Mint-Baclofen : monographie de produit

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Les mécanismes d’action précis du baclofène ne sont pas entièrement élucidés. Il inhibe à la fois les réflexes monosynaptiques et polysynaptiques au niveau médullaire, probablement par hyperpolarisation des terminaisons afférentes, bien qu’il puisse aussi produire une action aux sites supramédullaires ce qui contribuerait à son effet clinique. Même si le baclofène est une substance analogue au neurotransmetteur d’inhibition, l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), il n’existe pas de preuves concluantes qu’une action sur les systèmes GABA contribuerait à son effet clinique.

Les concentrations de pointe du baclofène sont atteintes en moins de deux heures et sa demi-vie plasmatique est de 2 à 4 heures.

Populations particulières

Personnes âgées (de 65 ans ou plus)

Après l’administration d’une dose orale unique, l’absorption et l’élimination s’effectuent plus lentement et la demi-vie d’élimination est légèrement plus longue chez les patients âgés que chez les jeunes adultes, mais l’exposition générale au baclofène est similaire.

Insuffisance hépatique

On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique après l’administration du baclofène. Cependant, comme le foie ne joue pas de rôle majeur dans le devenir du baclofène, il est peu probable que la pharmacocinétique de celui-ci soit modifiée de façon importante sur le plan clinique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Aucune étude clinique comparative de la pharmacocinétique n’a été menée chez des patients atteints d’insuffisance rénale après l’administration du baclofène. Le baclofène est principalement éliminé sous forme inchangée dans l’urine. Selon les rares données sur les concentrations plasmatiques recueillies chez des femmes sous hémodialyse d’entretien ou en insuffisance rénale compensée, la clairance du baclofène est beaucoup plus faible et sa demi-vie, bien plus longue chez ces patients. Des manifestations neurologiques graves ont été signalées chez des patients atteints d’insuffisance rénale qui avaient pris le baclofène par voie orale; le baclofène doit donc

être administré avec une attention et des précautions particulières chez ces patients (voir la rubrique MISES EN GARDE – Insuffisance rénale).

Études de biodisponibilité comparatives

Une étude croisée avec permutation, à répartition aléatoire et portant sur une seule dose (1 x

20 mg) a été menée auprès d’hommes en bonne santé et à jeun dans le but de comparer la biodisponibilité des comprimés MINT-BACLOFEN à 20 mg (MINT Pharmaceuticals Inc.) et celle des comprimées ^PrAPO-BACLOFEN à 20 mg (APOTEX INC., Canada). Les résultats obtenus chez les 26 volontaires ayant terminé l’étude sont résumés dans le tableau ci-dessous.

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

INDICATIONS

MINT-BACLOFEN (baclofène) est indiqué pour le soulagement des signes et des symptômes de la spasticité due à la sclérose en plaques.

MINT-BACLOFEN peut aussi être utile chez les patients atteints de lésions de la moelle épinière ou autres affections médullaires.

CONTRE-INDICATIONS

Une hypersensibilité à MINT-BACLOFEN (baclofène) ou à l’un de ses excipients.

MISES EN GARDE

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Dépression respiratoire menaçant le pronostic vital

La prise de MINT-BACLOFEN avec des opiacés peut provoquer une dépression respiratoire, une sédation profonde, une syncope ou la mort.

• Il faut limiter le traitement à la dose et à la durée minimales nécessaires.
• Il faut surveiller les patients afin de déceler tout signe ou symptôme de dépression respiratoire et de sédation

Interruption brusque du traitement :

À la suite de l’interruption brusque du traitement par le baclofène, on a pu constater les symptômes suivants : délires, hallucinations visuelles et auditives, convulsion (état de mal épileptique), dyskinésie, état confusionnel, trouble psychotique, manie ou paranoïa, anxiété avec tachycardie et sudation, insomnie, rhabdomyolyse et aggravation de la spasticité. Par conséquent, on doit interrompre l’administration de baclofène graduellement durant 1 ou 2 semaines environ, sauf dans les cas d’effets indésirables graves.

Le retrait de la préparation intrathécale de baclofène peut se manifester par des caractéristiques cliniques rappelant celles de la dysréflexie autonome, de l’hyperthermie maligne, du syndrome malin des neuroleptiques ou d’autres affections associées à l’hypermétabolisme ou à une rhabdomyolyse étendue.

Interruption chez le nouveau-né :

Des réactions de sevrage, y compris de l’irritabilité, des pleurs aigus, des tremblements, une hypertonicité, une tétée excessive, des troubles du sommeil, une hyperthermie, des tachetures et des convulsions postnatales, ont été signalées chez des nouveau-nés ayant été exposés dans l’utérus au baclofène pris oralement.

