Mylan-Atovaquone/Proguanil : monographie de produit

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pharmacocinétique

Il n’y a aucune interaction pharmacocinétique entre l’atovaquone et le proguanil à la dose recommandée. Une analyse de pharmacocinétique de populations d’adultes et d’enfants a servi à caractériser la pharmacocinétique de l’atovaquone et du proguanil. Dans les essais cliniques, les concentrations minimales d’atovaquone, de proguanil et de cycloguanil chez les enfants (pesant de 11 à 40 kg) se situaient dans les limites observées chez les adultes, après ajustement en fonction du poids corporel.

Le tableau 1 résume les paramètres pharmacocinétiques de l’atovaquone et du proguanil enregistrés lors d'une étude d'interaction portant sur l'utilisation de doses de comprimés d’atovaquone et de proguanil employées dans le traitement de la malaria. Tableau 1 Estimations ponctuelles et paramètres géométriques moyens de l’atovaquone, du proguanil et du cycloguanil (mesurés après trois jours d'administration quotidienne avec des aliments chez des adultes en bonne santé) pris sous forme de comprimés d’atovaquone et de chlorhydrate de proguanil (4 x 250 mg d'atovaquone et 100 mg de chlorhydrate de proguanil) ou de comprimés distincts d'atovaquone (4 x 250 mg) et de chlorhydrate de proguanil (4 x 100 mg) en monothérapie

¹ ASC_{0-24 :} Aire trapézoïdale sous la courbe des concentrations plasmatiques entre la dernière dose et les 24 heures suivantes.

² ASC_0-∞ : Aire trapézoïdale sous la courbe des concentrations plasmatiques entre la dernière dose et la dernière concentration mesurée, puis extrapolée jusqu’à l’infini et corrigée en fonction de la concentration mesurée avant la dose. Dans un état d’équilibre véritable, cette valeur est l’équivalent de l’ASC_0-∞ pour une dose unique. ³ Rapport de l'ASC_0-∞ du cycloguanil et du proguanil.

Absorption : L’atovaquone est une molécule très lipophile qui est faiblement soluble en milieu aqueux. Les propriétés pharmacocinétiques de l’atovaquone sont comparables chez les sujets en santé et les porteurs du VIH. Bien qu’on ne dispose pas de données sur la biodisponibilité absolue de l’atovaquone chez les sujets en santé, la biodisponibilité absolue d’une dose unique de 750 mg d’atovaquone en comprimés chez les porteurs du VIH avec de la nourriture est de 21 % (IC à 90 % : 17-27 %). La consommation de matières grasses avec la prise d’atovaquone augmente le taux et le degré d’absorption de cet agent. Lorsque l’atovaquone est prise avec un petit déjeuner standard comprenant 23 g de matières grasses, l’ASC et la C_max sont respectivement de 2 à 3 fois et 5 fois plus élevées que lorsque cet agent est pris à jeun. C’est pourquoi les patients doivent prendre MYLAN-

ATOVAQUONE/PROGUANIL avec des aliments ou une boisson à base de lait (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Le chlorhydrate de proguanil est absorbé rapidement et dans une forte proportion, qu’il soit pris ou non avec des aliments.

Distribution : Le volume apparent de distribution de l’atovaquone et du proguanil est en fonction du poids corporel. L’atovaquone se fixe aux protéines dans une proportion élevée (> 99 %), mais ne déplace pas in vitro les autres médicaments fortement liés aux protéines. Cela indique que des interactions médicamenteuses significatives sont peu susceptibles de survenir par déplacement. Le volume de distribution de l’atovaquone administrée par voie orale est d’environ 8,8 L/kg, tant chez l’adulte que chez l’enfant. Le proguanil se lie aux protéines dans une proportion de 75 %. Le volume de distribution du proguanil administré par voie orale est de 42 à 27 L/kg chez l’adulte (pesant de 41 à 80 kg) et d’environ 42 à 20 L/kg chez l’enfant (pesant de 11 à 40 kg). La liaison de l’atovaquone aux protéines plasmatiques chez l’humain n’est pas affectée par la présence du proguanil, et vice-versa.

Métabolisme : Rien ne semble démontrer que l’atovaquone est métabolisée. L’excrétion urinaire de cet agent est négligeable et la molécule-mère est éliminée principalement sous sa forme inchangée (> 90 %) dans les matières fécales.

Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé, une fraction de moins de 40 % étant excrétée inchangée dans l’urine. Le proguanil est métabolisé en cycloguanil (principalement par l’isoenzyme CYP2C19) et en 4-chlorophénylbiguanide, lesquels sont également excrétés sous leur forme inchangée dans l’urine.

