Mar-Ethosuximide : monographie de produit

1 INDICATIONS

MAR-ETHOSUXIMIDE (éthosuximide) est indiqué pour le contrôle des crises d'absence (petit mal).

1.1 Enfants

Enfants (3 à 17 ans) : La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques âgés de moins de 3 ans n'ont pas été établies (voir 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique).

1.2 Personnes âgées

Aucune donnée n'est disponible auprès de Santé Canada. Il faut faire preuve de prudence lors du choix de la dose pour un patient âgé, compte tenu des dysfonctionnements hépatiques et rénaux plus fréquents.

2 CONTRE-INDICATIONS

• MAR-ETHOSUXIMIDE est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants de la formulation, notamment tout ingrédient non médicamenteux, ou composants du récipient. Pour une liste complète, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• MAR-ETHOSUXIMIDE ne doit pas être utilisé chez les patients qui sont hypersensibles aux succinimides ou aux composants de ces produits.

3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ENCADRÉES

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Comme avec les autres anticonvulsivants, il est important de procéder lentement à l'augmentation ou à la diminution de la posologie, ainsi qu'à l'ajout ou à l'élimination d'autres médicaments. L'arrêt soudain de l'anticonvulsivant peut précipiter l'état d'absence (petit mal).

Les patients prenant de l'éthosuximide doivent être informés de l'importance de respecter strictement le schéma posologique prescrit.

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

Dose initiale : enfants âgés de 3 à 6 ans, 250 mg par jour ; personnes âgées, 500 mg par jour en doses divisées. La dose peut ensuite être individualisée en fonction de la réponse et la tolérance. La posologie doit être augmentée par petits paliers : p.ex., augmenter la dose quotidienne de 250 mg

Mises en garde et précautions importantes

Les dyscrasies sanguines, y compris y compris les cas ayant une issue fatale, ont été rapportées comme étant associées à l'utilisation de l'éthosuximide ; par conséquent, des numérations globulaires doivent être effectuées de manière périodique. En cas d'apparition de signes et/ou de symptômes d'infection (p.ex., maux de gorge, fièvre), il convient d'envisager de déterminer la numération globulaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique). tous les 4 à 7 jours jusqu'à ce que le contrôle soit obtenu avec un minimum d’effets indésirables. Une posologie quotidienne de 1 à 1,5 g en doses divisées permet souvent de contrôler les crises ; cependant, il peut être nécessaire de dépasser cette quantité en l'augmentant lentement et en évaluant soigneusement la réponse du patient. Une posologie supérieure à 1,5 g par jour, en doses divisées, ne doit être administrée que sous la supervision la plus stricte du médecin. La dose optimale pour la plupart des enfants est de 20 mg/kg/jour.

Cette dose a donné des concentrations plasmatiques moyennes dans la fourchette thérapeutique acceptée de 280 à 710 mcmol/L (40 à 100 mcg/mL). Les schémas posologiques ultérieures peuvent être déterminés en fonction de l'efficacité et de la concentration plasmatique.

L'éthosuximide peut être administré en combinaison avec d'autres anticonvulsivants lorsque d'autres formes d'épilepsie coexistent avec l'absence (petit mal). La posologie optimale pour la plupart des enfants est de 20 mg/kg/jour.

4.4 Administration

L'éthosuximide peut être pris avec ou sans nourriture.

4.5 Dose oubliée

En cas d'oubli d'une dose, la dose suivante doit être prise comme prévu. Il ne faut pas prendre une double dose.

5 SURDOSAGE

Symptômes : Les surdosages aigus peuvent provoquer des nausées, des vomissements et une dépression du SNC, notamment un coma accompagné d'une dépression respiratoire. Une relation entre la toxicité de l'éthosuximide et ses concentrations plasmatiques n'a pas été établie. La fourchette thérapeutique se situe entre 280 et 710 mcmol/L, bien que des concentrations aussi élevées que 1 050 mcmol/L aient été rapportées sans signes de toxicité.

Traitement : Le traitement doit comprendre des vomissements (sauf si le patient est ou pourrait devenir rapidement obtus, comateux ou convulsif) ou un lavage gastrique, du charbon actif, des cathartiques et des mesures générales de soutien. L’hémodialyse peut être utile pour traiter le surdosage d’éthosuximide. La diurèse forcée et les exsanguino-transfusions sont inefficaces.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes posologiques, Concentrations, Composition et Conditionnement

MAR-ETHOSUXIMIDE : 250 mg d’éthosuximide par capsule. Disponible dans des bouteilles en PEHD de 100.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez voir la rubrique 3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ENCADRÉES.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L’éthosuximide peut altérer les capacités mentales et/ou physiques nécessaires à l'exécution de tâches potentiellement dangereuses, telles que la conduite d'un véhicule ou une telle autre activité nécessitant de la vigilance ; il faut donc avertir le patient en conséquence.