Les nouveau-nés qui présentent un risque d’exposition intra-utérine au baclofène doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin qu’on puisse déceler l’apparition de signes évocateurs d’un sevrage. En présence de manifestations cliniques de sevrage, des mesures non pharmacologiques doivent être envisagées (par exemple, réduction au minimum des stimulations sensorielles et environnementales, maintien d’une température stable, augmentation de la fréquence des boires).

On peut envisager d’amorcer une pharmacothérapie chez les nouveau-nés qui présentent des signes modérés à graves de sevrage afin de prévenir les complications. (Voir la rubrique MISES

EN GARDE – Grossesse et allaitement).

Fonction neurologique

Dépression respiratoire

L’emploi du baclofène a été associé à des symptômes de dépression du système nerveux central

(SNC), notamment une sédation, de la somnolence, une perte de conscience ainsi que des cas graves de dépression respiratoire. Les patients dont la fonction respiratoire est altérée, ceux qui présentent des troubles respiratoires, une maladie neurologique ou une insuffisance rénale ainsi que les personnes âgées sont exposés à un risque accru de subir ces graves effets indésirables.

L’emploi concomitant de dépresseurs du SNC et du baclofène constitue également un facteur contributif.

Emploi avec des opiacés

L’utilisation de baclofène avec des opiacés accroît le risque de dépression respiratoire, de sédation profonde, de syncope et de décès.

Les patients qui doivent suivre un traitement concomitant par des opiacés ou d’autres dépresseurs du SNC doivent faire l’objet d’une surveillance étroite visant à déceler tout signe ou symptôme de dépression du SNC; la dose du baclofène ou de l’opiacé doit également être réduite en conséquence.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

MINT-BACLOFEN (baclofène) peut entraîner des effets indésirables tels que des étourdissements, de la sédation, de la somnolence et une diminution de l’acuité visuelle (voir la rubrique EFFETS

INDÉSIRABLES). Comme ces effets risquent d’altérer la vigilance, les patients qui les éprouvent doivent éviter de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine. Il faut aussi prévenir les patients que les effets du médicament sur le système nerveux central peuvent être accentués par les boissons alcooliques et les autres dépresseurs du SNC.

Insuffisance rénale :

Après l’administration du baclofène par voie orale, on a signalé de graves manifestations neurologiques et des symptômes de surdosage, dont des manifestations cliniques d’encéphalopathie toxique (p. ex., somnolence, altération de la conscience et coma) chez des patients souffrant d’insuffisance rénale. Il faut soumettre ces patients à une surveillance étroite afin de déceler rapidement tout signe ou symptôme d’intoxication par le baclofène (p. ex., somnolence, léthargie; voir la rubrique SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE). Il faut user de prudence lorsqu’on administre le baclofène à des patients atteints d’insuffisance rénale parce que le baclofène est surtout excrété tel quel par les reins. Chez les patients dialysés, il convient de recourir à une dose particulièrement faible du baclofène, de l’ordre d’environ 5 mg par jour. On peut envisager l’exécution d’une séance d’hémodialyse non prévue en cas d’intoxication grave par le baclofène, puisque l’hémodialyse s’est révélée efficace pour éliminer ce médicament, soulager les symptômes du surdosage et écourter le rétablissement.

Insuffisance rénale terminale : le baclofène ne doit être administré aux patients atteints d’insuffisance rénale terminale que si les bienfaits escomptés du traitement sont jugés acceptables compte tenu des risques qu’il peut comporter.

Médicaments concomitants pouvant altérer la fonction rénale : L’administration concomitante du baclofène et de médicaments ou de produits médicinaux pouvant altérer considérablement la fonction rénale commande la prudence. En pareil cas, il faut surveiller attentivement la fonction rénale et ajuster la posologie quotidienne du baclofène en conséquence, afin de prévenir la survenue d’effets toxiques dus au baclofène (voir la rubrique PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Accident vasculaire cérébral :

Les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral ne bénéficient pas particulièrement du baclofène et ils tolèrent mal ce médicament.

Grossesse et allaitement :

L’innocuité du baclofène pendant la grossesse ou l’allaitement n’a pas été établie. Le baclofène traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. De fortes doses du médicament ont été associées à une augmentation de la fréquence des hernies abdominales chez les fœtus des rates, et à des anomalies de l’ossification chez les fœtus des rates et des lapines. Il ne faut donc pas administrer ce médicament aux femmes qui sont enceintes, qui allaitent ou qui sont en âge de procréer à moins que, selon l’avis du médecin, les bienfaits escomptés ne l’emportent sur les risques.

