Mint-Sildenafil R : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

MINT-SILDENAFIL R (citrate de sildénafil) est indiqué pour :

• le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire primitive (HTAPP) et de l’hypertension pulmonaire secondaire à une affection des tissus conjonctifs, chez les adultes appartenant à la classe fonctionnelle II ou III de l’OMS qui ne répondent pas au traitement classique. De plus, chez les adultes qui recevaient déjà une dose stable d’époprosténol, on a démontré que le citrate de sildénafil améliorait la capacité d’exercice et retardait l’aggravation de l’état clinique.

Enfants (< 18 ans)

MINT-SILDENAFIL R n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Enfants et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques, Données sur l’innocuité issues d’un essai clinique mené chez des enfants).

CONTRE-INDICATIONS

• Il a été prouvé que le citrate de sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés chez les volontaires sains et les patients. Il est donc contre-indiqué chez les patients qui prennent des dérivés nitrés ou qui emploient des médicaments à courte durée d’action contenant des dérivés nitrés, car il existe un risque d’hypotension pouvant être mortelle. La prise de dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit (p. ex., par voie orale, sublinguale,

  transdermique ou par inhalation), en traitement continu ou au besoin, est absolument contre-indiquée (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

• L’emploi de MINT-SILDENAFIL R est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit ou du contenant. Voir la section présentation, composition et conditionnement de la monographie pour connaître la liste complète des ingrédients.
• L’emploi de MINT-SILDENAFIL R est contre-indiqué chez les patients qui ont déjà présenté une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIANA) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• L’emploi de MINT-SILDENAFIL R est contre-indiqué en association avec les inhibiteurs les plus puissants de la CYP3A4 (p. ex., kétoconazole, itraconazole, ritonavir).

• Crises vaso-occlusives chez les patients atteints de drépanocytose

  Le sildénafil ne devrait pas être prescrit aux patients présentant une hypertension pulmonaire secondaire à une drépanocytose. Dans une étude clinique, la survenue de crises vaso-occlusives exigeant une hospitalisation a été signalée plus fréquemment chez les patients recevant citrate de sildénafil que chez ceux du groupe placebo, ce qui a entraîné l’arrêt prématuré de l'étude.

• Comme l'innocuité du sildénafil n’a pas été évaluée dans certains sous-groupes de patients, son emploi est contre-indiqué dans les cas suivants :

  • Insuffisance hépatique sévère;
  • Antécédents récents d’accident vasculaire cérébral, d'infarctus du myocarde ou d'arythmie pouvant entraîner la mort;
  • Patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou une coronaropathie causant de l’angine de poitrine instable;
  • Hypotension sévère (tension artérielle < 90/50 mmHg) avant le traitement.
  • L’administration concomitante d’inhibiteurs de la PDE5, comme MINT-SILDENAFIL R, et d’activateurs de guanylate cyclase, comme le riociguat, est contre-indiquée, car elle risque d’entraîner des épisodes d’hypotension symptomatique ou de syncope pouvant menacer le pronostic vital.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

• L’administration aux patients atteints d’une maladie veino-occlusive pulmonaire est déconseillée.
• On a démontré que les patients exposés à la neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIANA) pouvaient avoir des disques optiques anormaux (p. ex. de petite taille) avant l’apparition de la neuropathie. Les médecins qui redoutent le risque global de NOIANA devraient en discuter avec un ophtalmologiste.

Précautions d’ordre général

L’administration de MINT-SILDENAFIL R (citrate de sildénafil) est déconseillée dans les cas suivants :

• Les vasodilatateurs pulmonaires peuvent aggraver de façon marquée l’état

  cardiovasculaire des patients atteints d’une maladie veino-occlusive pulmonaire. L’administration de MINT-SILDENAFIL R (citrate de sildénafil) aux patients atteints d’une affection entraînant une occlusion veineuse est déconseillée à cause de l’absence de données cliniques.

• L’efficacité du citrate de sildénafil chez des patients recevant déjà du bosentan n’a pas été démontrée de manière concluante (sur la distance parcourue à l’épreuve de marche en 6 minutes). L’ajout de sildénafil au bosentan n’a pas montré de bienfaits supérieurs à ceux du bosentan en monothérapie. Les résultats de l’épreuve de marche de 6 minutes ont fait ressortir des différences entre les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) primitive et les patients présentant une HTAP secondaire à une affection du tissu conjonctif. Chez ces derniers, on a observé, en moyenne, une réduction de la distance parcourue à l’épreuve de marche de 6 minutes dans le groupe recevant le sildénafil et le bosentan, comparativement au groupe traité par le bosentan seul (-18,32 m vs 17,50 m). L’administration concomitante de sildénafil et de bosentan n’est pas un choix optimal chez les patients présentant une HTAPP qui reçoivent un traitement stable par le bosentan seul. Cette association n’est pas non plus recommandée chez les patients atteints d’une HTAP secondaire à une affection du tissu conjonctif (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Chez l’humain, Études pharmacodynamiques).

Avant de prescrire MINT-SILDENAFIL R, il est important de prendre connaissance de ce qui suit :

• Lors des essais cliniques, on a noté que le sildénafil exerçait un effet vasodilatateur qui se traduisait par une baisse transitoire de la tension artérielle (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Avant de prescrire MINT-SILDENAFIL R, les médecins doivent bien vérifier si leurs patients atteints d’une affection sous-jacente ne risquent pas d’être affectés défavorablement par cet effet vasodilatateur; par exemple, les cas d’hypotension au repos (TA < 90/50), de déplétion liquidienne, d’obstacle sévère à l’éjection ventriculaire gauche ou de dystonie neurovégétative.

• Le citrate de sildénafil est également offert sur le marché sous la marque VIAGRA pour le traitement de la dysfonction érectile.

  Durant le traitement de la dysfonction érectile, de rares cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIANA) ont été rapportés chez des sujets qui prenaient l’un ou l’autre des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 commercialisés. La NOIANA, une maladie rare, peut entraîner divers degrés de cécité permanente et incurable. Sauf quelques exceptions, la plupart de ces sujets avaient des facteurs de risque de NOIANA, y compris, mais sans s’y limiter, les suivants : faible rapport C/D (disque optique de petite taille), âge supérieur à 50 ans, diabète, hypertension, maladie coronarienne, hyperlipidémie et usage du tabac. Dans une étude d’observation, on a voulu déterminer si l’utilisation récente et épisodique d’inhibiteurs de

  la PDE5 (en tant que classe), laquelle est typique dans le cadre d’un traitement de la dysfonction érectile, était associée à l’apparition soudaine d’une NOIANA. Selon les résultats, après la prise d’un inhibiteur de la PDE5, le risque de NOIANA serait environ deux fois plus élevé pendant une période équivalant à 5 demi-vies. D’après la littérature médicale, l’incidence annuelle de la NOIANA est de 2,5 à 11,8 cas par 100 000 hommes de 50 ans et plus dans la population générale. On doit recommander aux patients de cesser de prendre le sildénafil et de consulter un médecin sans tarder en cas de perte de vision soudaine.

  Les patients qui ont déjà souffert d’une NOIANA présentent un risque accru de récurrence de cette affection. Par conséquent, les médecins doivent discuter avec ces patients du risque de NOIANA de même que de la possibilité que la prise d’inhibiteurs de la PDE5 provoque des effets néfastes chez eux. Les inhibiteurs de la PDE5 doivent être employés avec prudence chez de tels patients et seulement si l’on estime que les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques.

• On a démontré que les patients exposés à la NOIANA pouvaient avoir des disques optiques anormaux (p. ex., disques de petite taille) avant l’apparition de la neuropathie. Les médecins qui redoutent le risque global de NOIANA devraient en discuter avec un ophtalmologiste.

  Les médecins doivent recommander aux patients de cesser de prendre MINT-SILDENAFIL R et de solliciter des soins médicaux immédiats en cas de perte soudaine, unilatérale ou bilatérale, de la vision.

  L’administration de MINT-SILDENAFIL R (un inhibiteur de la PDE5) aux patients ayant reçu un diagnostic de NOIANA est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS).

• Aucun essai clinique comparatif n’a été réalisé pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du citrate de sildénafil chez les patients atteints de rétinite pigmentaire (dont une minorité souffre de troubles génétiques touchant les phosphodiestérases rétiniennes). (Voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE.) On doit donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit MINT-SILDENAFIL R à ces patients.
• De rares cas de choriorétinopathie séreuse centrale, dont la survenue coïncidait dans le temps avec le traitement par le citrate de sildénafil, ont été rapportés dans le cadre du programme de pharmacovigilance. On ignore si des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés. Il est impossible de déterminer si cette manifestation est directement attribuable à l’administration de sildénafil, à de possibles facteurs de risque sous-jacents, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs (voir EFFETS INDÉSIRABLES DU MÉDICAMENT SIGNALÉS APRÈS LA COMMERCIALISATION DU PRODUIT).
• Alphabloquants : On recommande la prudence en cas d’administration concomitante d’un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) et d’un alphabloquant. Les inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, et les agents alpha-adrénolytiques sont en effet deux classes de vasodilatateurs qui font baisser la tension artérielle. Quand des vasodilatateurs sont administrés en concomitance, on doit donc s’attendre à un effet additif sur la tension

artérielle. Chez certains patients, la baisse tensionnelle peut être assez forte pour entraîner des symptômes d’hypotension. À l’issue des études sur l’interaction du sildénafil avec des alphabloquants (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES), on a rapporté des cas d’hypotension se manifestant par des étourdissements et une sensation ébrieuse. Afin de réduire au minimum les risques d’hypotension orthostatique, on doit s’assurer de la stabilité de l’état hémodynamique des patients recevant un alphabloquant avant d’amorcer le traitement par le sildénafil. Les médecins doivent informer leurs patients des mesures à prendre en cas d’hypotension orthostatique. Toutefois, on n’a rapporté aucun cas de syncope ni d’évanouissement au cours de ces études. Il faut par ailleurs tenir compte du fait que l’innocuité d’un traitement combinant un inhibiteur de la PDE5 et un alphabloquant peut être affectée par d’autres variables, y compris une déplétion intravasculaire et l’administration concomitante d’antihypertenseurs.

