Med-Dorzolamide : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.4

Administration

07/2024

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE .................. 2

TABLE DES MATIÈRES ........................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ......................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ..................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ...................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 4

4.1 Considérations posologiques ................................................................................... 4

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................. 5

4.4 Administration ......................................................................................................... 5

4.5 Dose omise ............................................................................................................... 5

5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 5

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ...... 6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 6

7.1 Populations particulières ......................................................................................... 9

7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................. 9

7.1.2 Femmes qui allaitent ......................................................................................... 9

7.1.3 Enfants ............................................................................................................... 9

7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................ 9

8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 10

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................... 10

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques .................................. 10

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ...................................... 11

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 11

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses........................................................... 11 9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................. 11

9.5 Interactions médicament-aliment ......................................................................... 12

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ........................................................ 12

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire............................................... 12

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 12

10.1 Mode d’action .................................................................................................. 12

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 13

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ........................................................ 14

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT .................................................. 14

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES...................................................................... 15

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................. 15

14 ÉTUDES CLINIQUES .................................................................................................. 16

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude .......... 16

14.2 Résultats des études ........................................................................................ 18

15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 21

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 21

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ............................................................. 23

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS ....................................................................... 24

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Le collyre Med-Dorzolamide (chlorhydrate de dorzolamide) à 2 % est indiqué pour réduire la pression intraoculaire élevée chez les patients présentant :

• une hypertension oculaire;
• un glaucome à angle ouvert.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du produit chez les enfants n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible pour Santé Canada; par conséquent, une indication pour l'usage chez les enfants n'a pas été autorisée.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Dans l’ensemble, aucune différence quant à l’efficacité et à l’innocuité du produit n’a été observée entre les personnes âgées et les patients adultes plus jeunes; cependant, on ne peut écarter la possibilité d’une sensibilité plus élevée chez certains patients âgés (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

Med-Dorzolamide est contre-indiqué :

• Chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à un ingrédient de sa présentation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (Clcr < 0,5 mL/s), car le chlorhydrate de dorzolamide et son métabolite sont excrétés surtout par le rein. Med-Dorzolamide n’a pas été évalué ni n’est recommandé chez ces patients.
• Chez les patients qui prennent des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, car le chlorhydrate de dorzolamide peut potentialiser les réactions défavorables générales connues des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique. L’administration concomitante du chlorhydrate de dorzolamide et d’inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Quand on veut substituer Med-Dorzolamide à un autre antiglaucomateux ophtalmique, il faut cesser le traitement précédent en administrant la dose quotidienne complète. Le lendemain, on peut commencer le traitement au moyen de Med-Dorzolamide.
• Dans les cas où plus d’un médicament ophtalmique topique est utilisé, il faut attendre au moins dix minutes entre les administrations.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

• Adultes (≥ 18 ans) : En monothérapie, la posologie est d’une goutte du collyre Med-

  Dorzolamide (chlorhydrate de dorzolamide), à 2 %, dans l’œil atteint, trois fois par jour.

  Comme traitement d’appoint à l’administration d’un bêta-bloquant ophtalmique, la posologie est d’une goutte de Med-Dorzolamide dans l’œil atteint, deux fois par jour.

• Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants (voir

  1.1 Enfants).

4.4 Administration

Il faut éviter que la pipette ne touche l’œil ou les structures annexes de l’œil.

Dans les cas où plus d’un médicament ophtalmique topique est utilisé, il faut attendre au moins dix minutes entre les administrations.

On peut réduire l’absorption générale du médicament en pratiquant une occlusion lacrymonasale ou en fermant les paupières pendant 2 minutes. Il peut en résulter une diminution des effets indésirables généraux et une augmentation de l’activité locale.

4.5 Dose omise

Si une dose est oubliée, elle doit être administrée le plus tôt possible. Cependant, s’il est presque temps d’administrer la dose suivante, les gouttes oubliées doivent être omises, et la dose suivante doit être administrée selon l’horaire habituel.

5 SURDOSAGE

On ne dispose pas de données en ce qui concerne le surdosage, accidentel ou délibéré, chez l’humain. Les signes et les symptômes les plus susceptibles de se produire en cas de surdosage avec le dorzolamide sont un déséquilibre électrolytique, l’apparition d’une acidose et, peut- être aussi, des effets sur le système nerveux central (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

En cas de surdosage, il faut administrer un traitement d’appoint pour soulager les symptômes. Le taux des électrolytes sériques (en particulier le taux de potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés.

Une mortalité importante a été observée chez des rates et des souris femelles après l’administration orale de doses uniques de chlorhydrate de dorzolamide de 11 369 mg/m² ou de 1 927 mg/kg (24 000 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain) et de 3 960 mg/m² ou de 1 320 mg/kg (16 000 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain), respectivement.

