Mylan-Selegiline : monographie de produit

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le chlorhydrate de sélégiline, connu autrefois sous le nom de chlorhydrate l-déprényl, est un inhibiteur sélectif synthétique de la monoamine oxydase de type B (enzymes de type MAO-B), lorsqu’administré aux doses recommandés. Il s’est révélé être efficace en tant que traitement d’appoint pour la prise en charge de certains patients atteints de la maladie de Parkinson en association avec un traitement par lévodopa/carbidopa. Le mode d’action du chlorhydrate de sélégiline, responsable de ses effets comme traitement d’appoint pour la prise en charge des symptômes de certains Parkinsoniens, n’est pas bien compris. Les inhibiteurs des enzymes de type

(MAO-B) peuvent être utiles en bloquant le métabolisme de la dopamine et en augmentant la quantité nette de dopamine disponible. L’activité dopaminergique peut augmenter en bloquant le recaptage de la dopamine au niveau des synapses. Les deux principaux métabolites du chlorhydrate de sélégiline, la l-amphétamine et la l-métamphétamine (qui avec la l-desméthylsélégiline composent

44 % de la dose administrée, en tant que métabolites excrétés) pourraient également jouer un rôle.

Ils interfèrent avec le recaptage neuronal. En inhibant l’enzyme MAO-B, le chlorhydrate de sélégiline peut empêcher la génération de radicaux libres et de peroxyde d’hydrogène provoqués par l’oxydation de la dopamine. Il peut aussi empêcher la conversion du MPTP en MPP. Les inhibiteurs non sélectifs des MAO, qui inhibent les enzymes MAO-A, ne sont pas utilisés pour traiter les patients atteints de la maladie de Parkinson en raison de leurs effets secondaires, comme l’hypertension, une augmentation des mouvements involontaires et un délire toxique. Des cas de délire toxique ont également été signalés avec le chlorhydrate de sélégiline lorsqu’utilisé comme traitement d’appoint au traitement par lévodopa.

Crises hypertensives (« effet fromage »)

Les MAO sont actuellement classés selon deux types, A et B, qui se différencient par la spécificité de leurs substrats et leur diffusion tissulaire. Chez l’être humain, les monoamines oxydases au niveau de l’intestin sont principalement de type A, MAO-A, tandis qu’au niveau du cerveau, il s’agit de MAO-B. Au niveau du SNC, les monoamines oxydases jouent un rôle important dans le catabolisme des catécholamines (dopamine, norépinéphrine et épinéphrine) et de la sérotonine. Les

MAO sont aussi importants dans le catabolisme de diverses amines exogènes qu’on retrouve dans une variété d’aliments et de médicaments. On croit que les MAO-A qu’on retrouve dans le foie et dans l’appareil gastro-intestinal offrent une protection vitale contre les amines exogènes (ex.

tyramine) qui ont la capacité, si absorbées intactes, de provoquer une « crise hypertensive », également appelée « effet fromage » (si de grandes quantités de certaines amines exogènes - par exemple, provenant d’un fromage fermenté, du vin rouge, du hareng, des médicaments en vente libre pour la toux ou le rhume, etc. – atteignent la circulation systémique, elles sont captées par les neurones adrénergiques et déplacent la norépinéphrine entreposée dans les vésicules membranaires. La libération subséquente de la norépinéphrine déplacée provoque une augmentation de la tension artérielle systémique, etc.) Donc, en théorie, les patients traités par le chlorhydrate de sélégiline à raison de 10 mg par jour, puisque les MAO-A de l’intestin ne sont pas inhibés, peut prendre des médicaments contenant des amines actives sur le plan pharmacologique et consommer des aliments contenant de la tyramine sans risque d’hypertension non normalisée. À ce jour, l’expérience médicale semble confirmer cette prédiction : des crises hypertensives (« effet fromage ») n’ont pas été signalées chez les patients traités par le chlorhydrate de sélégiline. Cependant, jusqu’à ce que la pathophysiologie des « crises hypertensives » soit mieux comprise, il semble prudent d’assumer que le chlorhydrate de sélégiline ne peut être utilisé de façon sécuritaire sans restrictions alimentaires qu’aux doses où il semblerait qu’il inhibe les MAO-B de façon sélective (ex. 10 mg/jour). Or, l’attention portée au fait que la nature de la sélectivité est liée à la dose de chlorhydrate de sélégiline est critique si son utilisation ne comporte aucune restriction alimentaire et si d’autres médicaments sont utilisés en concomitance (Voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS).

