Lupin-Cephalexin : monographie de produit

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

LUPIN-CEPHALEXIN (céphalexine) peut être indiqué pour le traitement des infections bactériennes des voies respiratoires^{(1,12)(13,14)}, y compris l’otite moyenne^(1,2), des voies génito-urinaires⁽³⁾, des os et des articulations^(4,5), et de la peau et des tissus mous^(6,7) lorsque l’infection est causée par des micro-organismes sensibles. Des cultures et des tests de sensibilité devraient être effectués.

Pour réduire l’émergence de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l’efficacité de LUPIN-CEPHALEXIN et d’autres antibiotiques, il faut utiliser LUPIN-CEPHALEXIN seulement pour traiter les infections par des bactéries que l’on soupçonne fortement être sensibles au médicament ou par des bactéries dont on a prouvé la sensibilité au médicament. Il faut tenir compte des cultures et des antibiogrammes, s’ils sont disponibles, lors de la sélection ou de la modification du traitement antibactérien. Si ces données ne sont pas disponibles, on peut se baser sur les tendances locales en matière d’épidémiologie et d’antibiogramme pour choisir un traitement empirique.

CONTRE-INDICATIONS

LUPIN-CEPHALEXIN (céphalexine) est contre-indiqué chez les patients présentant une allergie connue aux antibiotiques du groupe des céphalosporines.

MISES EN GARDE

Il faut se renseigner soigneusement sur les antécédents du patient en matière de réactions d’hypersensibilité aux céphalosporines, aux pénicillines ou à d’autres médicaments avant d’entreprendre un traitement par LUPIN-CEPHALEXIN (céphalexine).

LUPIN-CEPHALEXIN doit être utilisé avec prudence chez les patients allergiques à la pénicilline, car certaines données indiquent qu’il existe une sensibilisation croisée entre les pénicillines et les céphalosporines. On a fait état de patients présentant une grave réaction (y compris l’anaphylaxie) aux deux.

Les antibiotiques, y compris LUPIN-CEPHALEXIN, doivent être administrés avec précaution, et uniquement lorsque cela est absolument nécessaire, à tout patient ayant présenté une quelconque forme d’allergie, en particulier aux médicaments. Parmi les 12 917 patients ayant participé aux essais cliniques, 462 avaient des antécédents d’allergie à la pénicilline⁽⁸⁾. Vingt et un d’entre eux (environ 4,6 pour cent) faisaient partie de ceux pouvant avoir des réactions allergiques possibles à la céphalexine.

Réactions indésirables cutanées graves

Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), tels que la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes généraux (DRESS), le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), et la nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportés en association avec l'utilisation d'antibiotiques bêtalactamines. En cas de suspicion de SCAR, cessez de prendre LUPIN-CEPHALEXIN et un traitement et/ou des mesures appropriés doivent être suivis.

Appareil digestif

Maladies associées à Clostridium difficile

Les maladies associées à Clostridium difficile (MACD) ont été reportées avec l’usage de plusieurs antibactériens, incluant céphalexine. La gravité des MACD peut varier de la diarrhée bénigne à la colite fatale. Il est important de considérer ce diagnostic chez les patients présentant de la diarrhée, ou des symptômes de colite, colite pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique, ou de perforation du côlon après la prise d’agent antibactérien. Des cas de MACD ont été reportés plus de 2 mois après la prise d’agents antibactériens.

L’usage d’agents antibactériens peut altérer la flore normale du côlon et permettre la croissance de la Clostridium difficile. La Clostridium difficile produit des toxines A et B, qui contribuent au développement de MACD. MACD peut être associée à un taux de mortalité et morbidité élevés. MACD peut être réfractaire de la thérapie antimicrobienne.

Si un diagnostic de MACD est suspecté ou confirmé, des mesures thérapeutiques doivent être initiées. Les cas légers de MACD réagissent généralement au retrait du médicament mais qui ne sont pas dirigés directement à la Clostridium difficile. Dans les cas modérés à graves, il faudrait considérer donner des fluides et des électrolyltes, des suppléments protéinés ainsi qu’un traitement avec un agent antibactérien cliniquement efficace contre la Clostridium difficile. Une évaluation chirurgicale devrait être effectuée lorsque cliniquement pertinent puisqu’une intervention chirurgicale pourrait être requise dans certains cas très sévères (voir EFFETS INDESIRABLES).

Sensibilité et résistance

Émergence de bactéries résistantes aux médicaments

Prescrire Lupin-Cephalexin s’il n’y a pas d’infection bactérienne prouvée ou fortement soupçonnée n’entraînerait probablement pas de bienfait au patient et pourrait accroître le risque de résistance aux antibiotiques.