Élimination : La clairance orale de l’atovaquone et du proguanil est en fonction du poids corporel. La demi-vie d’élimination de l’atovaquone est d’environ 2 à 3 jours chez l’adulte et de 1 à 2 jours chez l’enfant de 6 à 12 ans. La demi-vie d’élimination du proguanil et du cycloguanil est d’environ 12 à 15 heures, tant chez l’adulte que chez l’enfant de 6 à 12 ans. La clairance de l’atovaquone administrée par voie orale est d’environ 0,16 à 0,05 L/h/kg chez l’adulte et chez l’enfant pesant de 41 à 80 kg. Chez l’enfant pesant de 11 à 40 kg, sa clairance est d’environ 0,21 à 0,06 L/h/kg. La clairance du proguanil administré par voie orale est de 1,6 à 0,85 L/h/kg chez l’adulte (pesant de 41 à 80 kg). Chez l’enfant (pesant de 11 à 40 kg), la clairance orale est d’environ 2,2 à 1,0 L/h/kg.

Populations spéciales

Patients présentant une atteinte rénale : Aucune étude n’a été menée chez des enfants présentant une atteinte rénale. L’effet d’une atteinte rénale a été évalué après l’administration par voie orale d’une dose unique d’atovaquone et de chlorhydrate de proguanil à des adultes. Chez les patients présentant une atteinte rénale légère ou modérée, les données sur la clairance orale et/ou l’ASC de l’atovaquone, du proguanil et du cycloguanil se situent dans la plage de valeurs relevées chez des patients dont la fonction rénale est normale. Chez les patients accusant une atteinte rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min), la Cmax et l’ASC de l’atovaquone sont diminuées, tandis que la demi-vie d’élimination du proguanil et du cycloguanil est prolongée et que leur ASC se trouve de ce fait augmentée, ce qui se traduit par un risque d’accumulation médicamenteuse en cas d’administration de doses répétées (voir CONTRE-INDICATIONS et PRÉCAUTIONS, Atteinte rénale).

Patients présentant une atteinte hépatique : Aucune étude n’a été menée chez des enfants présentant une atteinte hépatique. Lors d’une étude portant sur une dose unique, les propriétés pharmacocinétiques de l’atovaquone, du proguanil et du cycloguanil ont été comparées chez 13 patients adultes qui présentaient une atteinte hépatique (légère chez neuf patients, modérée chez les quatre autres, selon la méthode Child-Pugh) et 13 patients adultes dont la fonction hépatique était normale. Chez les patients qui accusaient une atteinte hépatique légère ou modérée, on n’a relevé aucune différence marquée quant au taux ou à l’importance de l’exposition générale à l’atovaquone (d’après la Cmax, le Tmax et l’ASC). Il n’y avait pas non plus de différence marquée quant à la demi-vie d’élimination de l’atovaquone chez ces patients. Aucune variation marquée de la Cmax, du Tmax et de la demi-vie d’élimination du proguanil n’a été notée chez les patients qui présentaient une atteinte hépatique légère ou modérée. Cependant, une augmentation marquée (85 %) de l’ASC du proguanil a été observée chez ces patients, bien qu'elle ne soit pas considérée comme pertinente sur le plan clinique en raison de la large marge thérapeutique du proguanil. L’exposition générale au cycloguanil a été très diminuée (Cmax et ASC), ce qui concorde avec l’augmentation de l’ASC du proguanil. Ce phénomène était particulièrement évident parmi les patients qui accusaient une atteinte hépatique modérée, chez qui les concentrations de cycloguanil n’étaient généralement pas mesurables. Il est peu probable que la diminution de l’exposition générale au cycloguanil soit pertinente sur le plan clinique si on se fie aux données in vitro et cliniques (recueillies chez plus de 100 patients). Selon ces données, les caractéristiques phénotypiques du métabolisme du proguanil (c.-à-d. faible exposition au cycloguanil chez les patients qui métabolisent mal la substance) n’influent pas sur l’efficacité de l’association atovaquone / chlorhydrate de proguanil (voir PRÉCAUTIONS, Atteinte hépatique).

Les propriétés pharmacocinétiques d’atovaquone et chlorhydrate de proguanil n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une atteinte hépatique grave.

Personnes âgées : Une étude pharmacocinétique portant sur la prise d'une dose unique par voie orale indique qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées en bonne santé. On ne constate aucune différence significative sur le plan clinique entre les personnes âgées en bonne santé et les patients jeunes au chapitre des taux moyens ou de l’importance moyenne de l’absorption de l’atovaquone ou du proguanil. La disponibilité générale du cycloguanil est plus grande chez les personnes âgées que chez les sujets jeunes, mais sa demi-vie d’élimination ne présente aucun changement significatif du point de vue clinique. Cependant, il faut faire preuve de prudence au moment de traiter les patients âgés avec MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL puisque leur fonction rénale peut être diminuée (voir PRÉCAUTIONS, Personnes âgées et Atteinte rénale, et PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations spéciales, Patients présentant une atteinte rénale).

