Mint-Chlorthalidone : monographie de produit

1 INDICATIONS

MINT-CHLORTHALIDONE (comprimés de chlorthalidone) est indiqué :

• pour le traitement de l’hypertension. La chlorthalidone peut être administrée seule ou en association avec d’autres antihypertenseurs;
• comme traitement d’appoint chez des patients qui présentent un œdème lié à l’un des cas suivants : maladie rénale; insuffisance cardiaque congestive d’intensité légère à modérée (classe fonctionnelle II, III); taux de filtration glomérulaire supérieur à 30 mL/min; ascite due à une cirrhose chez des patients dont l’état est stable; traitement par des œstrogènes; ou traitement par des corticostéroïdes.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : n’ayant aucune donnée à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce médicament chez les enfants.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : les données probantes d’études cliniques et l’expérience acquise indiquent que l’utilisation du médicament chez les personnes âgées est associée à des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. Voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et essais de laboratoire.

2 CONTRE-INDICATIONS

MINT-CHLORTHALIDONE est contre-indiquée :

• chez les patients qui présentent une hypersensibilité (soupçonnée ou non) à ce médicament et à d’autres dérivés des sulfamidés ou à tout ingrédient de la préparation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;

• chez les patients qui présentent un des cas suivants : anurie; insuffisance rénale grave

  (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min); insuffisance hépatique grave; hypokaliémie réfractaire ou affections entraînant une perte de potassium accrue; hyponatrémie; hypercalcémie; hyperuricémie (antécédents de goutte ou de calculs d’acide urique); maladie d’Addison non traitée; traitement concomitant par le lithium;

• pendant la grossesse. Voir 7.1.1 Femmes enceintes;
• pendant l’allaitement. Voir 7.1.2 Allaitement.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Il faut instaurer le traitement à la dose la plus faible possible et l’ajuster par la suite pour obtenir le bienfait thérapeutique maximal, tout en réduisant au minimum les effets secondaires (p. ex. déterminer la dose d’entretien efficace la plus faible pour chaque patient). On recommande de prendre une dose unique une fois par jour ou tous les deux jours le matin, avec de la nourriture.

4.2 Posologie recommandée et modification posologique

Hypertension : la posologie habituelle chez les adultes est de 25 à 50 mg par jour. La posologie cliniquement efficace varie de 25 à 50 mg par jour. Une posologie de plus de 50 mg par jour augmente les complications métaboliques et procure rarement un bienfait thérapeutique. Pour une dose donnée, le plein effet est atteint après trois à quatre semaines. Dans le cas d’un traitement à long terme, il faut utiliser la plus faible posologie possible suffisante pour maintenir un effet optimal, en particulier chez les patients âgés.

Si la tension artérielle ne diminue pas adéquatement avec une posologie de 25 ou 50 mg par jour, on recommande de combiner le traitement avec d’autres antihypertenseurs (p. ex. bêta- bloquants).

Œdème d’origine particulière – voir 1 INDICATIONS : la dose efficace la plus faible doit être déterminée au moyen d’un ajustement posologique. La posologie d’entretien ne doit pas dépasser 50 mg par jour et doit être suivie pendant des périodes limitées seulement. La posologie doit être adaptée individuellement selon le tableau clinique et la réponse du patient.

L’effet thérapeutique de la chlorthalidone se produit même sans restriction sodée et se maintient bien durant l’utilisation continue.

Enfants : Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce médicament en pédiatrie.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose, lui dire de la prendre dès qu’il s’en souvient. S’il est presque temps de prendre la prochaine dose, informer le patient de sauter la dose oubliée et de reprendre son schéma posologique habituel.

Pour obtenir l'information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

5 SURDOSE

Symptômes : les symptômes du surdosage de la chlorthalidone peuvent comprendre les suivants : nausée, faiblesse, étourdissement, somnolence, hypovolémie hypotension et troubles électrolytiques associés à des arythmies cardiaques et des spasmes musculaires.