PRÉCAUTIONS

Comme c’est le cas avec tous les médicaments, les patients doivent être sous étroite surveillance, afin que l’on puisse déceler toute réaction indésirable ou manifestation idiosyncrasique inhabituelle. Si une réaction allergique à LUPIN-CEPHALEXIN (céphalexine) survient, il faut cesser son administration et traiter le patient à l’aide des agents habituels (p. ex. épinéphrine ou autres amines pressives, antihistaminiques ou corticostéroïdes).

L’emploi prolongé de LUPIN-CEPHALEXIN peut favoriser la prolifération de micro-organismes non sensibles. Une surveillance étroite du patient est essentielle. Si une surinfection survient en cours de traitement, on doit prendre les mesures qui s’imposent.

LUPIN-CEPHALEXIN doit être administré avec prudence en présence d’une insuffisance rénale grave. Dans de telles conditions, une observation clinique attentive est de mise et des analyses en laboratoire doivent être effectuées, car la dose sécuritaire pourrait être plus faible que celle qui est généralement recommandée.

Si LUPIN-CEPHALEXIN doit être utilisé dans le cadre d’un traitement à long terme, une surveillance périodique de l’hématologie et des fonctions rénales et hépatiques doit être effectuée.

Toutes les interventions chirurgicales doivent être effectuées conjointement avec une antibiothérapie ; par ex. l’incision et le drainage des abcès.

L’innocuité de ce produit pendant la grossesse n’a pas été établie.

On a rapporté des résultats positifs au test de Coombs direct lors d’un traitement par des antibiotiques de la classe des céphalosporines. Lors d’analyses hématologiques ou d’épreuves de compatibilité sanguine, lorsqu’on a recours au test de Coombs direct, ou encore lorsqu’on pratique un test de Coombs chez un nouveau-né dont la mère a reçu un traitement par une céphalosporine avant l’accouchement, il faut envisager la possibilité qu’un résultat positif au test de Coombs puisse être attribuable au médicament.

Chez les patients traités par cephalexin, une fausse réaction positive à l’épreuve glycosurique peut se produire avec les solutions de Benedict ou de Fehling ou les comprimés Clinitest, mais pas avec Tes-Tape^MD (bandelettes pour dosage du glucose enzymatique, USP).

EFFETS INDÉSIRABLES

Lors d’essais cliniques formels, 771 (6 %) des 12 917 patients traités avec de la céphalexine ont signalé des effets indésirables et, chez 385 patients (3 %) de ces patients, les réactions indésirables ont été considérées comme étant liées au médicament⁽⁸⁾. Quatre cent soixante-deux (462) de ces patients avaient une sensibilité connue à la pénicilline ; 4,6 % ont réagi. Le tableau 1 résume la fréquence des effets secondaires signalés.

TABLEAU 1 : Effets indésirables signalés chez 12 917 patients traités par la céphalexine au cours des essais cliniques.

Lien avec le médicament

D’autres effets indésirables sont survenus moins fréquemment, notamment : glossite/stomatite, candidose buccale, prurit anal, gastroentérite, fièvre, prurit, résultat positif au test de Coombs direct, allergie/anaphylaxie, intertrigo, œdème de Quincke, étourdissements, paresthésie, somnolence, hallucination visuelle/diplopie, insomnie, tremblements, leucorrhée, dysurie, malaise/fatigue, surinfection, myalgie/dorsalgie, œdème nucal, dyspnée, arythmie cardiaque et vasodilatation.

Cent soixante-dix patients (1,3 %) ont obtenu des résultats de laboratoire anormaux. Aucune tendance convergente n’a été observée dans les anomalies et seuls deux patients ont dû être retirés des études en raison de ces observations.

TABLEAU 2 : Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire

Relation avec le médicament

Nombre total de signalements

Pourcentage

D’autres résultats anormaux ont été signalés moins fréquemment, soit : élévation des taux de la créatinine, de la bilirubine et du cholestérol ; diminution des plaquettes, des hémoglobines ou des hématocrites.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance après la commercialisation du produit :

Gastro-intestinal : Des symptômes de colite pseudomembraneuse peuvent se manifester pendant ou après l’antibiothérapie. On a fait état de nausées et de vomissements. L’effet indésirable le plus courant a été la diarrhée, mais elle était très rarement assez grave pour justifier l’arrêt du traitement. On a également signalé des cas de dyspepsie et de douleur abdominale. Comme avec certaines pénicillines et certaines autres céphalosporines, on a rapporté des cas d’ictère cholestatique et d’hépatite transitoire.