Les nourrissons de mères ayant pris du baclofène par voie orale durant la grossesse et ayant donc été exposés à ce médicament risquent de présenter à la naissance des symptômes de sevrage du baclofène; la reconnaissance de cet état peut porter à confusion en raison de l’apparition tardive des symptômes de sevrage dans cette population.

Épilepsie :

Il faut user d’une très grande prudence chez les épileptiques et les patients ayant des antécédents de troubles convulsifs. On recommande de surveiller étroitement l’état clinique du patient et d’effectuer des EEG à des intervalles réguliers durant le traitement, car on a signalé dans certains cas des difficultés à maîtriser les crises et une détérioration de l’EEG chez les patients traités par le baclofène.

Troubles nerveux et psychiatriques :

Les patients souffrant de troubles psychiatriques tels que psychose, schizophrénie ou confusion mentale doivent être traités avec prudence par MINT-BACLOFEN et surveillés étroitement puisqu’une exacerbation de ces troubles peut survenir lors du traitement par ce produit.

Des suicides et des événements de nature suicidaire ont été rapportés chez des patients traités par le baclofène. Dans certains des cas, les patients présentaient des facteurs de risque additionnels associés à un risque accru de suicide, y compris des antécédents ou la présence de comportement suicidaire, de dépression ou d’abus d’alcool ou de drogues, et/ou la prise concomitante de médicaments connus pour accroître le risque de suicide. Ces patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance durant le traitement par MINT-BACLOFEN. Les patients (et leurs aidants) doivent être avertis de la nécessité de demeurer à l’affût de toute aggravation clinique, d’un comportement ou d’idées suicidaires, ou encore d’une modification inhabituelle du comportement, et de consulter un médecin immédiatement en présence de l’un ou l’autre de ces symptômes (voir la rubrique EFFETS INDÉSIRABLES).

Des cas de mésusage, d’abus et de dépendance ont été signalés lors du traitement par le baclofène. Chez les patients qui ont des antécédents d’abus de substances, il faut utiliser le baclofène avec prudence et surveiller l’apparition de symptômes de mésusage, d’abus ou de dépendance (p. ex., augmentation de la dose, comportement toxicophile, développement d’une accoutumance).

PRÉCAUTIONS

Emploi chez l’enfant

L’innocuité du baclofène n’a pas été établie chez les enfants de moins de 12 ans. On recommande donc de ne pas utiliser MINT-BACLOFEN dans ce groupe.

Posture et équilibre :

MINT-BACLOFEN doit être utilisé avec prudence lorsque la spasticité sert de moyen pour permettre la station debout et facilite l’équilibre lors de la locomotion, ou encore lorsqu’elle sert à améliorer une fonction (voir la rubrique POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été menée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique traités par le baclofène. Comme la voie hépatique n’est pas prédominante dans le métabolisme du baclofène, il est peu probable que la pharmacocinétique de celui-ci soit modifiée de façon importante sur le plan clinique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Cela dit, les patients atteints d’insuffisance hépatique grave doivent être traités avec prudence, puisqu’ils sont généralement plus sensibles aux effets thérapeutiques et aux effets indésirables des médicaments.

Dans de rares cas, des taux sériques élevés d’ASAT, de phosphatases alcalines et de glucose ont été signalés chez des patients ayant pris le baclofène par voie orale.

Autres :

On recommande la prudence lorsqu’on traite des patients souffrants ou ayant des antécédents d’ulcère gastro-duodénal, des patients âgés atteints de maladies vasculaires cérébrales et des patients souffrant d’insuffisance respiratoire. Consulter la rubrique MISES EN GARDE, Atteinte rénale, pour connaître les recommandations relatives au traitement de patients souffrants d’insuffisance rénale.

Il convient d’adopter un schéma posologique prudent chez les personnes âgées et les patients atteints de spasticité d’origine cérébrale, qui sont plus susceptibles d’éprouver des effets indésirables (voir la rubrique POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Troubles urinaires :

Utiliser MINT-BACLOFEN avec précaution chez les patients souffrant d’une hypertonie du sphincter vésical sous-jacente vu qu’il peut produire une rétention urinaire aiguë.

Épreuves de laboratoire :

On a relevé des anomalies dans les examens de laboratoire suivants chez quelques patients qui prenaient du baclofène : aspartate aminotransférase, taux sanguin de phosphatases alcalines et glycémie (valeurs élevées dans tous les cas). Par conséquent, on doit faire les tests appropriés périodiquement chez les patients atteints de troubles hépatiques ou de diabète sucré afin de dépister tout changement dû au traitement dans la maladie sous-jacente.