Traitement : il n’existe pas d’antidote spécifique. Afin de réduire l’absorption, induire le vomissement ou effectuer un lavage gastrique et administrer du charbon activé. Une solution saline de dextrose et du chlorure de potassium peuvent être administrés par voie intraveineuse au besoin, avec prudence.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 : Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

Comprimé : 12,5 mg : Comprimés ronds, mouchetés, de couleur jaune, à face plane et à bord biseauté, portant les inscriptions « L » et « 1 » sur l'autre face. Disponible en flacons de 100 unités.

Comprimé : 25 mg : Comprimés ronds, mouchetés, de couleur jaune, à face plane et à bords biseautés, portant l'inscription « L » d'un côté et « 2 » de part et d'autre de la ligne de cassure d'un côté et uni de l'autre. Disponibles en flacons de 100 unités.

Comprimé : 50 mg : Comprimés ronds, mouchetés, de couleur jaune, à face plate et bords biseautés, portant l'inscription « J » d'un côté et « 5 » de part et d'autre de la ligne de cassure d'un côté et sans inscription de l'autre côté. Disponibles en flacons de 100 unités.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

L’effet antihypertenseur des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) est potentialisé en présence d’agents qui augmentent l’activité rénine plasmatique (diurétiques). Il faut cesser l’utilisation de la chlorthalidone ou en réduire la dose quotidienne lors de l’ajout d’un inhibiteur de l’ECA à un traitement par un diurétique.

Système cardiovasculaire

Un schéma posologique prudent doit être adopté chez les patients atteints d’une athérosclérose coronarienne grave.

L’administration concomitante de chlorthalidone et de digitaline doit être faite avec prudence. Les taux d’électrolytes et de digitaline doivent faire l’objet d’un suivi étroit. Il peut être nécessaire d’ajuster la posologie de la digitaline ou de la chlorthalidone, ou d’administrer des suppléments de potassium. Les déséquilibres électrolytiques dus aux agents thiazidiques (p. ex. hypokaliémie et hypomagnésémie) augmentent le risque de toxicité de la digitaline, ce qui peut entraîner des événements arythmiques mortels.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Dangers professionnels : étant donné que les étourdissements et le temps de réaction altéré sont des effets secondaires possibles de la chlorthalidone, surtout au début du traitement, les patients doivent être avertis des risques liés à l’utilisation de machinerie ou à la conduite de véhicules.

Endocrinologie et métabolisme

Effets métaboliques : la chlorthalidone peut augmenter le taux sérique d’acide urique, mais des crises de goutte (chez des patients prédisposés) sont rarement observées pendant un traitement prolongé. Dans les cas où une augmentation prolongée et importante de la concentration sérique d’acide urique est considérée comme potentiellement délétère, l’utilisation concomitante d’un agent uricosurique est efficace pour inverser l’hyperuricémie sans entraîner une perte de l’activité diurétique ou antihypertensive.

Des augmentations légères et partiellement réversibles des concentrations plasmatiques de cholestérol total, de triglycérides, ou de cholestérol lié aux lipoprotéines de faible densité ont été signalées pendant un traitement prolongé par des thiazidiques et des diurétiques apparentés aux thiazidiques. La pertinence clinique de ces résultats est équivoque. La chlorthalidone ne devrait pas être utilisée en première intention pour le traitement à long terme des patients atteints d’hypercholestérolémie. Si la chlorthalidone doit être utilisée, les lipides sériques doivent être vérifiés régulièrement. Le retrait de la chlorthalidone doit être envisagé si les taux lipidiques augmentent.

La chlorthalidone ne devrait pas être utilisée en première intention pour le traitement à long terme des patients atteints de diabète sucré manifeste, car elle peut altérer la tolérance au glucose. Des hausses du taux de glucose sérique pourraient survenir. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée pendant la phase initiale du traitement; pendant un traitement prolongé, un dépistage de la glycosurie doit être effectué à intervalles réguliers.

