Nat-Quetiapine : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

TABLEAU DES MATIÈRES ....................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 5

1 INDICATIONS ............................................................................................................. 5

1.1 Enfants ............................................................................................................... 5

1.2 Personnes âgées ................................................................................................ 5

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 5

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES........................ 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 6

4.1 Considérations posologiques............................................................................. 6

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique .............................................. 6

4.4 Administration ................................................................................................... 8 4.5 Dose oubliée ...................................................................................................... 8

5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 8

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........... 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .......................................................................... 10

7.1 Populations particulières ................................................................................. 20

7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................... 20

7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 20

7.1.3 Enfants ............................................................................................................. 20

7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 21

8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 22

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................ 22

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ............................. 22

8.2.1 Effets indésirables observées au cours des essais cliniques – enfants............ 30

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques ..... 33

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives ..................................................................................................... 34

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché .................................... 37

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 38

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................... 38

9.3 Interactions médicament-comportement....................................................... 38

9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................... 39

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................... 40

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................. 40

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ........................................ 40

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 40

10.1 Mode d’action ................................................................................................. 40

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 41

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 42

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .............................................................. 43

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRE DE MANIPULATION ................................................... 43

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES...................................................................... 44

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................. 44

14 ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 45

14.1 Études cliniques par indication ........................................................................ 45

Schizophrénie ....................................................................................................... 45

14.2 Résultats de l’étude ......................................................................................... 45

Trouble bipolaire .................................................................................................. 45

14.3 Études de biodisponibilité comparatives ........................................................ 46

15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 47

16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE .................................................................................. 47

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN ............................................................. 58

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Schizophrénie

NAT-QUETIAPINE (fumarate de quétiapine à libération-immédiate) est indiqués pour :

• le traitement des manifestations de la schizophrénie

L’efficacité antipsychotique du fumarate de quétiapine à libération-immédiate a été établie lors d’essais contrôlés de courte durée (6 semaines), menés auprès de patients hospitalisés (voir 14 ESSAIS CLINIQUES). L’efficacité à long terme du fumarate de quétiapine à libération-immédiate, c’est-à-dire au-delà de 6 semaines, n’a pas été systématiquement évaluée lors d’essais contrôlés menés auprès de patients présentant des manifestations de schizophrénie.

Trouble bipolaire

NAT-QUETIAPINE sont indiqués en monothérapie pour:

• la prise en charge des épisodes maniaques aigus, associés au trouble bipolaire;
• la prise en charge des épisodes dépressifs aigus associés aux troubles bipolaires I et II.

L’efficacité du fumarate de quétiapine à libération-immédiate dans le traitement de la manie bipolaire a été établie lors de deux essais cliniques de 12 semaines, menés chez des patients souffrant d’un trouble bipolaire (voir 14 ESSAIS CLINIQUES). L’innocuité et l’efficacité du fumarate de quétiapine à libération-immédiate administré à long terme ou en prophylaxie dans le traitement de la manie bipolaire n’ont pas été évaluées.

L’efficacité du fumarate de quétiapine à libération-immédiate dans le traitement de la dépression bipolaire a été établie lors de quatre essais cliniques de 8 semaines, menés chez des patients atteints d’un trouble bipolaire I ou II (voir 14 ESSAIS CLINIQUES).

1.1 Enfants

Enfants et adolescents (< 18 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité du fumarate de quétiapine à libération-immédiate chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’un indication pour cette population (voir 7.1 Populations particulières).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : NAT-QUETIAPINE ne sont pas indiqués chez les patients âgés atteints de démence (voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES et 7.1 Populations particulières).

2 CONTRE-INDICATIONS

NAT-QUETIAPINE (fumarate de quétiapine) sont contre-indiqués chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue au produit ou à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

• Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de démence.
• Le risque de décès chez les patients âgés atteints de démence et traités avec des antipsychotiques atypiques est plus élevé que chez les patients recevant un placebo. L’analyse de 13 essais contrôlés par placebo portant sur plusieurs antipsychotiques atypiques (durée modale de 10 semaines) et regroupant ce type de patients a révélé un risque de décès moyen 1,6 fois plus élevé chez les patients traités par le médicament. Bien que les causes de décès aient été variées, la plupart semblaient d’origine cardiovasculaire (p. ex., insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (p. ex., pneumonie) (voir 7.1.4 Personnes âgées - Emploi chez les patients âgés atteints de démence).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Pour connaître les considérations chez les populations particulières, veuillez consulter la section 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique - Considérations posologiques chez les populations particulières.

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

Schizophrénie

La dose de départ habituelle de quétiapine est de 25 mg, 2 f.p.j.; elle est ensuite graduellement augmentée quotidiennement par paliers de 25 ou de 50 mg, 2 f.p.j. (selon la tolérance du patient), jusqu’à l’atteinte de la dose cible de 300 mg/jour, administrée en deux prises, en l’espace de quatre à sept jours.

D’autres ajustements posologiques pourront s’avérer nécessaires, selon la tolérance et la réponse clinique du patient. Les ajustements posologiques doivent normalement se faire à des intervalles d’au moins deux jours, puisqu’il faut un à deux jours pour que les comprimés de quétiapine atteignent l’état d’équilibre chez un patient type. Lorsque des ajustements sont nécessaires, il est recommandé d’augmenter ou de réduire la dose par paliers de 25 ou de 50 mg, 2 f.p.j.

Les essais cliniques semblent indiquer qu’en général, l’intervalle posologique efficace se situe entre 300 et 600 mg/jour (voir 14 ESSAIS CLINIQUES). Toutefois, chez certains patients, une dose de 150 mg/jour peut suffire. L’innocuité des doses supérieures à 800 mg/jour n’a pas été évaluée chez les patients schizophrènes.

La nécessité de poursuivre l’administration des médicaments maîtrisant les symptômes extrapyramidaux (SEP) doit être réévaluée périodiquement, puisque le fumarate de quétiapine à libération-immédiate n’a pas été associé à l’apparition de SEP en cours de traitement à toutes les doses cliniques.

Trouble bipolaire

Manie bipolaire : Dose habituelle : La vitesse d’ajustement posologique, établie d’après les essais cliniques (voir 14 ESSAIS CLINIQUES) est présentée dans le tableau ci-dessous :

Les ajustements posologiques doivent être effectuées selon la tolérance et de la réponse clinique du patient.

Environ 85 % et plus de 50 % des patients ayant reçu de 400 à 800 mg/jour et de 600 à 800 mg/jour, respectivement, ont répondu au traitement (chez les répondeurs, la dose médiane moyenne durant la dernière semaine de traitement a été de 600 mg/jour environ). L’innocuité des doses supérieures à 800 mg/jour n’a pas été évaluée chez les patients atteints de manie bipolaire.

Dépression bipolaire : Dose habituelle : La vitesse d’ajustement posologique, établie d’après les essais cliniques (voir 14 ESSAIS CLINIQUES) est présentée dans le tableau ci-dessous :

Les patients du groupe à posologie fixe de 300 mg ont pris 300 mg/jour de fumarate de quétiapine à libération-immédiate à compter du jour 4. Dans les essais cliniques qui comptaient un groupe à posologie fixe de 600 mg, la dose de fumarate de quétiapine à libération-immédiate a été ajustée à 400 mg au jour 5 et jusqu’à 600 mg à partir du jour 8, en fonction de la tolérance et de la réponse clinique du patient. L’efficacité antidépressive a été démontrée à des doses de fumarate de quétiapine à libération-immédiate de 300 mg/jour et de 600 mg/jour, cependant aucun bienfait additionnel durant le traitement de courte durée n’a été observé chez les patients qui prenaient 600 mg/jour. En conséquence, la dose cible habituelle recommandée est de 300 mg/jour.

L’innocuité des doses dépassant 600 mg/jour n’a pas été évaluée chez les patients atteints de dépression bipolaire.

NAT-QUETIAPINE doivent être administrés une fois par jour, au coucher.

Considérations posologiques chez les populations particulières

Enfants : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants et les adolescents, étant donné que l’innocuité et l’efficacité de fumarate de quétiapine à libération-immédiate chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies (voir 7.1 Populations particulières).

Personnes âgées : Lors des essais cliniques, 38 patients de 65 ans et plus atteints de schizophrénie ou de maladies apparentées ont été traités par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate (voir 7.1 Populations particulières). Étant donné le nombre limité de données sur l’utilisation de ce produit chez les patients âgés ainsi que l’incidence accrue de maladies intercurrentes et de traitements concomitants, le fumarate de quétiapine à libération-immédiate doit être administré avec prudence chez les patients âgés. La clairance plasmatique moyenne du fumarate de quétiapine à libération-immédiate a été réduite de 30 à 50 % chez les patients âgés comparativement à celle notée chez les patients plus jeunes. Il est donc possible qu’il faille adapter plus lentement la posologie et établir une dose cible quotidienne inférieure à celle administrée aux patients plus jeunes.

Insuffisance hépatique : La quétiapine est largement métabolisée par le foie (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques). Par conséquent, les comprimés de quétiapine doivent être administré avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère, en particulier lors de la période d’ajustement posologique initiale. Chez ces patients, il faut administrer une dose initiale de 25 mg/jour, puis l’augmenter par des paliers de 25 ou de 50 mg/jour jusqu’à l’atteinte d’une dose efficace, selon la tolérance et la réponse clinique du patient. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique de modérée à grave, aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible sur les diverses doses de fumarate de quétiapine à libération-immédiate. Toutefois, si un traitement par les comprimés de quétiapine est jugé nécessaire par le médecin, le médicament doit être administré avec extrême prudence en cas d’insuffisance hépatique modérée ou grave (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Fonction hépatiques, biliaires et pancréatiques et 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques).

Insuffisance rénale : En raison de l’expérience clinique limitée, la prudence est recommandée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Fonction rénaux).

4.4 Administration

Le fumarate de quétiapine est pour l’administré par voie orale seulement.

Le fumarate de quétiapine peuvent être administré avec ou sans aliments (voir 10.3 Pharmacocinétique).

4.5 Dose oubliée

Dans les cas d’oubli d’une dose pendant quelques heures, il faut prendre la dose dès que possible. Si une bonne partie de la journée s’est écoulée depuis l’oubli, il faut sauter la dose manquante et prendre la dose suivante à l’heure habituelle. Il ne faut jamais prendre deux doses à la fois.

5 SURDOSAGE

Expérience

Essais cliniques :

Lors d’un essai clinique, un décès est survenu suivant la prise d’une surdose de 13 600 mg de quétiapine en monothérapie. Cependant, il est également signalé que des patients ont survécu après avoir pris des surdoses aiguës allant jusqu’à 30 000 mg de quétiapine. La plupart des patients ayant pris des doses excessives de quétiapine n’ont signalé aucun effet secondaire ou se sont rétablis complètement des manifestations signalées.

Expérience après la commercialisation du produit : Après la commercialisation, des cas de coma et de décès ont été signalés chez des patients ayant pris une surdose de fumarate de quétiapine à libération-immédiate. La dose la plus faible associée à un coma a été de 5 000 mg; le patient était complètement rétabli après trois jours. La dose la plus faible associée à un décès a été de 6 000 mg.

Après la commercialisation du produit, il y a eu des cas d’allongement de l’intervalle QT lors de la prise de surdose.

Les patients déjà atteints d’une maladie cardiovasculaire grave peuvent être davantage exposés aux effets d’une surdose (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Hypotension et syncope). En cas de surdosage soupçonné, il faut communiquer avec le centre antipoison de la région immédiatement.

Symptômes

En général, les signes et symptômes signalés résultaient d’une exagération des effets pharmacologiques connus du médicament (comme la somnolence et la sédation, la tachycardie, l’hypotension et les effets anticholinergiques).

Traitement

Il n’existe aucun antidote particulier à la quétiapine. En cas d’intoxication grave, il faut envisager l’ingestion de plusieurs médicaments. Il est recommandé d’appliquer les mesures de soins intensifs, notamment dégager les voies respiratoires afin d’assurer une ventilation et une oxygénation pulmonaire appropriées, de surveiller et de soutenir l’appareil cardiovasculaire. Dans ce contexte, les rapports publiés de symptômes anticholinergiques décrivent un renversement des effets graves sur le système nerveux central, y compris le coma et le délire, par l’administration de physostigmine (1 à 2 mg) par voie intraveineuse, sous surveillance ECG continue. Si le salicylate de physostigmine est utilisé, du sulfate d’atropine doit être disponible pour renverser les effets cholinergiques excessifs tels que la bradycardie, la sialorrhée, les vomissements et le bronchospasme.

En cas de surdosage de quétiapine, l’hypotension réfractaire doit être traitée à l’aide de mesures appropriées, comme l’administration de liquides intraveineux et/ou d’agents sympathomimétiques (l’épinéphrine et la dopamine doivent être évitées, étant donné que la stimulation des récepteurs bêta peut aggraver l’hypotension liée au blocage des récepteurs alpha causé par la quétiapine).

Il faut assurer une surveillance et une supervision médicales étroites jusqu’au rétablissement du patient.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Formes pharmaceutiques et conditionnement

NAT-QUETIAPINE sont présentés en comprimés pelliculés contenant du fumarate de quétiapine équivalent à 25 mg, 100 mg, 150mg, 200 mg ou 300 mg de quétiapine en base libre.

NAT-QUETIAPINE 25 mg sont de couleur rose, ronds, biconvexes, pelliculés, gravés « 25 » sur un côté et rien de l'autre côté. Disponible en bouteilles de 100 et 500 comprimés.

NAT-QUETIAPINE 100 mg sont de couleur jaune, ronds, biconvexes, pelliculés, gravés « 100 » sur un côté et rien de l'autre côté. Disponible en bouteilles de 100 et 500 comprimés.

NAT-QUETIAPINE 150 mg sont de couleur jaune pâle, ronds, biconvexes, pelliculés, gravés « 150 » sur un côté et rien de l'autre côté. Disponible en bouteilles de 100 et 500 comprimés.

NAT-QUETIAPINE 200 mg sont de couleur blanche à blanc cassé, ronds, biconvexes, pelliculés, gravés « 200 » sur un côté et rien de l'autre. Disponible en bouteilles de 100 et 500 comprimés.

NAT-QUETIAPINE 300 mg sont de couleur blanche à blanc cassé, en forme de capsule, biconvexes, pelliculés, gravés « 300 » sur un côté et rien de l'autre. Disponible en bouteilles de 100 et 500 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Régulation de la température corporelle : Les antipsychotiques (y compris le fumarate de quétiapine à libération-immédiate) ont été associés à une perturbation de la capacité de l’organisme à réduire la température corporelle centrale. Il est recommandé de faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit NAT-QUETIAPINE à des patients pouvant être exposés à des situations qui peuvent entraîner une élévation de la température corporelle centrale, telles que l’activité physique vigoureuse, l’exposition à une chaleur extrême, la prise concomitante de médicaments exerçant un effet anticholinergique ou la déshydratation (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques, Pyrexie).

Dépendance et tolérance : Des cas de mésusage, d’abus, de tolérance et/ou de dépendance physique à la quétiapine ont été signalés. Ces cas comprennent des patients adultes et adolescents utilisant de la quétiapine seule ou avec d’autres substances donnant lieu à un usage abusif. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit de la quétiapine à des patients qui présentent des antécédents d’abus d’alcool ou de drogues. On doit surveiller les patients étroitement pour détecter tout signe de mésusage ou d’abus de fumarate de quétiapine à libération-immédiate (p. ex. apparition d’une tolérance, augmentation de la dose, comportement toxicomaniaque), surtout s’ils présentent des antécédents d’abus d’alcool ou de drogues.