Hypersensibilité : On a observé des réactions allergiques sous forme d’éruption cutanée, d’urticaire, d’œdème de Quincke, d’érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson, ou de nécrolyse épidermique toxique. Ces réactions se sont généralement résorbées après l’arrêt du traitement. Certaines de ces réactions pourraient nécessiter un traitement de soutien. Des cas d’anaphylaxie ont également été signalés.

Les autres réactions observées comprennent : prurit génital et anal, candidose génitale, vaginite et pertes vaginales, étourdissements, fatigue, céphalées, agitation, confusion, hallucinations, arthralgie, arthrite, et troubles articulaires. Des cas de néphrite interstitielle réversible, d’éosinophilie, de neutropénie, de leucopénie et de thrombocytopénie et de légères augmentations des taux de SGOT et de SGPT ont été rapportés.

Chez de jeunes enfants auxquels on avait administré de la céphalexine, on a signalé des vertiges, de l’acouphène, des pertes auditives et des changements de comportement.

SURDOSAGE

On peut administrer du charbon activé pour favoriser l’élimination du médicament non absorbé. On recommande d’appliquer des mesures de soutien générales.

Signes et symptômes : Les symptômes d’un surdosage lors de l’administration par voie orale peuvent comprendre : nausées, vomissements, douleur épigastrique, diarrhée et hématurie. Si d’autres symptômes se manifestent, ils sont probablement dus à une maladie sous-jacente, une réaction allergique ou à une intoxication associée à un autre médicament pris en association.

Traitement : Une décontamination gastro-intestinale n’est généralement pas nécessaire, sauf si le patient a pris 5 à 10 fois la dose normale de céphalexine.

Protéger les voies respiratoires du patient et recourir à la perfusion et à l’assistance respiratoire. Surveiller de près et maintenir, dans les limites acceptables, les signes vitaux du patient ainsi que ses gaz sanguins, ses électrolytes sériques, etc. L’absorption de médicaments par le tractus gastro-intestinal peut être réduite par l’administration de charbon activé, ce qui, dans bien des cas, s’avère plus efficace que le vomissement ou le lavage gastrique ; envisager de recourir au charbon activé à la place ou en plus de la vidange gastrique. Administrer des doses répétées de charbon peut, au fil du temps, accélérer l’élimination de certains médicaments déjà absorbés. Protéger les voies respiratoires du patient lors de l’utilisation de la vidange gastrique ou à l’administration du charbon.

La diurèse forcée, la dialyse péritonéale, l’hémodialyse ou l’hémoperfusion sur charbon n’ont pas été établies comme étant bénéfiques dans le cas d’une surdose par céphalexine. Néanmoins, il est très peu probable que l’un de ces procédés soit indiqué.

En cas de surdosage présumé, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de votre région pour connaître les mesures à prendre.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

LUPIN-CEPHALEXIN (céphalexine) se prend par voie orale. Chez l’adulte, la posologie est de 1 à 4 g par jour, en doses fractionnées. La dose normale pour un adulte est de 1 g/jour et est administrée en doses fractionnées toutes les 6 heures. Des doses plus élevées peuvent être nécessaires en cas d’infections plus graves ou causées par des micro-organismes peu sensibles à l’antibiotique. Si des doses quotidiennes de LUPIN-CEPHALEXIN supérieures à 4 g sont nécessaires, il est approprié d’envisager l’administration parentérale de doses adéquates de céphalosporine. La dose quotidienne recommandée pour les enfants est de 25 à 50 mg/kg/jour, en doses fractionnées toutes les 6 heures. Pour les patients pédiatriques dont le poids est inférieur à 40 kg, une formulation de cephalexin en suspension devrait être utilisé.

Pour le traitement d’une pharyngite d’origine bactérienne causée par Streptococcus pyogenes du groupe A, et pour une cystite aiguë, la dose quotidienne peut être fractionnée en deux et administrée toutes les 12 heures.

La dose peut être multipliée par deux dans les cas d’infections graves.

Dans les cas d’infections à streptocoques bêta-hémolytiques, le traitement par LUPIN-CEPHALEXIN doit être administré pour une durée d’au moins dix (10) jours.

LUPIN-CEPHALEXIN se prend de préférence à jeun pour obtenir des concentrations maximales.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse :

Nom propre : Céphalexine monohydrate

Nom chimique : 5-Thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-

[(aminophenylacetyl) amino]-3-methyl-8-oxo-, monohydrate, [6R - [6^α, 7^β (R*)]].

Formule développée :

Formule moléculaire : C16H17N3O4S•H2O

Masse moléculaire : 365,4 g/mol

Description : La céphalexine monohydrate est une poudre cristalline blanche ou presque blanche. Elle est peu soluble dans l’eau et pratiquement insoluble dans l’éthanol (96 %).