On a observé chez quelques patients sous thiazidiques à long terme des changements pathologiques dans les glandes parathyroïdes avec hypercalcémie et hypophosphatémie. On n’a toutefois observé aucune des complications courantes de l’hyperparathyroïdie telles que lithiase rénale, résorption osseuse et ulcère gastroduodénal. Il faut interrompre l’administration des thiazidiques et de leurs analogues avant d’effectuer les épreuves de la fonction parathyroïdienne.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Il faut utiliser la chlorthalidone avec prudence chez les patients qui présentent un dysfonctionnement hépatique ou une hépatopathie évolutive, car même de légères perturbations de l’équilibre hydroélectrolytique ou du taux sérique d’ammoniaque peuvent déclencher un coma hépatique.

La chlorthalidone doit être administrée avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

Système immunitaire

On a signalé une possibilité d’exacerbation ou d’activation du lupus érythémateux disséminé avec les diurétiques thiazidiques, dont la structure s’apparente à celle de la chlorthalidone. Toutefois, aucun cas de lupus érythémateux disséminé n’a été rapporté à la suite de l’administration de chlorthalidone.

Surveillance et essais de laboratoire

Équilibre hydrique et taux sérique d’électrolytes

Il faut surveiller étroitement les patients qui reçoivent des thiazidiques et leurs analogues afin de déceler tout signe clinique de déséquilibre hydrique et électrolytique. Vu que la chlorthalidone est un diurétique, une dose trop élevée peut causer une déplétion volémique grave. Il faut vérifier périodiquement les taux sériques de sodium, de potassium, de chlore et de calcium pour déceler un possible déséquilibre électrolytique. Parmi les signes ou symptômes avant-coureurs d’un déséquilibre hydro-électrolytique, notons les suivants : sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie, arythmies cardiaques ou modifications correspondantes de l’ECG et troubles gastro-intestinaux comme nausées et vomissements.

Une surveillance étroite de l’équilibre hydrique et du taux sérique d’électrolytes est indiquée, surtout chez les patients suivants : les patients plus âgés; les patients présentant une insuffisance cardiaque qui reçoivent des préparations digitaliques; les patients dont le régime alimentaire (à faible teneur en potassium) est anormal et qui sont atteints de troubles gastro- intestinaux, qui vomissent de manière excessive ou qui reçoivent des liquides par voie parentérale; les patients présentant une ascite due à une cirrhose ou un œdème attribuable à un syndrome néphrotique. Dans le dernier cas, la chlorthalidone devrait être utilisée seulement sous contrôle étroit chez les patients normokaliémiques qui ne présentent pas de signes de déplétion volémique ou d’hypoalbuminémie grave.

Une hypokaliémie peut survenir, particulièrement avec une diurèse abondante, en présence d’une cirrhose grave ou après un traitement prolongé. Dans tous les traitements d’association, le maintien ou la normalisation de l’équilibre potassique doit être surveillé étroitement. Si une hypokaliémie est accompagnée de signes cliniques (p. ex. faiblesse musculaire, parésie et modification de l’ECG), le traitement par la chlorthalidone doit être arrêté.

Comme c’est le cas avec les diurétiques thiazidiques, la kaliurie induite par la chlorthalidone est liée à la dose et l’ampleur est soumise à la variabilité interindividuelle. Avec une dose de 25 mg par jour de chlorthalidone, la concentration sérique du potassium diminue en moyenne de 0,5 mmol/L. Si un traitement prolongé par la chlorthalidone est envisagé, les concentrations sériques de potassium doivent être déterminées au départ, puis trois à quatre semaines plus tard. Si par la suite l’équilibre potassique n’est pas perturbé davantage, les concentrations devraient être évaluées tous les quatre à six mois. Les cas susceptibles de modifier l’équilibre potassique (surtout en présence d’une forte diurèse) comprennent ce qui suit : vomissements, diarrhée, malnutrition, changement dans la fonction rénale (p. ex. néphrose), cirrhose, hyperaldostéronisme, ou emploi concomitant de corticostéroïdes ou d’ACTH.