Pharmacocinétique

Une étude de biodisponibilité comparative a été menée pour comparer le taux et l’étendue de l’absorption des comprimés MYLAN-SELEGILINE de 5 mg par rapport aux comprimés de chlorhydrate de sélégiline de 5 mg du produit de référence canadien. Les données pharmacocinétiques calculées pour le métabolite desméthylsélégiline pour MYLAN-SELEGILINE et le produit de référence canadien sont présentées ci-dessous :

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ

COMPARATIVE DESMÉTHYLSÉLÉGILINE (2 X 5 mg)

À partir de données mesurées et transformées par logarithme

* Les paramètres T_max et T_½ sont exprimés en tant de moyennes arithmétiques seulement (% CV). ** Eldepryl®, fabriqué par Draxis Health, Canada

On ne dispose que de renseignements préliminaires concernant les détails des paramètres pharmacocinétiques du chlorhydrate de sélégiline et de ses métabolites. Par contre, les données obtenues dans une étude menée auprès de 12 sujets en bonne santé dans le but d’étudier les effets du chlorhydrate de sélégiline sur la pharmacocinétique d’un agent hypoglycémique orale fournissent certains renseignements. Après l’administration orale d’une dose unique de 10 mg de chlorhydrate de sélégiline, les taux sériques de chlorhydrate de sélégiline intact chez ces sujets étaient sous le seuil de détection (moins de 10 ng/ml). Trois métabolites, la N-desméthylsélégiline, le principal métabolite (demi-vie moyenne de 2,0 heures), la l-amphétamine (demi-vie moyenne de 17,7 heures) et la l-méthamphétamine (demi-vie moyenne de 20,5 heures) ont été retrouvés dans le sérum et dans l’urine. Sur une période de 48 heures, 45 % de la dose administrée est apparue dans l’urine sous forme de ces trois métabolites. Lors d’une prolongation de cette étude portant sur les effets à l’état d’équilibre, les mêmes sujets ont reçu une dose de 10 mg de chlorhydrate de sélégiline pendant sept jours consécutifs. Dans de telles conditions, les concentrations plasmatiques minimales étaient de

3,5 ng/ml pour la l-amphétamine et de 8,0 ng/ml pour la l-méthamphétamine, et pour la N-desméthylsélégiline, elles étaient sous le seuil de détection. Le taux de régénération des MAO-B après l’arrêt du traitement n’a pas été quantifié. C’est ce taux, dépendamment de la synthèse de protéines de novo, qui semblerait déterminer la vitesse à laquelle l’activité MAO-B normale peut

être rétablie.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

MYLAN-SELEGILINE (chlorhydrate de sélégiline) peut être utile :

• en tant que traitement d’appoint à la lévodopa (avec ou sans inhibiteur de la décarboxylase)

  dans la prise en charge des signes et symptômes de la maladie de Parkinson.

• chez les patients récemment diagnostiqués, avant que les symptômes commencent à affecter la vie du patient, soit au niveau social ou professionnel, moment où un traitement plus efficace devient nécessaire.

CONTRE-INDICATIONS

MYLAN-SELEGILINE (chlorhydrate de sélégiline) est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament. MYLAN-SELEGILINE ne doit pas être administré aux patients atteints d’une ulcère gastroduodénal en poussée évolutive, aux patients atteints d’autres troubles extrapyramidaux tels que tremblements excessifs ou dyskinésie tardive, ou aux patients souffrant de psychose grave ou de démence profonde.

MYLAN-SELEGILINE est contre-indiqué en association avec la mépéridine, (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Cette contre-indication s’étend souvent pour inclure les autres opioïdes.