Enfants : Les propriétés pharmacocinétiques de l’atovaquone, du proguanil et du cycloguanil ont été déterminées suivant l’administration quotidienne par voie orale de comprimés distincts d’atovaquone et de chlorhydrate de proguanil pendant trois jours consécutifs. La dose était en fonction du poids corporel. Les propriétés pharmacocinétiques du proguanil et du cycloguanil se sont révélées semblables chez l’adulte et l’enfant. Cependant, la demi-vie d’élimination de l’atovaquone s’est avérée plus courte chez l’enfant (de un à deux jours) que chez l’adulte (de deux à trois jours), ce qui s’est traduit par une Cmax et une ASC moindres chez l’enfant (c.-à-d. moins grande exposition générale à l’atovaquone chez l’enfant que chez l’adulte). Les taux de guérison clinique ne s’en sont toutefois pas trouvés modifiés.

Essais cliniques

L’indication prophylactique pour des adultes pesant plus de 40 kg est fondée sur trois études contrôlées par placebo menées durant 10 à 12 semaines chez plus de 700 sujets dans des régions où la malaria est endémique et sur deux études contrôlées avec des substances actives menées chez plus de 2 000 sujets non immunisés voyageant dans un pays où la malaria est endémique.

L’indication thérapeutique est fondée sur cinq études cliniques contrôlées menées chez 466 patients (adultes et enfants) ayant reçu de l’atovaquone et du chlorhydrate de proguanil de manière concomitante à la dose recommandée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). La plupart des patients habitaient dans des régions où la malaria est endémique et pouvaient avoir déjà été infectés par le parasite malarique, ce qui pourrait leur avoir conféré un certain degré d’immunité.

Études de biodisponibilité comparative

Une étude équilibrée, de type croisé, à dose unique et à répartition aléatoire, comportant deux traitements, deux périodes et deux séquences a été menée en double insu auprès de 31 hommes adultes volontaires de race asiatique, à jeun et en bonne santé dans le but de comparer la bioéquivalence des comprimés Mylan-Atovaquone/Proguanil (atovaquone et chlorhydrate de proguanil) à 250mg/100mg de Mylan Pharmaceuticals ULC, par rapport aux comprimés ^PrMalarone^® (atovaquone et chlorhydrate de proguanil) à 250mg/100mg de GlaxoSmithKline Inc.

TABLEAU COMPARANT LES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ

COMPARATIVES

(ng.h

* Mylan-Atovaquone/Proguanil (comprimés d’atovaquone et de chlorhydrate de proguanil) 250mg/100mg (Mylan Pharmaceuticals ULC)

^† Les comprimés ^Pr MALARONE^® (atovaquone et chlorhydrate de proguanil) 250mg/100mg (GlaxoSmithKline Inc.) ont été achetés au Canada.

^§ Exprimé uniquement en tant que médian (fourchette).

À noter : L’ASC_I et le T_½ n’on pas été rapportés en raison de l’incapacité à estimer avec précision la phase d’élimination terminale.

(ng.h

* Mylan-Atovaquone/Proguanil (comprimés d’atovaquone et de chlorhydrate de proguanil) 250mg/100mg

(Mylan Pharmaceuticals ULC)

^† Les comprimés ^Pr MALARONE^® (atovaquone et chlorhydrate de proguanil) 250mg/100mg (GlaxoSmithKline

Inc.) ont été achetés au Canada.

^§ Exprimé uniquement en tant que médian (fourchette).

^{€ §} Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %).

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Prévention de la malaria : MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL (atovaquone et chlorhydrate de proguanil) est indiqué pour la prophylaxie de la malaria à P. falciparum, notamment dans les régions où une résistance à la chloroquine a été signalée. Traitement de la malaria : MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL (atovaquone et chlorhydrate de proguanil) est indiqué pour le traitement de la malaria aiguë non compliquée à P. falciparum, lorsque le traitement par voie orale est approprié.

L’atovaquone et chlorhydrate de proguanil s’est révélé efficace dans les régions où P. falciparum peut être résistant à certains autres antipaludéens.

CONTRE-INDICATIONS

MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL (atovaquone et chlorhydrate de proguanil) est contre-indiqué chez les personnes qui présentent une hypersensibilité connue à l’atovaquone, au chlorhydrate de proguanil ou à tout autre ingrédient de la préparation (voir RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES, Composition).

MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL est contre-indiqué dans la prophylaxie de la malaria à P. falciparum chez les patients présentant une atteinte rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min). Dans la mesure du possible, on substituera chez les patients accusant une atteinte rénale grave un agent autre que MYLAN-ATOVAQUONE/ PROGUANIL pour le traitement de la malaria à P. falciparum (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations spéciales, Patients présentant une atteinte rénale, et PRÉCAUTIONS, Atteinte rénale).

MISES EN GARDE

De graves réactions d’hypersensibilité, y compris l’œdème de Quincke et l’anaphylaxie, ont été rarement signalées suivant l’emploi d’atovaquone et chlorhydrate de proguanil dans le traitement et la prophylaxie de la malaria. Ces réactions peuvent survenir après l’administration de la première dose. Le cas échéant, il faut cesser immédiatement la prise de MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL et un traitement médical de soutien doit être envisagé.