Symptômes de sevrage aigus (arrêt du traitement) : Des symptômes de sevrage aigus, tels que l’insomnie, les nausées, les céphalées, la diarrhée, les vomissements, les étourdissements et l’irritabilité ont été signalés après l’arrêt brusque de la prise d’antipsychotiques, y compris de la quétiapine. Un retrait graduel du médicament sur une période d’au moins une à deux semaines est recommandé. Ces symptômes disparaissent habituellement une semaine après l’arrêt du traitement.

Cancérogenèse et mutagenèse

Voir 16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE pour connaître les données sur les animaux.

Appareil cardiovasculaire

Hypotension et syncope : Comme les autres médicaments exerçant un fort pouvoir de blocage des récepteurs α1-adrénergiques, la quétiapine peut provoquer de l’hypotension orthostatique, de la tachycardie, des étourdissements et parfois une syncope, particulièrement pendant la période initiale d’ajustement posologique. Ces troubles peuvent provoquer des chutes (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Des cas de syncope ont été observés chez 1 % (35/4083) des patients traités par fumarate de quétiapine à libération-immédiate, contre 0,3 % (3/1006) des patients sous placebo et 0,4 % (2/527) des patients sous agents de comparaison actifs. Le risque d’hypotension et de syncope peut être réduit en adaptant la posologie de façon plus graduelle jusqu’à l’atteinte de la dose cible (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les comprimés de quétiapine doivent être administrés avec prudence chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires connues (p. ex., antécédents d’infarctus du myocarde ou de cardiopathie ischémique, d’insuffisance cardiaque ou troubles de la conduction), de maladies vasculaires cérébrales ou d’autres affections les prédisposant à l’hypotension (p. ex., déshydratation, hypovolémie et traitement par des antihypertenseurs) (voir 5 SURDOSAGE).

Allongement de l’intervalle QT : Dans les essais cliniques, la quétiapine n’a pas été associée à un allongement persistant de l’intervalle QT absolu. Toutefois, l’effet sur l’intervalle QT n’a pas été systématiquement évalué dans une étude approfondie à ce sujet. Après la commercialisation du produit, il y a eu des rapports de cas d’allongement de l’intervalle QT avec des doses thérapeutiques chez des patients atteints de maladies concomitantes et chez des patients prenant des médicaments connus pour causer un déséquilibre électrolytique ou un allongement de l’intervalle QT, ainsi qu’avec des surdoses (voir 5 SURDOSAGE). Tout comme avec les autres antipsychotiques, la prudence est de mise lorsque la quétiapine est prescrite à des patients atteints de maladie cardiovasculaire ou qui présentent des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT. La prudence est aussi de mise lorsque la quétiapine est prescrite avec des médicaments dont on sait qu’ils allongent l’intervalle QT ou avec des neuroleptiques, surtout chez les patients qui présentent un risque accru d’allongement de l’intervalle QT, soit les patients âgés, les patients atteints du syndrome du QT long congénital, d’insuffisance cardiaque congestive, d’hypertrophie cardiaque, d’hypokaliémie ou d’hypomagnésémie (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Cardiomyopathie et myocardite : Des cas de cardiomyopathie et de myocardite ont été signalés en lien avec la prise de quétiapine au cours d’essais cliniques et de la surveillance post-commercialisation. Même si ces cas étaient liés sur le plan temporel à la prise de quétiapine, aucun lien de causalité n’a été établi. Le traitement devrait être réévalué lorsqu’on soupçonne une cardiomyopathie ou une myocardite.

Système endocrinien et métabolisme

Aggravation de plus d’un paramètre métabolique (notamment élévation des taux de cholestérol et de triglycérides, hyperglycémie et gain pondéral) :

Chez certains patients, une aggravation de plus d’un paramètre métabolique ont été observés parmi le poids, la glycémie et la lipidémie lors des essais cliniques. Les modifications de ces paramètres doivent être prises en charge selon les besoins cliniques.

Élévation des taux de cholestérol et de triglycérides : Lors d’essais cliniques, des cas très fréquents (≥ 10 %) d’augmentations des taux sériques de triglycérides (≥ 2,258 mmol/L à au moins une occasion), de hausses du cholestérol total (surtout du cholestérol LDL) (≥ 6,2064 mmol/L à au moins une occasion) et de baisses du cholestérol HDL (< 1,025 mmol/L chez les hommes; < 1,282 mmol/L chez les femmes, à n’importe quel moment) ont été observés au cours du traitement par la quétiapine (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Les changements lipidiques doivent être pris en charge selon les besoins cliniques.

Lors d’essais de courte durée contrôlés par placebo, portant sur le traitement de la schizophrénie, les patients traités par fumarate de quétiapine à libération-immédiate ont présenté des augmentations moyennes des taux de cholestérol et de triglycérides de 11 % et de 17 %, respectivement, par rapport aux valeurs de départ, alors que des baisses moyennes de ces taux chez les patients traités par placebo ont été observées. Le taux de cholestérol LDL n’a pas été mesuré pendant ces essais.

Lors d’essais de courte durée contrôlés par placebo, portant sur la dépression bipolaire, les patients traités par fumarate de quétiapine à libération-immédiate ont présenté des baisses de 0,7 % du taux moyen de cholestérol par rapport au départ et des augmentations de 12 % du taux moyen de triglycérides par rapport au départ, comparativement à des baisses de 1,8 % du taux moyen de cholestérol et des hausses de 2 % du taux moyen de triglycérides chez les patients sous placebo.

Hyperglycémie : Comme avec certains autres antipsychotiques, de rares cas (≥ 0,01 % et < 0,1 %) d’hyperglycémie et de diabète (y compris d’exacerbation du diabète préexistant, d’acidocétose diabétique et de coma diabétique, dont des cas mortels) ont été signalés pendant le traitement par la quétiapine après sa commercialisation, parfois chez des patients sans antécédent connu d’hyperglycémie (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Lors d’essais cliniques portant sur la quétiapine, on a observé des hausses de la glycémie, de l’hyperglycémie ainsi que quelques cas de diabète ont été signalés (voir 8.4 Résultats de laboratoire anormaux: hématologiques, chimie clinique et autres données quantitatives).

L’établissement du lien entre l’administration d’un antipsychotique atypique et les troubles de la glycémie est complexe en raison de la possibilité d’un risque plus élevé de diabète chez les patients souffrant de schizophrénie et de l’augmentation de l’incidence du diabète dans la population générale. Étant donné ces facteurs de confusion, le lien entre l’administration d’un antipsychotique atypique et les effets indésirables liés à l’hyperglycémie n’est pas entièrement élucidé. Toutefois, les études épidémiologiques laissent croire qu’il y aurait un risque accru d’effets indésirables liés à l’hyperglycémie apparaissant au cours du traitement, chez les patients recevant des antipsychotiques atypiques. Il n’y a pas d’estimations précises du risque d’effets indésirables liés à l’hyperglycémie chez les patients traités par antipsychotique atypique.

Les patients doivent subir un test de glycémie au début du traitement et périodiquement. Il faut surveiller les symptômes d’hyperglycémie, y compris la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et la faiblesse, chez les patients recevant un antipsychotique atypique. Les patients qui commencent à présenter des symptômes d’hyperglycémie pendant un traitement avec un antipsychotique atypique devraient subir un test de glycémie à jeun. Dans certains cas, l’hyperglycémie s’est résolue à l’arrêt de l’administration d'un antipsychotique atypique; toutefois, certains patients ont dû continuer de suivre un traitement antidiabétique malgré l’abandon du traitement avec le médicament soupçonné. Lorsque le traitement est instauré chez des patients atteints de diabète, il faut faire un suivi régulier de la glycémie afin de déceler tout déséquilibre glycémique.

Gain pondéral : Lors d’essais cliniques contrôlés (d’une durée allant jusqu’à six semaines) menés chez des patients schizophrènes, la prise de poids moyenne a été d’environ 2,3 kg contre 0,1 kg chez les patients recevant un placebo (n = 427). Lors des essais de prolongation, ouverts, portant sur l’administration en monothérapie de fumarate de quétiapine à libération-immédiate, le gain pondéral moyen était de 1,58 kg (n = 170) après 9 à 13 semaines. Après 53 à 78 semaines de traitement, le gain pondéral moyen était de 1,98 kg (n = 137). Ces données proviennent d’essais ouverts et non contrôlés; la pertinence de ces observations pour la pratique clinique est inconnue. Le changement pondéral en fonction du temps ne semble pas dépendre de la dose de quétiapine (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Lors des essais cliniques contrôlés par placebo (d’une durée allant jusqu’à 12 semaines) portant sur le traitement aigu de la manie bipolaire, le gain pondéral moyen chez les patients sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate a été de 1,8 kg comparativement à une perte de poids moyenne de 0,1 kg chez les patients sous placebo. Chez les patients qui ont mené à terme le traitement d’une durée de 12 semaines, le gain pondéral moyen associé à la prise du fumarate de quétiapine à libération-immédiate a été de 2,8 kg.

Lors des essais cliniques contrôlés par placebo (d’une durée allant jusqu’à 8 semaines) portant sur le traitement aigu de la dépression bipolaire, le gain pondéral moyen chez les patients sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate a été de 1,15 kg comparativement à un gain pondéral moyen de 0,1 kg chez les patients sous placebo. Durant le traitement d’entretien, les patients sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate à 300 mg ou un placebo ont perdu en moyenne 0,1 kg et 0,6 kg, respectivement, alors que les patients sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate à 600 mg ont pris en moyenne 0,8 kg. Chez les patients qui ont achevé 40 et 54 semaines sous traitement d’entretien, une faible perte de poids dans les groupes sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate à 300 mg (-0,2 kg) et placebo (-0,8 kg) a été observée alors que les patients du groupe sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate à 600 mg ont pris en moyenne 1,2 kg (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Selon la base de données cumulatives sur les essais cliniques contrôlés par placebo portant sur le traitement aigu, un gain pondéral a été constaté (gain pondéral ≥ 7 % par rapport aux données initiales) chez 9,6 % des patients sous quétiapine, comparativement à 3,8 % des patients sous placebo. Chez l’adulte, la prise de poids survient surtout au cours des premières semaines de traitement (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Il faut mesurer le poids des patients au début du traitement et à intervalles réguliers par la suite.

Hyperprolactinémie : Au cours des essais cliniques sur la quétiapine, une augmentation du taux de prolactine chez 3,6 % (158/4416) des patients traités par la quétiapine a été observée comparativement à 2,6 % (51/1968) des patients sous placebo (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Des augmentations du taux de prolactine ont été observées lors des essais de ce médicament sur des rats. L’administration de fumarate de quétiapine à libération-immédiate a entraîné une augmentation de l’incidence des néoplasmes mammaires chez le rat, phénomène couramment observé lors de l’administration de composés qui stimulent la libération de prolactine. Compte tenu des différences physiologiques entre les rats et les humains en ce qui a trait à la prolactine, la portée clinique de cette observation demeure incertaine. À ce jour, aucune étude clinique ou épidémiologique n’a mis en évidence une association entre l’administration prolongée de médicaments stimulant la libération de prolactine et la tumorigenèse mammaire. D’après les expériences effectuées in vitro sur des cultures tissulaires, un tiers environ des cancers du sein chez l’humain dépendent de la prolactine, ce qui pourrait être un facteur d’importance si la prescription de ces médicaments est envisagée à une personne ayant des antécédents de cancer du sein.

Les manifestations possibles associées aux taux élevés de prolactine sont l’aménorrhée, la galactorrhée et la ménorragie. Lorsqu’elle est associée à l’hypogonadisme, l’hyperprolactinémie prolongée peut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse, tant chez les femmes que chez les hommes.

Lors d’un essai clinique où de nombreuses doses fixes ont été administrées à des patients schizophrènes, il n’y avait aucune différence à la fin de l’étude entre les taux de prolactine des patients sous placebo et ceux des patients sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate, sur toute la gamme de doses recommandées.

Hypothyroïdie : Les essais cliniques sur le traitement de la schizophrénie ont montré que le fumarate de quétiapine à libération-immédiate est associé à une baisse, liée à la dose du taux de thyroxine libre et totale (T₄). Le fumarate de quétiapine à libération-immédiate a été associé à une baisse moyenne de 20 % du taux de T₄ (libre et totale). Quarante-deux pour cent des patients traités par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate ont présenté une baisse d’au moins 30 % du taux de T₄ totale et 7 %, une baisse d’au moins 50 %. La baisse maximale du taux de thyroxine est survenue généralement au cours des deux à quatre premières semaines de traitement par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate. Ces baisses ont été maintenues sans adaptation ni évolution au cours du traitement prolongé. Les baisses de T₄ n’ont pas été associées à des modifications systématiques de la TSH (thyrotropine) ni à des signes ou symptômes cliniques d’hypothyroïdie. Environ 0,4 % (12/2595) des patients traités par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate (résultats regroupés des essais menés chez des patients schizophrènes et des patients atteints de manie bipolaire) ont présenté des élévations persistantes de TSH et 0,25 % des patients ont suivi une hormonothérapie thyroïdienne substitutive (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Appareil digestif

Effet antiémétique : La quétiapine peut avoir un effet antiémétique compatible avec ses effets antidopaminergiques. Cet effet pourrait masquer des signes de toxicité associés au surdosage par d’autres médicaments ou des symptômes d’autres maladies, notamment une tumeur cérébrale ou une occlusion intestinale.

Dysphagie et pneumonie d’aspiration : Des cas de dysphagie et d’aspiration ont été signalés lors de la prise de quétiapine. Bien qu’une relation de cause à effet n’ait pas été établie avec la pneumonie d’aspiration, la quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients à risque de pneumonie d’aspiration (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Constipation et occlusion intestinale : La constipation représente un facteur de risque d’occlusion intestinale. Des cas de constipation et d’occlusion intestinale ont été rapportés avec la quétiapine. Ces cas comprennent des rapports de décès chez des patients présentant un risque accru d’occlusion intestinale, y compris les patients qui reçoivent en concomitance plusieurs médicaments qui diminuent la motilité intestinale et/ou les patients qui ne signalent pas les symptômes de constipation (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). Les patients qui présentent une obstruction gastro-intestinale avérée ou soupçonnée (p. ex. occlusion intestinale, sténoses) ou toute maladie ou état pathologique qui altère le transit intestinal (p. ex. iléus de n’importe quel type) peuvent également présenter un risque accru d’occlusion intestinale.

Appareil génito-urinaire

Priapisme : De rares cas de priapisme ont été signalés chez des patients prenant des antipsychotiques, tels que le fumarate de quétiapine à libération-immédiate. Comme dans le cas des autres médicaments psychotropes, cet effet indésirable ne semblait pas proportionnel à la dose et n’était pas lié à la durée du traitement.

Système sanguin et lymphatique

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose : Les données tirées des essais cliniques et de l’utilisation du produit après sa commercialisation font état de manifestations de neutropénie, de granulocytopénie et d’agranulocytose (neutropénie grave s’accompagnant d’une infection) pendant l’emploi d’antipsychotiques, y compris de la quétiapine. Il est recommandé de procéder à une formule sanguine complète avant l’instauration du traitement par la quétiapine et périodiquement par la suite tout au long du traitement.