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

Le collyre Med-Dorzolamide est présenté sous forme de solution stérile, légèrement opalescente, presque incolore et légèrement visqueuse de chlorhydrate de dorzolamide. Chaque mL de Med-Dorzolamide 2% contient 20 mg de dorzolamide (22,26 mg de chlorhydrate de dorzolamide).

Le collyre stérile Med-Dorzolamide (chlorhydrate de dorzolamide) est une solution légèrement opalescente, presque incolore, légèrement visqueuse, présentée dans un distributeur ophtalmique de 10 mL (avec un volume de remplissage de 5 mL) en polyéthylène basse densité, avec un embout compte-gouttes scellé.

Le collyre Med-Dorzolamide à 2 %, équivalant à 20 mg de dorzolamide (22,26 mg de chlorhydrate de dorzolamide) par mL, est présenté dans des distributeurs de 10 mL (avec un volume de remplissage de 5 mL).

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Le chlorhydrate de dorzolamide est un sulfamide administré par voie topique, mais qui est absorbé dans la circulation générale. Par conséquent, les réactions défavorables observées après l’administration orale des sulfamides peuvent aussi survenir à la suite de l’administration topique, y compris les réactions graves telles que le syndrome de Stevens-Johnson et l’épidermolyse bulleuse toxique. Si des signes de réactions graves ou d’hypersensibilité surviennent, il faut interrompre l’utilisation de ce produit.

Les patients présentant un glaucome aigu à angle fermé requièrent d’autres interventions thérapeutiques en plus de l’administration d’antihypertenseurs ophtalmiques. Le chlorhydrate de dorzolamide n’a pas été étudié chez des patients présentant un glaucome aigu à angle fermé.

Cancérogenèse et mutagenèse

Cancérogénicité

Dans une étude de deux ans portant sur l’administration par voie orale de chlorhydrate de dorzolamide à des rats Sprague-Dawley mâles et femelles, on a observé des papillomes vésicaux chez les rats mâles dans le groupe recevant la dose la plus élevée, soit 20 mg/kg/jour (250 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain). On n’a pas noté de papillomes chez les rats qui ont reçu par voie orale des doses équivalant à environ douze fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain. Dans une étude de 21 mois, aucune tumeur reliée au traitement n’a été observée chez des souris mâles et femelles qui ont reçu par voie orale des doses pouvant atteindre 75 mg/kg/jour (~900 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain).

L’augmentation de la fréquence des papillomes vésicaux chez les rats mâles qui ont reçu de fortes doses est un effet caractéristique de la classe des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique chez les rats, attribuable à une augmentation des concentrations du sodium, du potassium et des cristaux dans l’urine ainsi qu’à une hausse du pH urinaire, toutes ces modifications étant provoquées par les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique. Les rats sont particulièrement prédisposés à l’apparition de papillomes en réponse à la présence de corps étrangers, de substances provoquant une cristallurie et de sels de sodium dans divers composés, qui sont inertes lorsqu’ils sont administrés sous forme de sels de calcium.

Aucune modification dans l’épithélium de la vessie n’a été observée chez des chiens qui ont reçu par voie orale pendant un an des doses de dorzolamide de 2 mg/kg/jour ou chez des singes qui ont reçu par voie orale pendant un mois des doses de dorzolamide de 50 mg/kg/jour (des modifications de l’épithélium de la vessie sont survenues en moins d’un mois chez des rats après l’administration de doses par voie orale). En outre, les singes à qui l’on a administré par voie topique ophtalmique une dose de 0,4 mg/kg/jour (~5 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain) pendant un an n’ont présenté aucune modification de l’épithélium vésical.

Mutagénicité

Le chlorhydrate de dorzolamide s’est révélé dépourvu d’effet potentiel mutagène selon les évaluations effectuées à l’aide des cinq épreuves suivantes : 1) épreuves cytogéniques in vivo (souris) à des doses pouvant atteindre 500 mg/kg/jour (6 250 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain); 2) recherche d’aberrations chromosomiques in vitro; 3) épreuve par élution alcaline; 4) épreuve V-79 (à des doses pouvant atteindre 10 mcM) et 5) épreuve d’Ames, au cours de laquelle la concentration de chlorhydrate de dorzolamide la plus élevée, soit 10 000 mcg/plaque, n’a pas été reliée à une augmentation d’au moins le double du nombre de révertants dans les souches de S. typhimurium et de E. coli utilisées pour les tests.

Veuillez consulter la section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Cancérogénicité et Mutagénicité.