L’atovaquone et chlorhydrate de proguanil n’a pas été évalué dans le traitement de la malaria cérébrale ou d’autres manifestations graves de malaria compliquée, dont l’hyperparasitémie, l’œdème pulmonaire ou l’insuffisance rénale. Les patients qui présentent une forme grave de la malaria ne sont pas des candidats au traitement par voie orale.

En cas d’infections recrudescentes à P. falciparum ou d’échec de la chimioprophylaxie, les patients doivent être traités au moyen d’un autre antipaludéen.

L’absorption de l’atovaquone peut être réduite chez les patients souffrant de diarrhée ou de vomissements, mais ni la diarrhée ni les vomissements n’ont été associés à une diminution de l’efficacité de l’association atovaquone et chlorhydrate de proguanil au cours des essais cliniques sur l’usage de ce médicament dans la prophylaxie antipaludéenne. Les patients qui prennent MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL pour prévenir ou traiter la malaria doivent prendre une autre dose s’ils vomissent dans l’heure qui suit l’administration du médicament. En cas de diarrhée, on doit poursuivre le traitement à la dose normale. Comme dans le cas des autres antipaludéens, on doit rappeler aux patients souffrant de diarrhée ou de vomissements qu’ils doivent continuer d’appliquer les mesures de protection personnelle (répulsif, moustiquaire de lit).

Chez les patients atteints de la malaria aiguë accompagnée de diarrhée ou de vomissements, il convient d’envisager un autre traitement. On surveillera étroitement la parasitémie si ces patients prennent MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL pour traiter la malaria.

On doit surveiller de près la parasitémie chez les patients recevant en concomitance de la tétracycline ou de la métoclopramide (voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses).

L’administration conjointe de MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL et de rifampicine ou de rifabutine n’est pas recommandée (voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses).

PRÉCAUTIONS

Généralités

Chez les patients ayant des antécédents d’épilepsie ou de maladies psychiatriques, MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL (atovaquone et chlorhydrate de proguanil) devrait être prescrit avec prudence. Durant les essais cliniques, un adulte et un enfant recevant de l’atovaquone et du chlorhydrate de proguanil pour le traitement de la malaria ont eu des convulsions; l’enfant a poursuivi le traitement avec succès. Les deux sujets avaient des antécédents de crises convulsives, et de l’avis des chercheurs, le traitement par atovaquone et chlorhydrate de proguanil n’a pas exacerbé les épisodes. Deux sujets adultes recevant de l’atovaquone en monothérapie ont présenté des symptômes psychiatriques. L’un avait des antécédents de trouble psychiatrique, l’autre des antécédents d’alcoolisme et de toxicomanie (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

L’absorption de l’atovaquone prise par voie orale est significativement plus faible à jeun. Il faudrait donc envisager un traitement par d’autres agents chez les patients qui sont incapables de manger (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Absorption).

La récurrence des parasites est survenue fréquemment lorsque la malaria à P. vivax a été traitée par l’association atovaquone et chlorhydrate de proguanil seule. Les voyageurs fortement exposés à P. vivax ou à P. ovale et ceux chez qui se constitue la malaria causée par l’un ou l’autre de ces parasites auront besoin d’un traitement additionnel à l’aide d’un médicament efficace contre les hypnozoïtes, comme la primaquine.

Personnes âgées

Une étude pharmacocinétique portant sur une dose unique indique qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées en bonne santé (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations spéciales, Personnes âgées). Grossesse

Aucune étude n’a été menée chez la femme enceinte. L'innocuité de l'atovaquone et du chlorhydrate de proguanil administrés concurremment pendant la grossesse chez l'humain n'a pas été établie. L’utilisation de MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL chez la femme enceinte devrait donc être envisagée uniquement si l’avantage escompté pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Les études génotoxicologiques menées chez l’animal n’ont révélé aucun risque de tératogénicité lorsque l’association atovaquone-chlorhydrate de proguanil était administrée à des doses atteignant 50:20 mg/kg/jour chez le rat ou 100:40 mg/kg/jour chez le lapin. Une fréquence accrue des résorptions et une diminution de la longueur et du poids des fœtus ont été relevées chez le lapin à la suite de l’administration en monothérapie d’atovaquone à des doses atteignant 1 200 mg/kg/jour. Ces effets étaient probablement consécutifs à la toxicité de l’atovaquone administrée aux femelles gravides. Il faut toutefois noter que les études réalisées chez l'animal ne reflètent pas toujours ce qui peut se passer chez l’humain.

Le proguanil, un des composants de MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL, agit en inhibant la dihydrofolate réductase parasitaire. Aucune donnée clinique n’indique qu’un supplément de folate réduit l’efficacité du médicament. Chez les femmes en âge de procréer, la prise de suppléments de folate visant à prévenir les malformations congénitales touchant le tube neural peut être poursuivie pendant le traitement par MYLAN-

ATOVAQUONE/PROGUANIL.