L’administration concomitante ajustée d’un sel de potassium oral (p. ex. KCl) peut être envisagée chez les patients qui reçoivent de la digitaline; qui présentent des signes de maladie coronarienne, sauf s’ils reçoivent aussi un inhibiteur de l’ECA; qui prennent des doses élevées d’un agoniste des récepteurs bêta-adrénergiques; ou dont les concentrations plasmatiques de potassium sont inférieures à 3,0 mmol/L. On ne doit pas administrer un traitement combinant la chlorthalidone et un sel de potassium ou un diurétique d’épargne potassique chez les patients qui reçoivent également des inhibiteurs de l’ECA. Voir 9.4 Interactions médicament- médicament, Inhibiteurs de l’ECA.

Si les préparations orales de potassium ne sont pas tolérées, la chlorthalidone peut être combinée avec un diurétique d’épargne potassique (p. ex. le triamtérène).

Les régimes hyposodiques excessivement stricts doivent être évités. Des cas isolés d’hyponatrémie accompagnée de symptômes neurologiques (nausée, débilité, désorientation progressive, apathie) ont été observés.

Un traitement adéquat doit être envisagé en présence d’une alcalose hypochlorémique ou d’une hyponatrémie. Une restriction hydrique plutôt qu’une compensation des pertes de sel peut être considérée comme un traitement approprié d’une carence en chlorure, sauf dans les rares cas où une hyponatrémie met la vie en danger, auquel cas la compensation appropriée des pertes de sel est le traitement de choix.

Taux de magnésium :

Les patients qui reçoivent des doses relativement élevées de thiazidiques ou de leurs analogues peuvent développer une hypomagnésémie accompagnée de signes et de symptômes tels que nervosité, spasmes musculaires et arythmies cardiaques.

Taux d’acide urique :

Chez certains patients, le traitement par la chlorthalidone peut entraîner une hyperuricémie ou déclencher un épisode de goutte.

Taux sérique de glucose :

Le taux sérique de glucose pourrait augmenter avec une utilisation prolongée.

Les thiazidiques peuvent abaisser le taux d’iode lié aux protéines, sans entraîner de signes de troubles thyroïdiens.

Fonction neurologique

Un schéma posologique prudent doit être adopté chez les patients atteints d’une athérosclérose cérébrale grave.

Ophtalmologie

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé

La chlorthalidone est un diurétique apparenté aux thiazidiques. Les diurétiques thiazidiques, des sulfamides, peuvent causer une réaction idiosyncrasique, entraînant un épanchement choroïdien associé à une myopie aiguë transitoire ou un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition soudaine d’une baisse de l’acuité visuelle ou une douleur oculaire se produisant habituellement quelques heures à une semaine suivant l’instauration du traitement. S’il n’est pas traité, le glaucome aigu à angle fermé peut entraîner une perte de vision permanente. Le principal traitement consiste à cesser la prise de chlorthalidone le plus rapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical immédiat pourrait devoir être envisagé si l’on ne peut maîtriser la pression intra-oculaire. Les facteurs de risque du glaucome aigu à angle fermé peuvent comprendre des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

Considérations périopératoires

Le traitement par des diurétiques thiazidiques doit être instauré avec prudence à la suite d’une sympathectomie, car il peut augmenter les effets antihypertenseurs.

Fonction rénale

La chlorthalidone doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d’une maladie rénale, car son utilisation peut déclencher une azotémie. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS. À cause de la possibilité d’une progression des lésions rénales, une évaluation périodique de l’urée sanguine et de la créatinine sérique est indiquée. Le traitement doit être interrompu si l’un ou l’autre paramètre augmente. Comme les thiazidiques, la chlorthalidone peut perdre son efficacité diurétique si le taux de filtration glomérulaire tombe en deçà de 30 mL/min, auquel cas un traitement par des diurétiques de l’anse pourrait être plus approprié.