• MINT-SILDENAFIL R doit être administré avec prudence aux patients qui présentent des déformations anatomiques de la verge (déviations péniennes, fibrose caverneuse ou maladie de La Peyronie) ou aux patients ayant une affection les prédisposant au priapisme (drépanocytose, myélome multiple ou leucémie).

  Des cas d’érection prolongée et de priapisme ont été signalés depuis la mise sur le marché du sildénafil. Si une érection dure plus de 4 heures, le patient doit obtenir sans tarder de l’aide médicale. Le priapisme, s’il n’est pas traité sans délai, peut entraîner des lésions irréversibles du tissu pénien ou une impuissance permanente (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit).

• Chez l’humain, le sildénafil pris seul ou avec de l’acide acétylsalicylique, n’a aucun effet sur le temps de saignement. Des essais in vitro sur les plaquettes humaines indiquent que le sildénafil potentialise l’effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium (substance qui libère du monoxyde d'azote). L’association d’héparine et de sildénafil a un effet additif sur le temps de saignement chez le lapin anesthésié, mais cette interaction n’a pas fait l’objet d’études chez l’homme (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).
• On a observé une incidence supérieure de cas d’épistaxis quand l’HTAP est secondaire à une affection du tissu conjonctif (sildénafil : 12,9 %, placebo : 0 %) comparativement au cas d’HTAPP (sildénafil : 2,3 %, placebo : 2,4 %). L’incidence s’est également révélée supérieure chez les patients traités en concomitance par le sildénafil et un anticoagulant du groupe des antivitamines K pris par voie orale (8,8 % versus 1,7 % en l’absence d’un traitement par une antivitamine K).
• On ne dispose d’aucune donnée sur l’innocuité de citrate de sildénafil chez les patients qui présentent des troubles hémorragiques ou un ulcère gastroduodénal évolutif. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit MINT-SILDENAFIL R à ces patients.
• L’innocuité et l’efficacité du sildénafil en cas d’administration concomitante d’un autre inhibiteur de la PDE5, y compris VIAGRA, n’ont pas été évaluées chez les patients présentant une HTAP. Par conséquent, une telle association n'est pas recommandée (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves).

Système cardiovasculaire

Aucun essai clinique comparatif n’a été réalisé pour évaluer l’innocuité et l’efficacité de citrate de sildénafil au sein du groupe de patients qui suit. On doit donc faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit MINT-SILDENAFIL R à ces patients :

• patients hypertendus (TA > 170/110 mmHg)

Facteurs de risque cardiovasculaire

Depuis la mise sur le marché du sildénafil pour traiter la dysfonction érectile, certains accidents cardiovasculaires graves ont été rapportés en même temps que le traitement : infarctus du myocarde, angine instable, mort subite par arrêt cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie vasculaire cérébrale, crise ischémique transitoire, hypertension et hypotension. La plupart des patients en cause présentaient déjà des facteurs de risque cardiovasculaire. Un grand nombre de ces accidents se sont produits pendant ou peu de temps après l’activité sexuelle et quelques-uns peu après la prise de sildénafil, sans qu’il y ait eu d’activité sexuelle. Il est impossible de déterminer si ces accidents sont directement attribuables à ces facteurs ou à d’autres facteurs (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit).

Fonction auditive

Des cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition ont été associés à la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris citrate de sildénafil, dans le cadre du programme de pharmacovigilance. Ces manifestations, qui étaient parfois accompagnées d’acouphènes et d’étourdissements, coïncidaient dans le temps avec la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris citrate de sildénafil. Dans certains cas, des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés et, souvent, les renseignements concernant le suivi médical étaient limités. Il est impossible de déterminer si la perte de l’audition est directement attribuable à la prise des inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres facteurs (voir EFFETS INDÉSIRABLES DU MÉDICAMENT SIGNALÉS APRÈS LA COMMERCIALISATION DU PRODUIT). On doit recommander aux patients de consulter un médecin sans tarder en cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition.

Peau et annexes cutanées

De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson, d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et d’érythème polymorphe ont été signalés depuis la mise sur le marché du produit.

Populations particulières

Femmes enceintes : Aucun signe de tératogenèse, d’embryotoxicité ou de fœtotoxicité n’a été observé chez les rats et les lapins ayant reçu jusqu’à 200 mg/kg/jour de sildénafil durant la période d’organogenèse. On ne dispose d’aucune donnée sur l’administration du sildénafil chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont cependant mis en évidence des effets toxiques associés au développement postnatal (voir TOXICOLOGIE).

En raison de l’absence de données, MINT-SILDENAFIL R ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, à moins que cela ne soit absolument nécessaire.

Femmes qui allaitent : Aucune étude comparative rigoureuse n’a été menée chez des femmes qui allaitent. Des données limitées indiquent que le sildénafil et son métabolite actif sont excrétés en très faibles concentrations dans le lait maternel. Les prescripteurs doivent évaluer avec soin la nécessité clinique d’administrer MINT-SILDENAFIL R à la mère et les effets indésirables que pourrait subir le nourrisson.

Fertilité :

Les données non cliniques issues d’études conventionnelles sur la fertilité n’ont révélé aucun risque particulier pour l’humain.

Enfants (< 18 ans) : MINT-SILDENAFIL R n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans.

Lors d’un essai de longue durée mené chez des enfants souffrant d’HTAP, on a observé un taux de mortalité plus important chez les patients qui ont reçu une dose élevée de citrate de sildénafil. Les premiers décès sont survenus après environ un an de traitement, et leurs causes étaient caractéristiques de celles qu’on observe habituellement chez les patients atteints d’HTAP (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques, Données sur l’innocuité issues d’un essai clinique mené chez des enfants).

Personnes âgées (≥ 65 ans) : On a observé une baisse de la clairance du sildénafil chez des volontaires sains âgés, mais leur nombre était insuffisant pour déterminer si leur réponse au traitement diffère de celle des sujets plus jeunes. Selon les rapports cliniques, aucune différence de la réponse n’a été décelée entre les personnes âgées atteintes d’hypertension artérielle pulmonaire et les plus jeunes. De façon générale, il faut choisir soigneusement la dose administrée aux patients âgés, pour tenir compte d’une fréquence plus élevée des cas de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de la présence d’une affection sous-jacente ou encore, d’autres médications (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Association de citrate de sildénafil et d’époprosténol : (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES et Interactions médicament-médicament).

Renseignements pour les patients

Les médecins devraient aviser les patients des contre-indications à la prise de MINT-SILDENAFIL R en même temps que des dérivés nitrés, qu’ils soient pris régulièrement ou de façon intermittente.

Les médecins doivent recommander aux patients de cesser de prendre MINT-SILDENAFIL R et de solliciter des soins médicaux immédiats en cas de perte soudaine, unilatérale ou bilatérale, de la vision, qui peut être un signe de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIANA), une affection qui altère la vision et peut entraîner une cécité permanente. De rares cas ont été rapportés chez des sujets traités pour une dysfonction érectile par l’un ou l’autre des

inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 commercialisés pour cette indication.

Quand la perte de vision est attribuée à une NOIANA, il est déconseillé de poursuivre l’administration de MINT-SILDENAFIL R (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Précautions d’ordre général).

Effets sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines

Comme des étourdissements et des troubles de la vue ont été signalés durant les essais cliniques sur le sildénafil, les patients devraient être informés des effets que pourrait entraîner la prise de MINT-SILDENAFIL R avant de conduire ou d’utiliser des machines. L’effet du sildénafil sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines n’a pas été évalué.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

Administration orale du sildénafil

Les données sur l’innocuité du citrate de sildénafil proviennent d’un seul essai déterminant mené chez 68 (25 %) hommes et 209 (75 %) femmes (277 patients traités pour hypertension artérielle pulmonaire) et d’une prolongation de l’étude en mode sans insu. Parmi les sujets ayant complété l’essai déterminant, 259 ont été admis à la prolongation. L’essai a servi à évaluer des doses de MINT-SILDENAFIL R allant jusqu’à 80 mg, 3 f.p.j., et, après 3 ans, 87 % des 183 patients toujours sous traitement recevaient 80 mg de citrate de sildénafil, 3 f.p.j.

On a relevé un faible taux global d’abandons de citrate de sildénafil administré à la dose recommandée de 20 mg 3 f.p.j., soit 2,9 %, le même taux observé avec le placebo (2,9 %).

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Administration orale du sildénafil

Le tableau 1 énumère les effets indésirables observés chez au moins 3 % des sujets traités par citrate de sildénafil à raison de 20, 40, ou 80 mg, 3 f.p.j., et dont la fréquence s’est révélée supérieure avec citrate de sildénafil qu’avec le placebo au cours de l’essai déterminant, comparatif avec placebo, ayant porté sur le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire.

Tableau 1. Effets indésirables plus fréquents avec le sildénafil observés chez ≥ 3 % des patients (n ≥ 2 patients) – Résultats en pourcentage

Des réactions indésirables médicamenteuses ont été signalées lors d’une étude comparative avec placebo dans le cadre de laquelle citrate de sildénafil a été administré comme traitement d’appoint à l’époprosténol par voie intraveineuse à des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, avec ajustement de la dose de citrate de sildénafil par palier fixe (dose initiale recommandée de 20 mg 3 f.p.j., portée à 40 mg 3 f.p.j., puis à 80 mg 3 f.p.j.). Les effets indésirables d’importance clinique signalés par au moins 2 % des patients du groupe citrate de sildénafil sont présentés au tableau 2. La durée du traitement était de 16 semaines. Le taux global d’abandons pour cause d’effets indésirables a été de 5,2 % chez les patients traités par l’association sildénafil-époprosténol, comparativement à 10,7 % dans le groupe recevant l’association placebo-époprosténol. En tout, 242 sujets ont terminé l’étude initiale et été admis à la phase de prolongation. Des doses allant jusqu’à 80 mg, 3 f.p.j., ont été évaluées et, après 3 ans, 68 % des 133 patients traités recevaient 80 mg de citrate de sildénafil, 3 f.p.j.

