribuable à l'absence d'une rétro-inhibition de la sécrétion de rénine).

L'ECA est identique à la kininase II. Il en résulte que le bénazépril peut bloquer la dégradation de la bradykinine, un puissant vasodilatateur peptidique. On ignore toutefois si l'augmentation des taux de bradykinine contribue à l'effet thérapeutique de LOTENSIN.

Même si le mécanisme par lequel le bénazépril abaisse la tension artérielle semble résider essentiellement dans la suppression de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, LOTENSIN n'en exerce pas moins un effet antihypertenseur chez les patients atteints d'hypertension à rénine basse. LOTENSIN a eu en particulier un effet antihypertenseur chez toutes les races étudiées, bien que son efficacité ait été légèrement moindre chez les hypertendus de race noire que chez ceux d'autres races.

Pharmacodynamique

L'administration de LOTENSIN aux patients atteints d'hypertension légère ou modérée a abaissé la tension artérielle en décubitus et debout, généralement avec peu ou pas de modification de la tension orthostatique. L'hypotension orthostatique est peu fréquente, bien qu'elle puisse se manifester en présence d'hyponatrémie et/ou d'hypovolémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

L'activité antihypertensive du médicament commence à s'exercer environ une heure après l'administration d'une seule dose orale; chez la plupart des patients, la baisse tensionnelle maximale est obtenue en 2 à 4 heures. Aux doses recommandées administrées à raison d'une monoprise quotidienne, l'effet antihypertenseur a persisté pendant au moins 24 heures. Dans les essais chez des patients porteurs d'hypertension essentielle légère ou modérée où l'on a étudié la réponse à la dose administrée une fois par jour, la dose minimale efficace de LOTENSIN a été de 10 mg. Dans les études où l'on a comparé les effets d'une même dose quotidienne de LOTENSIN administrée soit une seule fois le matin ou deux fois par jour, les baisses tensionnelles obtenues au moment des creux dans les taux sanguins du matin furent plus importantes avec la posologie fractionnée.

Lors du traitement chronique par LOTENSIN, on obtient en général une baisse tensionnelle maximale au bout d'une à deux semaines, quelle que soit la posologie prescrite. L’arrêt brusque du traitement n'a pas été suivi de remontée rapide de la tension artérielle.

L'effet antihypertenseur de LOTENSIN administré conjointement avec des diurétiques thiazidiques est presque additif.

L'efficacité et l'innocuité du médicament semblent être les mêmes chez les patients âgés (>65 ans) que chez les adultes plus jeunes traités aux mêmes doses quotidiennes.

Pharmacocinétique

Absorption: Après l'administration de LOTENSIN par voie orale, les pics de concentration plasmatique de bénazépril sont atteints en 0,5 à 1,0 heure. L'absorption de la dose ingérée est d'au moins 37 %, telle que déterminée par la quantité du médicament retrouvée dans l'urine, sous sa forme intacte et métabolisée. Après son absorption, le bénazépril est rapidement hydrolysé en bénazéprilate, son métabolite actif. Les pics de concentration plasmatique de bénazéprilate sont atteints 1 à 2 heures après l'ingestion du médicament pris à jeun ou 2 à 4 heures après l'ingestion non à jeun. Même si l'absorption peut être ralentie par la présence d'aliments dans le tractus digestif, la biodisponibilité systémique du bénazéprilate n'en est pas amoindrie

Distribution: On ne recouvre dans l'urine que des quantités négligeables d'une dose de LOTENSIN dans sa forme intacte, le bénazépril : 20 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme de bénazéprilate, 4 % sous forme de glycuroconjugués de bénazépril et 8 % sous

forme de glycuroconjugués de bénazéprilate. La cinétique du bénazépril est à peu près proportionnelle à la dose, aux doses recommandées (10 à 40 mg).

Métabolisme: Le bénazépril est métabolisé presque complètement en bénazéprilate et en glycuroconjugués de bénazépril et de bénazéprilate.

Excrétion: Le bénazéprilate est éliminé principalement par voie rénale et sa demi-vie d'accumulation est de 10 à 11 heures. Le taux de fixation aux protéines sériques est de 97 % environ pour le bénazépril et d'environ 95 % pour le bénazéprilate.

Populations particulières et états pathologiques

Insuffisance hépatique: Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique causée par une cirrhose, les taux de bénazéprilate restent essentiellement inchangés.