Contamination

Les patients ne doivent pas toucher l’œil, les structures annexes de l’œil ou toute autre surface avec l’embout du flacon distributeur, car la solution risque alors d’être contaminée par des bactéries. Cela peut provoquer des infections oculaires et pourrait entraîner des lésions oculaires graves et même une perte de la vision. Il faut éviter que l’embout du flacon ne

touche une surface quelconque.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Des effets indésirables potentiels, tels que des troubles de la vision, peuvent affecter la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner une machine.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Insuffisance hépatique

Le chlorhydrate de dorzolamide n’a pas été évalué chez des patients atteints d’insuffisance hépatique et devrait, par conséquent, être utilisé avec prudence chez ces patients.

Système immunitaire

Réactions immunitaires et hypersensibilité

Dans les études cliniques, des réactions défavorables au niveau de l’œil, en particulier une conjonctivite et des réactions palpébrales, ont été rapportées avec l’administration prolongée du chlorhydrate de dorzolamide. Certaines de ces réactions présentaient l’apparence et l’évolution cliniques d’une réaction de type allergique qui disparaissait à l’arrêt du traitement. Si de telles réactions se manifestent, il faut envisager d’interrompre le traitement avec Med-Dorzolamide.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Le chlorhydrate de dorzolamide n’a pas été relié à des perturbations électrolytiques importantes du point de vue clinique.

Fonction visuelle

Œdème cornéen

Le risque de développer un œdème cornéen irréversible est accru chez les patients atteints de glaucome qui présentent des anomalies endothéliales, notamment de la densité ou de la morphologie cellulaires. Chez de tels patients, il est recommandé d’examiner la cornée en portant une attention particulière à l’endothélium avant et pendant un traitement au moyen de Med-Dorzolamide.

Œdème cornéen et décompensation cornéenne irréversible

On a rapporté des cas d’œdème cornéen et de décompensation cornéenne irréversible chez des patients présentant des troubles cornéens chroniques préexistants ou des antécédents de chirurgie intraoculaire au cours d’un traitement au moyen du dorzolamide. On doit user de prudence lorsqu’on utilise Med-Dorzolamide chez ce type de patients.

Verres de contact

Aucune étude n’a été effectuée sur l’administration du chlorhydrate de dorzolamide à des patients portant des verres de contact. Le préservateur contenu dans le collyre Med-Dorzolamide, soit le chlorure de benzalkonium, peut être absorbé par des verres de contact souples. Il faut aviser les patients de retirer les verres de contact avant d’administrer Med-

Dorzolamide et d’attendre au moins 15 minutes avant de les remplacer.

Décollement choroïdien

Un décollement choroïdien a été rapporté lors de traitements visant à diminuer l’élaboration de l’humeur aqueuse (p. ex., le dorzolamide) à la suite d’une chirurgie filtrante.

Dans les cas de décollement choroïdien chronique ou récidivant, on doit cesser toute forme de traitement visant à réduire la production d’humeur aqueuse et maîtriser énergiquement l’inflammation endogène.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Il n’existe pas d’études appropriées et bien contrôlées menées auprès de femmes enceintes. Med-Dorzolamide ne devrait être utilisé au cours de la grossesse que si le bienfait potentiel pour la mère justifie le risque éventuel pour le fœtus.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ne sait pas si le dorzolamide est excrété dans le lait maternel humain. Cependant, comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain et en raison du risque potentiel de réactions défavorables graves reliées au Med-Dorzolamide chez le nourrisson, il faut conseiller à la mère soit de cesser d’allaiter, soit d’interrompre le traitement, selon l’importance du médicament pour l’état de santé de la mère.

Dans une étude sur le chlorhydrate de dorzolamide chez des rates qui allaitent, on a observé des diminutions de 5 % à 7 % du gain pondéral pendant la période de lactation chez la progéniture des rates qui avaient reçu par voie orale une dose de 7,5 mg/kg/jour (soit 94 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain). On a aussi observé un léger retard du développement postnatal (éruption des incisives, canalisation vaginale et ouverture des yeux), attribuable à la réduction du poids fœtal, chez la progéniture des rates qui avaient reçu une dose de 7,5 mg/kg/jour (soit 94 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain).

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Dans les études cliniques sur le chlorhydrate de dorzolamide, 44 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus et 10 %, de 75 ans et plus. Dans l’ensemble, aucune différence quant à l’efficacité et à l’innocuité du produit n’a été observée entre les personnes âgées et les patients plus jeunes; cependant, on ne peut écarter la possibilité d’une sensibilité plus élevée chez certains patients âgés.