Sensibilité/résistance

Des réactions d’hypersensibilité peuvent se manifester chez certains patients ayant des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

Peau

Photosensibilité

L’exposition prolongée au soleil n’est pas recommandée pendant un traitement par la chlorthalidone en raison d’un risque d’apparition de symptômes de photosensibilité.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

La chlorthalidone, comme d’autres diurétiques, peut entraîner une hypoperfusion placentaire. Comme ces médicaments n’empêchent ni ne modifient l’évolution de l’œdème, de la protéinurie et de l’hypertension dans la gestose (prééclampsie), ils ne doivent pas être utilisés pour traiter l’hypertension chez les femmes enceintes. L’utilisation de la chlorthalidone pour d’autres indications (p. ex. traitement d’appoint chez des patients qui présentent un œdème lié à une insuffisance cardiaque congestive d’intensité légère à modérée [classe fonctionnelle II, III]) est également contre-indiquée. Voir 2 CONTRE-INDICATIONS.

La chlorthalidone traverse la barrière placentaire. La concentration dans le sang fœtal total correspondait à environ 15 % de la concentration trouvée dans le sang des mères recevant 50 mg de chlorthalidone par jour avant et après l’accouchement. La concentration dans le liquide amniotique correspond à environ 4 % des concentrations dans le sang de la mère.

7.1.2 Allaitement

Les diurétiques apparentés aux thiazidiques, comme la chlorthalidone, sont excrétés dans le lait maternel. Vu qu’un grand nombre de médicaments passent dans le lait maternel, et en raison du risque d’effets indésirables chez le nourrisson, l’utilisation chez les femmes qui allaitent est contre-indiquée. Il faudra choisir entre mettre fin à l’allaitement ou mettre fin à la prise du médicament, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère. Voir 2 CONTRE- INDICATIONS.

7.1.3 Enfants

N’ayant aucune donnée à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé une indication de ce médicament chez les enfants.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées : les données probantes d’études cliniques et l’expérience acquise indiquent que l’utilisation du médicament chez les personnes âgées est associée à des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. Voir 4.2 Posologie recommandée et modification posologique et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et essais de laboratoire.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Effets indésirables graves :

Les effets indésirables graves comprennent l’arythmie cardiaque, la dyspnée, l’anémie aplasique et l’agranulocytose.

Effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) :

Les effets indésirables les plus fréquents comprennent l’hypokaliémie, l’hyperuricémie et l’hyperlipidémie.

D’autres effets indésirables sont énumérés ci-dessous par système, appareil ou organe et par fréquence. La fréquence des effets indésirables est estimée comme suit : très fréquent : ≥10 %; fréquent : ≤ 1 à < 10 %; peu fréquent : ≤ 0,1 % à < 1 %; rare : ≤ 0,01 à ≤ 0,1 %; très rare : < 0,01 %.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Rares : thrombopénie, leucopénie et éosinophilie.

Troubles de l’œil :

Rare : troubles de la vue.

Fréquence inconnue : épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu à angle fermé (des cas d’épanchement choroïdien avec atteinte du champ visuel ont été signalés après l’utilisation de thiazidiques et de diurétiques apparentés aux thiazidiques).

Troubles gastro-intestinaux :

Fréquents : troubles gastro-intestinaux mineurs.

Rares : nausées et vomissements légers, douleur gastrique, constipation et diarrhée.

Très rare : pancréatite.

Troubles hépatobiliaires :

Rares : cholestase intrahépatique ou jaunisse.

Épreuves de laboratoire :

Fréquent : diminution du temps de réaction.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquents : hyponatrémie, hypomagnésémie, hyperglycémie et perte d’appétit.

Peu fréquent : goutte.

Rares : hypercalcémie, aggravation de l’état métabolique du diabète.

Très rare : alcalose hypochlorémique.

Troubles du système nerveux :

Fréquents : étourdissements, détérioration du degré de lucidité.

Rares : paresthésie, céphalée.

Troubles rénaux et urinaires :

Rares : glycosurie, néphrite interstitielle allergique.