Des cas peu courants de neutropénie grave (< 0,5 x 10⁹/L) ont été signalés dans les essais cliniques contrôlés par placebo de courte durée sur la quétiapine en monothérapie. La plupart des cas de neutropénie grave se sont produits au cours des deux mois suivant le début du traitement par la quétiapine. Il n’y avait pas de relation dose-effet apparente. La neutropénie doit être envisagée chez les patients qui présentent une infection, particulièrement en l’absence de facteurs de prédisposition évidents, ou chez les patients qui souffrent d’une fièvre inexpliquée, et doit être prise en charge lorsque que la situation clinique l’indique. De rares cas d’agranulocytose ont été observés chez l’ensemble des patients traités par la quétiapine au cours des essais cliniques ainsi qu’après la commercialisation du produit (y compris des cas mortels). Des cas d’agranulocytose ont été observés également chez les patients qui ne présentaient pas de facteurs de risque préexistants. Des cas d’agranulocytose ont été signalés également avec d’autres agents de la même classe (voir 8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques et 8.5 Effets indésirables observés après la mise ne marché).

Les facteurs de risque possibles de leucopénie et de neutropénie comprennent une faible numération leucocytaire préexistante et des antécédents de leucopénie ou de neutropénie d’origine médicamenteuse. Chez les patients qui présentent ces facteurs, il faut procéder à des mesures fréquentes de la formule sanguine complète au cours des premiers mois de traitement et arrêter l’administration des comprimés de quétiapine au premier signe d’un déclin de la numération leucocytaire en l’absence d’autres facteurs causals. Les patients atteints de neutropénie doivent être surveillés de près pour évaluer la présence de fièvre ou d’autres signes ou symptômes d’infection et être traités rapidement le cas échéant. Il faut cesser le traitement par les comprimés de quétiapine chez les patients atteints de neutropénie grave (numération absolue des neutrophiles < 1 x 10⁹/L) et surveiller leur numération leucocytaire jusqu’au rétablissement de celle-ci (voir 8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives et 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Thromboembolie veineuse :

Des rapports de cas et/ou des études d’observation ont fait état de cas de thromboembolie veineuse (TEV), y compris d’embolie pulmonaire mortelle, avec les antipsychotiques, dont la quétiapine. Lorsqu’on prescrit les comprimés de quétiapine, tous les facteurs de risque potentiels de TEV doivent être identifiés et des mesures préventives doivent être prises.

Fonctions hépatiques, biliaires et pancréatiques

Insuffisance hépatique :

Une diminution de la clairance du fumarate de quétiapine à libération-immédiate en présence d’insuffisance hépatique légère a été observée (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières). En cas d’insuffisance hépatique légère, il faut commencer le traitement par une dose de 25 mg/jour. Ensuite, la dose peut être augmentée par paliers de 25 ou de 50 mg/jour jusqu’à l’atteinte d’une dose efficace, en fonction de la tolérance et de la réponse clinique du patient. Chez les patients qui présentent une insuffisance modérée ou grave, aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible, quelle que soit la dose de fumarate de quétiapine à libération-immédiate. Toutefois, si le médecin juge qu’un traitement par le fumarate de quétiapine est nécessaire, le médicament doit être administré avec grande prudence en présence d’insuffisance hépatique modérée ou grave (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Élévations des transaminases :

Au cours des essais cliniques menés avant la commercialisation du produit, le traitement par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate a été associé à une élévation des taux de transaminases hépatiques, plus particulièrement de l’ALT. Selon la base de données des essais cliniques sur le fumarate de quétiapine à libération-immédiate, menés chez 1892 patients schizophrènes dont les taux de départ d’ALT étaient < 60 UI/L, 5,3 % (101/1892) des patients ont présenté, au cours du traitement, des taux d’ALT > 120 UI/L, 1,5 % (29/1892), des taux > 200 UI/L et 0,2 % (3/1892), des taux > 400 UI/L. Aucun patient n’a présenté des taux > 800 UI/L. Aucun des patients sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate présentant des taux élevés de transaminases n’a manifesté de symptômes cliniques associés à l’insuffisance hépatique. La plupart des élévations des taux de transaminases ont été observées au cours des deux premiers mois de traitement. Dans la plupart des cas, ces élévations ont été transitoires (80 %) malgré le maintien du traitement par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate. Sur les 101 patients sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate ayant présenté des taux enzymatiques > 120 UI/L, 40 ont abandonné le traitement alors que leur taux d’ALT était toujours élevé. Chez 114 patients traités par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate dont le taux de départ d’ALT était > 90 UI/L, un seulement a présenté une élévation à > 400 UI/L.

Lors d’essais portant sur le traitement des troubles bipolaires, environ 1 % des patients, sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate et sous placebo, ont présenté une élévation des transaminases de plus de 3 fois la limite supérieure de la normale.

Il faut faire preuve de prudence lorsque la quétiapine est administrée à des patients présentant des troubles hépatiques préexistants, à ceux qui prennent des médicaments associés à l’hépatotoxicité ou en cas d’apparition de signes ou de symptômes d’insuffisance hépatique au cours du traitement.

Des cas d’insuffisance hépatique, dont certains étaient mortels, ont également été signalés très rarement durant la période de postcommercialisation. De rares cas d’hépatite ont été signalés dans les études cliniques. Des rapports de cas rares d’hépatite (avec ou sans ictère), chez les patients ayant ou non des antécédents, ont été reçus après la commercialisation. De très rares cas de stéatose hépatique, de lésions cholestatiques ou de lésions hépatiques mixtes ont également été signalés durant la période de postcommercialisation.

Chez les patients présentant une fonction hépatique anormale connue ou soupçonnée avant l’amorce du traitement par la quétiapine, il est recommandé d’effectuer une évaluation clinique standard, incluant la mesure des taux de transaminases. La réévaluation clinique des taux de transaminases à intervalles réguliers est recommandée chez ces patients, de même que chez ceux qui présentent des signes ou des symptômes évocateurs de l’apparition d’un trouble hépatique pendant le traitement par la quétiapine (voir 8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives).

Pancréatite :

Des cas de pancréatite ont été signalés lors des essais cliniques et après la commercialisation du produit. Parmi les rapports postcommercialisation, de nombreux patients présentaient des facteurs de risque connus pour être associés à la pancréatite, comme l’hypertriglycéridémie (voir 7 MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS, Système endocriniens et métabolisme), les calculs biliaires et la consommation d’alcool. Par ailleurs, les cas n’étaient pas tous accompagnés de facteurs de confusion.

Appareil locomoteur

Rhabdomyolyse :

La quétiapine pourrait causer une rhabdomyolyse aux doses recommandées, et en l’absence de syndrome malin des neuroleptiques (SMN). Des issues graves, notamment un syndrome compartimental, une insuffisance rénale aiguë et des décès, ont été signalés. Il faut envisager l’arrêt de l’administration de quétiapine si on observe une augmentation marquée des concentrations de créatine kinase ou si une myopathie est soupçonnée ou diagnostiquée.

Système Nerveux

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN) :

Le syndrome malin des neuroleptiques est caractérisé par un ensemble de symptômes, dont l’issue pourrait être fatale, et a été associé à la prise d’antipsychotiques, dont la quétiapine. Les manifestations cliniques du SMN sont l’hyperthermie, la rigidité musculaire, l’altération de l’état mental ainsi que des signes d’instabilité neurovégétative (irrégularité du pouls ou de la tension artérielle, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque). Les autres signes peuvent inclure une élévation du taux de la créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë.

Pour poser un diagnostic, il importe de repérer les cas où le tableau clinique inclut à la fois une maladie grave (p. ex. pneumonie, infection générale, etc.) et des signes ou des symptômes extrapyramidaux non traités ou traités de façon inappropriée. Parmi les autres considérations importantes du diagnostic différentiel, citons la toxicité anticholinergique centrale, le coup de chaleur, la fièvre médicamenteuse et toute pathologie primaire du système nerveux central.

La prise en charge du SMN doit comprendre l’arrêt immédiat du traitement par antipsychotique, y compris la quétiapine, ainsi que l’abandon de tout autre médicament non essentiel au traitement concomitant, un traitement symptomatique intensif et une surveillance médicale étroite, de même que la prise en charge de tous les problèmes médicaux graves concomitants pour lesquels il existe un traitement particulier. Il n’existe aucun consensus général quant à une pharmacothérapie particulière du SMN non compliqué.

Il faut faire preuve de prudence lorsque le traitement par un antipsychotique est envisagé chez un patient ayant présenté un SMN. Le patient doit alors être surveillé étroitement, puisque des cas de récidive du SMN ont été signalés.

Dyskinésie tardive (DT) et symptômes extrapyramidaux (SEP) :

La dyskinésie tardive, un syndrome qui se manifeste par des mouvements dyskinétiques involontaires pouvant être irréversibles, peut se développer chez les patients qui prennent des antipsychotiques, y compris la quétiapine. Bien que la prévalence de ce syndrome semble plus élevée chez les personnes âgées, en particulier chez les femmes, il est impossible de se fier aux estimations pour déterminer quels patients risquent de souffrir d’une DT.

Lors des essais contrôlés par placebo, portant sur l’administration de la quétiapine auprès de patients présentant de schizophrénie ou de manie bipolaire, l’incidence des SEP était comparable à celle observée sous placebo, et ce, pour toute la gamme posologique thérapeutique recommandée. Selon une hypothèse, les médicaments entraînant moins de SEP seraient associés à un risque moindre de DT. Cela permet de croire que le risque de DT serait moindre avec la quétiapine qu’avec les antipsychotiques standards, en présence de schizophrénie et de manie bipolaire. Lors d’essais de courte durée, contrôlés par placebo et portant sur la dépression bipolaire, l’incidence des SEP était plus élevée dans le groupe sous quétiapine que dans le groupe sous placebo (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Il est estimé que le risque de DT et la probabilité qu’elle devienne irréversible augmentent proportionnellement à la durée du traitement et à la dose cumulative totale des antipsychotiques administrés à un patient. Toutefois, le syndrome peut se manifester, quoique bien plus rarement, après l’administration de faibles doses pendant une courte durée de traitement.

Il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement pour les cas confirmés de DT, bien que le syndrome puisse s’atténuer partiellement ou même disparaître à l’arrêt du traitement antipsychotique. En soi, le traitement par l’antipsychotique peut supprimer, en tout ou en partie, les signes et les symptômes du syndrome et, par conséquent, masquer le processus pathologique sous-jacent. L’effet de cette suppression des symptômes sur l’évolution à long terme du syndrome demeure inconnu.

À la lumière de ces observations, les comprimés de quétiapine doivent être prescrits de façon à réduire au minimum le risque de DT. Le traitement antipsychotique de longue durée doit en général être réservé aux patients qui semblent souffrir d’une maladie chronique répondant aux antipsychotiques, et pour lesquels d’autres traitements, aussi efficaces, mais pouvant être moins délétères, ne sont pas accessibles ou appropriés. Chez les patients qui ont besoin d’un traitement prolongé, la dose la plus faible et la durée la plus courte de traitement produisant une réponse clinique satisfaisante doivent être préconisées. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée à intervalles réguliers.

En cas de signes et de symptômes de DT chez un patient recevant la quétiapine, il faut envisager de réduire la dose ou d’arrêter le traitement. Il est possible que certains patients doivent prendre les comprimés de quétiapine, malgré la présence de ce syndrome. Les symptômes de DT peuvent s’aggraver ou même apparaître après l’arrêt du traitement (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Crises convulsives :

Les essais cliniques contrôlés n’ont révélé aucune différence quant à l’incidence des crises convulsives chez les patients recevant de la quétiapine ou un placebo (incidence de 0,4 % ou 3 crises par 100 années-patients dans le groupe sous quétiapine, contre 0,5 % ou 6,9 crises par 100 années-patients dans le groupe sous placebo). Cependant, comme dans le cas des autres antipsychotiques, la prudence est de mise chez les patients ayant des antécédents de crises convulsives ou présentant des affections associées à un seuil convulsif abaissé (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Apnée du sommeil :

Depuis la commercialisation du produit, on a signalé des cas d’apnée du sommeil et de troubles connexes chez des patients avec et sans antécédents d’apnée du sommeil. Certains cas se sont améliorés, voire résorbés à l’arrêt du traitement par fumarate de quétiapine à libération-immédiate ou grâce à une réduction de la dose. Les comprimés de quétiapine doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui ont des antécédents ou des facteurs de risque d’apnée du sommeil et/ou qui reçoivent également des agents entraînant une dépression du système nerveux central (SNC). Dans les cas graves ou persistants, il faut songer à réduire la dose des comprimés de quétiapine ou à cesser graduellement le traitement pour envisager d’autres options thérapeutiques (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

Effets anticholinergiques (muscariniques)

Retard de la miction et rétention urinaire : Après la commercialisation du produit, des cas de rétention urinaire ont été rapportés chez des patients traités par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate avec ou sans de tels antécédents. Certains cas de rétention urinaire grave ont nécessité l’hospitalisation et un cathétérisme. Le fumarate de quétiapine à libération-immédiate est doté de propriétés anticholinergiques. Lorsqu’il est employé seul aux doses thérapeutiques recommandées, en association avec d’autres médicaments ayant des effets anticholinergiques ou en dose excessive, il peut se produire des effets indésirables médicamenteux comme une rétention gastrique ou urinaire. Il faut donc prescrire les comprimés de quétiapine avec prudence aux patients qui présentent ou ont déjà présenté une rétention urinaire, qui ont des facteurs de risque de rétention urinaire (p. ex. hyperplasie bénigne de la prostate [HBP]), qui sont atteints d’affections prédisposant à une occlusion intestinale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif - Constipation et occlusion intestinale) ou d’affections gastro-intestinales connexes, dont la pression intraoculaire est élevée ou qui présentent un glaucome à angle fermé, de même que chez ceux qui sont incapables de communiquer leurs symptômes (p. ex. patients ayant un déficit cognitif). Il faut également prescrire les comprimés de quétiapine avec prudence chez les patients qui reçoivent des agents à effet anticholinergique pouvant altérer la miction. Advenant des signes ou des symptômes de rétention urinaire, il faut songer à réduire la dose des comprimés de quétiapine ou à en cesser graduellement l’administration pour envisager d’autres options thérapeutiques (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES; 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES; 5 SURDOSAGE et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Effet possible sur les fonctions cognitive et motrice

La somnolence a été l’un des effets indésirables le plus fréquemment signalés chez les patients traités par la quétiapine, en particulier au cours de la période initiale d’adaptation posologique. La quétiapine pouvant avoir des effets sédatifs et altérer les habiletés motrices, il faut donc recommander aux patients d’être particulièrement prudents avant d’entreprendre des activités exigeant une grande vigilance comme conduire un véhicule ou utiliser des machines dangereuses, tant qu’ils ne sont pas raisonnablement certains de l’absence d’effets du traitement par les comprimés de quétiapine à cet égard. La somnolence peut provoquer des chutes.