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET EMBALLAGES

RECOMMANDATIONS D’ENTREPOSAGE

Conserver à température ambiante (15 °C – 30 °C). Garder le contenant hermétiquement fermé et à l’abri de la lumière.

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparatives

Étude à jeun :

Une étude croisée, équilibrée, à dose unique par voie orale et à répartition aléatoire, comportant deux traitements, deux séquences et deux périodes a été menée en double insu auprès de sujets adultes de sexe masculin, en bonne santé et à jeun (n = 26), dans le but d’établir la bioéquivalence de LUPIN-CEPHALEXIN (comprimés de céphalexine, 500 mg, Lupin Pharma [Canada] Ltd.) par rapport à NOVO-LEXIN (comprimés de céphalexine USP, 500 mg, Teva Canada ltée). Les résultats sont présentés ci-dessous.

TABLEAU RÉSUMÉ DES DONNÉES COMPARATIVES SUR LA BIODISPONIBILITÉ

^* Comprimés LUPIN-CEPHALEXIN (comprimés de céphalexine, 500 mg) de Lupin Pharma (Canada) Ltd. ^† Comprimés ^PrNOVO-LEXIN (comprimés de céphalexine USP, 500 mg) de Teva Canada ltée achetés au Canada. Ce produit est actuellement commercialisé sous la marque TEVA-CEPHALEXIN.

^§ Exprimé sous forme de valeur médiane (intervalle).

^€ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (pourcentage du coefficient de variation).

MICROBIOLOGIE

LUPIN-CEPHALEXIN (céphalexine) est actif contre les micro-organismes in vitro suivants :

Les streptocoques bêta-hémolytiques et autres streptocoques (plusieurs souches d’entérocoques sont résistantes, par exemple le Streptococcus faecalis).

Les staphylocoques, y compris les souches à coagulase positive, à coagulase négative et productrices de pénicillinase (certaines souches de staphylocoques sont résistantes à la céphalexine).

LUPIN-CEPHALEXIN n’est pas actif contre la plupart des souches des espèces d’Enterobacter, de Pr. morganii et de Pr. vulgaris.

Il n’exerce aucune activité contre les espèces Pseudomonas ou Herellea. Lors de tests in vitro, les staphylocoques ont présenté une résistance croisée entre la céphalexine et les antibiotiques de type méthicilline.

Le tableau 3 présente les données de sensibilité aux dilutions en tubes fournies par plusieurs investigateurs.

TABLEAU 3⁽¹¹⁾

Sensibilité de bactéries cliniquement isolées à la céphalexine,

exprimée en pourcentage cumulatif

PHARMACOLOGIE

Chez l’animal

Chez le chien, il a été démontré que la céphalexine est absorbée principalement dans le duodénum. Chez les chiens qui ont reçu 10 mg/kg de céphalexine par voie intraveineuse, intramusculaire et orale, le taux sérique était approximativement identique après 1 heure 45 minutes⁽⁹⁾. Le médicament est excrété principalement dans l’urine. Chez le rat, 5 % de la dose administrée a été recueillie dans la bile. La demi-vie sérique chez le rat et la souris est de 1,5 heure et 45 minutes respectivement. Des quantités non significatives entrent dans le liquide céphalorachidien des chiens et des singes. Des quantités variables peuvent se retrouver dans le lait maternel des rates. Chez le rat, la céphalexine se répartit bien à travers divers tissus, particulièrement dans le foie et les reins (voir le tableau 4).

TABLEAU 4

Concentration tissulaire de la céphalexine-¹⁴C chez les rats et les souris après une seule dose de céphalexine-¹⁴C par voie orale

(46 mcmoles/kg)

mcg de céphalexine/g de tissu

Chez l’humain

La céphalexine est bien absorbée par voie orale et atteint efficacement des taux sanguins maximaux à l’intérieur d’une heure (voir la figure 1).

Figure 1 : Concentrations sanguines de céphalexine en fonction de doses variées (sujets à jeun)

Moins de 10 % de la céphalexine absorbée est liée aux protéines sériques en concentrations supérieures à 1 g/mL⁽¹⁰⁾. Plus de 80 % de la céphalexine est excrétée dans l’urine. La céphalexine reste stable en milieu acide. La présence d’aliments dans l’estomac retarde l’action du médicament, en réduit la concentration maximale absorbée et en prolonge les taux sanguins. L’excrétion dans l’urine est réduite d’environ 10 % chez les patients qui prennent le médicament avec des aliments dans l’estomac par rapport à ceux qui sont à jeun.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë :

Le tableau 5 résume les données sur la toxicité aiguë⁽⁹⁾, lesquelles indiquent un faible potentiel de toxicité chez la souris, le rat, le chat, le chien et le singe quand le médicament est administré par voie orale. On n’a observé aucune toxicité jusqu’à ce qu’on atteigne des doses très élevées. Ce n’est qu’à la suite de l’administration de doses uniques par voie orale de 2 à 4,5 g/kg à des souris qu’on a observé une léthargie ou une dépression et une anorexie pendant 24 heures. La diurèse a été documentée.