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins

Fréquent : impuissance.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Rares : œdème pulmonaire idiosyncrasique (troubles respiratoires).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés :

Fréquents : urticaire et autres formes d’éruption cutanée.

Rare : photosensibilité.

Troubles vasculaires :

Fréquents : hypotension orthostatique, qui peut être aggravée par l’alcool, les anesthésiques ou les sédatifs.

Très rare : vasculite.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Information non disponible.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.3 Interactions médicament-comportement

La consommation d’alcool peut modifier l’effet de ce produit. Il faut limiter la consommation d’alcool pendant le traitement.

Il faut aussi avertir les patients que l’alcool peut accroître le risque d’étourdissements et causer une baisse encore plus importante de la tension artérielle.

Une hypotension orthostatique peut survenir pendant la prise de MINT-CHLORTHALIDONE et pourrait s’aggraver avec la consommation d’alcool et la prise d’anesthésiques ou de sédatifs.

9.4 Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments énumérés dans le présent tableau repose sur des études ou rapports de cas d’interactions médicamenteuses, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité attendues de l’interaction (c.-à-d. médicaments contre-indiqués).

Tableau 2 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions avec des produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les interactions avec des épreuves de laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

La chlorthalidone inhibe la réabsorption du sodium et du chlorure dans le tubule rénal distal, favorisant ainsi une perte d’eau. Le volume d’urine plus important augmente la perte de potassium. On dispose de peu de données sur l’absorption du médicament. Sa longue demi-vie d’élimination et l’expérience clinique le désignent comme un dérivé du thiazidique à longue durée d’action. Ce point n’est peut-être pas important sur le plan clinique, car les effets biologiques des thiazidiques, particulièrement en tant qu’antihypertenseurs, peuvent être prolongés comparativement à leur vitesse d’élimination. Les agents à plus longue durée d’action semblent augmenter la perte de potassium.

Même si ce médicament est un diurétique léger, il est particulièrement puissant lorsqu’il est combiné avec des diurétiques de l’anse, car ces derniers présentent beaucoup plus de chlorure de sodium au tubule distal.

Les effets antihypertenseurs sont dus initialement à la réduction du volume, mais l’effet persistant comprend d’autres mécanismes indéterminés qui diminuent la résistance périphérique. Un apport élevé en sel inverse l’effet antihypertenseur du médicament.

10.2 Pharmacodynamie

La chlorthalidone est un diurétique s’apparentant à la benzothiadiazine (diurétique thiazidique) et doté d’une longue durée d’action.

Les thiazidiques et les diurétiques apparentés aux thiazidiques agissent principalement dans le tubule rénal distal (la première partie contournée), où le médicament entraîne l’inhibition de la réabsorption du chlorure de sodium (en exerçant un effet antagoniste sur le cotransporteur du Na+-Cl-), et où il favorise la réabsorption du Ca++ (à l’aide d’un mécanisme inconnu). L’apport accru de Na+ et d’eau dans le tubule collecteur cortical et/ou l’augmentation du débit entraîne une sécrétion et une élimination accrues de K+ et de H+.

Chez les personnes dont la fonction rénale est normale, la diurèse est induite après l’administration de 12,5 mg de chlorthalidone. L’augmentation de l’excrétion urinaire de sodium et de chlorure qui en résulte, de même que l’augmentation moins importante de l’excrétion urinaire de potassium, sont liées à la dose et se produisent toutes deux chez les patients dont l’état est normal et chez ceux qui présentent un œdème. L’effet diurétique se manifeste au bout de 2 à 3 heures, atteint son maximum après 4 à 24 heures et peut se poursuivre pendant 2 à 3 jours.

La diurèse induite par les thiazidiques entraîne au départ une diminution du volume du plasma, du débit cardiaque et de la tension artérielle générale. Une activation du système rénine- angiotensine-aldostérone peut se produire.

Chez les personnes présentant une hypertension, la chlorthalidone réduit lentement la tension artérielle. L’effet hypotenseur se maintient avec une administration continue, probablement en raison de la diminution de la résistance périphérique; le débit cardiaque revient aux valeurs précédant le traitement, le volume du plasma demeure quelque peu réduit et l’activité de la rénine plasmatique pourrait être élevée.