Insuffisance rénale: Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min [0,5 mL/s]), l'élimination du bénazépril et du bénazéprilate est comparable à ce qu'elle est lorsque la fonction rénale est normale. Chez les patients où la clairance de la créatinine est < 30 ml/min [0,5 mL/s], les pics de concentration de bénazéprilate, de même que la demi-vie initiale (phase alpha) augmentent, et le temps pour atteindre l'état d'équilibre peut être allongé (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La pharmacocinétique du bénazépril et du bénazéprilate ne semble pas être influencée par l'âge.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Protéger de la chaleur (conserver à une température entre 15°C et 30°C) et de l'humidité. LOTENSIN doit être conservé hors de la portée des enfants.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Non applicable

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Présentation

LOTENSIN comprimés à 5 mg

Comprimés pelliculés ovales, légèrement biconvexes, jaune pâles, gravé CG sur une face et LV sur l'autre et avec une rainure de chaque côté.

Plaquettes alvéolées de 28 comprimés.

LOTENSIN comprimés à 20 mg

Comprimés pelliculés ronds, légèrement biconvexes, orange pâles, à bords biseautés.

Plaquettes alvéolées de 28 comprimés.

Composition

Les comprimés pelliculés LOTENSIN à 5 et à 20 mg contiennent également des substances cellulosiques, du dioxyde de silice colloïdale, de l'amidon de maïs, de l'huile de ricin hydrogénée, de l'oxyde de fer, du lactose monohydraté, du polyéthylène glycol, de la crospolyvidone, du talc et du dioxyde de titane.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

O

O

H ₃C

N

H

O

O H

O

N

• HCl

Chlorhydrate de bénazépril

Nom chimique : acide [((éthoxycarbonyl)-1-phényl-3-propyl-(1S)) amino]-3-tétrahydro-2,3,4,5-oxo-2-benzazépine-1H-1-(3S)-acétique-1

Formule moléculaire : C₂₄H₂₈N₂O₅.HCl

Poids moléculaire : 460,96

Description : poudre cristalline presque inodore, de couleur blanche à blanchâtre.

Solubilité : librement soluble dans le méthanol et l'éthanol, soluble dans l'eau et une solution tampon de phosphate (de pH 7), légèrement soluble dans le dichlorométhane et l'acétate d'éthyle; pour ainsi dire insoluble dans le cyclohexane.

pKa : 3,1 et 5,3 (en milieu hydrique).

Point de fusion : 180,5-181,6°C.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Le HCl de bénazépril a fait preuve d'activité antihypertensive à des doses orales variant entre 0,1 à 10 mg/kg chez des rats à hypertension spontanée et chez des rats à hypertension rénale. Son efficacité antihypertensive a été évidente chez le chien souffrant d'hypertension rénale ayant reçu des doses orales de 3,0 mg/kg de HCl de bénazépril. Chez ces modèles d'animaux, les baisses tensionnelles furent décelées dès les 90 à 120 minutes suivant l'ingestion de la première dose et l'activité du médicament persista jusqu'à 24 heures après l'administration. L'efficacité antihypertensive augmenta graduellement jusqu'à la deuxième ou troisième journée de traitement lors de l'administration du médicament une fois par jour. Dans les études chez des rats hypertendus, on n'a pas observé de signes de tolérance à l'action antihypertensive lors de l'administration quotidienne du médicament durant 4 semaines. Un retour progressif aux niveaux tensionnels initiaux a été observé à l'arrêt du traitement.

Dans les études hémodynamiques chez le chien, la baisse de tension artérielle a été accompagnée d'une diminution de la résistance artérielle périphérique ainsi que d'une augmentation du débit cardiaque et du flux sanguin rénal; la fréquence cardiaque ne fut que peu ou pas modifiée.

Dans l'hypertension spontanée du rat, le bénazépril n'a pas modifié l'irrigation sanguine de divers lits tissulaires (rein, cœur et zones sélectionnées du cerveau et du tractus gastro-intestinal).

L'activité inhibitrice du bénazépril et du bénazéprilate à l'égard de l'ECA a été caractérisée directement dans des études effectuées soit sur l'enzyme isolé ou sur des tissus où il est présent. La démonstration indirecte de l'inhibition enzymatique a été fournie par la prévention des effets de l'angiotensine I sur la contraction musculaire dans des préparations isolées de muscle lisse, ainsi que par la prévention des réponses vasopressives chez le rat et le chien.