Allaitement

Il n’est pas recommandé que les femmes qui prennent MYLAN-ATOVAQUONE/ PROGUANIL allaitent leur bébé. On ne sait pas si l’atovaquone est excrétée dans le lait humain. On sait par contre que le proguanil passe dans le lait humain en faibles quantités. Une étude effectuée chez le rat a révélé que les concentrations d’atovaquone dans le lait maternel représentaient 30 % des concentrations coexistantes d’atovaquone dans le plasma maternel.

Les quantités d’atovaquone et de proguanil décelées dans le lait humain ne seraient pas suffisantes pour procurer au nourrisson un traitement adéquat contre la malaria.

Enfants

Traitement de la malaria

MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL n’est pas recommandé pour le traitement de la malaria aiguë non compliquée à P. falciparum chez les enfants de moins de 3 ans ou pesant moins de 11 kg, car l’innocuité et l’efficacité du médicament n’ont pas été démontrées chez ce groupe de patients.

Prophylaxie de la malaria

L’innocuité et l’efficacité de l’association atovaquone-chlorhydrate de proguanil dans la prophylaxie de la malaria n’ont pas été établies chez les enfants pesant moins de 11 kg (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Essais cliniques).MYLAN-ATOVAQUONE /PROGUANIL n’est pas recommandé pour la prophylaxie de la malaria chez les enfants de moins de 40 kg.

Atteinte rénale

Aucune étude n’a été menée chez des enfants présentant une atteinte rénale (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations spéciales, Patients présentant une atteinte rénale).

Une étude pharmacocinétique portant sur une dose unique chez des adultes indique qu’aucune précaution spéciale ni ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une atteinte rénale légère ou modérée.

MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL n’est pas recommandé chez les patients présentant une atteinte rénale grave (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations spéciales, Patients présentant une atteinte rénale et CONTRE-INDICATIONS).

Atteinte hépatique

Aucune étude n’a été menée chez des enfants présentant une atteinte hépatique (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations spéciales, Patients présentant une atteinte hépatique).

Une étude pharmacocinétique portant sur une dose unique chez des adultes indique qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une atteinte hépatique légère ou modérée. Aucune étude n’a été menée chez des patients accusant une atteinte hépatique grave (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations spéciales, Patients présentant une atteinte hépatique).

Interactions médicamenteuses

Généralités

L’atovaquone se fixe aux protéines dans une proportion élevée (> 99 %), mais ne déplace pas in vitro les autres médicaments fortement liés aux protéines. Cela indique que des interactions médicamenteuses significatives sont peu susceptibles de survenir par déplacement. Le proguanil est principalement métabolisé par l’isoenzyme CYP2C19. Le risque d’interactions pharmacocinétiques avec d’autres substrats ou inhibiteurs de cette voie est inconnu.

Administration concomitante d’anticoagulants

Le proguanil peut potentialiser les effets anticoagulants de la warfarine et d’autres anticoagulants de type coumarinique. Le mécanisme de cette interaction médicamenteuse potentielle n’a pas été établi. On doit faire preuve de prudence lorsqu’on instaure ou qu’on met un terme à la prophylaxie antipaludéenne ou au traitement par l’atovaquone-proguanil chez les patients sous traitement continu par des anticoagulants de type coumarinique. Administration concomitante d’éfavirenz

L’administration concomitante d’atovaquone et chlorhydrate de proguanil et d’éfavirenz a donné lieu à une réduction de l’exposition à l’atovaquone et au proguanil. On a observé que lorsque l’atovaquone et chlorhydrate de proguanil est administré avec l’éfavirenz ou des inhibiteurs de la protéase potentialisés, les concentrations d’atovaquone diminuent jusqu’à concurrence de 75 %. Comme les concentrations réduites d’atovaquone et de proguanil peuvent donner lieu à une diminution de l’efficacité antipaludique, l’administration concomitante devrait être évitée dans la mesure du possible.

Administration concomitante de rifampicine, de rifabutine, de tétracycline ou de métoclopramide

On surveillera de près la parasitémie des patients prenant MYLAN-

ATOVAQUONE/PROGUANIL en association avec de la tétracycline ou de la métoclopramide.

L’administration concomitante de MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL et de rifampicine ou de rifabutine n’est pas recommandée.

Des traitements concomitants avec de la tétracycline, de la métoclopramide, de la rifabutine ou de la rifampicine ont été associés à des diminutions significatives des concentrations plasmatiques d’atovaquone. On a également observé une clairance accrue de l’atovaquone lorsque cette dernière était administrée conjointement avec la tétracycline, ce qui a entraîné une réduction de 40 % des concentrations d’atovaquone. On sait que l’administration concurrente de rifampicine ou de rifabutine réduit les concentrations d’atovaquone d’environ 50 % et 34 %, respectivement.

Administration concomitante d’indinavir

L’administration concomitante d’atovaquone et d’indinavir entraîne une diminution de la Cmin de l’indinavir (diminution de 23 %; IC à 90 % : 8-35 %). On doit faire preuve de prudence si on prescrit de l’atovaquone avec de l’indinavir en raison de la diminution de la concentration minimale de l’indinavir.