Dans le cadre d’une administration à long terme, l’effet antihypertenseur de la chlorthalidone est lié à la dose (entre 12,5 mg et 50 mg/jour). L’administration d’une dose supérieure à 50 mg accroît le risque de complications métaboliques et procure rarement un bienfait thérapeutique.

Lorsque la chlorthalidone est administrée en monothérapie, la maîtrise de la tension artérielle est obtenue chez environ la moitié des patients atteints d’hypertension légère à modérée, comme c’est le cas avec d’autres diurétiques. En général, les personnes âgées et les personnes de race noire s’avèrent obtenir une bonne réponse aux diurétiques administrés comme traitement principal. Des essais cliniques à répartition aléatoire menés chez des personnes âgées ont montré que le traitement de l’hypertension ou de l’hypertension systolique prédominante par des diurétiques thiazidiques à faible dose (y compris la chlorthalidone) dans cette population réduit la morbidité et la mortalité cardiovasculaire globale, ainsi que celles associées aux accidents vasculaires cérébraux et à la coronaropathie.

Un traitement d’association avec d’autres antihypertenseurs potentialise les effets hypotenseurs. Chez une grande proportion de patients qui ne répondent pas adéquatement à la monothérapie, une baisse plus importante de la tension artérielle peut ainsi être obtenue.

Paradoxalement, la chlorthalidone réduit la polyurie chez les patients atteints de diabète insipide néphrogénique. Le mode d’action n’a pas été élucidé.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité d’une dose orale de 50 mg de chlorthalidone est d’environ 64 %, et la concentration sanguine maximale est atteinte après 8 à 12 heures. Les valeurs de la Cmax sont de 1,5 mcg/mL (4,4 micromol/L) et de 3,2 mcg/mL (9,4 micromol/L) pour les doses de 25 et de 50 mg, respectivement. On observe une augmentation proportionnelle de l’ASC pour les doses supérieures à 100 mg. Avec l’administration répétée de doses quotidiennes de 50 mg, une concentration sanguine moyenne à l’état d’équilibre de 7,2 mcg/mL (21,2 micromol/L), mesurée à la fin de l’intervalle posologique de 24 heures, est atteinte après 1 à 2 semaines.

Distribution

Seule une petite fraction de la chlorthalidone est libre dans le sang, en raison d’une importante accumulation d’érythrocytes et d’une liaison aux protéines plasmatiques. La chlorthalidone se lie dans une large mesure à l’anhydrase carbonique des érythrocytes; pour cette raison, environ 1,4 % seulement de la quantité totale de chlorthalidone dans le sang entier se trouvait dans le plasma à l’état d’équilibre pendant un traitement par des doses à 50 mg. In vitro, environ 76 % de la chlorthalidone se lient aux protéines plasmatiques, majoritairement à l’albumine.

La chlorthalidone traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel. Chez des mères recevant des doses de 50 mg de chlorthalidone une fois par jour avant et après l’accouchement, le taux de chlorthalidone dans le sang entier du fœtus équivaut à environ 15 % du taux mesuré dans le sang maternel. La concentration de chlorthalidone dans le liquide amniotique et le lait maternel équivaut à environ 4 % du taux correspondant dans le sang maternel.

Métabolisme

Le métabolisme et l’excrétion hépatique dans la bile constituent une voie d’élimination minime. Dans un délai de 120 heures, environ 70 % de la dose sont excrétés dans l’urine et les selles, principalement dans une forme inchangée.

Élimination

La majeure partie d’une dose absorbée de chlorthalidone dans le sang entier et le plasma est excrétée par les reins, avec une demi-vie d’élimination moyenne de 50 heures. Cette demi-vie d’élimination ne change pas avec une administration à long terme. La majeure partie d’une dose absorbée de chlorthalidone est excrétée par les reins, avec une clairance rénale moyenne de 60 mL/min. Le métabolisme et l’excrétion hépatique dans la bile constituent un moyen d’élimination minime. Dans un délai de 120 heures, environ 70 % de la dose sont excrétés dans l’urine et les selles, principalement sous forme inchangée.