Tableau 2. Effets indésirables toutes causes confondues signalés par au moins 2 % des patients ayant reçu l’association sildénafil-époprosténol et à une fréquence plus grande que dans le groupe placebo

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit Système cardiovasculaire

Depuis la mise sur le marché du citrate de sildénafil aux doses indiquées pour traiter la dysfonction érectile, certains accidents cardiovasculaires, vasculaires cérébraux et vasculaires graves ont été rapportés en même temps que le traitement : infarctus du myocarde, mort subite par arrêt cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie vasculaire cérébrale, crise ischémique transitoire, hypertension et hémorragies pulmonaire, cérébrale et sous-arachnoïdienne. La plupart des patients en cause présentaient déjà des facteurs de risque cardiovasculaire. Bon nombre de ces accidents se sont produits pendant ou peu de temps après l’activité sexuelle et quelques-uns peu après la prise du sildénafil, sans qu’il y ait eu d’activité sexuelle. D’autres encore sont survenus des heures ou des jours après la prise de sildénafil suivie de relations sexuelles. Il est impossible de déterminer s’ils sont directement attribuables au citrate de sildénafil, à l’activité sexuelle, aux maladies cardiovasculaires sous-jacentes, à une combinaison de ces facteurs ou encore à d’autres facteurs.

Système nerveux : Crises convulsives; récidive de crises convulsives et amnésie globale transitoire

Fonction auditive : Des cas de perte soudaine, partielle ou totale, de l’audition, dont la survenue coïncidait dans le temps avec la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris citrate de sildénafil, ont été rapportés dans le cadre du programme de pharmacovigilance. Dans certains cas, des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés et, souvent, les renseignements concernant le suivi médical étaient limités. Il est impossible de déterminer si la perte de l’audition est directement attribuable à la prise des inhibiteurs de la PDE5, à des facteurs de risque de perte d’audition sous-jacents, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

De rares cas de choriorétinopathie séreuse centrale, dont la survenue coïncidait dans le temps avec le traitement par le citrate de sildénafil, ont été rapportés dans le cadre du programme de pharmacovigilance. On ignore si des problèmes de santé et d’autres facteurs ayant pu causer cette manifestation ont été signalés. Il est impossible de déterminer si cette manifestation est directement attribuable à l’administration de sildénafil, à de possibles facteurs de risque sous-jacents, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Peau et annexes cutanées : Syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et érythème polymorphe

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : Priapisme; augmentation et prolongation des érections.

Données sur l’innocuité issues d’essais cliniques menés chez des enfants

Hypertension artérielle pulmonaire

Les effets indésirables signalés chez ≥ 3 % des 229 sujets traités par sildénafil (toutes doses confondues) étaient les suivants :

Selon les données recueillies pendant plus de 7 ans après le début d'une étude d’innocuité comparative avec placebo menée chez des enfants de 1 à 17 ans atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, 42 décès ont été signalés, lesquels étaient proportionnels à la dose. Les effets indésirables suivants ont été signalés au cours de l'étude :

Affections oculaires : altération de la vue (3 %)

Affections gastro-intestinales : vomissements (22 %), diarrhée (15 %), nausées (9 %), dyspepsie (6 %)

Troubles généraux et anomalies au point d’administration : pyrexie (17 %) Évaluations : baisse de la tension artérielle diastolique

Atteintes des tissus ostéomusculaires ou conjonctifs : douleur dans les membres (4 %) Troubles du système nerveux : céphalées (26 %)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : épistaxis (12%), rhinorrhée (3%)

Infections et infestations respiratoires : infection des voies respiratoires supérieures (31 %), bronchite (20 %), pharyngite (18 %), grippe (12 %), pneumonie (10 %)

La plupart des effets indésirables ont été d’intensité légère ou modérée.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves

• La prise de dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est absolument contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS).
• Autres inhibiteurs de la PDE5 ou vasodilatateurs (alphabloquants, antihypertenseurs, etc.) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Précautions d’ordre général)

Aperçu

Essais in vitro :

Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4 (voie métabolique principale) et 2C9 (voie métabolique secondaire) du cytochrome P450 (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Par conséquent, les inhibiteurs et les inducteurs de ces isoenzymes peuvent réduire ou augmenter, respectivement, la clairance du sildénafil.

Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (CI50 > 150 µM) du cytochrome P450. Il ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des molécules qui sont des substrats de ces isoenzymes du cytochrome P450 à des concentrations pertinentes en clinique.

Essais in vivo :

La dose de 50 mg de sildénafil n’a pas potentialisé l’effet hypotenseur de l’alcool chez des volontaires sains dont l’alcoolémie maximale moyenne se chiffrait à 0,08 %.

Les interactions décrites ci-dessous sont fondées sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur un risque théorique établi d’après l’intensité et la gravité de la réaction (c.-à-d., mettant en cause des associations contre-indiquées).

Interactions médicament-médicament

À moins d’indications contraires, les études sur les interactions médicamenteuses ont été réalisées chez des hommes en santé qui recevaient du sildénafil par voie orale. Les résultats obtenus peuvent être appliqués à d’autres populations et à d’autres voies d’administration.

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

EC = Essai clinique; T = Théorique

Interactions médicament-aliment

Comme le jus de pamplemousse inhibe légèrement la CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale, il multiplie par 1,23 l'exposition au sildénafil (ASC) sans changement de la concentration plasmatique maximale (C_max).

L’alcool risque d’interagir avec MINT-SILDENAFIL R. La dose de 50 mg de sildénafil n’a pas potentialisé l’effet hypotenseur de l’alcool chez des volontaires sains dont l’alcoolémie maximale moyenne se chiffrait à 0,08 % (80 mg/dL). Toutefois, les patients traités par des inhibiteurs de la PDE5, dont le sildénafil, devraient éviter de consommer de l'alcool, lequel peut accroître le risque de manifestations orthostatiques y compris une augmentation du rythme cardiaque, une chute de la tension artérielle en position debout, des étourdissements et des céphalées.

Interactions médicament-herbe médicinale

Il convient de surveiller étroitement les effets du sildénafil chez les patients qui prennent du millepertuis, un inducteur de la CYP3A4, en concomitance.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

On n’a pas évalué les interactions avec les analyses de laboratoire.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La dose de MINT-SILDENAFIL R. (citrate de sildénafil) peut varier dans les cas suivants :

• administration concomitante d’alphabloquants;
• administration concomitante d’inhibiteurs puissants de la CYP3A4 (p. ex,. le kétoconazole, l’itraconazole et le ritonavir) ou d’inhibiteurs faibles de la CYP3A4 (p. ex., le jus de pamplemousse);

• administration concomitante avec des inducteurs de la CYP3A4 (p. ex., la rifampine)

  (voir PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Posologie recommandée et réglage posologique

Chez l’adulte (comprimés) :

La dose recommandée de MINT-SILDENAFIL R par voie orale est de 20 mg, 3 fois par jour (3 f.p.j.).

Emploi chez les patients dont les fonctions rénale et hépatique sont altérées :

Aucun réglage posologique n’est nécessaire en présence d’une atteinte rénale (y compris les atteintes sévères : clairance de la créatinine < 30 mL/min) ou d’une atteinte hépatique (classes A et B de Child-Pugh).

Patients prenant d’autres médicaments :

L’administration concomitante de MINT-SILDENAFIL R avec des inducteurs de la CYP3A4 (p. ex., inducteurs puissants comme les barbituriques, la carbamazépine, la phénytoïne, l’éfavirenz, la névirapine, la rifampicine et la rifabutine) peut affecter les concentrations plasmatiques des deux médicaments ou de l’un des deux. Un réglage posologique peut être nécessaire (voir PRÉCAUTIONS).

Comme l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de la CYP3A4 (p. ex., le kétoconazole, l’itraconazole et le ritonavir) avec MINT-SILDENAFIL R peut augmenter notablement la concentration plasmatique du sildénafil, elle est déconseillée (voir MISES EN GARDE et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

On devrait envisager de ramener la dose à 20 mg (10 mg dans les cas d’administration par voie intraveineuse) 2 f.p.j. lorsque le sildénafil est administré à des patients qui reçoivent déjà des

inhibiteurs de la CYP3A4 comme l’érythromycine ou le saquinavir. On recommande de ramener la dose à 20 mg (10 mg dans les cas d’administration par voie intraveineuse) 1 f.p.j. si le sildénafil est administré en concomitance avec des inhibiteurs plus puissants de la CYP3A4 comme la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone.

Il a été prouvé que le sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés. Il est donc contre-indiqué chez les patients qui prennent des produits qui libèrent du monoxyde d’azote ou des dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit.

Les patients qui reçoivent une dose stable d’époprosténol peuvent recevoir MINT-SILDENAFIL en concomitance (voir EFFETS INDÉSIRABLES et Interactions médicament-médicament).

Chez les personnes âgées (≥ 65 ans) :

Aucun réglage posologique n’est nécessaire. Cependant, le choix de la dose administrée aux personnes âgées exige généralement une certaine prudence, compte tenu de la fréquence supérieure des cas de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, de la présence d’affections sous-jacentes ou d’autres médications (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Chez les enfants

MINT-SILDENAFIL R n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans.