Fonction visuelle

Cataractes : L’apparition de cataractes a été observée en association avec le traitement par la quétiapine dans des essais prolongés menés chez des chiens recevant quatre fois la dose maximale recommandée chez l’humain. Des modifications au niveau du cristallin ont également été observées chez les patients suivant un traitement de longue durée par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate, sans qu’il ait toutefois été possible d’établir un lien de causalité avec les comprimés de quétiapine. La possibilité de modifications du cristallin lors de l’utilisation prolongée du fumarate de quétiapine à libération-immédiate chez l’humain ne peut être exclue pour l’instant. Il est recommandé de mener des examens ophtalmologiques (p. ex., examen avec lampe à fente) avant ou peu après l’amorce du traitement par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate, puis tous les 6 mois par la suite. Si des modifications cliniquement significatives du cristallin, associées aux comprimés de quétiapine sont observées, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Fonction mentale et psychique

Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique : Les épisodes dépressifs sont associés à un risque accru d’idées suicidaires, d’automutilation et de suicide (manifestations liées au suicide). Ce risque persiste jusqu’à une rémission significative de la dépression. Comme leur état ne s’améliorera peut-être pas au cours des premières semaines du traitement ou même au-delà, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite jusqu’à ce qu’une amélioration se manifeste. D’après l’expérience clinique générale, le risque de suicide peut augmenter au cours des premiers stades du rétablissement. En plus des épisodes dépressifs liés au trouble bipolaire, la dépression peut apparaître en concomitance avec la schizophrénie.

La schizophrénie et les épisodes maniaques associés avec le trouble bipolaire peuvent également être associés à un risque accru de manifestations liées au suicide. Les patients à risque élevé doivent donc faire l’objet d’une surveillance étroite et d’une prise en charge clinique appropriée en plus de leur traitement pharmacologique.

Les patients ayant des antécédents de manifestations liées au suicide présentent aussi un risque accru d’idées suicidaires ou de tentatives de suicide; il faut donc les suivre de près pendant le traitement.

Lors d’essais cliniques contrôlés par placebo portant sur l’administration de fumarate de quétiapine à libération-immédiate en présence de dépression bipolaire, la fréquence d’idées suicidaires ou de comportements suicidaires apparaissant durant le traitement, telle que mesurée par le Columbia Analysis of Suicidal Behaviour, a été de 1,5 % chez les patients sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate et de 2,0 % chez ceux sous placebo.

Une méta-analyse menée par la FDA incluant des essais cliniques contrôlés par placebo portant sur des antidépresseurs chez environ 4400 enfants et adolescents et 77 000 patients adultes atteints de troubles psychiatriques a révélé un risque accru de comportement suicidaire lié aux antidépresseurs comparativement au placebo chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes de moins de 25 ans. Cette méta-analyse n’a pas inclus d’études utilisant la quétiapine.

Fonction rénaux

À l’exception d’une étude portant sur une faible dose unique (subclinique) (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques), les données sur l’emploi de fumarate de quétiapine à libération-immédiate chez des insuffisants rénaux sont rares. NAT-QUETIAPINE doivent donc être administrés avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale certaine, en particulier au cours de la période d’ajustement posologique (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Appareil cutané

Des effets indésirables cutanés graves pouvant menacer le pronostic vital, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, l’épidermolyse bulleuse toxique et le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ont été signalés durant le traitement par la quétiapine. Ceux-ci se manifestent généralement par une combinaison des symptômes suivants : éruption cutanée étendue ou dermatite exfoliatrice, fièvre, lymphadénopathie et parfois, éosinophilie. Advenant un tel effet indésirable, cesser l’administration de quétiapine.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Il faut recommander aux patientes de prévenir leur médecin traitant si elles deviennent enceintes ou prévoient le devenir pendant le traitement par la quétiapine. L’innocuité et l’efficacité de la quétiapine pendant la grossesse n’ont pas été établies. À la suite de certaines grossesses pendant lesquelles la quétiapine avait été utilisée, des symptômes de sevrage néonataux ont été rapportés.

Par conséquent, les comprimé de quétiapine ne doivent être administrée pendant la grossesse que si les bienfaits escomptés justifient les risques possibles.

7.1.2 Allaitement

Des rapports de cas signalant que la quétiapine est excrétée dans le lait humain ont été publiés, mais le degré d’excrétion n’était pas constant. Par conséquent, les femmes qui allaitent doivent être informées qu’il est préférable de ne pas allaiter pendant le traitement par la quétiapine.

7.1.3 Enfants

Enfants et adolescents (< 18 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité du fumarate de quétiapine à libération-immédiate chez les enfants de moins de 18 ans et les adolescents n’ont pas été établies. Par conséquents, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.

Un gain pondéral a été observé chez les enfants et les adolescents recevant des antipsychotiques atypiques. Le gain pondéral peut être associé à des variations défavorables d’autres paramètres métaboliques (p. ex. métabolisme du glucose et des lipides), indépendamment de tout effet particulier d’un médicament. Un poids et un état métabolique anormaux durant l’enfance peuvent avoir des effets néfastes sur la santé cardiovasculaire à l’âge adulte. Le gain pondéral associé à l’utilisation d’antipsychotiques atypiques ainsi que les effets indésirables observés sur les autres paramètres métaboliques peuvent être plus fréquents ou plus graves chez les enfants et les adolescents que chez les adultes.

Une hausse de la tension artérielle (non observée chez les adultes) survient plus fréquemment chez les patients de moins de 18 ans traités par la quétiapine que chez ceux sous placebo. De plus, l’augmentation de l’appétit, la hausse du taux sérique de prolactine, les vomissements, la rhinite et la syncope faisaient partie de catégories de fréquence plus élevées chez les patients de moins de 18 ans traités par la quétiapine que chez les adultes. En effet, l’augmentation de l’appétit, la hausse du taux sérique de prolactine et les vomissements étaient très fréquents chez les enfants et les adolescents, et fréquents chez les adultes. La rhinite et la syncope étaient fréquentes chez les enfants et les adolescents, alors qu’elles étaient peu fréquentes chez les adultes (voir 8.2.1 Effets indésirables observées au cours des essais cliniques – enfants).

Les données sur l’innocuité à long terme de la quétiapine, y compris les effets cardiométaboliques et les effets sur la croissance, la maturation et le développement comportemental, n’ont pas été évaluées de manière systématique chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Nouveau-nés : Les nouveau-nés qui sont exposés à des antipsychotiques, y compris le fumarate de quétiapine à libération-immédiate, pendant le troisième trimestre de la grossesse, sont à risque de présenter des symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage après l’accouchement. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire et de troubles de l’alimentation ont été signalés chez ces nouveau-nés. Ces complications étaient de gravité variable; dans certains cas, les symptômes se sont résolus spontanément, alors que dans d’autres, les nouveau-nés ont eu besoin d’un soutien prolongé à l’unité des soins intensifs et d’une hospitalisation prolongée.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Le nombre de patients âgés de 65 ans ou plus atteints de schizophrénie ou de maladies connexes, et ayant reçu du fumarate de quétiapine à libération-immédiate dans le cadre d’essais cliniques était limité (n = 38). Par rapport aux patients plus jeunes, la clairance plasmatique moyenne de la quétiapine était réduite de 30 à 50 % chez les patients âgés. De plus, la prudence est de mise lors de l’administration de quétiapine chez les patients âgés, cette population souffrant davantage de troubles associés au foie, aux reins, à l’appareil cardiovasculaire et au système nerveux central et recevant plus souvent des médicaments concomitants (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Emploi chez les patients âgés atteints de démence :

Mortalité globale : Une méta-analyse portant sur 13 essais contrôlés utilisant divers antipsychotiques atypiques a révélé que les patients âgés atteints de démence qui sont traités par ce type d’agents présentent un taux de mortalité plus élevé que les patients sous placebo.

Lors de deux essais contrôlés par placebo où cette population de patients recevait la quétiapine par voie orale, une incidence de décès de 5,5 % a été observée chez les patients sous quétiapine, comparativement à une incidence de 3,2 % chez les patients sous placebo.

Les comprimés de quétiapine ne sont pas indiqués chez les patients âgés atteints de démence.

Effets indésirables cérébrovasculaires : Un risque accru d’effets indésirables cérébrovasculaires a été observé dans la population de patients atteints de démence prenant certains antipsychotiques atypiques. Le mécanisme de ce risque accru est inconnu. Les données sur la quétiapine sont insuffisantes pour déterminer s’il y a accroissement du risque d’événements cérébrovasculaires associés à la quétiapine. Un risque accru ne peut pas toutefois être exclu. Les comprimés de quétiapine ne sont pas indiqués chez les patients atteints de démence.

Maladie vasculaire : La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui présentent des facteurs de risque ou des antécédents d’AVC.

Dysphagie : La prise d’antipsychotiques a été associée à un trouble d’aspiration et de la motilité œsophagienne. La pneumonie d’aspiration est une cause courante de morbidité et de mortalité chez les patients âgés, surtout en présence de la maladie d’Alzheimer à un stade avancé. La prudence est de mise lorsque la quétiapine est administrée ou un autre antipsychotique à des patients présentant un risque de pneumonie d’aspiration (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

La fréquence des effets indésirables indiqués représente le pourcentage de personnes ayant manifesté, au moins à une occasion, un effet indésirable, apparu au cours du traitement, s’inscrivant dans les catégories énumérées ci-dessous. Un effet indésirable était considéré comme un effet apparu au cours du traitement lorsqu’il se manifestait pour la première fois au cours du traitement ou qu’il s’aggravait pendant le traitement, après l’évaluation initiale.

Les effets indésirables le plus fréquemment signalés à l’emploi de la quétiapine dans les essais cliniques et après la commercialisation du produit (≥ 10 %) sont les suivants : somnolence, étourdissements, sécheresse de la bouche, symptômes de sevrage (arrêt du traitement), hausse des taux sériques de triglycérides, hausse du cholestérol total (surtout du cholestérol LDL), baisse du cholestérol HDL, gain pondéral, baisse de l’hémoglobine et symptômes extrapyramidaux.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Le prescripteur doit être conscient que les chiffres présentés dans les tableaux ne peuvent être utilisés pour prédire l’incidence des effets indésirables dans la pratique médicale courante, car les caractéristiques et autres facteurs relatifs aux patients diffèrent de ceux des patients ayant participé aux essais cliniques. De même, les fréquences citées ne peuvent être comparées aux chiffres obtenus dans d’autres recherches cliniques portant sur différents usages et traitements, qui sont menées par d’autres investigateurs. Les chiffres cités fournissent cependant au médecin prescripteur une base utile pour évaluer le rôle relatif du médicament et des facteurs non médicamenteux dans l’incidence des effets indésirables dans les populations étudiées.

Effets indésirables associés à l’arrêt du traitement

Essais cliniques de courte durée, contrôlés par placebo :

Schizophrénie : Globalement, 3,9 % des patients recevant le fumarate de quétiapine à libération-immédiate (n = 510) ont dû arrêter le traitement en raison d’effets indésirables, comparativement à 2,9 % des patients recevant le placebo (n = 206). La somnolence, l’effet secondaire ayant le plus souvent contribué à l’abandon du traitement par la quétiapine, a entraîné le retrait de quatre patients du groupe sous quétiapine et d’aucun patient du groupe sous placebo. L’hypotension orthostatique, l’hypotension et/ou la tachycardie ont été responsables du retrait de 1,8 % des patients sous quétiapine contre 0,5 % des patients sous placebo.

Trouble bipolaire :

Manie bipolaire : La fréquence de l’arrêt du traitement survenue par des effets indésirables a été semblable chez les patients sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate (5,7 %) et ceux sous placebo (5,1 %).

Dépression bipolaire : La fréquence de l’abandon du traitement dicté par des effets indésirables a été de 13,1 % dans le groupe sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate et de 6,3 % dans le groupe sous placebo. La sédation, la somnolence et les étourdissements ont été les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné l’abandon du traitement dans le groupe sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate.

Base de données des essais cliniques contrôlés de courte ou de longue durée, portant sur la schizophrénie :

Selon une base de données regroupant divers essais cliniques contrôlés, menés avant la commercialisation du produit chez 1710 patients traités par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate, 5 % des patients ont abandonné leur traitement en raison d’un effet indésirable. La somnolence, l’effet indésirable le plus courant, a contribué à elle seule à l’abandon du traitement par 24 patients sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate, et a été le seul effet indésirable à entraîner le retrait de plus de 1% des patients. Les complications cardiovasculaires (par ex., hypotension orthostatique, hypotension, tachycardie, étourdissements) ont provoqué 20 % de tous les abandons par les sujets sous quétiapine. Seize patients (0,9 %) recevant la quétiapine ont été retirés en raison d’une élévation des taux d’enzymes hépatiques. Quatre sujets recevant la quétiapine ont été retirés à cause d’une leucopénie; deux d’entre eux ont présenté, au cours de l’essai, au moins une baisse significative sur le plan clinique des taux de polynucléaires neutrophiles. Deux autres patients recevant la quétiapine ont été retirés de l’essai en raison d’un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) soupçonné.

Effets indésirables fréquemment observés lors des essais cliniques de courte durée, contrôlés par placebo

Schizophrénie : Les effets indésirables suivants survenant au cours du traitement, tirés du tableau 1, ont été observés couramment pendant le traitement des épisodes aigus de schizophrénie par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate (incidence d’au moins 5% et d’au moins 5% supérieure à celle observée avec le placebo) : somnolence, étourdissements, sécheresse de la bouche, hypotension orthostatique et élévation du taux d’ALT.

Trouble bipolaire :

Manie bipolaire : Lors des essais portant sur le traitement de la manie bipolaire, les effets indésirables suivants, apparus au cours du traitement, ont été fréquemment observés pendant le traitement aigu par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate (incidence d’au moins 5% et d’au moins 5% supérieure à celle observée avec le placebo) : somnolence, sécheresse de la bouche et gain pondéral.

Dépression bipolaire : Lors des essais portant sur le traitement de la dépression bipolaire, les effets indésirables suivants, apparus au cours du traitement, ont été fréquemment observés pendant le traitement aigu par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate (incidence d’au moins 5% et d’au moins 5% supérieure à celle observée avec le placebo) : sécheresse de la bouche, somnolence, sédation, étourdissements et constipation.

Incidence des effets indésirables lors des essais cliniques contrôlés par placebo

Certaines parties de la discussion ci-dessous portant sur les critères d’évaluation objectifs ou numériques de l’innocuité sont fondées sur des études menées chez des patients schizophrènes et ces évaluations n’ont pas été reprises dans les essais menés sur la manie associée au trouble bipolaire. Toutefois, cette information s’applique généralement à la manie bipolaire. Le tableau 1 présente l’incidence, arrondie au point de pourcentage le plus proche, des effets indésirables apparus pendant le traitement des épisodes aigus de schizophrénie (d’une durée allant jusqu’à 6 semaines) chez au moins 1 % des patients traités par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate (doses de 150 mg/jour ou plus), et dont l’incidence a été plus importante chez les patients sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate que chez ceux sous placebo.

Tableau 1 Effets indésirables observés chez au moins 1 % des sujets traités par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate (dose ≥ 150 mg/jour) et chez un pourcentage plus élevé de sujets sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate que sous placebo, lors des essais de phase II et III de courte durée, contrôlés par placebo et portant sur le traitement de la schizophrénie

* Les sujets peuvent avoir présenté plus d’un effet indésirable.

Le tableau 2 présente l’incidence, arrondie au pourcentage le plus près, des effets indésirables apparus pendant le traitement des épisodes aigus de dépression bipolaire (d’une durée allant jusqu’à 8 semaines) chez au moins 1 % des patients traités par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate (doses de 300 ou de 600 mg/jour), et dont l’incidence a été plus importante chez les patients sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate que chez ceux sous placebo.