Dans une étude clinique comparant la présentation du collyre du chlorhydrate de dorzolamide, 48 % des patients étaient âgés de plus de 65 ans et 12 %, de plus de 75 ans. Aucune analyse statistique fondée sur l’âge n’a été effectuée; cependant, on ne peut écarter la possibilité d’une sensibilité plus élevée chez certains patients âgés.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Dans des études de longue durée regroupant 1 108 patients traités au moyen du chlorhydrate de dorzolamide en monothérapie ou comme traitement d’appoint à un bêta-bloquant ophtalmique, les effets indésirables au niveau de l’œil reliés au médicament, en particulier une conjonctivite et des réactions palpébrales, ont constitué la cause la plus fréquente (environ 3 %) d’abandon du traitement au moyen du chlorhydrate de dorzolamide (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les effets indésirables au niveau de l’œil le plus souvent signalés au cours des études cliniques ont été une sensation de brûlure ou des picotements, une vision brouillée, une démangeaison et un larmoiement. Un goût amer a aussi souvent été rapporté après l’instillation. Les symptômes locaux considérés par les investigateurs comme importants du point de vue clinique apparaissent dans la liste des effets indésirables ci-dessous.

Pour le collyre au chlorhydrate de dorzolamide, les effets indésirables liés au médicament oculaire les plus fréquemment rapportés ont été les suivants : brûlure et picotement 38 %, perversion du goût 13 %, injection conjonctivale 5 %, érosion comédonienne 4 %, conjonctivite folliculaire 3 % et vision trouble 3 %.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Ainsi, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Au cours des études cliniques, les effets indésirables considérés comme peut-être, probablement ou certainement reliés au médicament qui sont survenus chez 1 % à 5 % des patients traités au moyen du chlorhydrate de dorzolamide ont été, dans l’ordre décroissant de fréquence :

Yeux :

Sensation de brûlure et picotements, conjonctivite, inflammation palpébrale, démangeaison oculaire et irritation palpébrale

Effets généraux :

Céphalées, goût amer, nausées, asthénie/fatigue

Une iridocyclite et une éruption cutanée ont été rapportées, quoique rarement. Un cas de lithiase rénale a été signalé.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été rapportés après la commercialisation du produit :

Troubles cardiaques : Tachycardie

Hypersensibilité : Signes et symptômes de réactions locales, y compris des réactions palpébrales, et réactions allergiques générales, y compris œdème angioneurotique, bronchospasme, urticaire et prurit.

Système nerveux : Étourdissements, paresthésie.

Yeux : Douleur, rougeur, kératite ponctuée superficielle, myopie transitoire (qui disparaît à l’arrêt du traitement), formation de croûtes sur les paupières et décollement choroïdien à la suite d’une chirurgie filtrante, œdème cornéen chez les patients atteints de glaucome qui présentent des anomalies endothéliales, notamment de la densité ou de la morphologie cellulaires.

Peau et muqueuses : Dermatite de contact, épistaxis, irritation de la gorge et sécheresse de la bouche, syndrome de Stevens-Johnson, épidermolyse bulleuse toxique.

Appareil génito-urinaire : Lithiase rénale

Troubles vasculaires : Hypertension

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude précise portant sur les interactions médicamenteuses n’a été effectuée avec le collyre du chlorhydrate de dorzolamide.

Cependant, dans les études cliniques, on n’a pas observé d’interactions défavorables lorsque le chlorhydrate de dorzolamide a été utilisé en même temps que les médicaments suivants : collyre de timolol, solution ophtalmique de bétaxolol et médicaments à action générale, tels que les inhibiteurs de l’ECA, les bloqueurs des canaux calciques, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris l’acide acétylsalicylique (AAS), et les hormones (p. ex., les œstrogènes, l’insuline et la thyroxine).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les interactions médicamenteuses suivantes ont été reliées au dorzolamide contenu dans Med-Dorzolamide ou à d’autres sulfamides.

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : C = étude de cas

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plante médicinale n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec les épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Med-Dorzolamide est un inhibiteur de l’anhydrase carbonique conçu pour une utilisation ophtalmique topique.

L’anhydrase carbonique (AC) est une enzyme présente dans de nombreux tissus, y compris les tissus oculaires. Elle catalyse la réaction réversible mettant en jeu l’hydratation du dioxyde de

carbone et la déshydratation de l’acide carbonique. Chez l’humain, l’anhydrase carbonique se présente sous forme de nombreuses isoenzymes, la plus active étant l’anhydrase carbonique II présente surtout dans les globules rouges, mais aussi dans d’autres tissus. L’inhibition de l’anhydrase carbonique au niveau des procès ciliaires de l’œil entraîne une diminution de la sécrétion d’humeur aqueuse, vraisemblablement par un ralentissement de la formation d’ions bicarbonates suivi d’une réduction du transport du sodium et des liquides. Cette action entraîne une réduction de la pression intraoculaire (PIO).