Administration

Administration orale

Il faut prendre les comprimés MINT-SILDENAFIL R (citrate de sildénafil) à intervalle de 6 à 8 heures, avec ou sans aliments.

SURDOSAGE

Au cours des essais menés chez des volontaires sains qui ont reçu par voie orale des doses uniques de sildénafil pouvant atteindre 800 mg, on a observé les mêmes effets indésirables que lors de l’administration de doses plus faibles, mais ceux-ci étaient plus graves et sont survenus à une fréquence plus importante.

En cas de surdosage, on doit appliquer au besoin des mesures générales visant à maintenir les fonctions vitales du patient. On ne s’attend pas à ce que la dialyse rénale soit de quelque utilité pour accélérer l’élimination du sildénafil, étant donné qu’il se fixe aux protéines plasmatiques dans une forte proportion et qu’il n’est pas éliminé dans les urines (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Pour obtenir l'information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le sildénafil est un inhibiteur sélectif puissant de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc qui agit sur les muscles lisses des vaisseaux pulmonaires, où la PDE5 est responsable de la dégradation du GMPc. Le sildénafil fait donc augmenter la teneur en GMPc des cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires, ce qui entraîne la relaxation des vaisseaux. Chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, cette action peut entraîner une vasodilatation sélective du réseau vasculaire pulmonaire et, à un degré moindre, une dilatation des vaisseaux de la grande circulation.

Des études in vitro ont permis de constater que le sildénafil a une affinité de 10 à 10 000 fois plus grande pour la PDE5 que pour les autres phosphodiestérases (notamment la PDE1, la PDE2, la PDE3, la PDE4 et la PDE6) et qu’il agit au moins 700 fois plus sur la PDE5 que sur les PDE7 à 11. Plus précisément, l’affinité du sildénafil pour la PDE5 est plus de 4000 fois supérieure à son affinité pour la PDE3, la phosphodiestérase spécifique de l’AMPc qui participe à la régulation de la contractilité cardiaque. Par ailleurs, l’effet du sildénafil est environ 10 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE6, une isoenzyme que l’on trouve dans la rétine. Cette faible affinité pour la PDE6 pourrait expliquer les anomalies de la discrimination des couleurs observées lors de l’administration de doses élevées de sildénafil ou en présence de concentrations plasmatiques élevées du médicament (voir PRÉCAUTIONS et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

La PDE5 est non seulement présente dans les muscles lisses des vaisseaux pulmonaires et du corps caverneux, mais aussi dans d’autres tissus, comme les muscles lisses des autres vaisseaux et des viscères ainsi que dans les plaquettes. L’inhibition de la PDE5 dans ces tissus par le sildénafil pourrait expliquer la hausse de l’inhibition de l’agrégation plaquettaire observée in vitro et la légère dilatation artérioveineuse périphérique observée in vivo.

Pharmacodynamie

Effets de citrate de sildénafil sur la tension artérielle – administration orale :

L’administration de doses uniques (100 mg) de sildénafil par voie orale à des volontaires sains a produit une diminution de la tension artérielle en décubitus (diminution maximale moyenne de 8,3/5,3 mmHg). La diminution de la TA était le plus marquée environ 1 à 2 heures après l’administration du médicament; après 8 heures, l’effet ne différait plus de celui du placebo. On a observé des effets tensionnels semblables avec les doses de 25, 50 et 100 mg de sildénafil; ces effets ne sont pas proportionnels à la dose ni à la concentration plasmatique dans cet éventail posologique. On a toutefois observé un effet plus important chez les patients qui prenaient des dérivés nitrés en concomitance (voir CONTRE-INDICATIONS et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

L’administration par voie orale de doses uniques de sildénafil pouvant atteindre 100 mg n’a eu aucun effet d’importance clinique sur l’ECG de volontaires sains. Après un traitement prolongé à raison de 80 mg, 3 f.p.j. à des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, on n’a rapporté aucun effet d’importance clinique sur l’ECG.

Après un traitement prolongé à raison de 80 mg, 3 f.p.j. de sildénafil à des sujets sains, une baisse de 9,0 mmHg et de 8,4 mmHg des tensions artérielles systolique et diastolique, mesurées en décubitus, constitue la variation moyenne la plus marquée que l’on a observée.

Après un traitement prolongé par voie orale à raison de 80 mg, 3 f.p.j. de sildénafil à des patients atteints d’hypertension artérielle systémique, une baisse de 9,4 mmHg et de 9,1 mmHg des tensions artérielles systolique et diastolique constitue la variation moyenne observée.

Après un traitement prolongé par voie orale à raison de 80 mg, 3 f.p.j. de sildénafil à des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, on a observé une réduction moindre de la tension artérielle (baisse de 2 mmHg des tensions systolique et diastolique), qui pourrait s’expliquer par une amélioration du débit cardiaque attribuable aux bienfaits du sildénafil sur la résistance vasculaire pulmonaire.

Une étude a été menée auprès de 14 patients souffrant de maladie coronarienne sévère (au moins une artère coronaire sténosée à > 70 %) afin de déterminer les effets hémodynamiques d’une dose unique de 100 mg de sildénafil administrée par voie orale. On a observé une baisse de 7 % et de 6 %, respectivement, des tensions artérielles moyennes systolique et diastolique au repos par rapport aux tensions enregistrées avant l’administration du sildénafil, et une baisse de 9 % de la tension pulmonaire systolique moyenne. Le sildénafil n’a eu aucun effet sur le débit cardiaque et n’a pas altéré le flux sanguin dans les artères coronaires sténosées.

Pharmacocinétique

Le citrate de sildénafil est absorbé rapidement après administration orale; sa biodisponibilité absolue est d’environ 41 %. Après l’administration orale du citrate de sildénafil 3 fois par jour (3 f.p.j.), l’ASC et la C_max augmentent proportionnellement à la dose dans un éventail posologique de 20 à 40 mg, 3 f.p.j. Après l’administration de 80 mg, 3 f.p.j., on a observé une hausse légèrement supérieure à une hausse proportionnelle à la dose de la concentration plasmatique du sildénafil. Le médicament est principalement éliminé par biotransformation hépatique (en grande partie sous la médiation de l’isozyme 3A4 du cytochrome P450 [CYP3A4]) qui produit un métabolite actif dont les propriétés sont semblables à celles de la molécule mère, le sildénafil. L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de la CYP3A4 (p. ex., le ritonavir, le kétoconazole et l’itraconazole) ou de la cimétidine, un inhibiteur non spécifique du système enzymatique CYP, s’associe à une hausse de la concentration plasmatique du sildénafil (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE). Le sildénafil et son métabolite ont une demi-vie terminale de 4 heures environ.

Absorption : Le citrate de sildénafil est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale est atteinte de 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) après l’administration par voie orale chez les sujets à jeun. La prise de citrate de sildénafil au moment d’un repas à teneur élevée en matières grasses a entraîné un ralentissement marqué de la vitesse d’absorption du médicament, qui s’est traduit par un allongement moyen de 60 minutes du T_max et une réduction moyenne de 29 % de la C_max. Toutefois, la quantité de médicament absorbé n’a pas notablement changé (diminution de l’ASC de 11 %). Cela n’a pas d’incidence sur l’administration prolongée

du médicament chez les patients concernés.

Distribution : Le volume moyen de distribution du sildénafil à l’état d’équilibre (Véq) est de 105 litres, ce qui indique que le produit est distribué dans les tissus. Le sildénafil et son principal métabolite N-déméthylé présent dans la circulation se fixent tous les deux aux protéines plasmatiques dans une proportion d’environ 96 %. Ce paramètre est indépendant de la concentration totale du médicament.

La mesure de la quantité de sildénafil présente dans le sperme de volontaires sains 90 minutes après la prise du médicament a révélé que moins de 0,0002 % (188 ng en moyenne) de la dose administrée peut se retrouver dans le sperme des patients.

Biotransformation : Le sildénafil est principalement éliminé de l’organisme par deux isoenzymes microsomiques du foie, la CYP3A4 (voie métabolique principale) et la CYP2C9 (voie métabolique secondaire). Le principal métabolite (UK-103,320) présent dans la circulation est formé par la N-déméthylation de la partie N-méthylpipérazine. L’affinité de ce métabolite pour les PDE est semblable à celle du sildénafil, et la puissance de son action inhibitrice sur la PDE5, in vitro, est équivalente à environ 50 % de celle de la molécule mère. Chez des volontaires sains, la concentration plasmatique de ce métabolite équivaut à 40 % environ de celle du sildénafil, de telle sorte que le métabolite est à l’origine d’environ 20 % des effets pharmacologiques du sildénafil. Cependant, chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, le rapport entre UK-103,320 et le sildénafil est plus élevé. La concentration plasmatique d’UK-103,320 équivaut à 72 % environ de celle du sildénafil administré par voie orale à raison de 20 mg, 3 f.p.j. (soit une contribution de 36 % aux effets pharmacologiques du sildénafil). On ne connaît pas l’effet produit sur l’efficacité du médicament. Chez des volontaires en santé, les concentrations plasmatiques du métabolite N-déméthylé obtenues après l’administration intraveineuse sont nettement inférieures à celles obtenues après l’administration orale.

Excrétion : La clairance totale du sildénafil est de 41 L/h, et sa demi-vie terminale est de 3 à 5 heures. Le sildénafil, administré par voie orale ou intraveineuse, est excrété sous la forme de métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 % de la dose administrée) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13 % de la dose administrée).

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : MINT-SILDENAFIL R n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans.

Personnes âgées : Chez les volontaires sains âgés (65 ans et plus), on a observé une diminution de la clairance du sildénafil, laquelle s’est soldée par des concentrations plasmatiques de sildénafil et du métabolite actif N-déméthylé environ 90 % supérieures à celles obtenues chez des volontaires sains plus jeunes (18 à 45 ans). En raison de différences liées à l’âge dans le taux de fixation aux protéines plasmatiques, l’augmentation correspondante de la concentration plasmatique de la molécule libre était plus élevée d’environ 40 % chez les sujets âgés.

