Megestrol (AA Pharma) : monographie de produit

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le mode d’action précis par lequel l’acétate de mégestrol produit ses effets antinéoplasiques est inconnu à l’heure actuelle. Des doses pharmacologiques d’acétate de mégestrol ont causé un effet cytotoxique direct sur les cellules humaines du cancer du sein in vitro et se sont révélées capables de modifier et d’abolir les effets stimulants de l’œstrogène sur les lignées de cellules du cancer du sein.

L’acétate de mégestrol interagit avec les récepteurs de la progestérone pour stimuler la maturation des cellules par un mécanisme inducteur de progestatifs. Il a également été démontré qu’il possède certaines propriétés androgéniques et peut également modifier l’action des glucocorticoïdes en se liant au récepteur des glucocorticoïdes.

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein non traité auparavant et présentant un statut des récepteurs ER⁺ PR⁺, il a été démontré que le traitement endocrinien produit des réponses chez jusqu’à 81 % des patientes.

Une inhibition de l’hyperplasie de l’endomètre persistante et de l’adénocarcinome de l’endomètre persistant a été observée lors de l’administration de l’acétate de mégestrol à une posologie de 160 mg/jour. L’acétate de mégestrol a partiellement inhibé l’expression des protéines sécrétoires œstrogéno-dépendantes et de certaines protéines constitutives dans l’épithélium de l’utérus du rat.

Le cancer métastatique de la prostate répond à une variété de manipulations hormonales qui diminuent le niveau d’androgènes dans les tissus sensibles aux androgènes. Le principal mode d’action de l’acétate de mégestrol et du diéthylstilbestrol est la suppression de l’hormone lutéinisante de l’hypophyse, ce qui entraîne la suppression des androgènes sériques provenant du testicule.

L’acétate de mégestrol peut également avoir d’autres modes d’action, notamment une activité antiandrogène, la suppression des androgènes surrénaux et éventuellement l’inhibition d’enzymes, par exemple la 5α-reductase, essentielle au métabolisme des androgènes dans la prostate. Le mode d’action précis par lequel l’acétate de mégestrol produit ses effets antianorexiques et anticachectiques est aussi inconnu à l’heure actuelle. La prise de poids due à l’acétate de mégestrol est associée à une augmentation de l’appétit et à une augmentation de la masse adipeuse et cellulaire de l’organisme.

Pharmacocinétique

Chez 24* volontaires masculins en bonne santé (âgés de 19 à 44 ans) qui ont reçu 160 mg d’acétate de mégestrol administrés en doses de 40 mg quatre fois par jour (4 f.p.j.), l’absorption orale de l’acétate de mégestrol semblait être variable. Les concentrations maximales de médicament pour la première dose de 40 mg variaient entre 10 et 56 ng/mL (moyenne de 27,6 ng/mL) et le temps écoulé jusqu’à l’atteinte de la concentration maximale était de 1,0 à 3,0 heures (moyenne de 2,2 heures). La demi-vie d’élimination du plasma variait entre 9,9 et 104,9 heures (moyenne de 34,2 heures). Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre pour une administration en doses de 40 mg 4 f.p.j. n’ont pas été établies.

Les estimations des concentrations plasmatiques d’acétate de mégestrol dépendent de la méthode de mesure employée. Les concentrations plasmatiques dépendent de l’inactivation intestinale et hépatique du médicament, qui peut être affectée par la motilité du tractus intestinal, les bactéries intestinales, l’administration concomitante d’antibiotiques, le poids corporel, l’alimentation et la fonction hépatique.

Pharmacodynamie

Une dose orale unique d’acétate de mégestrol radioactif administrée à un homme a produit une concentration sanguine maximale en une à trois heures, qui a progressivement diminué sur une période de 24 heures. Le taux d’excrétion moyen de l’acétate de mégestrol administré par voie orale aux femmes est de 86,2 % (fourchette de 83,1 % à 94,7 %). L’excrétion fécale représentait 19,8 % (fourchette de 7,7 % à 30,3 %) et l’excrétion urinaire, 66,4 % (fourchette de 56,5 % à 78,4 %). La demi-vie biologique pour des doses de 60 à 90 mg était de 3,5 jours. La demi-vie d’une dose de 160 mg était de 37,6 heures. L’excrétion se fait sous forme de trois dérivés glucuroconjugués, l’hydroxylation se produisant soit à la position 2-α, soit à la position 6- méthyle, soit aux deux positions. D’autres métabolites sont présents, mais ne représentent que 5 à 8 % de la dose.

L’excrétion respiratoire et le stockage dans les graisses peuvent expliquer la fraction d’une dose administrée qui ne se trouve pas dans l’urine ou les fèces.

Biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative croisée, à dose unique, à deux traitements, à deux périodes et à répartition aléatoire a été réalisée pour comparer MEGESTROL (AA Pharma Inc.) en comprimés à 160 mg et MEGACE^® (Bristol Laboratories Inc.) en comprimés à 160 mg. L’étude a été menée chez des hommes adultes à jeun en bonne santé. Les données de biodisponibilité comparative chez 30 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Résumé de l’étude de biodisponibilité comparative

Megestrol

(1 x 160 mg)

Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV %)

¹ MEGESTROL (acétate de mégestrol) en comprimés à 160 mg (AA Pharma Inc.) ² MEGACE^® (acétate de mégestrol) en comprimés à 160 mg (Bristol Laboratories Inc., Canada) ³ Exprimé sous forme de médiane (intervalle) seulement.

En raison de la longue demi-vie d’élimination du mégestrol, on n’a pas pu calculer avec exactitude l’ASCI et la T1/2 à partir des données tirées de cette étude.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

MEGESTROL (acétate de mégestrol) est indiqué pour le traitement d’appoint ou palliatif du cancer du sein et de l’endomètre récurrent, inopérable ou métastatique et pour le traitement palliatif du cancer de la prostate avancé (stade D2) sensible aux hormones. MEGESTROL ne doit pas être utilisé au lieu d’interventions actuellement acceptées telles que les interventions chirurgicales et la radiothérapie. Des réponses objectives ou subjectives ou un arrêt de la croissance de la tumeur peuvent se produire pendant un à plusieurs mois durant le traitement.

MEGESTROL est également indiqué pour le traitement de l’anorexie, de la cachexie ou de la perte de poids due à un cancer métastatique.

CONTRE-INDICATIONS

Les comprimés MEGESTROL (acétate de mégestrol) sont contre-indiqués chez les personnes sensibles à l’acétate de mégestrol ou à tout ingrédientcomprimés. MEGESTROL ne doit pas être utilisé comme un test diagnostic de la grossesse.

MISES EN GARDE

L’UTILISATION D’AGENTS PROGESTATIFS PENDANT LES QUATRE PREMIERS MOIS DE LA GROSSESSE N’EST PAS RECOMMANDÉE.

Des agents progestatifs ont été utilisés dès le premier trimestre de la grossesse pour tenter d’empêcher les avortements à répétition ou de traiter une menace d’avortement. Il n’existe pas de preuves suffisantes de l’efficacité d’une telle utilisation et il existe des preuves d’atteinte potentielle au fœtus lorsque ces médicaments sont administrés pendant les quatre premiers mois de la grossesse. L’utilisation d’agents progestatifs, avec leurs propriétés de relaxation utérine, chez les patientes ayant des ovules défectueux fécondés peut entraîner un retard dans l’avortement spontané.

Plusieurs rapports suggèrent une association entre l’exposition intra-utérine aux médicaments progestatifs au cours du premier trimestre de la grossesse et les anomalies génitales chez les fœtus de sexe masculin et féminin. Le risque d’hypospadias, qui est de 5 à 8 cas pour 1 000 naissances masculines dans la population générale, peut être approximativement doublé par l’exposition à ces médicaments. Les données sont insuffisantes pour quantifier le risque pour les fœtus féminins exposés, mais certains de ces médicaments induisent une légère virilisation des organes génitaux externes du fœtus de sexe féminin.

Si la patiente est exposée à MEGESTROL (acétate de mégestrol) pendant les quatre premiers mois de sa grossesse ou si elle devient enceinte pendant qu’elle prend ce médicament, elle doit être informée des risques potentiels pour le fœtus. Il faut recommander aux femmes aptes à procréer d’éviter une grossesse.

PRÉCAUTIONS

Généralités

On doit instaurer le traitement par MEGESTROL (acétate de mégestrol) pour la perte de poids qu’après avoir recherché et traité les causes traitables de la perte de poids. Ces causes traitables comprennent la possibilité de tumeurs malignes, d’infections systémiques, de troubles gastro- intestinaux affectant l’absorption et de maladies endocriniennes, rénales ou psychiatriques.

Des données de laboratoire indiquant la présence d’une suppression surrénalienne ont rarement été observées chez les patients peu après l’arrêt du traitement par l’acétate de mégestrol. La signification de ces résultats n’a pas été entièrement établie. La possibilité d’une suppression surrénalienne doit être envisagée chez tous les patients qui suivent ou cessent un traitement de longue durée par l’acétate de mégestrol. Des doses équivalentes de glucocorticoïdes peuvent être indiquées.

L’ MEGESTROL doit être employé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de thrombophlébite. Une surveillance étroite et habituelle est indiquée comme chez tout patient traité pour un cancer récurrent ou métastatique. On doit observer de près les patients recevant de