Le collyre au chlorhydrate de dorzolamide à 2 % contient du chlorhydrate de dorzolamide, un puissant inhibiteur de l’anhydrase carbonique II chez l’humain. À la suite d’une administration topique, le collyre au chlorhydrate de dorzolamide à 2 % réduit la pression intraoculaire élevée, reliée ou non à un glaucome. La pression intraoculaire élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogenèse des lésions du nerf optique et de la perte du champ visuel. À la différence des myotiques, le collyre au chlorhydrate de dorzolamide à 2 % réduit la pression intraoculaire sans provoquer les réactions défavorables connues des myotiques, comme l’héméralopie, le spasme d’accommodation et la constriction pupillaire. Par ailleurs, à la différence des bêta-bloquants topiques, le collyre au chlorhydrate de dorzolamide à 2 % n’exerce que peu d’effets, sinon aucun, sur le pouls ou sur la tension artérielle.

Les bêta-bloquants administrés par voie topique réduisent eux aussi la PIO en diminuant la sécrétion d’humeur aqueuse, mais par un mode d’action différent. Des études ont montré que l’administration conjointe du collyre au chlorhydrate de dorzolamide à 2 % et d’un bêta-bloquant administré par voie topique entraîne une réduction additionnelle de la PIO; cette observation concorde avec les effets additifs rapportés avec l’administration concomitante de bêta-bloquants et d’inhibiteurs de l’anhydrase carbonique administrés par voie orale.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption :

Contrairement aux inhibiteurs de l’anhydrase carbonique administrés par voie orale, Med-Dorzolamide, qui est administré par voie topique, exerce ses effets à des doses beaucoup plus faibles, ce qui permet de réduire la concentration du médicament dans la circulation.

Après une administration topique, le dorzolamide pénètre dans la circulation générale.

Distribution :

Afin d’évaluer le potentiel d’inhibition générale de l’anhydrase carbonique à la suite d’une administration topique, on a mesuré les concentrations du médicament et de son métabolite dans les globules rouges et dans le plasma; par ailleurs, l’inhibition de l’anhydrase carbonique a été calculée dans les globules rouges. On a observé une accumulation de dorzolamide dans les globules rouges lors d’une administration prolongée en raison d’une fixation sélective sur l’anhydrase carbonique II (AC-II) tandis qu’on a noté le maintien de concentrations extrêmement faibles du médicament libre dans le plasma.

Métabolisme :

La substance médicamenteuse mère forme un seul métabolite N-déséthyl; ce dernier exerce une inhibition moins puissante sur l’AC-II que la substance médicamenteuse mère, mais il

inhibe aussi une isoenzyme moins active, l’AC-I. Le métabolite s’accumule aussi dans les globules rouges, où il se lie surtout à l’AC-I. Le dorzolamide se lie de façon modérée aux protéines plasmatiques (environ 33 %).

Élimination :

Le dorzolamide est excrété sous forme inchangée dans l’urine; le métabolite aussi est excrété dans l’urine. Lorsqu’on cesse l’administration du médicament, le dorzolamide est éliminé des globules rouges de façon non linéaire, entraînant en premier lieu une diminution rapide de la concentration du médicament, suivie d’une phase d’élimination plus lente avec une demi-vie d’environ quatre mois.

En vue de simuler l’exposition générale maximale au médicament après une administration topique à long terme au niveau de l’œil, le dorzolamide a été administré par voie orale à huit sujets en bonne santé pendant une période pouvant atteindre 20 semaines. Une dose quotidienne de 4 mg administrée par voie orale équivaut à peu près à la quantité maximale de dorzolamide délivrée lors d’une administration topique au niveau de l’œil du collyre au chlorhydrate de dorzolamide à 2 %, 3 fois par jour. Le dorzolamide et son métabolite ont atteint l’état d’équilibre en 4 et 13 semaines, respectivement, et les observations suivantes ont été rapportées :

• Les concentrations de dorzolamide et de son métabolite dans le plasma ont été, en règle générale, au-dessous du seuil de quantification (15 nM), indiquant ainsi que la quantité de médicament ou de métabolite à l’état libre était presque nulle;
• La concentration de dorzolamide dans les globules rouges s’est rapprochée du taux équivalant à la capacité de fixation de l’AC-II (20 à 25 mcM) et celle du métabolite s’est située aux environs de 12 à 15 mcM, soit bien au-dessous du taux équivalant à la capacité de fixation de l’AC-I (125 à 155 mcM);
• L’inhibition de l’activité de l’AC-II et celle de l’activité totale de l’anhydrase carbonique dans les globules rouges ont été inférieures aux seuils d’inhibition présumés nécessaires pour obtenir un effet sur la fonction rénale et la respiration.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Collyre Med-Dorzolamide

Conserver entre 15 °C et 30 °C. Protéger de la lumière. Une fois ouverte, la bouteille peut être conservée entre 15 °C et 30 °C pendant 40 jours maximum. Jeter la partie non utilisée 40 jours après l'ouverture.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Il faut éviter de toucher l’œil, les structures annexes de l’œil ou toute autre surface avec l’embout du flacon.