Interactions médicamenteuses

Anesthésiques

Les agents anesthésiques peuvent potentialiser les effets du baclofène sur le SNC.

Antidépresseurs

L’administration concomitante du baclofène et d’antidépresseurs tricycliques peut potentialiser les effets pharmacologiques du baclofène, donnant lieu à une hypotonie musculaire marquée. Elle peut en outre provoquer de la sédation et de la somnolence et potentialiser les effets du baclofène, donnant lieu à une hypotonie musculaire marquée.

Lithium

L’administration concomitante par voie orale du baclofène et de lithium a donné lieu à une aggravation des symptômes hyperkinétiques. La prudence s’impose lorsque le baclofène est administré en concomitance avec le lithium.

Inhibiteurs de la MAO

L’utilisation conjointe des inhibiteurs de la MAO et du baclofène peut résulter en une augmentation des effets dépressifs sur le SNC; on recommande donc d’être prudent et d’ajuster la posologie d’un ou des deux agents en conséquence.

Antihypertenseurs

Vu que l’association du baclofène et d’un antihypertenseur accentuera probablement la baisse de la tension artérielle, la posologie de l’antihypertenseur doit être ajustée en conséquence.

Lévodopa/inhibiteur de la dopa-décarboxylase (carbidopa)

Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson traités par le baclofène et par la lévodopa

(seule ou en association avec un inhibiteur de la dopa-décarboxylase, la carbidopa), on a signalé plusieurs cas de confusion mentale, d’hallucinations, de céphalées, de nausées et d’agitation. Une aggravation des symptômes de parkinsonisme a également été signalée. On doit donc faire preuve de prudence en cas d’administration concomitante du baclofène et de lévodopa/carbidopa.

Antidiabétique

On a rapporté de rares cas d’hyperglycémie avec le baclofène; il peut donc s’avérer nécessaire d’ajuster la posologie du traitement antidiabétique (oral ou insuline) lorsqu’il est associé au baclofène.

Agents bloquants neuromusculaires

Faire preuve de prudence lorsqu’on administre du baclofène et du sulfate de magnésium (ou d’autres agents bloquants neuromusculaires), puisque théoriquement il peut y avoir synergie d’effet.

Agents réduisant la fonction rénale

L’administration de médicaments ou de produits médicinaux pouvant altérer considérablement la fonction rénale (p. ex., mémantine, AINS) risque de réduire l’excrétion du baclofène et de produire des effets toxiques (voir la rubrique MISES EN GARDE, Atteinte rénale).

Médicaments causant une dépression du système nerveux central (SNC)

La sédation peut être augmentée lorsque le baclofène est pris en concomitance avec d’autres médicaments causant une dépression du SNC, y compris d’autres relaxants musculaires (telle la tizanidine), des opiacés synthétiques, des hypnotiques, des anxiolytiques ou de l’alcool (voir la rubrique PRÉCAUTIONS — Conduite d’un véhicule et utilisation de machines). Le risque de dépression respiratoire est également accru. De plus, une hypotension a été signalée chez des patients ayant reçu en concomitance de la morphine et du baclofène par voie intrathécale. Il est essentiel d’exercer une surveillance étroite des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, en particulier chez les patients qui sont atteints d’une maladie cardiopulmonaire et d’une faiblesse des muscles respiratoires.

Allaitement

Le baclofène est excrété dans le lait maternel. En règle générale, les patientes qui prennent un médicament ne devraient pas allaiter leur enfant.

Infertilité

On ne dispose d’aucune donnée relative à l’effet du baclofène sur la fertilité chez l’être humain.

Administré à des doses non toxiques pour la mère, le baclofène n’a pas altéré la fertilité chez le rat mâle ou femelle (voir la rubrique TÉRATOLOGIE ET ÉTUDES DE REPRODUCTION).

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables (p. ex., sédation et somnolence) se présentent le plus souvent au début du traitement, particulièrement lorsque la posologie est augmentée trop rapidement, lorsqu’on administre de trop fortes doses et lorsque les patients sont âgés. Toutefois, ces effets sont transitoires et on peut les soulager ou les éliminer en diminuant la posologie; ils sont rarement assez graves pour justifier l’arrêt du traitement.

Si des nausées persistantes se manifestent après une diminution de la dose, on recommande la prise du baclofène avec des aliments ou une boisson lactée.

Un abaissement du seuil convulsif et des convulsions peuvent se produire, en particulier chez les patients épileptiques.

Dans le cas de patients âgés ou atteints de troubles vasculaires cérébraux ou ayant des antécédents de maladies psychiatriques, il peut survenir des réactions plus graves telles qu’hallucinations et confusion.