Tableau 2 Effets indésirables observés chez au moins 1 % des sujets traités par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate (doses de 300 ou de 600 mg/jour) et chez un pourcentage plus élevé de sujets sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate que sous placebo, lors d’essais de phase III d’une durée de 8 semaines, contrôlés par placebo et portant sur le traitement de la dépression bipolaire

* Les effets indésirables dont la fréquence était égale ou inférieure à celle qui a été observée dans le groupe placebo ne sont pas compris dans le tableau. Les pourcentages apparaissant dans le tableau sont arrondis. ^a Les patients ayant présenté plusieurs effets indésirables regroupés sous un seul terme préféré ne sont comptés qu’une seule fois par terme.

Autres effets indésirables

Gain pondéral : Selon la base de données cumulatives sur les essais cliniques contrôlés par placebo portant sur le traitement aigu, un gain pondéral a été constaté (gain pondéral ≥ 7 % par rapport aux données de départ) chez 9,6 % des patients traités par la quétiapine, comparativement à 3,8 % des patients sous placebo. Chez l’adulte, la prise de poids survient surtout au cours des premières semaines de traitement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Gain pondéral).

Somnolence : La somnolence peut se produire, habituellement pendant les deux premières semaines de traitement; elle disparaît généralement lors du maintien du traitement par la quétiapine.

Signes vitaux : Comme les autres antipsychotiques bloquant les récepteurs α₁-adrénergiques, la quétiapine pourrait induire l’hypotension orthostatique, associée fréquemment à des étourdissements, à la tachycardie et, chez certains patients, de manière peu fréquente, à une syncope, en particulier pendant la période initiale d’adaptation posologique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Appareil cardiovasculaire). Lors des essais cliniques contrôlés par placebo, l’hypotension orthostatique a été signalée à une incidence de 8 % chez les patients schizophrènes recevant le fumarate de quétiapine à libération-immédiate comparativement à 2 % chez les patients schizophrènes sous placebo. Par rapport aux valeurs de départ, le fumarate de quétiapine à libération-immédiate a été associé à une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de 3,9 battements par minute par rapport à 1,6 battement par minute chez les patients sous placebo.

Dyspnée : Des cas fréquents de dyspnée sont survenus en présence de tachycardie, d’étourdissements, d’hypotension orthostatique et/ou de maladie cardiaque/respiratoire sous- jacente.

Palpitations : Des cas fréquents de palpitations sont survenus en présence de tachycardie, d’étourdissements, d’hypotension orthostatique et/ou de maladie cardiaque/respiratoire sous- jacente.

Œdème périphérique : Comme dans le cas d’autres antipsychotiques, des cas fréquents d’œdème périphérique ont été signalés chez des patients traités par la quétiapine.

Pyrexie : Des cas fréquents de pyrexie ont été observés chez des patients traités par la quétiapine.

Vomissements : Des cas fréquents de vomissements ont été observés chez des patients sous quétiapine, bien que cet effet ait été noté plus souvent chez les patients âgés (plus de 65 ans).

Asthénie légère : Comme dans le cas d’autres antipsychotiques, des cas fréquents d’asthénie légère ont été signalés chez des patients traités par la quétiapine.

Modifications de l’ECG : Les comparaisons entre groupes à partir des données combinées d’essais contrôlés par placebo n’ont révélé aucune différence statistiquement significative entre le fumarate de quétiapine à libération-immédiate et le placebo relativement au nombre de patients présentant des modifications potentiellement importantes des paramètres de l’ECG, dont l’intervalle QT, l’intervalle QTc et l’intervalle PR. Toutefois, les pourcentages de patients schizophrènes répondant aux critères de la tachycardie ont été comparés dans quatre essais cliniques contrôlés par placebo d’une durée de 3 à 6 semaines; cette comparaison a mis en évidence une incidence de 1 % (4/399) dans le groupe sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate et de 0,6 % (1/156) dans le groupe sous placebo. Le fumarate de quétiapine à libération-immédiate a été associé à une accélération moyenne de la fréquence cardiaque, évaluée par ECG, de 7 battements par minute comparativement à 1 battement par minute chez les patients sous placebo. Cette légère tendance à la tachycardie pourrait être liée à la capacité de la quétiapine de provoquer des modifications orthostatiques (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Appareil cardiovasculaire). Lors des essais sur le traitement de la manie bipolaire, le pourcentage de patients répondant aux critères de tachycardie était de 0,5 % (1/192) dans le groupe sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate comparativement à 0 % (0/178) dans le groupe sous placebo. Lors des essais sur le traitement de la dépression bipolaire, le pourcentage de patients répondant aux critères de tachycardie lors du traitement de courte durée était de 0,06 % (1/1704) dans le groupe sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate comparativement à 0 % (0/598) dans le groupe sous placebo. Durant le traitement d’entretien, le pourcentage était de 0,4 % (1/278) comparativement à 0,4 % (0/284) pour le placebo.

Symptômes extrapyramidaux (SEP) : Des cas très fréquents de SEP ont été signalés. Le tableau 3 indique le pourcentage de patients présentant des symptômes extrapyramidaux apparus en cours de traitement, lors d’un essai clinique de courte durée mené chez des patients schizophrènes en phase aiguë, comparant cinq doses fixes de quétiapine à un placebo (n = ~ 50 patients par groupe), et mesuré par : 1) des plaintes spontanées de parkinsonisme (syndrome extrapyramidal, hypertonie, tremblements et rigidité pallidale) ou l’akathisie; 2) les scores de l’échelle de Simpson-Angus (changement moyen par rapport à la valeur initiale); et 3) l’usage d’anticholinergiques pour traiter les SEP apparaissant en cours de traitement.

Tableau 3 Symptômes extrapyramidaux apparaissant en cours de traitement, évalués par des déclarations spontanées, l’échelle de Simpson-Angus et la fréquence d’utilisation d’anticholinergiques

* Les patients peuvent avoir présenté plus d’un symptôme parkinsonien.

Il n’y avait pas de différence entre les groupes sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate et sous placebo quant à l’incidence des SEP ou à l’usage concomitant d’anticholinergiques et aucune indication d’une augmentation liée à la dose des SEP ou de l’usage d’anticholinergiques pour l’intervalle posologique allant de 75 à 750 mg/jour.

Lors de deux essais cliniques contrôlés par placebo et portant sur l’administration de doses variables de fumarate de quétiapine à libération-immédiate dans le traitement de la manie bipolaire, aucune différence n’a été observée entre les groupes sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate et sous placebo quant à l’incidence des SEP, selon les scores totaux de l’échelle de Simpson-Angus et l’échelle d’évaluation de l’akathisie de Barnes ni dans les rapports spontanées de SEP ou dans l’usage concomitant d’anticholinergiques pour traiter les SEP.

Lors des essais cliniques de courte durée, contrôlés par placebo et portant sur la schizophrénie et la manie bipolaire, la fréquence regroupée des effets indésirables liés aux SEP était comparable à celle observée dans le groupe sous placebo (schizophrénie : 7,8 % pour la quétiapine et 8,0 % pour le placebo; manie bipolaire : 11,2 % pour la quétiapine et 11,4 % pour le placebo). Lors des essais cliniques de courte durée, contrôlés par placebo et portant sur la dépression bipolaire, la fréquence regroupée des effets indésirables liés aux SEP était de 8,9 % pour la quétiapine comparativement à 3,8 % pour le placebo. Cependant, la fréquence individuelle des effets indésirables liés aux SEP (p. ex., akathisie, trouble extrapyramidal, tremblements, dyskinésie, dystonie, agitation, contractions musculaires involontaires, hyperactivité psychomotrice et rigidité musculaire) était généralement faible et ne dépassait pas 4 %. Lors des essais prolongés sur la schizophrénie et le trouble bipolaire, la fréquence regroupée des SEP, ajustée selon l’exposition, apparaissant durant le traitement était comparable pour la quétiapine et le placebo (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Système nerveux).

Vision brouillée : Des cas fréquents de vision brouillée ont été signalés chez les patients sous quétiapine.

Dysarthrie : Des cas fréquents de dysarthrie ont été signalés chez les patients sous quétiapine.

Symptômes de sevrage aigus (arrêt du traitement) : Les symptômes de sevrage aigus tels que l’insomnie, les nausées, les maux de tête, la diarrhée, les vomissements, les étourdissements et l’irritabilité ont été signalés après l’arrêt brusque du traitement par antipsychotiques, y compris le fumarate de quétiapine à libération-immédiate. Le sevrage graduel du médicament sur une période d’au moins une à deux semaines est recommandé. Ces symptômes disparaissent habituellement une semaine après l’arrêt du traitement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Généralités).

Rêves anormaux et cauchemars : Des cas fréquents de rêves anormaux et de cauchemars ont été signalés chez les patients sous quétiapine.

Manifestations liées au suicide : Lors des essais cliniques de courte durée, contrôlés par placebo et portant sur toutes les indications et sur les patients de tous âges, l’incidence des manifestations liées au suicide (idées suicidaires, automutilation et suicide) a été de 0,8 % pour la quétiapine (76/9327) et le placebo (37/4845).

Au cours des essais menés chez des patients schizophrènes, l’incidence des manifestations liées au suicide chez les patients âgés de 18 à 24 ans a été de 1,4 % (3/212) sous quétiapine et de 1,6 % (1/62) sous placebo, tandis que chez les patients âgés de 25 ans et plus, l’incidence était de 0,8 % (13/1663) sous quétiapine et de 1,1 % (5/463) sous placebo.

Au cours des essais menés chez des patients atteints de manie bipolaire, l’incidence des manifestations liées au suicide chez les patients âgés de 18 à 24 ans a été de 0 % pour la quétiapine (0/60) et le placebo (0/58), tandis que chez les patients âgés de 25 ans et plus, l’incidence a été de 1,2 % pour la quétiapine (6/496) et le placebo (6/503).

Au cours des essais menés chez des patients atteints de dépression bipolaire, l’incidence des manifestations liées au suicide chez les patients âgés de 18 à 24 ans a été de 3,0 % (7/233) sous quétiapine et de 0 % (0/120) sous placebo, tandis que chez les patients âgés de 25 ans et plus, l’incidence a été de 1,2 % pour la quétiapine (19/1616) et le placebo (11/622) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Irritabilité : Des cas fréquents d’irritabilité ont été signalés chez les patients sous quétiapine.

Stimulation de l’appétit : Des cas fréquents d’augmentation de l’appétit ont été signalés chez les patients sous quétiapine.

Constipation : Il faut aviser les patients qu’ils risquent de présenter une constipation grave pendant leur traitement avec la quétiapine, et qu’ils doivent prévenir leur médecin en cas de survenue ou d’aggravation de la constipation, étant donné qu’ils pourraient avoir besoin de laxatifs.

8.2.1 Effets indésirables observées au cours des essais cliniques – enfants

Comme l’innocuité et l’efficacité des comprimés de quétiapine chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies, il n’est pas recommandé d’utiliser ce médicament dans ce groupe d’âge.

Chez les enfants et les adolescents, la survenue des mêmes effets indésirables décrits plus haut chez les adultes doit être envisagée. Le tableau suivant présente les effets indésirables dont la catégorie de fréquence est plus élevée chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 17 ans) que chez les adultes et les effets indésirables qui n’ont pas été observés dans la population adulte, selon des données sur les préparations contenant de la quétiapine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières).

Tableau 4 Effets indésirables chez les enfants et les adolescents^a

^a Selon les données groupées provenant d’études contrôlées sur la schizophrénie et la manie menées chez des enfants et des adolescents.

^b Pour la hausse de la tension artérielle, la valeur « n » s’élevait à 335 dans le groupe sous fumarate de quétiapine et à 163 dans le groupe sous placebo.

^c Taux de prolactine (patients âgés de moins de 18 ans) : > 20 μg/L chez les garçons et > 26 μg/L chez les filles à n’importe quel moment. Moins de 1 % des patients ont présenté une hausse du taux de prolactine atteignant 100 μg/L. ^d Valeurs dépassant le seuil cliniquement significatif (d’après les critères du National Institute of Health) ou élévations > 20 mm Hg de la tension artérielle systolique ou > 10 mm Hg de la tension artérielle diastolique à n’importe quel moment dans deux essais contrôlés par placebo portant sur le traitement (3-6 semaines) auprès d’enfants et d’adolescents.

Gain pondéral chez les enfants et les adolescents

Dans un essai contrôlé par placebo d’une durée de 6 semaines, mené chez des adolescents (de 13 à 17 ans) schizophrènes, le gain pondéral moyen a été de 2,0 kg dans le groupe sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate et de -0,4 kg dans le groupe placebo. Un gain de poids ≥ 7 % du poids initial a été observé chez 21 % des patients sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate et 7 % des patients sous placebo.

Dans un essai contrôlé par placebo d’une durée de 3 semaines, mené chez des enfants et des adolescents (de 10 à 17 ans) atteints de manie bipolaire, le gain pondéral moyen a atteint 1,7 kg dans le groupe sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate et 0,4 kg dans le groupe placebo. Un gain pondéral ≥ 7 % du poids initial a été constaté chez 12 % des patients sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate et 0 % des patients sous placebo.

Dans l’essai ouvert mené chez des patients qui avaient participé aux deux essais susmentionnés, 63 % des patients (241/380) ont terminé 26 semaines de traitement par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate. Après cette période, la hausse moyenne du poids corporel atteignait 4,4 kg. Un gain de poids ≥ 7 % du poids initial a été observé chez 45 % des patients (valeurs non ajustées pour tenir compte de la croissance normale). Pour ajuster les valeurs afin de tenir compte de la croissance normale sur 26 semaines, une augmentation d’au moins 0,5 écart-type par rapport à l’IMC initial a été utilisée comme mesure d’une variation cliniquement significative; 18,3 % des patients sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate répondaient à ce critère après 26 semaines de traitement.

Dans un essai contrôlé par placebo d’une durée de 8 semaines, mené auprès des enfants et des adolescents (de 10 à 17 ans) atteints de dépression bipolaire, le gain pondéral moyen a atteint 1,4 kg dans le groupe sous fumarate de quétiapine (à libération prolongée) et 0,6 kg dans le groupe sous placebo. Un gain pondéral ≥ 7 % a été constaté chez 13,7 % des patients traités par le fumarate de quétiapine (à libération prolongée) et 6,8 % des patients prenant un placebo.

Cumulativement, 17 % des enfants et des adolescents sous quétiapine ont pris ≥ 7 % de leur poids corporel comparativement à 2,5 % de ceux qui prenaient un placebo lors de ces essais. Par ailleurs, selon la base de données cumulatives des essais cliniques contrôlés par placebo portant sur le traitement aigu, 9,6 % des adultes traités par la quétiapine ont présenté un gain pondéral ≥ 7 % de leur poids initial comparativement à 3,8 % des patients prenant un placebo.

Symptômes extrapyramidaux chez les enfants et les adolescents

Lors des essais contrôlés par placebo, la fréquence des effets indésirables pouvant être liés aux symptômes extrapyramidaux chez les adolescents et les enfants atteints de schizophrénie ou de manie bipolaire était plus élevée chez les patients sous quétiapine. Ce résultat n’a pas été observé dans les essais effectués chez les adultes atteints de ces affections.