Administration concomitante d’autres antipaludéens

On doit éviter d’administrer MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL en association avec d’autres antipaludéens. Aucune étude n’a abordé les interactions entre l’atovaquone et le chlorhydrate de proguanil et les autres médicaments de cette classe thérapeutique.

EFFETS INDÉSIRABLES

Comme MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL renferme de l’atovaquone et du chlorhydrate de proguanil, on peut s’attendre à des effets indésirables du type et de la gravité de ceux associés à chacun de ces composés. Aux doses utilisées dans le traitement et la prophylaxie de la malaria, les effets indésirables ont été généralement légers et de durée limitée. Rien ne semble indiquer qu’il y a un accroissement de la toxicité à la suite de l’administration concomitante de ces deux composés.

Les effets indésirables associés à l’emploi de l’atovaquone et chlorhydrate de proguanil, de l'atovaquone ou du chlorhydrate de proguanil sont résumés ci-dessous.

Système sanguin et lymphatique : Anémie, neutropénie. Pancytopénie chez les patients présentant une atteinte rénale grave.

Système endocrinien et métabolisme : Anorexie, hyponatrémie.

Appareil digestif : Douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée, intolérance gastrique, ulcères de la bouche, stomatite.

Voies hépatobiliaires et pancréas : Élévation des taux d’enzymes hépatiques et rapports d’hépatite, cholestase et élévation des taux d’amylase. Des données d’essais cliniques portant sur l’atovaquone et le chlorhydrate de proguanil ont indiqué que les anomalies des tests de l’exploration fonctionnelle hépatique (concentrations élevées de bilirubine et de transaminases) étaient réversibles et ne s’accompagnaient pas d’épisodes cliniques fâcheux.

Système immunitaire/hypersensibilité : Réactions allergiques, y compris éruptions cutanées, urticaire, prurit, œdème de Quincke, cas isolés d’anaphylaxie et vascularite.

Voies respiratoires inférieures : Toux.

Système nerveux : Céphalées, insomnie, étourdissements, asthénie.

Manifestations générales : Fièvre.

Peau : Éruptions cutanées et alopécie.

Autres effets observés dans le cadre d’essais cliniques sur l’atovaquone et le chlorhydrate de proguanil :

Corps entier : Dorsalgie, léthargie.

Cardiovasculaires : Hypotension, palpitations.

Érythropoïétique : Splénomégalie.

Gastro-intestinaux : Hépatomégalie, constipation, dyspepsie.

Musculosquelettique : Myalgie

Neurologiques : Rêves étranges et marquants, troubles visuels, dépression, anxiété. Des sept effets indésirables graves ou restreignant le traitement signalés lors des essais cliniques sur l’atovaquone et le chlorhydrate de proguanil, trois ont été considérés comme liés au traitement; il y a eu deux cas de nausées et/ou de vomissements, et un cas de réaction anaphylactique (voir MISES EN GARDE). Deux sujets, un adulte et un enfant de 4 ans, recevant de l’atovaquone et du chlorhydrate de proguanil pour le traitement de la malaria ont fait des convulsions; l’enfant a pu poursuivre le traitement avec succès. Ils avaient tous deux des antécédents de convulsions, et les chercheurs n’ont pas considéré que le traitement par l’atovaquone et le chlorhydrate de proguanil avait exacerbé les épisodes. Au cours des essais cliniques, des symptômes psychiatriques se sont manifestés chez deux sujets adultes prenant de l’atovaquone en monothérapie. L’un d’eux présentait des antécédents de maladie psychiatrique et l’autre, d’alcoolisme et de toxicomanie. L’envergure et la méthodologie des études de ce genre permettent de détecter les effets indésirables uniquement au taux de 1:150 (IC à 95 %).

Traitement

Le tableau 2 résume les effets indésirables qui, selon l’avis des chercheurs, sont attribuables au médicament à l’étude et signalés lors des essais cliniques portant sur le traitement de la malaria au moyen des comprimés d’atovaquone et de chlorhydrate de proguanil. Douleurs abdominales, céphalées, anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, asthénie et résultats anormaux des épreuves fonctionnelles hépatiques sont les effets indésirables les plus fréquents.

Tableau 2 Effets indésirables considérés comme attribuables au médicament de l’étude par les chercheurs et survenus chez ≥ 1 % des adultes atteints de malaria ayant participé à des études de phase III menées à terme

Effets indésirables

PYR = pyriméthamine, S = sulfadoxine, MFQ = méfloquine, ADQ = amodiaquine, C = chloroquine * Données pour les deux groupes comparateurs, soit chloroquine seule et chloroquine avec pyriméthamine et sulfadoxine.

Un tableau d’effets indésirables semblable à celui observé au cours des études menées chez l’adulte a été enregistré chez des enfants atteints de malaria et traités par l’atovaquone et le chlorhydrate de proguanil au cours d’essais de phase III.