Une hypotonie musculaire assez grave pour rendre la marche et les mouvements difficiles peut se manifester, mais on obtient habituellement un soulagement en ajustant de nouveau la posologie.

À cette fin, on peut réduire la dose globale du baclofène ou réduire la dose du jour et augmenter la dose du soir.

Certains patients ont présenté de la spasticité musculaire accrue, réaction paradoxale aux effets du médicament.

Certains des symptômes du SNC et génito-urinaires peuvent être reliés à la maladie sous-jacente plutôt qu’au traitement médicamenteux.

Les effets indésirables énumérés ci-dessous sont classés selon la fréquence d’après la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100); rare

(≥ 1/10 000, < 1/1000); très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles).

Les effets indésirables le plus souvent associés au baclofène sont passagers et comprennent :

somnolence, sédation, étourdissements, faiblesse et fatigue. Les autres réactions signalées comprennent :

Troubles du système nerveux :

Fréquent : Céphalées, insomnie, faiblesse musculaire, tremblements, ataxie, dépression respiratoire, humeur euphorique, dépression, confusion, hallucination, cauchemar, myalgie, nystagmus et sécheresse de la bouche.

Rare : Excitation, paresthésie, acouphène, troubles de la parole, trouble de la coordination, rigidité, dystonie, dysarthrie, crises épileptiques, baisse du seuil convulsif et dysgueusie.

Inconnu : Suicide, tentative de suicide, idées suicidaires, mésusage du médicament, abus du médicament, dépendance au médicament (voir la rubrique MISES EN GARDE, Troubles nerveux et psychiatriques).

Troubles oculaires :

Fréquent : Troubles de l’accommodation, troubles visuels.

Rare : Vision embrouillée, strabisme, myosis, mydriase, diplopie.

Troubles cardiaques

Fréquent : Baisse du débit cardiaque.

Rare : Dyspnée, palpitations, douleurs à la poitrine et syncope.

Fréquence inconnue : Bradycardie.

Troubles vasculaires

Fréquent : Hypotension.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent : Nausées.

Fréquent : Constipation, troubles gastro-intestinaux, haut-le-cœur, vomissements, diarrhée.

Rare : Anorexie, douleurs abdominales et sang occulte dans les selles confirmé par les tests.

Troubles hépatobiliaires

Rare : Anomalies de la fonction hépatique.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Cas d’éruption cutanée, hyperhidrose, prurit.

Fréquence inconnue : Urticaire.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquent : Pollakiurie, énurésie, dysurie.

Rare : Nycturie, hématurie, rétention urinaire.

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins

Rare : Dysfonction érectile, incapacité à éjaculer.

Troubles généraux et touchant le point d’administration

Fréquent : Épuisement, œdème de la cheville.

Très rare : Hypothermie.

Fréquence inconnue : Syndrome de sevrage médicamenteux.

Épreuves de laboratoire

Fréquence inconnue : Hausse de la glycémie.

Autres :

Gain pondéral, congestion nasale.

* Des réactions de sevrage, y compris de l’irritabilité, des pleurs aigus, des tremblements, une hypertonicité, une tétée excessive, des troubles du sommeil, une hyperthermie, des tachetures et des convulsions postnatales, ont été signalées chez des nouveau-nés ayant été exposés dans l’utérus à baclofène pris oralement.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Signes et symptômes

Les symptômes du surdosage se manifestent surtout par une dépression du système nerveux central et comprennent : somnolence, altération de la conscience, dépression respiratoire, coma, crises convulsives, confusion, hallucination, agitation, modifications du tracé électroencéphalographique (burst suppression pattern [alternance de dépressions et de bouffées paroxystiques] et ondes triphasiques), trouble de l’accommodation, altération des réflexes pupillaires, hypotonie musculaire, myoclonie, hyporéflexie ou aréflexie, hypotension ou hypertension, bradycardie, tachycardie ou arythmie cardiaque, hypothermie, vasodilatation périphérique, nausées, vomissements, diarrhée, salivation accrue, élévation de la glycémie et des taux de LDH, d’ASAT et des phosphatases alcalines, apnée du sommeil et rhabdomyolyse.

Les signes et symptômes peuvent être aggravés par la prise concomitante de divers autres agents, par exemple, l’alcool, le diazépam, et les antidépresseurs tricycliques.

Traitement

Il n’y a pas d’antidote spécifique. Il convient d’administrer des mesures de soutien et un traitement symptomatique en cas de complications comme l’hypotension, l’hypertension, les convulsions, les troubles gastro-intestinaux ainsi que la dépression respiratoire ou cardiovasculaire.