Dans un essai de courte durée contrôlé par placebo, portant sur le traitement de la schizophrénie en monothérapie et mené chez des adolescents (de 13 à 17 ans), la fréquence regroupée des symptômes extrapyramidaux a été de 12,9 % sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate et de 5,3 % sous placebo. Par ailleurs, la fréquence des effets indésirables individuels (p. ex., akathisie, tremblements, trouble extrapyramidal, hypokinésie, agitation, hyperactivité psychomotrice, rigidité musculaire, dyskinésie) a été généralement faible et n’a pas dépassé 4,1 %, quel que soit le groupe de traitement. Dans un essai de courte durée contrôlé par placebo, portant sur le traitement de la manie bipolaire en monothérapie et mené chez des enfants et des adolescents (de 10 à 17 ans), la fréquence regroupée des symptômes extrapyramidaux a atteint 3,6 % dans le groupe sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate et 1,1 % dans le groupe sous placebo.

Dans un essai de courte durée contrôlé par placebo, portant sur le traitement de la dépression bipolaire en monothérapie et mené chez des enfants et des adolescents (de 10 à 17 ans), la fréquence regroupée des symptômes extrapyramidaux s’est élevé à 1,1 % dans le groupe sous fumarate de quétiapine (à libération prolongée) et à 0,0 % dans le groupe sous placebo.

Élévation des taux de cholestérol et de triglycérides

Des cas très fréquents (≥ 10 %) de hausses des taux sériques de triglycérides (≥ 1,69 mmol/L au moins à une occasion), de hausses du cholestérol total (surtout du cholestérol LDL) (≥ 5,172 mmol/L au moins à une occasion) ont été observés au cours du traitement par la quétiapine, lors des essais cliniques menés chez des patients âgés de moins de 18 ans.

Hausse de la tension artérielle

Lors d’essais contrôlés par placebo menés chez des enfants et des adolescents atteints de schizophrénie (durée de 6 semaines) ou de manie bipolaire (durée de 3 semaines), la fréquence des hausses de la tension artérielle systolique (≥ 20 mm Hg) observées à n’importe quel moment a été de 15,2 % (51/335) pour le fumarate de quétiapine à libération-immédiate et de 5,5 % (9/163) pour le placebo. Par ailleurs, la fréquence des hausses de la tension artérielle diastolique (≥ 10 mm Hg) observées à n’importe quel moment a atteint 40,6 % (136/335) dans le groupe sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate et 24,5 % (40/163) dans le groupe sous placebo. Au cours de l’essai clinique en mode ouvert d’une durée de 26 semaines, un enfant ayant des antécédents signalés d’hypertension a présenté une crise hypertensive.

Manifestations liées au suicide

Lors des essais cliniques menés auprès de patients schizophrènes de moins de 18 ans, la fréquence des manifestations liées au suicide a atteint 1,4 % (2/147) pour la quétiapine et 1,3 % (1/75) pour le placebo, bien que la quétiapine ne soit pas indiquée dans ce groupe d’âge.

Lors d’essais menés chez des patients âgés de moins de 18 ans atteints de manie bipolaire, la fréquence des manifestations liées au suicide s’est élevée à 1,0 % (2/193) dans le groupe sous quétiapine et à 0 % (0/90) dans le groupe sous placebo, bien que la quétiapine ne soit pas indiquée dans ce groupe d’âge.

Un essai clinique a été mené chez des patients âgés de 10 à 17 ans présentant une dépression bipolaire, bien que la quétiapine ne soit pas indiquée dans ce groupe d’âge. La fréquence des manifestations liées au suicide a été de 1,0 % (1/92) sous quétiapine et de 0 % (0/100) sous placebo. Lors de cet essai, deux manifestations additionnelles sont survenues chez deux patients pendant la phase de suivi prolongé de l’essai; au moment de la manifestation, un de ces patients prenait de la quétiapine.

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

Crises convulsives : Des cas peu fréquents de crises convulsives ont été signalés chez les patients sous quétiapine, bien que la fréquence de ces crises n’ait pas dépassé celle observée chez les patients sous placebo au cours d’études cliniques contrôlées (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux).

Syndrome des jambes sans repos : De rares cas de syndrome des jambes sans repos ont été observés chez des patients sous quétiapine.

Priapisme : De rares cas de priapisme ont été signalés chez des patients sous quétiapine.

Somnambulisme : De rares cas de somnambulisme et d’autres effets connexes ont été signalés connexes, tels que des troubles de l’alimentation liés au sommeil, ont été rapportés.

Syndrome malin des neuroleptiques : Comme dans le cas des autres antipsychotiques, de rares cas de syndrome malin des neuroleptiques ont été signalés chez les patients sous quétiapine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Système nerveux).

Hypothermie : De rares cas d’hypothermie ont été observés chez des patients traités par la quétiapine.

Bradycardie : Des cas peu fréquents de bradycardie et d’effets connexes ont été signalés chez des patients traités par la quétiapine. La bradycardie peut survenir à l’instauration du traitement ou peu après, et être associée à de l’hypotension et/ou à une syncope.

Pancréatite : De rares cas de pancréatite ont été signalés d’après l’examen de tous les essais cliniques sur la quétiapine.

Rhinite : Des cas peu fréquents de rhinite ont été signalés.

Hypersensibilité : Des cas peu fréquents d’hypersensibilité, notamment d’œdème de Quincke, ont été signalés.

Dyskinésie tardive : Des cas peu fréquents de dyskinésie tardive ont été observés chez les patients à qui la quétiapine avait été administrée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Système nerveux).

Dysphagie : Les cas de dysphagie sont peu fréquents chez les patients sous quétiapine. Lors des essais cliniques, une hausse du taux de dysphagie chez les patients sous quétiapine par rapport à ceux sous placebo n’a été observée que dans les cas de dépression bipolaire (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif et 7.1 Populations particulières).

Rétention urinaire : Des cas peu fréquents de rétention urinaire ont été observés chez les patients qui recevaient de la quétiapine.

Agranulocytose : De rares cas d’agranulocytose d’après la fréquence de patients atteints de neutropénie grave (< 0,5 x 10⁹/L) et d’infections ont été observés dans l’ensemble des essais cliniques sur la quétiapine.

Rhabdomyolyse : Des cas très rares de rhabdomyolyse ont été observés chez les patients recevant des doses thérapeutiques de quétiapine.

État de confusion : Des cas peu fréquents d’état de confusion ont été observés chez les patients recevant la quétiapine.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Comme avec d’autres antipsychotiques, des cas fréquents de leucopénie et/ou de neutropénie ont été observés chez les patients sous quétiapine. Dans le cadre des essais cliniques et de l’utilisation du produit après sa commercialisation, des manifestations de neutropénie grave (< 0,5 x 10⁹/L), de granulocytopénie et d’agranulocytose (neutropénie grave et infection) ont été rapportées pendant l’emploi d’antipsychotiques, y compris de la quétiapine de fumarate à libération-immédiate (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Les cas de leucopénie étaient basés sur les variations entre les valeurs initiales normales et des valeurs pouvant être d’importance clinique, obtenues à n’importe quel moment dans tous les essais. Les variations de la numération leucocytaire étaient définies comme étant ≤ 3 x 10⁹ cellules/L à n’importe quel moment (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Système sanguin et lymphatique). En se basant sur les variations (les variations de la numération des éosinophiles sont définies comme étant ≥ 1 x 10⁹ cellules/L à n’importe quel moment) entre les valeurs initiales normales et des valeurs pouvant être d’importance clinique obtenues à n’importe quel moment dans tous les essais, des cas fréquents d’éosinophilie ont été observés. Des cas de thrombocytopénie (diminution de la numération plaquettaire ≤ 100 X 10⁹/L au moins à une occasion) ont été signalés peu fréquemment.

Dans tous les essais, y compris les essais de prolongation ouverts, une baisse de l’hémoglobine (≤ 130 g/L chez les hommes et ≤ 120 g/L chez les femmes) est survenue à au moins une occasion chez 11 % des patients sous quétiapine. Dans des essais de courte durée contrôlés par placebo, une baisse de l’hémoglobine (≤ 130 g/L chez les hommes et ≤ 120 g/L chez les femmes) est survenue à au moins une occasion chez 8,3 % des patients sous quétiapine, comparativement à 6,2 % des patients sous placebo. Selon les rapports des effets indésirables survenus pendant les essais cliniques qui ne sont pas liés au syndrome malin des neuroleptiques, des cas de hausse du taux sanguin de créatine phosphokinase chez les patients sous quétiapine ont rarement été signalés.

Hyperprolactinémie : des cas fréquents d’augmentation des taux sériques de prolactine ont été rapportés (> 20 μg/L chez les hommes et > 30 μg/L chez les femmes) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Système endocrinien et métabolisme - Hyperprolactinémie).

Neutropénie : Lors de tous les essais cliniques de courte durée contrôlés par placebo et portant sur la monothérapie, le nombre de neutrophiles a été inférieur à 1,5 x 10⁹/L à au moins une occasion chez 1,9 % des patients sous quétiapine et chez 1,5 % des patients sous placebo dans le groupe de patients dont la numération des neutrophiles était d’au moins 1,5 x 10⁹/L au départ. Le nombre de neutrophiles était ≥ 0,5 et < 1,0 x 10⁹/L chez 0,2 % des patients sous quétiapine et chez 0,2 % des patients sous placebo. Lors des essais cliniques menés avant que le protocole soit modifié pour interrompre le traitement chez les patients dont la numération de neutrophiles était passée à < 1,0 x 10⁹/L au cours du traitement, le nombre de neutrophiles a été inférieur à 0,5 x 10⁹/L à au moins une occasion chez 0,21 % des patients sous quétiapine et chez 0 % des patients sous placebo dans le groupe de patients dont la numération des neutrophiles était d’au moins 1,5 x 10⁹/L au départ (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Système sanguin et lymphatique).

Élévations des transaminases : Des cas fréquents d’élévations asymptomatiques des taux sériques d’alanine aminotransférase (ALT) ou de gamma-glutamyl transférase (passage de la normale à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale à n’importe quel moment) ont été observés chez certains patients à qui la quétiapine a été administrée. Des cas peu fréquents d’élévations asymptomatiques des taux sériques d’aspartate aminotransférase (AST) (passage de la normale à plus de 3 fois la limite de la normale à n’importe quel moment) ont été observés chez certains patients à qui la quétiapine a été administrée. Ces élévations étaient habituellement réversibles avec la poursuite du traitement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Fonctions hépatiques, biliaires et pancréatiques).

Fonction thyroïdienne : Le traitement par la quétiapine a été associé à des réductions, liées à la dose, du taux d’hormones thyroïdiennes. En se basant sur les variations (T₄ totale, T₄ libre, T₃ totale et T₃ libre < 0,8 fois la limite inférieure de la normale [pmol/L] et TSH > 5 mUI/L à n’importe quel moment) entre les valeurs initiales normales et les valeurs pouvant être d’importance clinique obtenues à n’importe quel moment après le début des essais, des cas peu fréquents de baisses de la T₃ libre ainsi que des cas fréquents de baisses de la T₄ totale, de la T₄ libre et de la T₃ totale et de hausses de la TSH ont été signalés. Le tableau 5 suivant montre l’incidence de ces variations dans des essais cliniques de courte durée, contrôlés par placebo:

Tableau 5 Incidence des variations dans les taux d’hormones thyroïdiennes et de TSH pouvant être d’importance clinique dans des essais cliniques de courte durée, contrôlés par placebo*

Lors des essais de courte durée portant sur la monothérapie et contrôlés par placebo, la fréquence des variations réciproques de la T₃ et de la TSH pouvant être d’importance clinique était de 0,0 % pour la quétiapine et le placebo. Quant à l’incidence des variations de la T₄ et de la TSH, elle s’élevait à 0,1 % pour la quétiapine comparativement à 0,0 % pour le placebo. En général, ces variations dans les taux d’hormones thyroïdiennes ne sont pas associées à une hypothyroïdie symptomatique sur le plan clinique. La réduction de la T₄ totale et de la T₄ libre a été maximale dans les 6 premières semaines du traitement par la quétiapine, sans autre réduction au cours du traitement de longue durée. Aucune modification cliniquement significative des taux de TSH avec le temps n’a été observée. Dans la quasi-totalité des cas, l’arrêt du traitement par la quétiapine a été associé à une inversion des effets sur la T₄ totale et la T₄ libre, indépendamment de la durée du traitement. Chez 8 patients dont les taux de TBG avaient été mesurés, ces derniers sont demeurés les mêmes (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocriniens et métabolisme).

Hyperglycémie : Lors des essais cliniques, des élévations de la glycémie à des taux hyperglycémiques (glycémie à jeun ≥ 7,0 mmol/L ou glycémie non à jeun ≥ 11,1 mmol/L à au moins une occasion) ont été observées fréquemment (≥ 1 % et < 10 %) chez les patients qui prenaient la quétiapine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Hyperglycémie).

Lors de deux essais cliniques d’appoint, à long terme et contrôlés par placebo, portant sur le traitement d’entretien du trouble bipolaire, l’exposition moyenne au fumarate de quétiapine à libération-immédiate a été de 213 jours (646 patients) et au placebo, de 152 jours (680 patients), et le taux rajusté en fonction de l’exposition de l’élévation de la glycémie (≥ 7,0 mmol/L) plus de 8 heures après un repas a été de 18,0 par 100 années-patients chez les patients sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate (10,7 % des patients) et de 9,5 par 100 années-patients chez les patients sous placebo (4,6 % des patients).

Lors des essais cliniques à court terme (12 semaines ou moins), contrôlés par placebo (3342 sujets traités par la quétiapine et 1490 sujets sous placebo), le pourcentage des patients dont la glycémie à jeun était ≥ 7,0 mmol/L ou dont la glycémie non à jeun était ≥ 11,1 mmol/L a été de 3,5 % dans le groupe recevant la quétiapine et de 2,1 % dans le groupe recevant le placebo.

Lors d’un essai d’une durée de 24 semaines (contrôlé par traitement actif, mené chez 115 patients traités par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate) visant à évaluer la glycémie chez tous les patients à l’aide d’épreuves d’hyperglycémie provoquée par voie orale, à la 24^e semaine, l’incidence d’une glycémie ≥ 11,1 mmol/L apparue au cours du traitement après l’épreuve d’hyperglycémie provoquée a été de 1,7 % et la fréquence d’une glycémie à jeun ≥ 7,0 mmol/L apparue au cours du traitement a été de 2,6 % (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme).

Élévation des taux de cholestérol et de triglycérides : Lors d’études cliniques, des cas très fréquents (≥ 10 %) d’augmentations des taux sériques de triglycérides (≥ 2,258 mmol/L à une occasion au moins) et de cholestérol total (surtout de cholestérol LDL) (≥ 6,2064 mmol/L à une occasion au moins) et de baisses du cholestérol HDL (< 1,025 mmol/L chez les hommes; < 1,282 mmol/L chez les femmes, à n’importe quel moment) ont été notés au cours du traitement par la quétiapine (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES - Élévation des taux de cholestérol et de triglycérides). Les changements lipidiques doivent être pris en charge selon les besoins cliniques.

Lors d’un essai clinique d’une durée de 24 semaines, où l’on a mesuré directement (et non calculé) le taux de cholestérol LDL, une légère augmentation, imputable à l’augmentation du taux de cholestérol LDL, du taux moyen de cholestérol total chez les patients sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate a été observée. À la 24^e semaine une augmentation statistiquement significative de 10 % du taux moyen de cholestérol LDL chez les patients sous fumarate de quétiapine à libération-immédiate a été notée. Aucun changement significatif du rapport cholestérol total/cholestérol HDL n’a été observé pendant le traitement par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate. De plus, aucune augmentation significative du taux de triglycérides ni de baisse du taux de cholestérol HDL pendant le traitement n’a été notée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Élévation des taux de cholestérol et de triglycérides).