Hématologique

Les dyscrasies sanguines, y compris y compris les cas ayant une issue fatale, ont été rapportées comme étant associées à l'utilisation de l'éthosuximide ; par conséquent, des numérations globulaires doivent être effectuées de manière périodique. En cas d'apparition de signes et/ou de symptômes d'infection (p.ex., maux de gorge, fièvre), il convient d'envisager de déterminer la numération globulaire. Les patients doivent être informés qu'ils doivent rapidement contacter leur médecin s'ils présentent des signes et/ou des symptômes (p.ex., mal de gorge, fièvre) suggérant une infection.

Thrombocytopénie immunitaire induite par médicament

Des cas de thrombocytopénie immunitaire induite par médicament (TPIC) ont été rapportés avec l’éthosuximide. Dans les cas rapportés, l'apparition des symptômes s'est produite 1 à 3 semaines après l'initiation de l'éthosuximide ; un patient a vu le retour de ses symptômes le jour suivant la reprise du médicament. Dans les cas où la numération plaquettaire était précisée, le nadir était de 2 000 et 3 000/mm3. En cas de suspicion de TPIC, arrêter MAR-ÉTHOSUXIMIDE, surveiller les numérations plaquettaires en série et traiter comme il convient. Si possible, évaluer la présence d'anticorps antiplaquettaires pharmacodépendants. Éviter l'utilisation future de MAR-ÉTHOSUXIMIDE chez les patients ayant des antécédents de TPIC induite par l'éthosuximide.

Hépatique / biliaire / pancréatique

L'éthosuximide est capable de produire des changements morphologiques et fonctionnels dans le foie des animaux. Des études de la fonction hépatique ayant des résultats anormaux ont été rapportées chez les humains.

Administrer l'éthosuximide avec une extrême prudence chez les patients souffrant d'une maladie du foie connue. Des examens périodiques de la fonction hépatique sont conseillés pour tous les patients recevant le médicament.

Immunitaire

Des cas de lupus érythémateux systémique ont été rapportés avec l’utilisation d’éthosuximide. Le médecin doit être averti de cette possibilité.

Neurologique

L'éthosuximide, lorsqu'il est utilisé seul dans les types mixtes d'épilepsie, peut augmenter la fréquence des crises de grand mal chez certains patients.

Psychiatrique

Idées et comportements suicidaires

Des idées et des comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités avec des agents antiépileptiques dans plusieurs indications.

Tous les patients traités avec des agents antiépileptiques, indépendamment de l’indication, doivent être surveillés pour des signes d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé.

Les patients (et les soignants des patients) devraient être avisés de consulter un médecin si des signes d'idées ou de comportements suicidaires apparaissent.

Une méta-analyse de la FDA portant sur des essais randomisés et contrôlés par placebo, dans lesquels des médicaments antiépileptiques ont été utilisés pour diverses indications, a montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires chez les patients traités par ces médicaments. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu.

43 892 patients traités dans des essais cliniques contrôlés par placebo ont été inclus dans la méta-analyse. Environ 75% des patients de ces essais cliniques ont été traités pour des indications autres que l'épilepsie et, pour la majorité des indications autres que l'épilepsie, le traitement (médicament antiépileptique ou placebo) a été administré en monothérapie. Les patients souffrant d'épilepsie représentaient environ 25% du nombre total de patients traités dans les essais cliniques contrôlés par placebo et, pour la majorité des patients épileptiques, le traitement (médicament antiépileptique ou placebo) était administré en complément d'autres agents antiépileptiques (c.-à-d. que les patients des deux groupes de traitement étaient traités avec un ou plusieurs médicaments antiépileptiques). Par conséquent, le faible risque accru d'idées et de comportements suicidaires rapporté par la méta-analyse (0,43% pour les patients sous médicaments antiépileptiques contre 0,24% pour les patients sous placebo) est basé en grande partie sur les patients ayant reçu un traitement en monothérapie (médicament antiépileptique ou placebo) pour des indications autres que l'épilepsie. La conception de l'étude ne permet pas d'estimer le risque d'idées et de comportements suicidaires chez les patients souffrant d'épilepsie qui prennent des médicaments antiépileptiques, à la fois parce que cette population est minoritaire dans l'étude et parce que la comparaison médicament-placebo dans cette population est faussée par la présence d'un traitement antiépileptique d'appoint dans les deux groupes.

Reins

Des études de la fonction rénale ayant des résultats anormaux ont été rapportées chez les humains.

Administrer l'éthosuximide avec une extrême prudence chez les patients souffrant d'une maladie rénale connue. Des analyses d'urine périodiques sont conseillées pour tous les patients recevant le médicament.