Voir 4.1 Considérations posologiques, 4.4 Administration, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Contamination et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Verres de contact.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : chlorhydrate de dorzolamide

Nom chimique : Chlorhydrate de 7,7-dioxyde de (4S, 6S)-4-(Ethylamino)-6-méthyl-5,6- dihydro-4H-thiéno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide. Le chlorhydrate de dorzolamide a une activité optique.

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₀H₁₇ClN₂O₄S₃ 360,9 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de dorzolamide se présente sous forme de poudre fluide cristalline, blanche ou blanc cassé. Il est soluble dans l’eau et légèrement soluble dans le méthanol et très légèrement soluble dans l'éthanol anhydre et dont le point de fusion est d'environ 283-285,5 °C.

Son pouvoir rotatoire spécifique est α^25° (C = 1, eau) = ~ -17°.

405

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Traitement de la pression intraoculaire élevée

Tableau 3 – Résumé des données démographiques dans les études cliniques sur le traitement en monothérapie de la pression intraoculaire élevée

Tableau 4 – Résumé des données démographiques dans les études cliniques sur le traitement de la pression intraoculaire élevée comme traitement d’appoint aux bêta- bloquants

Tableau 5 – Résumé des données démographiques dans les études cliniques sur le traitement de la pression intraoculaire élevée par la présentation sans préservateur

Les études cliniques sur le chlorhydrate de dorzolamide en monothérapie ont été menées chez des patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire et dont la pression intraoculaire (PIO) initiale était > 23 mmHg. Les études cliniques sur le chlorhydrate de dorzolamide comme traitement d’appoint ont été menées chez des patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire et dont la PIO initiale était ≥ 22 mmHg, pendant un traitement au moyen de bêta-bloquants ophtalmiques.

14.2 Résultats des études

Tableau 6 – Résultats de l’étude 1 sur le traitement de la pression intraoculaire élevée

Dans le cadre de l’étude 1, les patients ont été traités pendant douze jours en tout. Les patients qui ont reçu le collyre du chlorhydrate de dorzolamide à 2 %, 3 fois par jour, pendant les sept derniers jours de l’étude, ont présenté des réductions de la PIO lors de l’effet minimal le matin (avant la première dose), lors de l’effet maximal (deux heures après la dose), lors de l’effet minimal l’après-midi (huit heures après la dose) et à la fin de la journée (quatre heures après la dose de l’après-midi).

Tableau 7 – Résultats de l’étude 2 sur le traitement de la pression intraoculaire élevée

n.s. : non significatif

Dans le cadre de l’étude 2, une étude contrôlée d’un an, le collyre au chlorhydrate de dorzolamide à 2 % administré 3 fois par jour (n = 313) a été comparé à la solution de bétaxolol à 0,5 % (n = 107) et au collyre de timolol à 0,5 % (n = 103), administrés 2 fois par jour. À la fin de l’étude, le pourcentage moyen de réduction de la PIO lors de l’effet maximal n’a pas différé de façon significative entre les groupes de traitement. Lors de l’effet minimal de l’après-midi, le pourcentage moyen de réduction de la PIO observé avec le timolol a été significativement plus élevé (p ≤ 0,05) que celui obtenu avec le chlorhydrate de dorzolamide ou le bétaxolol, mais aucune différence significative n’a été observée entre le chlorhydrate de dorzolamide et le bétaxolol.

Tableau 8 – Résultats de l’étude 3 sur le traitement de la pression intraoculaire élevée

Dans le cadre de l’étude 3 portant sur l’effet en fonction de la dose (n = 333), le chlorhydrate de dorzolamide a été comparé à un placebo au cours d’une période de six semaines, suivie d’une phase de traitement d’un an au moyen du chlorhydrate de dorzolamide. Après six semaines, les patients qui ont reçu le collyre au chlorhydrate de dorzolamide à 2 % 3 fois par jour (n = 86) ont présenté des pourcentages moyens de réduction de la PIO lors de l’effet minimal et de l’effet maximal du matin qui ont été significativement plus élevés (p ≤ 0,01) que ceux observés avec le placebo. Pendant la phase de prolongation (n = 160) du traitement au moyen du chlorhydrate de dorzolamide à 2 %, administré 3 fois par jour en monothérapie pendant une période pouvant atteindre un an, les résultats concernant l’efficacité concordaient avec les valeurs de l’étude de six semaines.

Tableau 9 – Résultats de l’étude 4 sur le traitement de la pression intraoculaire élevée

Dans le cadre de l’étude 4, une étude d’une semaine contrôlée par placebo (n = 32), les patients (n = 16) traités au moyen du collyre de timolol à 0,5 %, 2 fois par jour, à qui on a prescrit en plus le chlorhydrate de dorzolamide à 2 %, 2 fois par jour, ont présenté des réductions additionnelles de la PIO (pourcentages moyens) lors de l’effet minimal du matin, lors de l’effet maximal (une heure après la dose) et lors de l’effet minimal du soir (douze heures après la dose).