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables suivants ont été signalés durant l’utilisation de quétiapine après son approbation. Étant donné que ces effets sont rapportés volontairement au sein d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence de manière fiable ni d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

Après la commercialisation du produit, des cas de leucopénie et/ou de neutropénie ont été signalés pendant un traitement par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate. La leucopénie et/ou la neutropénie ont disparu à l’arrêt du traitement par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate. Les facteurs de risque de leucopénie et/ou de neutropénie comprennent notamment une faible leucocytose préexistante et des antécédents de leucopénie et/ou de neutropénie d’origine médicamenteuse. Après la commercialisation du produit, des cas d’agranulocytose (y compris des cas mortels) ont été rapportés chez les patients qui recevaient de la quétiapine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Système sanguin et lymphatique).

Des cas de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été signalés; on en ignore la fréquence exacte (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Appareil cutanés).

Comme avec certains autres antipsychotiques, de rares cas (≥ 0,01 % et < 0,1 %) d’hyperglycémie et de diabète ont été signalés (y compris d’exacerbation du diabète préexistant, d’acidocétose diabétique et de coma diabétique, dont des cas mortels) pendant le traitement par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate, parfois chez des patients sans antécédent connus d’hyperglycémie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Système endocrinien et métabolisme).

Des cas très rares de réactions anaphylactiques ont été signalés après la commercialisation du produit, y compris un cas mortel, possiblement relié au traitement par le fumarate de quétiapine à libération-immédiate. Le taux de cas rapportés d’anaphylaxie associée à la prise de fumarate de quétiapine à libération-immédiate, généralement accepté comme étant sous-estimé car les cas ne sont pas tous déclarés, n’excède pas les estimations du taux d’incidence de base. Dans la population en général, les estimations du taux d’incidence de base (toutes causes confondues) d’anaphylaxie grave et menaçante pour la vie varient entre 80 et 210 cas par million d’années-personnes, et le taux d’incidence d’anaphylaxie médicamenteuse est de 16 cas par million d’années-personnes. De plus, le taux d’anaphylaxie mortelle, toutes causes confondues, serait d’un cas par million d’années-personnes, alors que le taux d’anaphylaxie médicamenteuse mortelle est estimé à 0,3 cas par million d’années-personnes. En cas d’anaphylaxie lors d’un traitement par la quétiapine, il faut cesser le traitement immédiatement et administrer un autre médicament.

La quétiapine doit être prescrite avec prudence aux patients qui ont des antécédents ou des facteurs de risque d’apnée du sommeil et qui reçoivent également des agents entraînant une dépression du système nerveux central (SNC).

De rares cas de galactorrhée ont été signalés après la commercialisation du produit. Après la commercialisation du produit, des cas d’occlusion intestinale (iléus) ont été signalés chez les patients qui recevaient de la quétiapine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Appareil digestifs).

Bien qu’il y ait eu des cas de sevrage néonatal après la commercialisation du produit chez des bébés nés de femmes qui recevaient de la quétiapine, la fréquence n’en ai pas connue (voir 7.1 Populations particulières).

Après la commercialisation du produit, des cas de rétention urinaire ont été rapportés chez les patients qui recevaient de la quétiapine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Effets anticholinergiques (muscariniques)).

Des cas d’insuffisance hépatique, dont certains étaient mortels, ont été signalés très rarement durant la période de post-commercialisation. Des rapports de cas rares d’hépatite (avec ou sans ictère), chez les patients ayant ou non des antécédents, ont été reçus après la commercialisation. De très rares cas de stéatose hépatique, de lésions cholestatiques ou de lésions hépatiques mixtes ont également été signalés durant la période de post-commercialisation (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).

Après la commercialisation du produit, un lien de causalité a été établi entre des cas de vascularite cutanée et la quétiapine, et pour lequel on a attribué la mention «Fréquence inconnue».

Appareil locomoteur : Après la commercialisation, un lien de causalité a été établi entre des cas de rhabdomyolyse et la quétiapine. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Rhabdomyolyse.

D’autres effets indésirables signalés depuis la commercialisation du produit, qui ont été liés de façon temporelle au traitement par la quétiapine sans avoir nécessairement de relation causale avec ce médicament, sont : cardiomyopathie, myocardite (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire) et le syndrome d’antidiurèse inappropriée.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Compte tenu des principaux effets de la quétiapine sur le système nerveux central, la prudence s’impose lorsque la quétiapine est administrée en concomitance avec d’autres médicaments à action centrale.

La prudence est de mise lorsque la quétiapine est administrée en concomitance avec des médicaments connus pour causer un déséquilibre électrolytique ou des allongements de l’intervalle QT (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Appareil cardiovasculaire).

Retard de la miction et rétention urinaire : La prudence est recommandée lorsque les comprimés de quétiapine sont prescrits aux patients qui reçoivent d’autres agents à effet anticholinergique (muscarinique) pouvant altérer la miction (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Effets anticholinergiques (muscariniques)).

9.3 Interactions médicament-comportement

Alcool : Lors d’un essai clinique mené chez des sujets atteints de troubles psychotiques, le fumarate de quétiapine à libération-immédiate a amplifié les effets de l’alcool sur les fonctions cognitives et motrices. Il faut donc éviter de prendre des boissons alcoolisées lors d’un traitement par la quétiapine. 9.4 Interactions médicament-médicament

Effet du fumarate de quétiapine à libération-immédiate sur d’autres médicaments

Antihypertenseurs : En raison de son potentiel hypotensif, la quétiapine peut amplifier les effets de certains antihypertenseurs.

Lévodopa et agonistes de la dopamine : Puisqu’elle exerce une action antidopaminergique in vitro, la quétiapine pourrait inhiber les effets de la lévodopa et des agonistes dopaminergiques.

Lithium : Le fumarate de quétiapine à libération-immédiate n’a pas modifié la pharmacocinétique d’une seule dose de lithium administré en concomitance.

Antipyrine : Le fumarate de quétiapine à libération-immédiate n’a pas entraîné l’induction des systèmes enzymatiques hépatiques intervenant dans le métabolisme de l’antipyrine.

Lorazépam : Le fumarate de quétiapine à libération-immédiate n’a pas modifié les propriétés pharmacocinétiques d’une seule dose de lorazépam.

Divalproex : L’administration concomitante du fumarate de quétiapine à libération-immédiate (150 mg, 2 f.p.j.) et de divalproex (500 mg, 2 f.p.j.) a augmenté de 11 % la clairance orale moyenne et la concentration plasmatique maximale (C_max) moyenne de l’acide valproïque total (administré sous forme de divalproex). Ces changements n’ont eu aucune répercussion clinique.

Effet des autres médicaments sur le fumarate de quétiapine à libération-immédiate

Inducteurs des enzymes hépatiques : L’administration concomitante de quétiapine et d’inducteurs des enzymes hépatiques, tels que la carbamazépine, peut réduire de façon importante l’exposition systémique à la quétiapine. Lors d’un essai portant sur l’administration de multiples doses à des patients et visant à évaluer la pharmacocinétique de la quétiapine prise avant et pendant un traitement par la carbamazépine (un inducteur connu des enzymes hépatiques), l’administration concomitante de ces deux agents a entraîné une hausse significative de la clairance de la quétiapine. Cette clairance accrue a réduit de 13 %, en moyenne, l’exposition systémique à la quétiapine, telle que mesurée par l’aire sous la courbe (ASC) lors de l’administration de la quétiapine seule, mais un effet plus marqué a été noté chez certains patients. Cette interaction peut entraîner de plus faibles concentrations plasmatiques; il faut donc envisager pour chaque patient, selon la réponse clinique, l’administration d’une dose plus élevée de quétiapine. Il est à noter que la dose quotidienne maximale recommandée de fumarate de quétiapine à libération-immédiate est de 800 mg/jour; un traitement continu à des doses supérieures ne doit être pris en considération qu’après avoir bien soupesé les risques possibles et les bienfaits escomptés.

L’administration concomitante du fumarate de quétiapine à libération-immédiate et de la phénytoïne, un autre inducteur des enzymes microsomales, a quintuplé la clairance de la quétiapine. Des doses accrues de fumarate de quétiapine à libération-immédiate peuvent être nécessaires pour maîtriser les symptômes psychotiques chez les patients recevant en concomitance la quétiapine et la phénytoïne ou d’autres inducteurs des enzymes hépatiques (p. ex., barbituriques, rifampicine, etc.).

Il faudra peut-être réduire la dose de fumarate de quétiapine à libération-immédiate si le traitement par la phénytoïne la carbamazépine ou d’autres agents inducteurs des enzymes hépatiques a été mis fin, et qu’un traitement par agent sans effet inducteur a été remplacé (p. ex., le valproate sodique).

Inhibiteurs du CYP 3A4 : Le CYP 3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme de la quétiapine faisant intervenir le cytochrome P450 (CYP). Ainsi, l’administration concomitante d’agents inhibant le CYP 3A4 (comme le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, le diltiazem, le vérapamil ou la néfazodone) pourrait augmenter la concentration de quétiapine. Lors d’un essai portant sur l’administration de doses multiples à des volontaires en bonne santé et visant à évaluer la pharmacocinétique de la quétiapine administrée par voie orale avant et pendant le traitement par le kétoconazole, l’administration concomitante des deux agents a entraîné une augmentation de la C_max moyenne et de l’ASC de la quétiapine de 235 % et de 522 %, respectivement, accompagnée d’une diminution correspondante de la clairance orale moyenne de 84 %. La demi-vie moyenne de la quétiapine est passée de 2,6 à 6,8 heures, mais le t_max moyen n’a pas changé. En raison du risque d’interaction similaire en milieu clinique, la dose des comprimés de quétiapine doit être réduite lors de l’administration concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP 3A4 (comme les antifongiques de type azolé, les antibiotiques de type macrolide et les inhibiteurs de la protéase). La prudence est de mise chez les personnes âgées et les patients affaiblis. Il faut soupeser les risques et les bienfaits pour chaque patient.

Divalproex : L’administration concomitante de fumarate de quétiapine à libération-immédiate (150 mg, 2 f.p.j. et de divalproex (500 mg, 2 f.p.j.) a augmenté de 17 % la concentration plasmatique maximale moyenne de la quétiapine sans en modifier la clairance orale moyenne.

Cimétidine : Lors d’un essai clinique examinant les propriétés pharmacocinétiques du fumarate de quétiapine à libération-immédiate suivant l’administration concomitante de cimétidine, un inhibiteur enzymatique non spécifique du cytochrome P450, aucune interaction significative sur le plan clinique n’a été observée.

Thioridazine : L’administration concomitante de thioridazine (200 mg, 2 f.p.j.) et de fumarate de quétiapine à libération-immédiate (300 mg, 2 f.p.j.) a augmenté de 65 % la clairance du fumarate de quétiapine à libération-immédiate.

Fluoxétine, imipramine, halopéridol et rispéridone : La fluoxétine (60 mg/jour), l’imipramine (75 mg, 2 f.p.j.), l’halopéridol (7,5 mg, 2 f.p.j.) et la rispéridone (3 mg, 2 f.p.j.) n’ont pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la quétiapine à l’état d’équilibre.

9.5 Interactions médicament-aliment

NAT-QUETIAPINE peuvent être administrés avec ou sans aliments.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Des cas de résultats faussement positifs ont été signalés lors d’épreuves immunoenzymatiques pour dépister la présence de méthadone et d’antidépresseurs tricycliques chez des patients ayant pris de la quétiapine. Il est recommandé de confirmer les résultats douteux aux épreuves de dépistage immunoenzymatiques au moyen d’une technique chromatographique appropriée.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le fumarate de quétiapine à libération-immédiate, un dérivé de la dibenzothiazépine, est un antipsychotique. La quétiapine et son métabolite plasmatique actif, la norquétiapine, interagissent avec une vaste gamme de récepteurs de neurotransmetteurs. L’importance de la contribution de la norquétiapine à l’activité pharmacologique du fumarate de quétiapine à libération-immédiate est ignorée.

10.2 Pharmacodynamie

Quétiapine: La quétiapine est dotée d’une affinité pour les récepteurs de la sérotonine 5HT₂ et 5HT_1A (in vitro, Ki = 288 et 557 nM, respectivement) et les récepteurs de la dopamine D₁ et D₂ (in vitro, Ki = 558 et 531 nM, respectivement), dans le cerveau. C’est cet antagonisme combine avec une plus grande sélectivité pour les récepteurs 5HT₂ par rapport aux récepteurs D₂ qui serait responsable des propriétés antipsychotiques cliniques et du bon profil de symptômes extrapyramidaux (SEP) associées à la quétiapine comparativement aux antipsychotiques standards. La quétiapine possède également une grande affinité pour les récepteurs histaminergiques H₁ (in vitro, Ki = 10 nM) et les récepteurs α1-adrénergiques (in vitro, Ki = 13 nM), une plus faible affinité pour les récepteurs α2- adrénergiques (in vitro, Ki = 782 nM), mais aucune affinité notable pour les récepteurs cholinergiques muscariniques et pour les récepteurs des benzodiazépines ni pour le transporteur de la noradrénaline (NET).

La quétiapine est active dans les tests pharmacologiques sur l’activité antipsychotique, comme l’évitement conditionné chez les primates. Elle inverse également les actions des agonistes dopaminergiques, comme l’ont montré des tests comportementaux et électrophysiologiques réalisés chez les souris, les rats, les chast et les singes. La quétiapine éléve aussi les concentrations d’acide homovanillique (HVA) et de 3,4-dihydroxy-phényl-alanine, métabolites de la dopamine, dans le cerveau, qui sont considérés comme des indices neurochimiques du blocage des récepteurs de la dopamine D₂. On ignore l’importance de la contribution de la norquétiapine (métabolite de la quétiapine) à l’activité pharmacologique du fumatate de quétiapine à libération-immédiate.

Dans les tests précliniques prédictifs des symptômes extrapyramidaux, la quétiapine diffère des antipsychotiques typiques et présente un profil atypique. La quétiapine ne produit pas une hypersensibilité aux récepteurs de la dopamine D₂ après une administration prolongée. La quétiapine ne provoque qu’une faible catalepsie aux doses efficaces pour le blocage des récepteurs de la dopamine D₂. En administration prolongée, la quétiapine démontre une sélectivité pour le système limbique en produisant un blocage de la dépolarisation des neurones à dopamine mésolimbiques A₁₀ mais pas des neurones à dopamine nigrostriés A₉. Le risque de dystonie s’est révélé minimal avec l’administration chronique ou aiguë de quétiapine chez des singes capucins sensibilisés à l’halopéridol ou n’ayant encore jamais été traités.