Peau

Des réactions dermatologiques graves, notamment le Syndrome de Stevens–Johnson (SJS), ont été rapportées avec le traitement par éthosuximide. Le SSJ peut être mortel. Les symptômes apparaissent généralement dans les 28 jours, mais peuvent se produire plus tard. L'administration de MAR-ETHOSUXIMIDE doit être interrompue dès les premiers signes d'éruption cutanée, à moins que celle-ci ne soit pas clairement liée au médicament. Si des signes ou des symptômes suggèrent un SJS, l'utilisation de ce médicament ne doit pas être reprise et un autre traitement doit être envisagé.

Une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), également connue sous le nom d'hypersensibilité multi-organique, s’est produite avec l'éthosuximide. Certains de ces événements ont été mortels ou potentiellement mortels. Le DRESS se présente typiquement, mais pas exclusivement, avec de la fièvre, une éruption cutanée, une lymphadénopathie et/ou un gonflement du visage, en association avec une atteinte d'autres organes, comme une hépatite, une néphrite, des anomalies hématologiques, une myocardite ou une myosite, ressemblant parfois à une infection virale aiguë. L’éosinophilie est souvent présente. Cette maladie varie dans sa manière de se présenter, et d'autres systèmes organiques non mentionnés ici peuvent être impliqués. Il est important de noter que les premières manifestations d'hypersensibilité (p.ex., fièvre, lymphadénopathie) peuvent être présentes même si l'éruption cutanée n'est pas évidente. Si de tels signes ou symptômes sont présents, le patient doit être évalué immédiatement. Le traitement par MAR-ETHOSUXIMIDE devrait être interrompu si une étiologie alternative pour les signes ou les symptômes ne peut pas être établie.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Des rapports récents indiquent une association entre l'utilisation d'anticonvulsivants et une incidence élevée de malformations congénitales chez les enfants nés de femmes épileptiques prenant de tels médicaments pendant la grossesse. L'incidence des malformations congénitales dans la population générale est estimée à environ 2% ; chez les enfants de femmes épileptiques traitées, cette incidence peut être multipliée par 2 ou 3. L'augmentation est en grande partie due à des malformations spécifiques, tels que les malformations cardiaques congénitales et les fentes labiales et/ou palatines. Néanmoins, la grande majorité des mères recevant des anticonvulsivants donnent naissance à des nourrissons normaux.

Les données sont plus exhaustives en ce qui concerne la phénytoïne et le phénobarbital, mais ces médicaments sont également les anticonvulsivants les plus couramment prescrits. Certains rapports indiquent une association similaire possible avec l'utilisation d'autres anticonvulsivants, y compris la triméthadione et la paraméthadione. Cependant, il est également possible que d'autres facteurs, p.ex. une prédisposition génétique ou l'état épileptique lui-même, contribuent à l'incidence plus élevée des malformations congénitales ou en soient les principaux responsables.

Les anticonvulsivants ne doivent pas être interrompus chez les patients chez qui le médicament est administré pour prévenir des crises majeures, en raison de la forte possibilité de précipiter un état de mal épileptique avec l'hypoxie qui l'accompagne et du risque pour la mère et l'enfant à naître. En ce qui concerne les médicaments administrés pour des crises mineures, le risque lié à l’interruption du traitement avant ou pendant la grossesse doit être pesé contre le risque de malformations congénitales dans le cas particulier et en prenant compte des antécédents familiaux.

Les femmes épileptiques en âge de procréer doivent être encouragées à consulter un professionnel et à signaler rapidement à leur médecin une grossesse. En cas de doute sur la nécessité de continuer à utiliser des médicaments antiépileptiques, une consultation appropriée peut être indiquée.

Les considérations précédentes doivent être gardées à l'esprit et l'éthosuximide ne doit être utilisé chez les femmes en âge de procréer que lorsque les bénéfices attendus pour la patiente justifient le risque éventuel pour le fœtus.

7.1.2 Allaitement

Les mères recevant de l'éthosuximide ne doivent pas allaiter leur enfant. L’éthosuximide est excrété dans le lait maternel.

7.1.3 Enfants

La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques âgés de moins de 3 ans n'ont pas été établies (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

7.1.4 Personnes âgées

Aucune donnée n'est disponible auprès de Santé Canada.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.5 Effets indésirables post-commercialisation

Gastro-intestinal : Les symptômes gastro-intestinaux sont fréquents et comprennent : anorexie, vagues troubles gastriques, nausées et vomissements, crampes, douleurs épigastriques et abdominales, perte de poids et diarrhée. Des cas d'hypertrophie gingivale et de gonflement de la langue ont été rapportés.

Génito-urinaire : hématurie microscopique et saignements vaginaux.