Sexe : La comparaison des données pharmacocinétiques observées chez les femmes à celles obtenues chez des témoins de sexe masculin a donné les résultats suivants : rapports (IC à 90 %)

des Cmax de 80 % (de 65 à 99 %) et des ASCt de 103 % (de 85 à 124 %) et une différence (IC à 90 %) des Tmax de 0,5 h (0,2 à 0,8 h). Les moyennes estimées de la clairance apparente (prise orale) (CL/F) et du volume de distribution (V/F) se sont révélées semblables entre les hommes (n = 1335) et les femmes (n = 433). On peut donc conclure qu’il n’existe pas de différence d’importance clinique entre les sexes quant aux propriétés pharmacocinétiques du sildénafil.

Atteinte hépatique : Chez des volontaires atteints de cirrhose (classes A et B de Child-Pugh), la clairance du sildénafil était plus faible que chez des volontaires appariés pour l’âge ne présentant aucune hépatopathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 85 %) et de la C_max (de 47 %). Les cas d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n’ont pas été évalués.

Atteinte rénale : Chez des volontaires présentant une atteinte rénale légère (Clcr = 50 à 80 mL/min) ou modérée (Clcr = 30 à 49 mL/min), on n’a pas observé de différence par rapport à des volontaires sains dans la pharmacocinétique du sildénafil après l’administration d’une seule dose (50 mg) par voie orale. Par contre, chez des volontaires présentant une atteinte rénale sévère (Clcr < 30 mL/min), la clairance du sildénafil s’est avérée plus faible que chez des volontaires appariés pour l’âge ne présentant aucune néphropathie, ce qui s’est traduit par une augmentation de l’ASC (de 100 %) et de la C_max (de 88 %). En outre, les valeurs de l’ASC et de la C_max pour le métabolite N-déméthylé ont augmenté de façon significative, soit d'environ 200 % et 79 %, respectivement, chez les sujets accusant une atteinte rénale sévère, comparativement aux sujets dont la fonction rénale était normale.

Pharmacocinétique en fonction de données démographiques : Durant l’évaluation de la pharmacocinétique du sildénafil chez des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, l’âge, le sexe, la race et l’état des fonctions rénale et hépatique ont été inclus à titre de covariables durant l’analyse. Les données disponibles pour l’analyse couvrent une large gamme de données démographiques et de résultats d’exploration des fonctions hépatique et rénale. Aucun de ces facteurs n’a eu une incidence statistiquement significative sur la pharmacocinétique du sildénafil chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire. Soulignons cependant que les substrats de la CYP3A4 ont abaissé la clairance apparente du sildénafil, qu’ils soient administrés seuls ou en association avec un bêtabloquant (de 22,3 % et de 37,4 %, respectivement). Aucun autre facteur n’a eu d’effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du sildénafil.

Chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, la concentration plasmatique moyenne à l’état d’équilibre s’est révélée supérieure de 20 à 50 % dans l’éventail posologique évalué, soit 20 à 80 mg, 3 f.p.j., comparativement à celle de volontaires sains. On a également constaté que la C_min était le double de celle des volontaires sains. Ces deux observations laissent présumer que la clairance du sildénafil est plus faible et/ou que sa biodisponibilité (prise orale) est plus élevée chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire comparativement à des volontaires sains.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver entre 15-30 °C.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

MINT-SILDENAFIL R (citrate de sildénafil) se présente sous forme de comprimés pelliculés, blancs à blanc cassé, de forme ronde, biconvexes et pelliculés, portant l’inscription en creux « J » d’un côté et « 95 » de l’autre, correspondant à la dose nominale indiquée de sildénafil comme suit :

Le noyau du comprimé contient du phosphate de calcium dibasique anhydre, de la croscarmellose sodique, du stéarate de magnésium et de la cellulose microcristalline. L'enrobage contient de l'hypromellose, du lactose monohydraté, de l'eau purifiée, du dioxyde de titane (E-171) et de la triacétine.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : citrate de sildénafil

Nom chimique :

5-[2-Ethoxy-5-[(4-methylpiperazin-1-yl) sulfonyle] phényle]-1- méthyle-3-propyle-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7- une dihydrogène 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate.

Pipérazine, 1-[[3-(6,7-dihydro-1-méthyle-7-oxo-3-propyle- 1H-pyrazole[4,3- d]pyrimidine-5-yl)-4-éthoxyphényle] sulfonyle]- 4-méthyle-, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1:1)

1-[[3-(6, 7-Dihydro-1-méthyle-7-oxo-3-propyle-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5-yl)-4-éthoxyphényle]sulfonyl]-4-méthyle citrate de pipérazine (1:1)

Formule et masse moléculaires : C₂₂H₃₀N₆O₄S.C₆H₈O₇; 666,70 g/mol

Formule structurelle :

Propriétés physicochimiques : Le citrate de sildénafil est une poudre cristalline de couleur blanche à blanc cassé. Légèrement hygroscopique.

Pka par HPLC : 8,90

pH (suspension aqueuse à 1

% p/v) :

3,86

Coefficient de partage :

1,8

Solubilité

Eau purifiée

4,73 mg/mL 0,1 N HCl 48,27 mg/mL 0,01 N HCl 8,28 mg/mL pH 4,5 tampon d’acétate 7,06 mg/mL pH 5,5 tampon de phosphate 12,33 mg/mL Intervalle de fusion 183 °C à 190 C.

ESSAIS CLINIQUES

Une étude de bioéquivalence orale en double aveugle, randomisée, à deux traitements, en deux périodes et à dose unique (1 × 20 mg), de type croisé, portant sur le MINT-SILDENAFIL R (Mint Pharmaceuticals Inc.) et le ^PrREVATIO^MD (Pfizer Canada Inc.) a été menée chez des sujets masculins adultes en bonne santé, à jeun. Le tableau suivant présente un résumé des données issues des 32 sujets inclus dans les analyses pharmacocinétiques et statistiques.

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITE COMPARATIVES

¹ MINT-SILDENAFIL R (sildénafil sous forme de citrate de sildénafil) comprimés, 20 mg (Mint Pharmaceuticals Inc.) ² REVATIO^MD (sildénafil sous forme de citrate de sildénafil) comprimés, 20 mg (Pfizer Canada Inc.)

³ Exprimé sous forme de médiane (étendue) seulement.

⁴ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% de CV) seulement.

Données démographiques et modalités de l’essai

Tableau 4. Résumé des données démographiques de l’étude A1481140

Résultats de l’étude

Étude A1481140

Il s’agit d’un essai comparatif avec placebo, mené en mode à double insu après répartition aléatoire de 278 patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Parmi les 278 patients répartis aléatoirement, 277 ont reçu au moins 1 dose du médicament à l’étude. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit un placebo (n = 70), soit citrate de sildénafil à raison de 20 mg (n = 69), 40 mg (n = 67) ou 80 mg (n = 71) 3 f.p.j. durant une période de 12 semaines. Au total, 175 patients (63 %) étaient atteints d’HTAP primitive, 84 (30 %), d’HTAP secondaire à une affection du tissu conjonctif et 18 (7 %), d’HTAP faisant suite à une intervention chirurgicale pour corriger une malformation cardiaque congénitale avec communication interventriculaire ou interauriculaire. La population étudiée se composait de 68 hommes (25 %) et de 209 femmes (75 %) dont la moyenne d’âge était de 49 ans (min.-max. : 18 à 81 ans) capables de marcher sur une distance de 100 à 450 mètres (inclusivement) en 6 minutes lors d’une épreuve d’effort initiale. Les participants appartenaient aux classes fonctionnelles I à IV d’HTAP selon le système de classification de l’OMS.

Durant cet essai, le citrate de sildénafil (ou le placebo) a été ajouté au traitement qui pouvait comprendre un anticoagulant, de la digoxine, un bloqueur des canaux calciques, un diurétique et/ou de l’oxygène. L’administration d’un analogue de la prostacycline, d’un antagoniste des récepteurs de l’endothéline ou d’un supplément d’arginine n’était pas permise. On n’a pas évalué de cas ayant une fraction d’éjection ventriculaire gauche < 45 % ou une fraction de raccourcissement ventriculaire gauche < 0,2.

La variation de la distance parcourue en 6 minutes après 12 semaines a servi de paramètre principal d’évaluation de l’efficacité. Les variations des paramètres hémodynamiques, de la classification fonctionnelle, des médications, du degré de dyspnée et de la qualité de vie (SF36 et EQ5D) ainsi que toute aggravation de l’état du sujet ont servi de paramètres d’appoint. À la dose

recommandée de 20 mg, 3 f.p.j., on a obtenu une augmentation de 45 mètres de la distance parcourue après correction de l’effet placebo (p < 0,0001). Les doses de 40 et de 80 mg, 3 f.p.j., de sildénafil ont produit des augmentations de 46 mètres (p < 0,0001) et de 50 mètres (p < 0,0001) respectivement, après correction de l’effet placebo, ce qui démontre l’absence de différence significative entre les doses de citrate de sildénafil.

L’amélioration de la distance parcourue s’est manifestée après 4 semaines de traitement et se maintenait toujours après 8 et 12 semaines. L’effet thérapeutique moyen a entraîné de façon constante une amélioration de la distance parcourue en 6 minutes dans tous les groupes traités par le sildénafil comparativement au placebo chez tous les sous-groupes prédéfinis d’après les caractéristiques démographiques, la région habitée, les caractéristiques de l’atteinte et les paramètres initiaux (épreuve de marche et évaluation hémodynamique).