Prophylaxie

Durant des essais cliniques sur l’usage de l’atovaquone et du chlorhydrate de proguanil dans la prophylaxie antipaludéenne des adultes pesant plus de 40 kg, les effets indésirables le plus fréquemment signalés, indépendamment de l’imputabilité, ont été les céphalées, les douleurs abdominales et la diarrhée. Une proportion semblable de sujets recevant des comprimés d’atovaquone et de chlorhydrate de proguanil et de sujets recevant un placebo ont signalé ces effets.

On résume au tableau 3 les effets indésirables liés au médicament signalés le plus fréquemment durant des essais cliniques menés chez des voyageurs non immunisés dont le poids était supérieur à 40 kg et qui recevaient les comprimés d’atovaquone et de chlorhydrate de proguanil en prophylaxie antipaludéenne.

Tableau 3 Effets indésirables fréquents liés au médicament et survenant en cours de traitement (≥

5 %) chez des voyageurs non immunisés pesant plus de40 kg (comprimés d’atovaquone et de chlorhydrate de proguanil vs la méfloquine et comprimés d’atovaquone et de chlorhydrate de proguanil vs la chloroquine et le proguanil)

* Les effets indésirables neuropsychiatriques comprennent les rêves étranges ou marquants, les étourdissements, l’insomnie, les troubles visuels, la dépression et l’anxiété.

1 Un ou deux jours avant le voyage jusqu’à sept jours après celui-ci.

2 Chaque semaine, à partir de une à trois semaines avant le voyage jusqu’à quatre semaines après celui-ci. 3 Une semaine avant le voyage jusqu’à quatre semaines après celui-ci.

4 Un ou deux jours avant le voyage jusqu’à quatre semaines après celui-ci.

5 Actif : effets indésirables survenus durant la période où le médicament actif de l’étude a été administré. 6 Tous : effets indésirables survenus au cours du traitement par l’un ou l’autre des médicaments de l’étude (actifs ou placebo).

Effets indésirables postcommercialisation : Outre les effets indésirables signalés lors des essais cliniques, les effets suivants ont été relevés durant l’emploi post-homologation de l’association atovaquone et chlorhydrate de proguanil à travers le monde. Comme ces effets ont été signalés spontanément par une population de nombre inconnu, aucune estimation portant sur leur fréquence ne peut être faite. Ces effets ont été inclus en raison d’une combinaison de gravité, de fréquence de signalement ou de lien causal possible à l’atovaquone et au chlorhydrate de proguanil.

Peau : Réactions cutanées variant d’éruption, de photosensibilité et d’urticaire à des cas d’érythème polymorphe et de syndrome de Stevens-Johnson.

Système nerveux central : Cas de convulsions et d’épisodes psychotiques (par ex., hallucinations); toutefois, un lien causal n’a pu être établi.

Hypersensibilité : Réactions allergiques, y compris éruptions cutanées, urticaire, prurit, œdème de Quincke et rapports isolés d’anaphylaxie (voir MISES EN GARDE).

Voies hépatobiliaires et pancréas : Élévation des taux d’enzymes hépatiques et rapports d’hépatite, élévation des taux d’amylase.

SURDOSAGE : SYMPTÔMES ET TRAITEMENT

On dispose de peu d’information concernant le surdosage par l’association atovaquone et chlorhydrate de proguanil. Dans les cas où l’on soupçonne un surdosage, il convient d’instaurer un traitement symptomatique et de soutien au besoin.

On ne connaît aucun antidote de l’atovaquone, et on ne sait pas à l’heure actuelle si celle-ci est dialysable. La dose létale médiane est supérieure à la dose orale maximale évaluée chez la souris et le rat (1 825 mg/kg/jour). Des cas de surdoses d’atovaquone atteignant 31 500 mg ont été signalés. Dans un de ces cas, le patient avait aussi pris une dose non précisée de dapsone, et une méthémoglobinémie est survenue. On a aussi signalé des éruptions cutanées à la suite de surdoses.

Des surdoses de chlorhydrate de proguanil atteignant 1 500 mg ont été suivies d’un rétablissement complet, et des doses atteignant 700 mg ont été prises deux fois par jour pendant plus de deux semaines sans effet toxique grave. Les effets indésirables associés occasionnellement à des doses de chlorhydrate de proguanil de 100 à 200 mg/jour, tels que les malaises épigastriques et les vomissements, seraient susceptibles de survenir en cas de surdose. On a également signalé des cas d'alopécie réversible, de desquamation palmaire et/ou plantaire, d’ulcérations aphteuses réversibles et d’effets sanguins indésirables.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Chaque comprimé MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL (atovaquone et chlorhydrate de proguanil) contient 250 mg d’atovaquone et 100 mg de chlorhydrate de proguanil.

Le médicament doit être pris avec des aliments ou une boisson à base de lait (pour assurer une absorption maximale) à la même heure chaque jour (voir PRÉCAUTIONS, Généralités). Si des vomissements surviennent dans l’heure qui suit la prise du médicament, il faut prendre une autre dose. Si les vomissements se poursuivent, il faut envisager un autre traitement ou surveiller la parasitémie chez le patient.