Populations particulières et états pathologiques

• Personnes âgées : chez les patients âgés, l’élimination de la chlorthalidone s’effectue plus lentement que chez les patients plus jeunes; toutefois, l’absorption s’effectue à la même vitesse. Une surveillance médicale étroite est donc indiquée lors du traitement de patients âgés par la chlorthalidone.
• Insuffisance rénale : le dysfonctionnement rénal ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de la chlorthalidone, vu que le facteur ralentissant la vitesse d’élimination du médicament du sang ou du plasma est probablement son affinité pour l’anhydrase carbonique des érythrocytes. Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C).

MINT-CHLORTHALIDONE ne doit jamais être jeté dans les ordures ménagères. On recommande d’avoir recours au programme de récupération offert par les pharmacies pour la mise au rebut du médicament.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : chlorthalidone

Nom chimique : 2-chloro-5-(1,3-dihydroxy-1H-isoindol-1- yl)benzene-1-sulfamide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C14H11ClN2O4S et 338,8

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Forme physique : Poudre blanche ou blanc jaunâtre, pratiquement insoluble dans l'eau et le chlorure de méthylène, mais soluble dans l'acétone et le méthanol.

Coefficient de partage : 1,3

Constante d'ionisation (pKa) : 9,4

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

14.2 Études comparatives de biodisponibilité

Une étude de bioéquivalence orale à double insu, équilibrée, randomisée, à deux traitements, à deux séquences, à deux périodes, à dose unique et croisée des comprimés de chlorthalidone à 50 mg de MINT PHARMACEUTICALS INC. du Canada et des comprimés de ^PrChlorthalidone BP à 50 mg de AA Pharma INC. de Toronto, Canada, L4K 4N7, chez des sujets humains adultes en bonne santé et à jeun. Les données comparatives de biodisponibilité de 34 sujets qui ont été incluses dans l'analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

^* Comprimés de chlorthalidone 50 mg de Mint Pharmaceuticals Inc., Canada ^†PrComprimés de chlorthalidone BP 50 mg de AA Pharma INC., Toronto, Canada § Exprimé en tant que médiane (intervalle) uniquement

^@ Exprimé en tant que moyenne arithmétique (% CV) uniquement

^# Indiquez l'intervalle de confiance en % (c.-à-d. 90 %) dans le titre de la colonne et dans la liste pour l'ASC_T, l'ASC_I et la C_max (si nécessaire).

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale : information non disponible.

Cancérogénicité : information non disponible.

Génotoxicité : information non disponible.

Toxicologie de la reproduction et du développement :

La chlorthalidone n’a pas eu d’effet sur la fertilité chez le rat. Des études de reproduction menées chez le rat et le lapin avec des doses jusqu’à 420 fois supérieures à la dose chez l’humain n’ont fait état d’aucun signe d’effet néfaste pour le fœtus dû à la chlorthalidone.

Toxicologie particulière : information non disponible.

Toxicité juvénile : information non disponible.

17 MONOGRAPHIES DES PRODUITS DE RÉFÉRENCE

1 Monographie d’EDARBYCLOR^MD, comprimés d’azilsartan médoxomil sous forme de potassium et de chlorthalidone à 40 mg/12,5 mg, 80 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg; numéro de contrôle de la présentation 246568; Bausch Health, Canada Inc., 12 juillet 2021.

2 Monographie de TENORETIC®, comprimés d’aténolol et de chlorthalidone à 50/25 mg et

100/25 mg; numéro de contrôle : 190685; AstraZeneca Canada Inc., 12 juillet 2016.

3 Monographie de ^PRAPO-CHLORTHALIDONE, comprimés à 50 mg, contrôle de soumission

272147, Apotex Inc. le 14 mars 2023