MISES EN GARDE

MYLAN-SELEGILINE (chlorhydrate de sélégiline) ne doit pas être administré à des doses dépassant la posologie recommandée (10 mg/jour) en raison des risques associés à l’inhibition non sélective de la MAO (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

La sélectivité du chlorhydrate de sélégiline pour la MAO-B peut ne pas être absolue, même à la dose quotidienne recommandée de 10 mg/jour, et la sélectivité est davantage réduite lorsque les doses quotidiennes augmentent. La dose précise à laquelle le chlorhydrate de sélégiline devient un inhibiteur non sélectif de tous les MAO est inconnue. Les doses dans la marge posologique de 30 à

40 mg par jour sont reconnues comme étant non sélectives. En raison de cas d’interactions fatales, les inhibiteurs de la MAO sont généralement contre-indiqués en association avec la mépéridine.

Cette mise en garde s’étend souvent pour inclure les autres opioïdes. Compte tenu que le mécanisme d’interaction entre les inhibiteurs de la MAO est inconnu, il semble prudent, en général, d’éviter cette association.

Des événements indésirables graves peuvent survenir au niveau du SNC lorsque MYLAN-

SELEGILINE est associé aux antidépresseurs tricycliques et aux inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS).

Des cas d’hyperpyrexie et de décès ont été signalés avec l’association d’antidépresseurs tricycliques et d’inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), comme Nardil et Parnate. De la même façon, l’utilisation combinée des antidépresseurs tricycliques et de MYLAN-SELEGILINE a été associée avec une hyperpyrexie, des tremblements, de l’agitation, un niveau de conscience réduit et, dans de rares cas, des décès. D’autres événements indésirables reliés également observés suite à cette association comprenaient : hypertension, syncope, asystole, diaphorèses, crises convulsives, changements au niveau du comportement et de l’état mental et rigidité musculaire.

Des réactions graves, parfois fatales, avec signes et symptômes pouvant inclure une hyperthermie, une rigidité, une myoclonie, une instabilité du système nerveux autonome avec fluctuations rapides des signes vitaux et changements de l’état mental, qui incluent une extrême agitation progressant vers le délire et le coma, ont été signalés chez des patients recevant une combinaison de chlorhydrate de fluoxétine (PROZAC) et d’inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO). Des signes semblables ont été signalés chez certains patients traités par MYLAN-SELEGILINE (10 mg par jour) en association avec des inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine, y compris la fluoxétine, la sertraline et la paroxétine.

Puisque les mécanismes de ces réactions ne sont pas tout à fait clairs, il semble prudent, en général, d’éviter cette association de MYLAN-SELEGILINE et d’antidépresseurs tricycliques, ainsi que de

MYLAN-SELEGILINE et d’inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine. On doit compter au moins 14 jours entre la fin du traitement par MYLAN-SELEGILINE et l’initiation d’un traitement par un antidépresseur tricyclique ou des inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine. Compte tenu les longues demi-vies de la fluoxétine et de ses métabolites actifs, on doit compter au moins cinq semaines (peut-être plus, surtout si le fluoxétine était prescrit de façon prolongée et/ou à fortes doses) entre la fin du traitement par la fluoxétine et l’initiation d’un traitement par MYLAN-

SELEGILINE.

PRÉCAUTIONS

Généralités

Certains patients recevant du chlorhydrate de sélégiline peuvent ressentir une exacerbation des effets secondaires associés à la lévodopa, vraisemblablement due aux quantités accrues de dopamine réagissant avec des récepteurs post-synaptiques hypersensibles. Ces effets peuvent souvent être mitigés en réduisant la dose de lévodopa/carbidopa d’environ 10 à 30 %. La décision de prescrire

MYLAN-SELEGILINE (chlorhydrate de sélégiline) devrait tenir compte du fait que le système d’enzymes de la MAO est complexe et pas tout à fait clair et qu’il n’existe que des quantités limitées d’expériences cliniques soigneusement documentées impliquant le chlorhydrate de sélégiline.

Conséquemment, le spectre de réponses possibles au chlorhydrate de sélégiline peut ne pas avoir été observé au cours de l’évaluation précédant la commercialisation du médicament. Il est donc à conseiller d’observer les patients de près pour déceler toute réponse atypique.