Advenant la prise d’une dose potentiellement toxique, il faut envisager l’administration de charbon activé, surtout au cours de la période suivant immédiatement l’ingestion. La décontamination gastrique (p. ex., lavage gastrique) doit être envisagée, selon l’état clinique; elle est particulièrement indiquée dans les 60 minutes suivant l’ingestion d’une surdose pouvant menacer le pronostic vital. En cas de coma ou de convulsions, intuber le patient avant d’amorcer la décontamination gastrique. Maintenir un débit urinaire élevé étant donné que MINT-BACLOFEN

(baclofène) est excrété principalement par les reins. À cette fin, administrer de fortes quantités de liquides et possiblement un diurétique. Une séance d’hémodialyse (prévue ou non) est indiquée dans le cas d’intoxication grave accompagnée d’insuffisance rénale (voir la rubrique MISES EN En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région. GARDE, Atteinte rénale). En cas de convulsions, administrer avec prudence du diazépam par voie i.v.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Il faut adapter la dose de MINT-BACLOFEN (baclofène) à chaque cas pour obtenir un effet thérapeutique optimal. Amorcer le traitement à la posologie la plus faible et augmenter progressivement jusqu’à l’obtention de l’effet optimal, d’habitude entre 40 et 80 mg par jour.

Le traitement doit être amorcé à raison de 15 mg par jour, de préférence en prises fractionnées.

On recommande de suivre le schéma posologique suivant :

5 mg, 3 f.p.j., pendant 3 jours

10 mg, 3 f.p.j., pendant 3 jours

15 mg, 3 f.p.j., pendant 3 jours

20 mg, 3 f.p.j., pendant 3 jours

Par la suite, il peut être nécessaire d’augmenter la dose; toutefois la dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 80 mg, soit 20 mg, 4 f.p.j.

On recommande d’administrer la plus petite dose qui donne un effet thérapeutique optimal. S’il ne se manifeste pas d’effets bénéfiques au cours d’une période d’essai raisonnable, on devra cesser graduellement l’administration du médicament (voir la rubrique MISES EN GARDE).

On doit mettre fin au traitement de façon graduelle, en réduisant successivement la dose administrée sur une période d’environ 1 à 2 semaines, sauf en cas d’urgence liée à un surdosage ou lorsque que surviennent des effets indésirables graves (voir la rubrique MISES EN GARDE).

Populations particulières

Insuffisance rénale :

Vu que le baclofène est excrété inaltéré surtout par les reins, il faut l’administrer avec prudence en cas d’atteinte rénale, et généralement à dose réduite. Chez les patients dialysés, il convient de recourir à une dose particulièrement faible du baclofène, de l’ordre de 5 mg par jour (voir la rubrique MISES EN GARDE – Atteinte rénale).

Le baclofène ne doit être administré à des patients atteints d’insuffisance rénale terminale que si les bienfaits l’emportent sur les risques. Il faut soumettre ces patients à une surveillance étroite afin de déceler rapidement tout signe ou symptôme d’intoxication par le baclofène (voir la rubrique

MISES EN GARDE, Insuffisance rénale).

Étant donné que des effets indésirables sont plus susceptibles de se manifester chez les patients

âgés ou chez les patients qui présentent des états spastiques d’origine cérébrale, on recommande d’adopter chez ces patients un schéma posologique très prudent et d’exercer auprès d’eux une surveillance appropriée. Chez ces patients, il faut surveiller l’apparition de signes de surdosage, de dépression du système nerveux central et d’encéphalopathie toxique tels que somnolence, altération de la conscience, coma, dépression respiratoire, hallucinations, agitation et convulsions

(voir la rubrique SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE).

Insuffisance hépatique :

Aucune étude n’a été menée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique recevant le baclofène. Le foie ne joue pas de rôle important dans le métabolisme du baclofène après l’administration du baclofène par voie orale (voir la rubrique PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Toutefois, le baclofène peut faire augmenter les taux d’enzymes hépatiques. Le baclofène doit

être prescrit avec prudence aux patients atteints d’insuffisance hépatique, même si aucun ajustement posologique n’est requis (voir la rubrique PRÉCAUTIONS, Insuffisance hépatique).

Personnes âgées (65 ans ou plus) :

Étant donné que des effets indésirables sont plus susceptibles de se manifester chez les patients

âgés, on recommande d’adopter chez ces patients un schéma posologique prudent et d’exercer auprès d’eux une surveillance appropriée.

Patients présentant des états spastiques d’origine cérébrale :

Étant donné que des effets indésirables sont plus susceptibles de se manifester chez les patients qui présentent des états spastiques d’origine cérébrale, on recommande d’adopter chez ces patients un schéma posologique prudent et d’exercer auprès d’eux une surveillance appropriée.