Tableau 10 – Résultats de l’étude 5 sur le traitement de la pression intraoculaire élevée

n.s. : non significatif

Dans le cadre de l’étude 5 de six mois portant sur une comparaison des doses (n = 261) chez des patients recevant le collyre de timolol à 0,5 %, 2 fois par jour, l’effet hypotensif additif au niveau de l’œil attribuable au collyre au chlorhydrate de dorzolamide à 2 % administré 2 fois par jour (n = 89) a été comparé à celui d’une solution de pilocarpine à 2 % administrée 4 fois par jour (n = 44). Les deux médicaments se sont révélés aussi efficaces l’un que l’autre comme traitement d’appoint pendant la période totale de six mois. Des réductions additionnelles de la PIO (pourcentages moyens) lors de l’effet minimal du matin et de l’effet maximal (deux heures après la dose) ont été observées après six mois.

Enfin, pendant l’étude 2, un sous-groupe de 59 patients recevant du timolol ou du bétaxolol a eu besoin d’un médicament additionnel pour abaisser la PIO. Le collyre au chlorhydrate de dorzolamide à 2 %, administré 2 fois par jour, a été ajouté au traitement initial et, à la fin de l’étude, ces patients ont présenté un pourcentage moyen de réduction additionnelle de la PIO de 14 % à 19 % lors de l’effet maximal (deux heures après la dose) et de 13 % à 14 % huit heures après la dose.

15 MICROBIOLOGIE

Med-Dorzolamide renferme du chlorure de benzalkonium comme préservateur antimicrobien.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicité générale :

Toxicité aiguë

La DL50 du médicament administré par voie orale est de 1 320 mg/kg (3 960 mg/m²) chez la souris et de 1 927 mg/kg (11 369 mg/m²) chez la rate.

Toxicité chronique

Au cours des études portant sur la toxicité de doses orales répétées de chlorhydrate de dorzolamide chez des rongeurs, des chiens et des singes, on a noté les effets décrits ci- dessous.

Une augmentation de la fréquence d’hyperplasie de l’épithélium urinaire a été observée chez le rat et la souris. Il s’agit d’une réaction spécifique de la classe des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (IAC) chez les rongeurs, attribuable à une augmentation de la concentration de sodium, de potassium et de cristaux dans l’urine ainsi qu’à une hausse du pH urinaire.

Un autre effet spécifique de la classe des IAC observé uniquement chez les rongeurs a été l’aspect granuleux du cytoplasme des cellules médullaires du rein relié à une déplétion potassique rénale. On n’a pas observé de doses sans effet à l’égard de ces modifications microscopiques. Cependant, ces observations sont propres aux rongeurs et n’ont pas été notées chez les singes à des doses, administrées par voie orale, pouvant atteindre 50 mg/kg/jour (625 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain).

Une acidose métabolique et l’hyperplasie consécutive des glandes fundiques ont été observées chez les chiens et les singes. Chez les chiens, les modifications gastriques ont été observées à des doses faibles, soit à partir de 0,2 mg/kg/jour dans une étude d’un mois, mais ont disparu avec la poursuite du traitement; elles étaient absentes après un an de traitement

chez les animaux qui avaient reçu des doses pouvant atteindre 2 mg/kg/jour. Dans une étude d’un mois menée chez des singes, cette modification gastrique a été notée à une dose de 50 mg/kg/jour administrée par voie orale, mais aucun effet n’a été observé à une dose de 10 mg/kg/jour administrée par voie orale, ou lorsqu’une dose de 0,4 mg/kg/jour (~5 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain) a été appliquée par voie topique dans l’œil pendant un an.

Un autre effet relié aux doses élevées, observé chez des chiens et des singes (doses ≥ 1,5 mg/kg/jour et 50 mg/kg/jour, respectivement) dans des études de courte durée, a été une diminution du remodelage osseux, probablement attribuable à l’inhibition de l’anhydrase carbonique dans les ostéoclastes. Des études plus longues effectuées chez des chiens ont démontré que cette modification était transitoire.

Des diminutions marginales et non progressives de certains paramètres de la lignée érythrocytaire ont été observées chez les chiens et les singes à des concentrations plasmatiques de dorzolamide de 50 ng/mL et de 1 660 ng/mL, respectivement. Les concentrations plasmatiques de dorzolamide chez les humains qui ont reçu la dose ophtalmique maximale recommandée ont été, en règle générale, ≤ 5 ng/mL.