Hémopoïétique : Leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, anémie aplastique, avec ou sans suppression de la moelle osseuse, éosinophilie et thrombocytopénie.

Tégumentaire : Les manifestations dermatologiques qui ont eu lieu lors de l'administration d'éthosuximide ont inclus : urticaires, syndrome de Stevens-Johnson (SJS), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), lupus érythémateux systémique et éruptions érythémateuses prurigineuses.

Divers : myopie et hirsutisme.

Système nerveux : Les réactions neurologiques et sensorielles rapportées au cours du traitement par éthosuximide ont inclus : somnolence, maux de tête, étourdissements, euphorie, hoquet, irritabilité, hyperactivité, léthargie, fatigue et ataxie. Les aberrations psychiatriques ou psychologiques associées à l'administration d'éthosuximide comprenaient des troubles du sommeil, des terreurs nocturnes, une incapacité à se concentrer et de l'agressivité. Ces effets peuvent être observés en particulier chez les patients qui ont déjà présenté des anomalies psychologiques. De rares cas de psychose paranoïaque, d'augmentation de la libido et d'augmentation de l'état dépressif avec des intentions suicidaires manifestes ont été rapportés.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Étant donné que l'éthosuximide peut interagir avec des médicaments antiépileptiques administrés simultanément, des dosages périodiques des taux sériques de ces médicaments peuvent s'avérer nécessaires (se référer au Tableau 2).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments indiqués dans ce tableau sont basés soit sur des rapports de cas ou des études d'interactions médicamenteuses, soit sur des interactions potentielles en raison de l'ampleur attendue et de la gravité de l'interaction (c.-à-d. ceux identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 2 - Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende : E = Étude de cas ; EC = Essai clinique ; T = Théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-herbe

Aucune interaction avec les produits à base de plantes n’a été établie.

9.7 Interactions médicamenteuses avec les essais en laboratoire

On n’a pas établi si ce produit a un effet sur les résultats des examens de laboratoires

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

L’éthosuximide est complètement et rapidement absorbé du tractus gastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1 à 7 heures après une dose orale unique.

Distribution :

L'éthosuximide n'est pas lié de manière significative aux protéines plasmatiques ; par conséquent, le médicament est présent dans la salive et le LCR à des concentrations approximativement égales à celles dans le plasma. Les concentrations thérapeutiques sont comprises entre 280 et 710 mcmol/L (40 à 100 g/mL).

Métabolisme :

L’éthosuximide est largement métabolisé en au moins 3 métabolites plasmatiques.

Élimination

La demi-vie d’élimination du médicament est de 40 à 60 heures chez les adultes et de 30 heures chez les enfants. Seulement 12 à 20% du médicament sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Conserver les capsules MAR-ETHOSUXIMIDE dans un endroit sec, à la température ambiante (15 et 25°C), dans son emballage d’origine. Protéger de la chaleur.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS SPÉCIALES DE MANIPULATION

Aucune instruction spéciale de manipulation.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination correcte : Éthosuximide

Nom chimique : 3-éthyl-3-méthyl-2, 5-pyrrolidinédione, 3-éthyl-3-méthyl-, (±)-.

Formule moléculaire et masse moléculaire : C7H11NO2 - 141,2 g/mol

Formule structurelle :

14 ESSAIS CLINIQUES

14.3 Études comparatives de biodisponibilité

Une étude comparative de biodisponibilité, à dose unique (1 x 250 mg), randomisée, à deux croisements, de MAR-ETHOSUXIMIDE (Marcan Pharmaceuticals Inc.) et de ^PrZARONTIN® (Parke Davis, Division de Pfizer Inc.) a été menée chez des sujets de sexe masculin en bonne santé, dans des conditions de jeûne. Un résumé des données des 31 sujets ayant terminé l’étude est présenté dans le tableau suivant.

RÉSUMÉ DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ PRÉSENTÉ SOUS FORME DE TABLEAU

^* MAR-ETHOSUXIMIDE (éthosuximide) capsules, 250 mg (Marcan Pharmaceuticals Inc.) ^{† Pr}ZARONTIN^® (éthosuximide) capsules, 250 mg (Parke Davis, Division de Pfizer Inc., États-Unis). ^§ Exprimé comme la médiane (fourchette) seulement

En raison de la longue demi-vie d’élimination de l’éthosuximide, l’ASCI et le T_1/2 n’ont pas pu être calculés avec précision à partir des données obtenues dans cette étude.

Tmax§

(h)₃ 0,50 (0,50 – 2,00) 0,50 (0,50 – 4,00)

15 MICROBIOLOGIE

Aucun renseignement microbiologique n’est nécessaire pour ce médicament.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Il n'y a eu aucune étude adéquate et bien contrôlée sur la cancérogénicité, la mutagénicité ou l'altération de la fertilité liée à ce produit.