Les patients traités par l’une ou l’autre des 3 doses de citrate de sildénafil ont bénéficié d’une réduction statistiquement significative de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) comparativement aux témoins ayant reçu un placebo. À la dose recommandée de 20 mg, 3 f.p.j., on a observé une baisse de la PAPm après correction de l’effet placebo de 2,7 mmHg (p = 0,04) (tableau 5). Par ailleurs, on a observé une baisse de la PAPm après correction de l’effet placebo de 3,0 mmHg (p = 0,01) et de 5,1 mmHg (p < 0,0001) respectivement avec les doses de 40 et de 80 mg de sildénafil, 3 f.p.j. On n’a donc pas décelé de différence significative de l’effet des 3 doses de sildénafil. Toujours avec les 3 doses de citrate de sildénafil, on a observé une amélioration de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP), de la pression auriculaire droite (PAD) et du débit cardiaque (DC). Les variations de la fréquence cardiaque (FC) et de la pression artérielle systémique se sont révélées minimes. La réduction de la RVP s’est révélée proportionnellement plus marquée que la réduction de la résistance vasculaire systémique (RVS).

Tableau 5. Variations des paramètres hémodynamiques clés après 12 semaines de traitement à la dose recommandée de 20 mg, 3 f.p.j.

* Le nombre de patients par groupe évalué varie légèrement entre chaque paramètre, à cause de l’absence de certains résultats.

_a (p = 0,04)

À l’issue de l’essai déterminant, l’incidence des cas d’aggravation manifeste (en particulier, les hospitalisations motivées par l’hypertension artérielle pulmonaire) révèle une tendance favorable parmi les groupes traités par citrate de sildénafil. Un pourcentage supérieur de patients traités par 20 mg de sildénafil, 3 f.p.j. (28 %) ont vu leur état s’améliorer suffisamment pour monter d’au moins une classe fonctionnelle de l’OMS au cours de la période de 12 semaines comparativement au groupe placebo (7 %). De même, un nombre moindre de patients traités par 20 mg de sildénafil, 3 f.p.j. (3 %) ont subi une détérioration de leur état, ayant baissé d’au moins une classe fonctionnelle au cours de la période de 12 semaines, comparativement au groupe placebo (10 %). On a également constaté une amélioration des paramètres d’évaluation de la

qualité de vie et une tendance en faveur d’une atténuation de la dyspnée selon le score de Borg chez les patients traités par citrate de sildénafil comparativement aux témoins ayant reçu un placebo. En outre, la proportion de patients ayant eu besoin d’un médicament d’appoint d’une nouvelle classe durant l’essai s’est révélée supérieure avec le placebo (20 %) comparativement au sildénafil à raison de 20 mg (13 %).

Effet du traitement à long terme

À la suite de l’essai déterminant, 259 des 277 patients traités par citrate de sildénafil ont été admis à une nouvelle étude à long terme prolongeant l’essai. Après 1 an, 94 % d’entre eux étaient toujours en vie. Les effets à long terme du citrate de sildénafil administré durant au moins 1 an (n = 149) ont montré une amélioration de la distance parcourue en 6 minutes de 50 m (IC à 95 % : 40 – 60) après12 semaines et de 54 m (IC à 95 % : 42 – 67) après 1 an. En outre, 54 (36 %) et 61 (41 %) patients ont vu leur état s’améliorer suffisamment pour monter d’au moins une classe fonctionnelle de l’OMS après 12 semaines et 1 an, respectivement. Ces estimations ne tiennent pas compte des patients qui ont cessé de participer avant de compléter 1 an de traitement ni de ceux qui ont poursuivi l’étude mais sans atteindre 1 an de traitement. Il se peut que les résultats aient été influencés par les traitements additionnels de l’hypertension artérielle pulmonaire (prostacycline ou antagonistes des récepteurs de l’endothéline) chez 6 (4 %) des 149 patients. En l’absence d’un groupe de comparaison, il faut interpréter ces données avec prudence; on ne peut pas conclure qu’il y a eu une amélioration de la survie ni un maintien de l’effet.

Étude A1481141

Il s’agit d’un essai comparatif avec placebo, mené à double insu après répartition aléatoire de 267 patients atteints d’HTAP qui recevaient une dose stable d’époprosténol par voie intraveineuse. Les patients devaient avoir une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) ≥ 25 mmHg et une pression capillaire pulmonaire (PCP) ≤ 15 mmHg (mesurées au repos par cathétérisme des cavités droites du cœur, moins de 21 jours avant la répartition aléatoire) et être capables de marcher sur une distance de 100 à 450 mètres (inclusivement) en 6 minutes lors d’une épreuve d’effort initiale. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir un placebo ou du sildénafil (dose augmentée graduellement selon un schéma fixe : 20 mg, 40 mg, puis 80 mg, trois fois par jour) en association avec de l’époprosténol par voie intraveineuse.

La plupart des patients dans les deux groupes souffraient d’HTAP primitive (78,9 % dans le groupe placebo et 79,9 % dans le groupe sildénafil). Les autres souffraient d’HTAP secondaire à une affection des tissus conjonctifs (21,1 % dans le groupe placebo et 20,1 % dans le groupe sildénafil). La population étudiée était composée à 20 % d’hommes et à 80 % de femmes; l’âge moyen était de 48 ans (min.-max. : 18 à 75 ans).

L’analyse du paramètre principal a révélé une augmentation statistiquement plus grande de la distance parcourue en 6 minutes dans le groupe sildénafil par rapport au groupe placebo, après 16 semaines de traitement. La variation moyenne à la semaine 16 (avec report en aval de la dernière observation) était de 30,1 m pour le groupe sildénafil et de 4,1 m pour le groupe placebo, ce qui équivaut à une différence ajustée de 26,0 m (IC à 95 % : 10,8 à 41,2; p = 0,0009).

Les patients sous sildénafil ont obtenu une réduction statistiquement significative de la PAPm par rapport aux patients sous placebo. L’effet moyen ajusté (en tenant compte de l’effet observé dans le groupe placebo) était de −3,9 mmHg en faveur du sildénafil (IC à 95 % : −5,7 à −2,1; p = 0,00003).

Aggravation de l’HTAP

On a défini le temps écoulé jusqu’à l’aggravation de l’HTAP comme le temps écoulé entre la répartition aléatoire et le premier événement dénotant une aggravation de l’état du sujet (mort, transplantation pulmonaire, instauration d’un traitement par le bosentan ou détérioration nécessitant une modification du traitement par l’époprosténol). Les cas d’aggravation sont résumés au tableau 6. Les estimations selon la méthode de Kaplan-Meier et le test logarithmique par rangs stratifié révèlent que les événements associés à une aggravation avaient trois fois plus de chances de survenir chez les patients sous placebo que chez les patients sous sildénafil, et que le temps écoulé jusqu’à l’aggravation de l’HTAP était significativement plus long chez les patients sous sildénafil (p = 0,0074) que chez les patients sous placebo. Dans une analyse a posteriori, l’amélioration est manifeste dès la semaine 4, la différence étant alors statistiquement significative (p = 0,0256) entre le groupe sildénafil (20 mg 3 f.p.j.) et le groupe placebo (figure 1).

Tableau 6. Manifestations dénotant une aggravation de l’HTAP

Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier du temps écoulé jusqu’à l’aggravation (jours) dans la population selon l’intention de traiter

y-axis : N^bre de jours après la répartition aléatoire Légende : Placebo; sildénafil

Des améliorations relatives à la classe fonctionnelle ont aussi été observées chez les sujets sous sildénafil par rapport à ceux sous placebo. Plus de deux fois plus de patients du groupe sildénafil que de patients du groupe placebo (35,6 % vs 14,4 %) ont vu leur état s’améliorer suffisamment pour monter d’au moins une classe fonctionnelle.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Études pharmacodynamiques chez l’humain

Effets de citrate de sildénafil sur la tension artérielle (TA) :

L’administration de doses orales de sildénafil de 50 mg, de 100 mg et de 200 mg a entraîné une diminution statistiquement significative des tensions artérielles systolique et diastolique en décubitus (diminution maximale moyenne d’environ 8,3 mmHg et 5,3 mmHg, respectivement) comparativement au groupe placebo, sans avoir d’effet sur le pouls. La chute maximale moyenne des tensions systolique et diastolique a coïncidé avec l’atteinte de la concentration plasmatique maximale (environ 1 heure après l’administration). On a ensuite observé une tendance vers le retour des chiffres tensionnels à leurs valeurs de départ 4 heures après l’administration du médicament.

Chez des volontaires sains, l’administration orale (100 mg, 150 mg et 200 mg) ou intraveineuse (20 à 80 mg) de sildénafil n’a pas entraîné de changement d’importance clinique de l’index cardiaque (calculé à partir des mesures d’impédance du débit cardiaque) jusqu’à 12 heures après l’administration du médicament, comparativement au groupe placebo. Le sildénafil a un effet vasodilatateur à la fois sur les artères et les veines périphériques.

La prise de doses uniques de plus de 15 mg de sildénafil par voie orale a, dans la plupart des cas, potentialisé l’effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium lors d’épreuves d’agrégation plaquettaire provoquée ex vivo par l’ADP. Le sildénafil n’a toutefois eu aucun effet sur les autres épreuves ex vivo (agrégation plaquettaire provoquée par l’ADP dans le sang complet et dans une suspension plasmatique riche en plaquettes, en l’absence de nitroprussiate). Le sildénafil n’a donc aucun effet direct sur la fonction plaquettaire ex vivo, mais il potentialise l’action de produits libérant du monoxyde d'azote (NO), comme le nitroprussiate. Ce phénomène vient également confirmer que l’intervention du NO est nécessaire pour que le sildénafil produise ses effets pharmacologiques. Chez des volontaires sains, les modestes effets observés sur la fonction plaquettaire ex vivo ne se sont pas traduits par des effets d’importance clinique sur le temps de saignement.