Cancérogénicité :

Dans une étude de deux ans portant sur l’administration par voie orale de chlorhydrate de dorzolamide à des rats Sprague-Dawley mâles et femelles, on a observé des papillomes vésicaux chez les rats mâles dans le groupe recevant la dose la plus élevée, soit 20 mg/kg/jour (250 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain). On n’a pas noté de papillomes chez les rats qui ont reçu par voie orale des doses équivalant à environ douze fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain. Dans une étude de 21 mois, aucune tumeur reliée au traitement n’a été observée chez des souris mâles et femelles qui ont reçu par voie orale des doses pouvant atteindre 75 mg/kg/jour (~900 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain).

L’augmentation de la fréquence des papillomes vésicaux chez les rats mâles qui ont reçu de fortes doses est un effet caractéristique de la classe des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique chez les rats, attribuable à une augmentation des concentrations du sodium, du potassium et des cristaux dans l’urine ainsi qu’à une hausse du pH urinaire, toutes ces modifications étant provoquées par les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique. Les rats sont particulièrement prédisposés à l’apparition de papillomes en réponse à la présence de corps étrangers, de substances provoquant une cristallurie et de sels de sodium dans divers composés, qui sont inertes lorsqu’ils sont administrés sous forme de sels de calcium.

Aucune modification dans l’épithélium de la vessie n’a été observée chez des chiens qui ont reçu par voie orale pendant un an des doses de dorzolamide de 2 mg/kg/jour ou chez des singes qui ont reçu par voie orale pendant un mois des doses de dorzolamide de 50 mg/kg/jour (des modifications de l’épithélium de la vessie sont survenues en moins d’un mois chez des rats après l’administration de doses par voie orale). En outre, les singes à qui l’on a administré par voie topique ophtalmique une dose de 0,4 mg/kg/jour (~5 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain) pendant un an n’ont présenté aucune modification de l’épithélium vésical.

Génotoxicité :

Le chlorhydrate de dorzolamide s’est révélé dépourvu d’effet potentiel mutagène selon les évaluations effectuées à l’aide des cinq épreuves suivantes : 1) épreuves cytogéniques in vivo (souris) à des doses pouvant atteindre 500 mg/kg/jour (6 250 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain); 2) recherche d’aberrations chromosomiques in vitro;

1. 3) épreuve par élution alcaline; 4) épreuve V-79 (à des doses pouvant atteindre 10 mcM) et
2. 5) épreuve d’Ames, au cours de laquelle la concentration de chlorhydrate de dorzolamide la plus élevée, soit 10 000 mcg/plaque, n’a pas été reliée à une augmentation d’au moins le double du nombre de révertants dans les souches de S. typhimurium et de E. coli utilisées pour les tests.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Dans les études sur la reproduction chez les rats ayant reçu du chlorhydrate de dorzolamide, on n’a observé aucune réaction défavorable chez les mâles et les femelles ayant reçu des doses pouvant atteindre respectivement 188 et 94 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain.

Aucune malformation du fœtus reliée au traitement n’a été mise en relief dans les études évaluant les effets toxiques du chlorhydrate de dorzolamide sur le développement de rats ayant reçu par voie orale des doses pouvant atteindre 10 mg/kg/jour (125 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain). Des études portant sur les effets nuisibles au développement, chez des lapins ayant reçu par voie orale des doses de chlorhydrate de dorzolamide ≥ 2,5 mg/kg/jour (31 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain), ont mis en évidence des malformations vertébrales. Ces malformations se sont manifestées seulement aux doses provoquant une acidose métabolique qui a donné lieu à une réduction du gain pondéral chez les mères et à une diminution du poids chez les fœtus. Ces malformations, observées seulement aux doses toxiques pour la mère, semblent représenter un effet caractéristique de la classe médicamenteuse relié à des modifications des équilibres électrolytique et acido-basique, comme une diminution du taux de HCO3- veineux, une baisse du pH veineux et une diminution de la kaliémie. Aucune malformation reliée au traitement n’a été observée à la dose de 1,0 mg/kg/jour (13 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain). L’acétazolamide, un inhibiteur de l’anhydrase carbonique administré par voie orale, cause des malformations du squelette chez les rats et les lapins par un mécanisme similaire.

Dans une étude sur le chlorhydrate de dorzolamide chez des rates qui allaitent, on a observé une diminution du gain pondéral de 5 % à 7 % pendant la période de lactation chez la progéniture des rates qui avaient reçu par voie orale une dose de chlorhydrate de dorzolamide de 7,5 mg/kg/jour (94 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain). On a aussi observé un léger retard du développement postnatal (éruption des incisives, canalisation vaginale et ouverture des yeux), attribuable à la réduction du poids fœtal, chez la progéniture des rates qui avaient reçu une dose de 7,5 mg/kg/jour (soit 94 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain).

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1.

   TRUSOPT^MD (Solution ophtalmique, dorzolamide 2 % poids/volume), contrôle de soumission

   274767, Monographie de produit, Elvium Life Sciences. (28 novembre 2023)