PRÉSENTATION

MINT-BACLOFEN (baclofène) à 10 mg : comprimé ovale, blanc à blanc cassé, à surface plane et non pelliculé portant l’inscription « BA » et « 10 » de part et d’autre d’une rainure sur une face et rien sur l’autre face.

MINT-BACLOFEN (baclofène) à 20 mg : comprimé oblong, blanc à blanc cassé, convexe et non pelliculé portant l’inscription « BA » et « 20 » de part et d’autre d’une rainure sur une face et rien sur l’autre face.

Les comprimés MINT-BACLOFEN à 10 mg sont offerts en flacons de 100 comprimés. Les comprimés MINT-BACLOFEN à 20 mg sont offerts en flacons de 100 comprimés.

Les comprimés MINT-BACLOFEN à 10 mg et 20 mg sont disponibles en flacons de 100 comprimés.

Il faut conserver MINT-BACLOFEN hors de la vue et de la portée des enfants.

CHIMIE ET PHARMACOLOGIE

Substance médicamenteuse

Nom propre : baclofène

Nom(s) chimique(s) : 1) acide butanoïque, 4-amino-3-(4-chlorophényl)

1. 2) acide β-(Aminométhyl)-p-chlorohydrocinnamique

Formule développée :

Formule moléculaire : C₁₀H₁₂ClNO₂

Masse moléculaire : 213,66 g/mol

Description :

Poudre cristalline blanche à blanc cassé, inodore ou pratiquement inodore. Légèrement soluble dans l’eau, très légèrement soluble dans le méthanol; insoluble dans le chloroforme.

Constantes d’ionisation : 3,9 et 9,6

Composition

Chaque comprimé MINT-BACLOFEN contient du baclofène, Ph. Eur. Chaque comprimé contient les ingrédients non médicinaux suivants : lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline et glycolate d’amidon sodique.

Stabilité et recommandations relatives à l’entreposage

Les comprimés MINT-BACLOFEN doivent être conservés dans des contenants fermés, à une température de 15 °C à 30 °C.

PHARMACOLOGIE

Le baclofène exerce un effet myorelaxant prononcé chez la souris, le lapin, le chat et le chien non anesthésiés. Des doses allant jusqu’à 10 mg/kg p.o. n’ont pas affecté la coordination des souris.

Des doses intraveineuses de 1 ou 2 mg/kg ont abaissé de 50 % les réflexes spinaux polysynaptiques (fléchisseurs) chez les lapins et les chats anesthésiés. On a relevé une diminution semblable chez les chats décérébrés ou spinaux. Les réflexes spinaux monosynaptiques

(extenseurs) ont été abaissés de 50 % avec une dose de 0,5 mg/kg i.v. chez des chats spinalisés, décérébrés ou anesthésiés. Le baclofène n’a pas eu d’effet direct sur les fibres alpha du nerf moteur, la transmission neuromusculaire ou la contraction des fibres musculaires extra-fasciculaires chez les chats anesthésiés. Une dose intraveineuse de 0,8 mg/kg a abaissé de 50 % l’activité tonique des neurones moteurs gamma chez des chats décérébrés. À des doses de 1 à

3 mg/kg, le baclofène a diminué ou éliminé la rigidité des chats décérébrés. Il n’a pas eu d’effet sur le fuseau musculaire désafférenté ni sur les récepteurs pulmonaires myotatiques à réaction lente chez des chats anesthésiés.

Le baclofène a produit des effets anticonvulsifs sur les convulsions provoquées par le thiosémicarbazide et le pentétrazol chez les souris, mais il n’a pas eu d’effet sur les convulsions provoquées par les électrochocs ou la strychnine.

Une dose intraveineuse de 3 à 6 mg/kg a produit un effet hypnotique chez le chien non anesthésié.

L’administration de fortes doses a entravé la respiration chez les souris, les lapins et les chiens.

De doses de 1 mg/kg i.v. ont produit une baisse de la tension artérielle chez les lapins et les chats anesthésiés, mais les doses de 3 mg/kg i.v. n’ont pas d’effet sur la tension artérielle, la fréquence cardiaque, l’ECG ou la respiration de chiens non anesthésiés.

Chez l’homme, une dose orale unique de 10 mg du baclofène est rapidement et presque entièrement absorbée, tandis que l’absorption d’une dose de 20 mg ou 40 mg est moins complète.

Des études chez les animaux ont démontré que la distribution dans tout l’organisme est rapide, sauf dans le SNC où les concentrations sont plus faibles que la moyenne. La diminution des concentrations dans le SNC est cependant plus lente que dans les autres tissus.