Les comprimés MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL doivent être avalés entiers, de préférence. Les comprimés peuvent être écrasés et mélangés à du lait condensé juste avant l’administration pour les enfants qui pourraient avoir de la difficulté à les avaler.

PROPHYLAXIE

Il convient d’instaurer le traitement prophylactique par MYLAN-ATOVAQUONE/ PROGUANIL un ou deux jours avant d’arriver dans une région où la malaria est endémique et dans toute zone non impaludée où la prophylaxie antipaludéenne est recommandée par les autorités en matière de santé (tels l’ASPC, les CDC, l’OMS, etc.) et de poursuivre le traitement quotidiennement tout au long du séjour dans cette région et durant les sept jours suivant le moment où on quitte la région en question.

Posologie pour adultes

Un comprimé MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL par jour.

Posologie pour enfants (voir PRÉCAUTIONS, Enfants, et PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations spéciales, Enfants)

La posologie prophylactique pour les enfants est établie en fonction du poids corporel.

> 40 kg de poids corporel : Un comprimé MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL par jour

MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL n’est pas recommandé pour la prophylaxie de la malaria chez les enfants dont le poids corporel est inférieur à 40 kg.

TRAITEMENT

Posologie pour adultes

Quatre comprimés MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL en une seule prise quotidienne pendant trois jours consécutifs.

Posologie pour enfants (voir PRÉCAUTIONS, Enfants, et PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations spéciales, Enfants)

La posologie thérapeutique pour les enfants est établie en fonction du poids corporel.

11-20 kg de poids corporel : Un comprimé MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL par jour pendant trois jours consécutifs.

21-30 kg de poids corporel : Deux comprimés MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL mg en une seule prise quotidienne pendant trois jours consécutifs.

31-40 kg de poids corporel : Trois comprimés MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL mg en une seule prise quotidienne pendant trois jours consécutifs

> 40 kg de poids corporel : Dose pour adultes

POPULATIONS SPÉCIALES

Patients présentant une atteinte rénale : Aucune étude n’a été menée chez des enfants présentant une atteinte rénale. Cependant, selon les études pharmacocinétiques menées chez des adultes, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une atteinte rénale légère ou modérée. On ne doit pas utiliser MYLAN-

ATOVAQUONE/PROGUANIL dans la prophylaxie de la malaria chez les patients accusant une atteinte rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min). Dans la mesure du possible, on recommandera des substituts de MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL pour le traitement de la malaria aiguë à P. falciparum (voir CONTRE-INDICATIONS, PRÉCAUTIONS, Patients présentant une atteinte rénale et PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations spéciales).

Patients présentant une atteinte hépatique : Aucune étude n’a été menée chez des enfants présentant une atteinte hépatique. Cependant, selon une étude pharmacocinétique menée chez des adultes, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une atteinte hépatique légère ou modérée. Aucune étude n’a été menée chez des patients accusant une atteinte hépatique grave (voir PRÉCAUTIONS, Patients présentant une atteinte hépatique et PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations spéciales).

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Atovaquone + chlorhydrate de proguanil

Dénomination chimique :

Atovaquone : trans-2-[4-(4-chlorophényl)-cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphtalènedione

Chlorhydrate de proguanil : chlorhydrate de 1-(4-chlorophényl)-5-isopropyl- biguanide Formule développée :

Cl

O

OH

O

Atovaquone

Chlorhydrate de proguanil

Formule moléculaire : Atovaquone : C₂₂H₁₉ClO₃

Chlorhydrate de proguanil : C₁₁H₁₇Cl₂N₅

Poids moléculaire : Atovaquone : 366,84 g/mol

Chlorhydrate de proguanil : 290,20 g/mol Description :

Atovaquone : L’atovaquone est un solide cristallin jaune dont le point de fusion se situe entre 214°C et 219°C; il est pratiquement insoluble dans l’eau.

Chlorhydrate de proguanil : Le chlorhydrate de proguanil est une poudre cristalline branche, qui est inodore ou presque inodore et légèrement soluble dans l’eau.

Composition

Chaque comprimé MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL (atovaquone et chlorhydrate de proguanil) renferme 250 mg d’atovaquone et 100 mg de chlorhydrate de proguanil (équivalant à 87,4 mg de proguanil base).

Les ingrédients non médicinaux sont : crospovidone, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, poloxamère 188, et povidone. L’enrobage des comprimés contient les substances suivantes : hypromellose, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge, monohydrate de lactose, macrogel 400, et dioxyde de titane.

Stabilité et recommandations d’entreposage

Conserver entre 15°C et 30°C.

PRÉSENTATION

Les comprimés MYLAN-ATOVAQUONE/PROGUANIL (atovaquone et chlorhydrate de proguanil) sont présentés sous forme de comprimés pelliculés roses, de forme ronde et biconvexe, portant la gravure « A-P » sur « 2 » sur une face et « M » sur l’autre face. Cette concentration est disponible en flacons de 100 comprimés et en plaquettes alvéolées de 12.