TABLEAU 5

Toxicité aiguë de la céphalexine

DL50 (g/kg)

*Des vomissements ont empêché l’étude de létalité chez ces espèces.

Bien qu’un examen histologique des reins des animaux morts ait révélé une légère dégénérescence hydropique de l’épithélium tubulaire, la ou les causes des décès demeurent incertaines. On a observé une régénération de l’épithélium tubulaire dans les reins de certains animaux ayant survécu. Les reins des autres souris ayant survécu à ces doses élevées semblaient normaux. Les paramètres de chimie sanguine, à l’exception de l’azote uréique du sang, n’ont pas été affectés par une dose de 1000 mg/kg. Les concentrations d’azote uréique sanguin ont augmenté à 200 mg chez la souris après 30 heures, mais sont revenues à la normale après 72 heures.

Le rat s’est révélé encore moins sensible à la céphalexine administrée par voie orale. Tous les rats ont survécu à une dose de 5 g/kg. Les reins de ces animaux ne présentaient aucune lésion lors de l’examen microscopique. Chez le chat, le chien et le singe, les doses de 500 mg/kg administrées par voie orale ont provoqué salivation, vomissements et diarrhée ; par conséquent, toute étude satisfaisante sur la létalité a été exclue pour ces espèces. Chez le chien et le chat, les taux sériques étaient aussi élevés que 200 g/mL après une heure et une heure et demie. Après 24 heures, les taux les plus faibles étaient de 4 g/mL ou moins.

Une dose unique de 400 mg/kg par voie orale a été bien tolérée chez le singe.

Chez les animaux, quand le médicament était administré par voie orale, rien n’indiquait que la formule pédiatrique augmentait la toxicité de la céphalexine. La dose utile la plus élevée, soit 40 mL/kg (1,0 g/kg), n’a entraîné aucun décès.

Les injections intrapéritonéales ont produit des effets toxiques similaires à ceux qui ont été observés après une administration par voie orale.

Toxicité subaiguë et chronique :

Lors des études de toxicologie chez l’animal, aucun organe n’a présenté de toxicité à des doses de 400 mg/kg administrées sur des périodes d’un an.

L’innocuité à long terme de la céphalexine a été démontrée lors d’études effectuées pendant un mois chez le rat, le chien et le singe et par d’autres études d’un an chez le rat et le chien. La dose quotidienne maximale de 1 000 mg/kg a été bien tolérée par le chien et le singe.

Les seuls effets associés au médicament chez le rat ont été un arrêt temporaire de la croissance, une légère diarrhée de courte durée et une hypertrophie du cæcum et du côlon. Chez le chien, on a observé une perte temporaire de l’appétit, une salivation plus importante et, à l’occasion, des vomissements et de la diarrhée. Les valeurs histopathologiques étaient normales, même si les concentrations sanguines ont été aussi élevées que 200/mL.

Des études à court terme ont montré que les chiens peuvent tolérer des doses encore plus élevées (de 1 000 à 2 000 mg/kg), les effets secondaires les plus graves étant la salivation et des vomissements. La salivation et une diarrhée modérée ont été les seuls effets secondaires observés chez le singe.

Des doses de 15 à 60 mg/kg/jour de céphalexine administrées par voie intraveineuse pendant 14 jours ont été bien tolérées chez les rats ; les chiens ont toléré des injections intraveineuses quotidiennes de 7,5 à 30 mg/kg. Aucun effet indésirable apparent n’a été observé.

Reproduction et tératologie :

Chez les rats et les souris, la fertilité et la reproduction n’ont pas été altérées par l’administration quotidienne de céphalexine par voie orale à des doses aussi élevées que 500 mg/kg. Dans une portée de 22 souris, des anomalies du squelette, soit des côtes ondulées et une difformité des membres, ont été observées chez deux rejetons, mais elles n’ont pas été considérées comme étant associées au médicament⁽⁹⁾. Le taux de survie de la progéniture des rats à douze et vingt et un jours était significativement inférieur à celui des animaux témoins dans une étude, mais similaire à celui des animaux témoins dans une autre étude.

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