Environ 85 % de la dose orale unique du médicament est excrétée inaltérée dans l’urine. Le reste, soit 15 %, est désaminé en acide β-(p-chlorophényl)- γ-hydroxybutrique en moins de 24 heures. Le baclofène se lie à environ 30 % des protéines sériques.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Espèce Voie d’administration DL₅₀ (mg/kg)

Souris i.v. 26 ± 6

Souris p.o. 75 ± 22

Rat i.v. 112 ± 14

Rat p.o. 150 ± 18

Rat s.c. 137 ± 17

Les symptômes toxiques chez les souris et les rats comprenaient l’ataxie, les convulsions cloniques-toniques et la paralysie respiratoire.

TÉRATOLOGIE ET ÉTUDES DE REPRODUCTION

Toxicité pour la reproduction

On n’a pas relevé d’effets indésirables significatifs sur la fertilité ou le développement post-natal chez des rats ayant reçu du baclofène par voie orale à des doses non toxiques pour la mère

(environ 2,1 fois la dose orale maximale [en mg/kg] chez le patient adulte). Administré à raison de doses toxiques pour la mère (8,3 fois la dose orale maximale [en mg/kg] chez le sujet adulte), le baclofène a augmenté la fréquence des omphalocèles (hernies abdominales) chez le rat, effet qui n’a cependant pas été observé chez la souris ou le lapin. Un retard de la croissance fœtale

(ossification des os) chez les fœtus de rats et de lapins a également été observé aux doses maternotoxiques.

Rat : on a administré des doses de 4,4 à 5 et 17,7 à 21,3 mg/kg/jour par voie orale à deux groupes de rates avant l’accouplement, durant l’accouplement, la gestation et la lactation. Le seul effet significatif relevé a été une diminution dans la portée et de la survivance des petits dans le groupe qui prenait des doses élevées, possiblement due à une agalaxie. Dans une autre étude chez des rates, on a administré des doses de 5 et 10 mg/kg/jour par gavage durant le dernier trimestre de la grossesse et durant la période d’allaitement. Cinq des 31 mères dans le groupe qui prenaient la dose élevée ont accusé une perte de poids sévère du 15^e au 21^e jour de gestation, de l’agalaxie, et toute la portée de ces animaux mourut en moins de deux jours après la mise bas. Au cours d’une troisième étude, des doses du baclofène de 30 mg/kg/jour ont produit des symptômes d’ataxie et de somnolence chez les mères et la mort de 4 des 24 mères ayant reçu le médicament des jours

1 à 12 de la gestation. À cette dose élevée, on a constaté une légère augmentation du taux de résorption; cela dit, le nombre et la taille des fœtus sont demeurés normaux, et aucune malformation n’a été signalée.

Rat et souris : on a administré des doses de 3 et 20 mg/kg/jour par gavage à deux groupes de rates gravides, du 6^e au 15^e jour de gestation. La seule constatation significative a été la présence de hernies abdominales chez 4/160 des fœtus des rates recevant des doses élevées. Dans une seconde étude semblable, 1/229 des fœtus témoins et 6/293 des fœtus des mères qui recevaient

20 mg/kg/jour avaient des hernies abdominales. Dans une autre étude similaire chez des souris, ces lésions ne se sont pas présentées.

La moyenne des mort-nés et des nouveau-nés viables n’a pas différé appréciablement entre le groupe témoin et le groupe sous médication. Le poids moyen des nouveau-nés du groupe qui prenait la dose élevée a été considérablement réduit.

Lapin : on a administré des doses de 1, 5 et 10 mg/kg/jour par gavage à des groupes de lapines à partir du 6^e jour jusqu’au 18^e jour de la gestation. Il y a eu une fréquence accrue dans la non- ossification des noyaux phalangiens des pattes de devant et de derrière chez les fœtus du groupe qui prenait la dose élevée. Dans une autre étude, une légère augmentation du taux de résorption a été observée chez des lapins recevant 10 et 15 mg/kg/jour du baclofène par voie orale.

Mutagénicité et carcinogénicité

Les tests réalisés sur des bactéries, des cellules de mammifères, des levures et des cellules de hamster chinois ont produit des résultats négatifs pour ce qui est du potentiel mutagène et génotoxique du baclofène.

Aucun signe de carcinogenèse n’a été décelé au cours d’une étude de 2 ans menée chez des rats auxquels on a administré du baclofène par voie orale. Une augmentation apparemment liée à la dose de la fréquence des kystes de l’ovaire et de l’hypertrophie et/ou hémorragie des glandes surrénales à la dose maximale administrée (de 50 à 100 mg/kg) a été observée chez des rates traitées par le baclofène pendant 2 ans. On ne connaît pas la pertinence clinique de ces observations.

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