Effets de citrate de sildénafil sur la vision :

L’administration de doses uniques de 100 mg et de 200 mg a entraîné des modifications transitoires de la discrimination des couleurs (bleu et vert). Elles ont été mesurées à l’aide du test de Farnsworth-Munsell sur 100 teintes. Les résultats ont révélé que ces changements étaient proportionnels à la dose et que l’effet maximal se produisait à peu près au moment de l’atteinte de la concentration plasmatique maximale. Ces effets peuvent être associés à l’inhibition de la PDE6, une phosphodiestérase qui participe à la séquence des réactions nécessaires à la transduction du signal lumineux dans la rétine. L’évaluation de la fonction visuelle de patients

ayant reçu des doses allant jusqu’à 200 mg a révélé que citrate de sildénafil n'a pas modifié les résultats des examens de la fonction visuelle, dont l'acuité visuelle, la sensibilité différentielle, l’électrorétinogramme (ERG) et la pression intra-oculaire. De même, on n'a observé aucune variation du diamètre de la pupille, ni de sa vitesse de contraction. Lors d’une étude de petite envergure, comparative avec placebo, menée auprès de patients présentant une dégénérescence maculaire reliée à l’âge (n = 9) au stade précoce, le sildénafil (dose unique de 100 mg) n’a donné lieu à aucun changement notable, d’après les résultats obtenus aux examens de la vue (acuité visuelle, test d’Amsler, discrimination des couleurs, simulation de feux de circulation, champ visuel Humphrey et test de Baillart [récupération après un éblouissement]).

Ajout de citrate de sildénafil au traitement par le bosentan :

Dans le cadre d’une étude menée chez des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (HTAPP et HTAP secondaire à une affection des tissus conjonctifs) et traités par le bosentan, l’ajout de sildénafil (20 mg, 3 f.p.j.) au bosentan (62,5 à 125 mg, 2 f.p.j.) n’a pas montré de bienfaits (sur la distance parcourue en 6 minutes) supérieurs à ceux du bosentan en monothérapie. Au cours de cette étude, l’administration concomitante de sildénafil et de bosentan n’a pas eu d’effet sur la distance parcourue en 6 minutes chez les patients atteints d’HTAP, comme en témoignent les résultats obtenus dans les groupes sildénafil en appoint et placebo en appoint, respectivement (variations moyennes de 13,62 m [n = 49, IC à 95 % : de −3,89 à 31,12] et 14,08 m [n = 53, IC à 95 % : de −1,78 à 29,95]). L’administration concomitante de sildénafil et de bosentan n’est pas un choix optimal chez les patients présentant une HTAPP qui reçoivent un traitement stable par le bosentan seul. Selon l’analyse d’un sous-groupe de patients présentant une HTAPP (67 sujets), la variation moyenne de la distance parcourue à l’épreuve de marche de 6 minutes a été de 26,39 m (n = 35, IC à 95 % : de 10,70 à 42,08) dans le groupe recevant le sildénafil en appoint et de 11,84 m (n = 32, IC à 95 % : de −8,83 à 32,52) dans le groupe traité par le bosentan seul. Dans l’analyse d’un sous-groupe de patients présentant une HTAP secondaire à une affection du tissu conjonctif (36 sujets), on a observé une réduction de la distance parcourue à l’épreuve de marche de 6 minutes de 18,32 m (n = 14, IC à 95 % : de −65,66 à 29,02) dans le groupe recevant le sildénafil en appoint et de 17,50 m (n = 21, IC à 95 % : de −9,41 à 44,41) dans le groupe traité par le bosentan seul. Par conséquent, l’emploi concomitant de sildénafil et de bosentan n’est pas recommandé chez les patients présentant une HTAP secondaire à une affection du tissu conjonctif.

Biotransformation et élimination

Le principal métabolite circulant du sildénafil est formé par la N-déméthylation de la partie N-méthylpipérazine de la molécule de sildénafil. L’affinité de ce métabolite pour les PDE est semblable à celle du sildénafil, mais la puissance de son effet inhibiteur est moitié moindre. La biotransformation du sildénafil se produit dans les microsomes hépatiques grâce à deux isoenzymes du cytochrome P450 : la CYP3A4 (voie métabolique principale) et la CYP2C9 (voie métabolique secondaire).

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (érythromycine, saquinavir, ritonavir, kétoconazole, itraconazole, etc.) ou de cimétidine, un inhibiteur non spécifique des isoenzymes CYP, est associée à une augmentation de la concentration plasmatique du sildénafil (voir PRÉCAUTIONS, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë chez la souris et le rat

Toxicité à long terme chez la souris

Espèce

Voie

Dose mg/

kg/jour

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

Étude préliminaire de 3 mois sur l'administration du produit par voie orale (gavage) à des souris (94049)

CD1 Orale

(gavage) 10 10/sexe 3 mois

L'exposition au sildénafil et à son métabolite, UK-103,320, a été comparable chez les mâles et les femelles, et pratiquement proportionnelle à la dose. Trois animaux sur 20 sont morts des suites du traitement dans chacun des groupes posologiques suivants : 50, 100 et 200 mg/kg. La mort a été causée par une dilatation gastro-intestinale marquée, laquelle a été associée à plusieurs signes cliniques, notamment de la dyspnée ou une tuméfaction abdominale. Cette dilatation a entraîné une inflammation gastro-intestinale, des altérations adipeuses, une nécrose hépatique focale et multifocale, une atrophie des tissus adipeux et une hémoconcentration. Au sein de ces groupes, quelques survivants présentaient une légère dilatation gastro-intestinale. Chez les mâles traités par des doses de 50, de 100 ou de 200 mg/kg, on a observé une diminution du gain pondéral. Cependant, le lien avec le traitement est discutable vu l'absence de relation dose-effet et l'obtention non soutenue de données significatives sur le plan statistique. On a noté une légère hausse du cholestérol plasmatique chez les femelles traitées par des doses de 50, de 100 ou de 200 mg/kg, et une légère baisse des triglycérides plasmatiques chez les mâles traités par des doses de 100 ou de 200 mg/kg. Nous estimons toutefois que ces altérations n'ont qu'une portée toxicologique négligeable.

Au cours de la présente étude, la DSENO a été de 10 mg/kg, les doses plus élevées ayant provoqué la mort et causé une dilatation gastro-intestinale.

50

100

200

Étude de toxicité exploratoire de 3 mois sur les souris (gavage par voie orale) (94101)

CD1 Orale 20 10/sexe 3 mois L'exposition au sildénafil et à son métabolite, UK-103,320, a été comparable chez les mâles et les femelles, et s'est accrue de façon plus marquée qu'on aurait pu le prévoir d'après l'augmentation de la dose. Un animal sur 20 est mort des suites du traitement dans chacun des groupes posologiques suivants : 40 et 100 mg/kg. La mort a été causée par une dilatation gastro-intestinale marquée, laquelle a été associée à plusieurs signes cliniques, notamment de la dyspnée ou une tuméfaction abdominale. Au sein de ces groupes, quelques survivants ont présenté une tuméfaction abdominale légère et transitoire.

Au cours de la présente étude, la DSENO a été de 20 mg/kg, les doses plus élevées ayant provoqué la mort et causé une dilatation gastro-intestinale.

(gavage) 40

100

Toxicité à long terme chez le rat

Espèce

Voie

Dose mg/

kg/jour

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

Étude de détermination des doses limites d'une durée de 10 jours sur l'administration du produit par voie orale à des rats (90080)

Sprague- Orale 50 5/sexe 10 La mesure de la concentration plasmatique du sildénafil et de son métabolite, UK-103,320, a révélé que Dawley (gavage) 150 jours les femelles étaient exposées principalement au médicament, alors que les mâles étaient exposés 500 davantage au métabolite qu'à la molécule inchangée. Quant à la concentration de UK-95,340, elle se trouvait généralement sous le seuil d'évaluation (30 ng/mL). Plus la dose était élevée, plus l'exposition était marquée, mais cette relation n'était toutefois pas linéaire. Une femelle sur 5 est morte après avoir reçu la deuxième dose de 500 mg/kg sans que l'on puisse déterminer la cause de la mort. Chez les animaux soumis à l'évaluation de la concentration plasmatique du médicament, 1 rat sur 10 (150 mg/kg) et 2 rats sur 10 (500 mg/kg) sont morts après avoir reçu la première ou la deuxième dose. Comme la mort est survenue après les prélèvements sanguins, on n'a pas pris les animaux en compte dans l'analyse de la mortalité. On a observé une réduction de la consommation alimentaire, du 1^er au 4^e jour, chez les mâles ayant reçu les doses intermédiaire et élevée ainsi que chez toutes les femelles traitées. Une diminution proportionnelle à la dose des triglycérides plasmatiques s'est produite chez les mâles, tandis qu'une hausse du cholestérol plasmatique a été observée chez les femelles ayant reçu la dose élevée. La teneur du sang en urée s'est accrue chez les mâles traités par les doses intermédiaire et élevée de même que dans les 3 groupes de femelles. Le poids relatif du cœur a subi une légère hausse chez les mâles ayant reçu la dose élevée. Quant au poids des reins et du foie, il a progressé chez les femelles soumises aux doses intermédiaire et élevée ainsi que chez les mâles traités par la dose élevée. L'accroissement du poids hépatique s'est accompagné d'une hypertrophie centrolobulaire. Chez les femelles, on a relevé des altérations des paramètres érythrocytaires; celles-ci évoquent une diminution des érythrocytes circulants chez les animaux des 3 groupes posologiques et certains signes de régénération chez les sujets soumis à la dose élevée. Par ailleurs, on a observé une augmentation des leucocytes chez les femelles traitées par la dose intermédiaire et chez les animaux des 2 sexes ayant reçu la forte dose. Les altérations associées à la dose de 50 mg/kg ont été considérées comme négligeables.