Dans une étude chez le chien, on a démontré que le bénazépril potentialise l'effet hypotenseur d'une injection de bradykinine dont la dégradation est catalysée par l'ECA.

Dans les études chez l'animal, le bénazépril n'a pas eu d'effets inhibiteurs sur la réponse vasopressive à l'angiotensine II; il n'a pas non plus bloqué les effets hémodynamiques des neuro-médiateurs autonomes dont l’acétylcholine, l’épinéphrine et la norépinéphrine.

Le bénazépril ne traverse la barrière hémato-encéphalique que dans une proportion extrêmement faible, comme l'ont démontré les études chez le rat à l'aide du ¹⁴C-bénazépril, où les plus faibles concentrations de radioactivité ont été décelées dans le cerveau (0,14 μg/g comparé à des concentrations de 3 à 4,5 μg/g dans le sang). Des doses multiples de HCl de bénazépril ont déterminé des concentrations relativement élevées, pendant un court laps de temps, dans le foie et les organes excréteurs (excrétion rénale et biliaire). On n'a pas observé d'affinité tissulaire particulière du médicament, à l'exception d'une légère augmentation de sa concentration dans le poumon, due à sa plus lente élimination dans cet organe. Un certain passage du médicament dans le placenta a résulté de son administration à des rates gravides.

TOXICOLOGIE

Tableau 3 -Toxicité aiguë

Les signes de toxicité chez les rongeurs consistent en ptose, diminution de l'activité, exophtalmie, bradypnée, spasmes cloniques et dyspnée.

Des doses intraveineuses de 2,5 mg/kg n'ont pas provoqué d'effets défavorables chez la femelle du beagle. On a cependant observé des vomissements et de l'anorexie chez des chiens beagle traités à des doses orales de ≥ 250 mg/kg et ≥ 500 mg/kg respectivement. Un chien fut trouvé mort le cinquième jour de post-traitement après avoir accusé des vomissements, de l'anorexie, un écoulement nasal et une activité réduite.

Tableau 4 -Études de la toxicité à long terme de bénazépril

Études sur la reproduction et la tératogénicité

On n'a pas observé d'effets défavorables sur la reproductivité de rats mâles et femelles traités à des doses de 50 à 500 mg/kg/jour de HCl de bénazépril du 6e au 15e jour de la gestation ou à partir du 14e jour avant l'accouplement jusqu'au 21e jour de post-partum.

On n'a pas observé d'effets toxiques sur les embryons ou les fœtus ni d'effets tératogènes chez des rates, des souris ou des lapines traitées du 6e au 15e jour (souris et rates) et du 7e au 19e jour (lapines) de la gestation à des doses orales allant respectivement jusqu'à 500 mg/kg/jour, 150 mg/kg/jour et 5 mg/kg/jour. Les effets sur les fœtus consistèrent en retard de développement secondaire à la toxicité maternelle (diminution de la consommation de nourriture et du poids corporel). La croissance postnatale des ratons fut réduite à des doses de ≥ 250 mg/kg/jour administrées aux mères. Une toxicité maternelle avec mortalité fut observée chez les lapines à des doses de 0,1 mg/kg/jour ou plus.

On a observé une toxicité maternelle reliée à la dose dans des études chez des rates, des souris et des lapines gravides traitées respectivement à des doses de 250 mg/kg, 150 mg/kg et 1 mg/kg. On n'a toutefois pas observé d'effets embryotoxiques ou tératogènes chez des rates traitées à des doses de LOTENSIN allant jusqu'à 250 mg/kg (300 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’humain), ni chez des souris à des doses de 150 mg/kg (90 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’humain), ni chez les lapines à des doses de 5 mg/kg (plus de trois fois la dose maximale recommandée chez l’humain).

Études de carcinogénicité

On n'a pas observé de signes tumorigènes lors de l'administration du HCl de bénazépril à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour durant 104 semaines à des rats. On n'a pas non plus observé de signes carcinogènes chez des souris traitées à la même dose de bénazépril durant 104 semaines.

Études de mutagénicité

Le bénazépril n'a pas eu d'effets mutagènes dans le test d'Ames sur les mutagènes microbiens, avec ou sans activation métabolique. Les études suivantes sur la génotoxicité du bénazépril ont été également négatives: un test in vitro pour mutations directes dans des cellules cultivées de mammifères, un test sur les anomalies nucléaires et une étude sur l'échange des chromatides-sœurs chez le hamster chinois.

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