Au cours de la présente étude, la DSENO s'est établie à 150 mg/kg, la dose de 500 mg/kg s'étant révélée létale.

Sprague-

Dawley

Orale (gavage)

3

12

60

20/sexe 6 mois La mesure de la concentration du médicament et de son métabolite dans le plasma a montré que les femelles étaient exposées surtout au sildénafil, alors que les mâles étaient exposés presque exclusivement au métabolite. Aucune mort liée au traitement n'a été signalée. Des larmoiements sanguinolents ont été observés au sein des 3 groupes traités. La faible dose et la dose intermédiaire – quoique dans une moindre mesure – ont amené une augmentation du gain pondéral et de la consommation alimentaire. On a noté une tendance à la baisse du gain pondéral chez les animaux ayant reçu la forte dose, mais on n'a pu

Espèce

Voie

Dose mg/

kg/jour

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

confirmer hors de tout doute l'existence d'un lien avec le composé à l'étude. Chez les sujets soumis à la dose élevée, la teneur du plasma en bilirubine et en triglycérides a diminué, alors que sa teneur en urée, en protéines totales et en cholestérol s'est accrue. Ces constatations laissent supposer que la substance a agi sur le métabolisme hépatique. L'augmentation du poids hépatique associée à une légère hypertrophie centrolobulaire témoigne d'une réaction d'adaptation. On a décelé une hypertrophie thyroïdienne chez les animaux des 2 sexes traités par la dose élevée ainsi que chez les mâles ayant reçu la dose intermédiaire, mais la manifestation était moins fréquente chez ces derniers. On estime que cette modification résulte d'une clairance hépatique accrue des hormones thyroïdiennes. En effet, bien que ni ces hormones, ni leur clairance hépatique, n'aient été évaluées dans le cadre de la présente étude, une altération de ces paramètres a été mise en lumière dans une étude exploratoire (étude 96010). On a noté une hypertrophie de la zone glomérulée de la surrénale dans les groupes ayant reçu les doses intermédiaire et élevée; cet effet, dont la fréquence était liée à la dose, s'est accompagné d'un accroissement du poids de la glande chez les sujets traités par la dose de 60 mg/kg.

Au cours de la présente étude, la DSENO s'est établie à 60 mg/kg.

Étude de détermination des doses limites d'une durée de 13 jours sur l'administration du produit par voie intraveineuse à des rats (90139)

Sprague- i.v. 2,5 5/sexe 13 jours Aucun animal n'est mort pendant le traitement. Le seul signe clinique observé a été une rougeur passagère Dawley 5 des oreilles chez quelques animaux traités, plus précisément chez les mâles qui avaient reçu la dose élevée. Au cours de la présente étude, la DSENO a été de 10 mg/kg.

10

Étude de 1 mois sur l'administration du produit par voie intraveineuse à des rats (91044)

Sprague- i.v. 0,5 10/sexe 1 mois

On n'a noté aucune modification liée à la substance étudiée chez les sujets traités par les doses de 0,5 et de 2 mg/kg. Chez les animaux auxquels on a injecté la dose de 4 mg/kg, la fréquence et la gravité de la légère inflammation myocardique observée ont été à peine plus marquées que dans le groupe placebo; quant au lien avec le traitement, on ne peut l'établir avec certitude. Lors de la présente étude, la DSENO a été de 2 mg/kg.

Dawley 2

4

Toxicité à long terme chez le chien

Espèce

Voie

Dose mg/kg

/jour

Nombre

d'animaux

par dose

Durée

Observations

Étude de détermination des doses limites d'une durée de 10 jours sur l'administration du produit par voie orale à des chiens (90081)

Beagle Orale

(gavage)

10

30

100

1 mâle

2 femelles 10 jours La concentration plasmatique du sildénafil et de UK-103,320 a été comparable chez les mâles et les femelles, et proportionnelle à la dose; toutefois, chez les animaux ayant reçu la dose élevée, la concentration du produit était moins élevée que la valeur attendue. La proportion de UK-103,320 par rapport à celle du sildénafil n'a varié que très légèrement (de 18 à 24 %) dans l'éventail posologique étudié; on n'a donc pas décelé de signe de saturation de cette voie métabolique. La concentration de UK-95,340 a généralement été inférieure au seuil d'évaluation (30 ng/mL). Des vomissements et du ptyalisme se sont produits par suite de l'administration de la dose de 100 mg/kg, et des larmoiements, une rougeur de la conjonctive ainsi qu'une diminution transitoire de l'amplitude du réflexe pupillaire ont été observés dans tous les groupes posologiques. Aucune modification pertinente de la tension artérielle n'a été signalée, dans la mesure où les variations notées étaient spontanées. Les doses de 30 et de 100 mg/kg ont été associées à une augmentation de la fréquence cardiaque, probablement attribuable aux propriétés vasodilatatrices du composé. La réduction des espaces PQ et QT de l'ECG observée lors de l'administration des doses précitées s'explique par les variations de la fréquence cardiaque. On a décelé une progression modérée du cholestérol plasmatique chez 2 animaux traités par la forte dose, mais la portée toxicologique de cette hausse a été jugée négligeable. Chez une femelle soumise à la dose élevée, on a mis en évidence une artérite touchant un rameau coronarien, mais extérieure à la paroi artérielle. Toutefois, on estime qu'il s'agit là d'une manifestation fortuite vu ses caractéristiques morphologiques et la fréquence de ce problème chez les beagles de notre laboratoire. Lors de la présente étude, la DSENO a été de 100 mg/kg.

Étude de 1 mois sur l'administration du produit par voie orale à des chiens (90125)

Beagle Orale 5

20

80

3/sexe 1 mois

Les chiens ont été exposés à une concentration de sildénafil et de UK-103,320 proportionnelle à la dose, sauf dans le cas de la forte dose, qui a donné lieu à un taux moins élevé que prévu. La proportion de UK-103,320 par rapport à celle du sildénafil n'a varié que très légèrement (de 15 à 19 %) dans l'éventail posologique étudié; on n'a donc pas décelé de signe de saturation de cette voie métabolique. La concentration de UK-95,340 a généralement été inférieure au seuil d'évaluation (30 ng/mL). Les doses intermédiaire et élevée ont causé des vomissements et un ptyalisme transitoire, réactions dont l'incidence a cependant été faible. Par ailleurs, on a relevé une incidence modérée de selles molles et aqueuses par suite de l'administration de toutes les doses. Aucune altération constante de la tension artérielle n'a été décelée, mais la fréquence cardiaque s'est accrue chez les animaux traités par les doses de 20 et de 80 mg/kg. Cette augmentation de la fréquence cardiaque a eu des répercussions prévisibles sur l'ECG, à savoir une amplification de l'onde P et une diminution des espaces PQ et QT. La dose élevée a amené une augmentation modérée du cholestérol plasmatique. On a noté, enfin, une légère artérite coronarienne chez un animal ayant reçu la forte dose, mais on n'a pas estimé que cette manifestation était liée au traitement, vu ses caractéristiques morphologiques et la fréquence élevée de ce problème chez les beagles de notre laboratoire. Lors de la présente étude, la DSENO s'est établie à 80 mg/kg.

(gavage)

Bioéquivalence chez le chien

Pouvoirs cancérigène et mutagène

Le sildénafil n’a pas montré de pouvoir cancérigène quand on l’a administré à des rats pendant 24 mois à des doses ayant entraîné une exposition générale (ASC) au sildénafil de 110 et de 146 fois supérieure, respectivement, chez le rat mâle (sildénafil libre et ses principaux métabolites) et femelle (sildénafil libre). L’exposition obtenue chez l’humain à la dose recommandée de 20 mg 3 f.p.j. n’a pas révélé de pouvoir cancérigène chez la souris quand on a administré le sildénafil sur une période de 18 à 21 mois à des doses allant jusqu’à la dose maximale tolérée de 10 mg/kg/jour, soit environ 1,1 fois la dose recommandée chez l’humain en mg/m².

On a soumis le sildénafil à une série complète d'épreuves visant à en déceler le pouvoir génotoxique. Le sildénafil n'a affiché aucun pouvoir mutagène lors d'épreuves in vitro pratiquées sur des cellules bactériennes et mammaliennes, ni de pouvoir clastogène lors d'épreuves effectuées in vitro et in vivo.

Comme la dose clinique est administrée 3 fois par jour, l’ASC clinique du sildénafil libre utilisée pour calculer les expositions multiples était de 19 ng-h/mx³ et était comparable à l’ASC_0-24 h chez les espèces ayant fait l’objet d’études précliniques.

Reproduction et tératologie

Aucun signe de tératogenèse, d’embryotoxicité ou de fœtotoxicité n’a été observé chez les rats et les lapins ayant reçu jusqu’à 200 mg/kg/jour de sildénafil durant la période d’organogenèse. Ces doses sont respectivement 32 et 68 fois supérieures à la dose maximale recommandée en mg/m² chez un humain de 50 kg. Dans l’étude portant sur le développement périnatal et postnatal du rat, la DSENO était de 30 mg/kg/jour sur une période de 36 jours. Chez le rat non gravide, l’ASC à cette dose était environ 24 fois supérieure à l’ASC de sildénafil libre relevée chez l’humain.

Chez des rates traitées par le sildénafil à 60 mg/kg avant et après la mise bas, on a constaté une diminution de la taille de la portée et du poids des ratons au jour 1 ainsi qu’une diminution de la survie à 4 jours, alors que l’exposition au sildénafil était environ 50 fois l’exposition attendue chez l’humain à la dose de 20 mg 3 f.p.j. Durant les études non cliniques, les effets ont été observés à des doses entraînant une exposition jugée suffisamment supérieure à l’exposition maximale chez l’être humain, ce qui dénote une faible pertinence clinique.

Lapin

Études particulières

RÉFÉRENCES

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