Norquétiapine : De façon similaire à la quétiapine, la norquétiapine possède une affinité pour les récepteurs de la sérotonine 5HT₂ et 5HT1_A (in vitro, Ki = 2,9 nM et 191 nM, respectivement) et les récepteurs de la dopamine D₁ et D₂, (in vitro, Ki = 42 nM et 191 nM respectivement) dans le cerveau. De plus, tout comme la quétiapine, la norquétiapine possède une grande affinité pour les récepteurs histaminergiques et les récepteurs α₁-adrénergiques, mais son affinité pour les récepteurs α₂- adrénergiques est plus faible. Contrairement à la quétiapine, la norquétiapine affiche une affinité élevée pour le NET et une affinité modérée à élevée pour plusieurs sous-types de récepteurs muscariniques. Ces effets anticholinergiques peuvent contribuer à l’apparition d’effets indésirables médicamenteux lorsque la quétiapine est employée aux doses thérapeutiques recommandées, en association avec d’autres médicaments ayant des effets anticholinergiques ou en dose excessive (Effets anticholinergiques (muscariniques)).

L’inhibition du NET par la norquétiapine et son effet agoniste partiel aux récepteurs 5HT1A par la norquétiapine pourraient contribuer à l’efficacité thérapeutique de la quétiapine comme antidépresseur; toutefois, la pertinence clinique de ces interactions n’a pas été établie. Bien que l’affinité pour les récepteurs 5HT_2B ait été observée pour la norquétiapine, cette dernière agit comme un antagoniste et non comme un agoniste au niveau de ces récepteurs.

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la quétiapine et de la norquétiapine est linéaire dans l’intervalle posologique. La cinétique de la quétiapine est similaire chez l’homme et la femme ainsi que chez les fumeurs et les non-fumeurs.

Absorption : Après l’administration par voie orale, la quétiapine est bien absorbée. Lors d’études menées avec le médicament radiomarqué, une fraction d’environ 73 % de la radioactivité totale est récupérée dans l’urine et une fraction de 21 %, dans les fèces, sur une période d’une semaine. La biodisponibilité de la quétiapine n’est que légèrement altérée par l’ingestion d’aliments, les valeurs de la C_max et de l’ASC augmentant de 25 % et de 15 %, respectivement. Les concentrations plasmatiques maximales de quétiapine surviennent habituellement moins de 2 heures après l’administration par voie orale. Les concentrations molaires maximales à l’état d’équilibre du métabolite actif, la norquétiapine, équivalent à 35 % de celles observées pour la quétiapine.

Distribution : La quétiapine a un volume apparent moyen de distribution de 10 ± 4 L/kg, et environ 83 % de la molécule se lie aux protéines plasmatiques.

Métabolisme : La quétiapine subit un important métabolisme hépatique, et une semaine après l’administration du médicament radiomarqué, la molécule mère représente moins de 5 % de la dose retrouvée dans l’urine et les fèces. Vu l’ampleur du métabolisme hépatique de la quétiapine, des concentrations plasmatiques plus élevées sont attendues chez les patients qui présentent un dysfonctionnement hépatique. Par conséquent, il peut être nécessaire d’adapter la posologie chez ces patients.

Le métabolisme de la quétiapine se fait principalement par oxydation de la chaîne alkyle latérale, hydroxylation du noyau dibenzothiazépine, sulfoxydation et conjugaison en phase II. Les principaux métabolites dans le plasma humain sont le sulfoxyde et le métabolite acide mère, aucun des deux n’exerçant une activité pharmacologique.

Les travaux de recherche in vitro ont déterminé que le CYP 3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme de la quétiapine faisant intervenir le cytochrome P450. La norquétiapine est essentiellement synthétisée et éliminée par la voie du CYP 3A4.

Il est observé in vitro que la quétiapine et plusieurs de ses métabolites (y compris la norquétiapine) étaient de faibles inhibiteurs de l’activité des CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 chez l’humain. Il est observé in vitro une inhibition du CYP, mais seulement à des concentrations de 5 à 50 fois plus élevées environ que celles notées aux doses s’inscrivant dans l’intervalle posologique allant de 300 à 800 mg/jour chez l’humain.

La quétiapine et plusieurs de ses métabolites (y compris la norquétiapine) ont fait l’objet d’essais in vitro et d’essais in vivo chez des modèles animaux dans le but de déterminer leur affinité pour les récepteurs 5HT2, D1 et D2. Les principaux métabolites, le sulfoxyde et le métabolite acide mère, sont pharmacologiquement inactifs dans le plasma. Les métabolites 7-hydroxy et 7-hydroxy-N-désalkylé sont pharmacologiquement actifs et leur liaison aux protéines in vitro est comparable ou supérieure à celle de la molécule mère. Les concentrations plasmatiques maximales pour ces métabolites représentent seulement 5 % et 2 % environ de la concentration à l’état d’équilibre de la quétiapine, respectivement.

Élimination : La demi-vie d’élimination de la quétiapine est d’environ 6 à 7 heures après l’administration de doses multiples se situant dans l’intervalle posologique proposé. La demi-vie d’élimination de la norquétiapine est d’environ 12 heures. Une fraction de moins de 5 % de la dose molaire moyenne de quétiapine libre et de norquétiapine (métabolite plasmatique actif chez l’humain) sont excrétés dans l’urine.

Populations particulières et états pathologiques

• Personnes âgées (≥ 65 ans) : La clairance moyenne de la quétiapine chez les personnes âgées est d’environ de 30 à 50 % de celle observée chez des adultes âgés de 18 à 65 ans (voir 7.1 Populations particulières et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
• Insuffisance hépatique : Chez huit sujets cirrhotiques atteints d’insuffisance hépatique légère, l’administration d’une seule dose (subclinique) de 25 mg de fumarate de quétiapine à libération-immédiate, par voie orale, a augmenté de 40 % l’ASC et la C_max de la quétiapine. La clairance du médicament a diminué de 25 % alors que sa t½ a augmenté de presque 45 %. Il faut donc faire preuve de prudence quand le fumarate de quétiapine est administré à des patients atteints d’insuffisance hépatique légère, surtout pendant la période initiale d’adaptation posologique. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible sur une dose en particulier de fumarate de quétiapine à libération-immédiate pour les cas d’insuffisance hépatique modérée ou grave (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Fonction hépatique, biliaires et pancréatiques et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
• Insuffisance rénale : Lors de l’administration d’une seule faible dose (subclinique), la clairance plasmatique moyenne de la quétiapine était réduite d’environ 25 % chez les sujets atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min/1,73 m²). Toutefois, les valeurs individuelles de la clairance sont demeurées dans les limites observées chez les sujets sains (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Fonction rénaux et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Les comprimés de quétiapine doivent être conservés à la température ambiante, entre 15 et 30 °C.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRE DE MANIPULATION

Sans objet

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : fumarate de quétiapine

Nom chimique : Bis[2-(2-[4-(dibenzo[b,f][1,4]thiazépine-11- yl)pipérazine-1-yl]éthoxy)éthanol] fumarate (UICPA)

Nom de code : ICI 204, 636 fumarate

Formule moléculaire et masse moléculaire: C₄₂H₅₀O₄N₆S₂. C₄H₄O₄ ; 883,1 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : Le fumarate de quétiapine à libération-immédiate est une poudre de couleur blanche à blanc cassé. Il est soluble dans le diméthylformamide et l'acide acétique glacial, peu soluble dans le méthanol.

Constante d’ionisation : pK_a1 = 6,83 dans un tampon de phosphate à 22 °C pK_a2 = 3,32 dans un tampon formique à 22 °C

Coefficient de partage : Log P = 0,45 (octanol/eau)

Point de fusion : 172.0°C à 174 °C

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Schizophrénie

L’efficacité du fumarate de quétiapine à libération-immédiate dans le traitement à court terme de la schizophrénie a été mise en évidence lors de trois essais contrôlés de courte durée (six semaines), menés chez des patients hospitalisés répondant aux critères diagnostiques de la schizophrénie établis par le DSM-III-R. Les résultats des essais sont les suivants:

14.2 Résultats de l’étude

1. 1. Dans une étude contrôlée par placebo de 6 semaines (n = 361) portant sur cinq doses fixes de fumarate de quétiapine à libération-immédiate (75, 150, 300, 600 et 750 mg/jour administrées trois fois par jour), les quatre doses de fumarate de quétiapine à libération-immédiate les plus fortes ont été, en règle générale, plus efficaces que le placebo selon le score total de la BPRS (échelle abrégée d’appréciation psychiatrique), le groupe de psychoses de la BPRS et le score de gravité de la CGI (Impression clinique globale), l’effet maximal étant observé à la dose de 300 mg/jour, alors que les effets des doses de 150 mg à 750 mg étaient généralement indiscernables. À une dose de 300 mg/jour, fumarate de quétiapine à libération-immédiate était supérieur au placebo selon la SANS (échelle d’appréciation des symptômes négatifs).
2. 2. Dans une étude contrôlée par placebo de 6 semaines (n = 286) portant sur le dosage de fumarate de quétiapine à libération-immédiate à fortes doses (jusqu’à 750 mg/jour administrées trois fois par jour) et à faibles doses (jusqu’à 250 mg/jour administrées trois fois par jour), seul le groupe recevant les fortes doses de fumarate de quétiapine à libération-immédiate (dose moyenne : 500 mg/jour) a été généralement supérieur au groupe placebo selon le score total de la BPRS, le groupe de psychoses de la BPRS, le score de gravité de la CGI et la SANS.
3. 3.

   Dans une étude comparative sur les doses et le schéma posologique de 6 semaines (n = 618)

   portant sur deux doses fixes de fumarate de quétiapine à libération-immédiate (450 mg/jour administrées deux et trois fois par jour et 50 mg/jour administrées deux fois par jour), seul le groupe recevant 450 mg/jour (225 mg, 2 f.p.j.) a été généralement supérieur au groupe recevant 50 mg/jour (25 mg, 2 f.p.j.) de fumarate de quétiapine à libération-immédiate selon le score total de la BPRS, le groupe de psychoses de la BPRS, le score de gravité de la CGI et la SANS.

Les essais cliniques ont démontré en outre que fumarate de quétiapine à libération-immédiate est efficace en administration biquotidienne, bien que la quétiapine ait une demi-vie pharmacocinétique d’environ 7 heures. Cette observation est confirmée par les données d’une étude faisant appel à la tomographie par émission de positons qui ont révélé que pour la quétiapine, l’occupation des récepteurs 5HT2 et D2 était maintenue pendant jusqu’à 12 heures. L’innocuité et l’efficacité de doses supérieures à 800 mg/jour n’ont pas été évaluées.

Trouble bipolaire

Manie bipolaire

L’efficacité du fumarate de quétiapine à libération-immédiate dans le traitement des épisodes maniaques a été établie lors de deux essais contrôlés par placebo, d’une durée de 12 semaines, au cours desquels le médicament a été administré en monothérapie à des patients répondant aux critères diagnostiques du trouble bipolaire de type I, selon le DSM-IV. Les patients inscrits à ces essais pouvaient présenter ou non des symptômes psychotiques; toutefois, ceux qui manifestaient des épisodes à cycles rapides et des épisodes mixtes ont été exclus. Chaque groupe de chaque essai comprenait de 95 à 107 patients.

Lors de ces essais, le principal outil d’évaluation des symptômes d’épisodes maniaques a été l’échelle YMRS (Young Mania Rating Scale - Échelle d’évaluation de la manie de Young). Les patients admis présentaient une vaste gamme de scores initiaux à cette échelle (c.-à-d. de 18 à 58). Le principal critère d’évaluation a été l’écart entre le score total sur l’échelle YMRS obtenu le 21^e jour par rapport au score initial.

Résultats des études : Dans les deux essais de 12 semaines comparant le fumarate de quétiapine à libération-immédiate au placebo, le fumarate de quétiapine à libération-immédiate a été significativement supérieur au placebo dans le soulagement des symptômes de manie. Des patients ayant obtenu une réponse clinique, 87 % recevaient des doses de fumarate de quétiapine à libération-immédiate se situant entre 400 et 800 mg par jour; dans les deux études, 52 % et 81 % des répondants recenvaient des doses se situant entre 600 et 800 mg par jour (schéma posologique biquotidien).

Dépression bipolaire

L’efficacité du fumarate de quétiapine à libération-immédiate dans le traitement des épisodes dépressifs associés au trouble bipolaire a été établie lors de quatre essais cliniques de 8 semaines contrôlés par placebo (n = 2 593). Ces essais cliniques regroupaient des patients atteints de trouble bipolaire I ou II, avec ou sans cycles rapides.

Le paramètre d’évaluation principal était la variation du score total à l’échelle MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) à la semaine 8, par rapport au score initial.

Résultats de l’étude : Dans les quatre essais, fumarate de quétiapine à libération-immédiate à 300 mg/jour et à 600 mg/jour a réduit les symptômes dépressifs de façon statistiquement significative par rapport au placebo. L’effet antidépressif du fumarate de quétiapine à libération-immédiate était statistiquement significatif à la semaine 1 (dans trois essais), à la semaine 2 (dans les quatre essais) et cet effet s’est maintenu durant les 8 semaines qu’a duré le traitement.

Soixante-quatre pour cent (64 %) des patients traités par fumarate de quétiapine à libération-immédiate ont connu une amélioration d’au moins 50 % de leur score total à l’échelle MADRS comparativement à 46 % des patients sous placebo (p < 0,001). La proportion de patients dont le score à l’échelle MADRS était ≤ 12 (rémission) était de 62 % pour le fumarate de quétiapine à libération-immédiate comparativement à 42 % pour le placebo (p < 0,001).

Il y a eu moins d’épisodes maniaques apparaissant durant le traitement avec l’une ou l’autre des doses de fumarate de quétiapine à libération-immédiate (3,0 %) qu’avec le placebo (5,0 %).

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

Résumé des études établissant la bioéquivalence des comprimés de quétiapine 25 mg à Seroquel® comprimés (Produit de Référence)

Une étude en double insu, à deux traitements, à deux périodes, randomisée, équilibrée, à deux séquences, à dose orale unique, est une étude de bioéquivalence croisée de 1 x 25 mg NAT-QUETIAPINE (quétiapine fumarate, Natco Pharma (Canada) Inc.) et SEROQUEL® comprimés (fumarate de quétiapine à libération-immédiate, AstraZeneca Canada Inc.) a été réalisé chez des sujets adultes en bonne santé, de sexe masculin dans des conditions à jeûn. Les données comparatives de biodisponibilité des 22 sujets inclus dans les analyses statistiques sont résumées dans le tableau suivant :

TABLEAU DE SYNTHÈSE DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ

* NAT-QUETIAPINE à 25 mg (Natco Pharma (Canada) Inc.)

† Comprimé de Seroquel® à 25 mg (AstraZeneca Canada Inc.)

§ Exprimé sous forme de valeur médiane (intervalle) seulement.

€ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV en %) seulement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE

Toxicologie générale

Thyroïde : Des études d’une durée de quatre semaines ou plus, portant sur la toxicité de la quétiapine chez le rat, et une étude de deux ans sur l’action cancérogène de la quétiapine chez la souris ont montré que la quétiapine provoquait une augmentation, liée à la dose, du dépôt pigmentaire dans la glande thyroïde. Les doses administrées étaient de 10 à 250 mg/kg chez les rats et de 75 à 750 mg/kg chez les souris, ce qui représente, respectivement, de 0,1 à 3,0 et de 0,1 à 4,5 fois les doses maximales recommandées chez l’humain (en mg/m₂). Le dépôt pigmentaire s’est révélé irréversible chez les rats. L’identité du pigment n’a pu être déterminée, mais celui-ci a été repéré en compagnie de la quétiapine dans les cellules folliculaires de l’épithélium thyroïdien. Les effets fonctionnels et la pertinence de cette observation chez l’humain sont ignorés.

Cataractes : Chez des chiens recevant la quétiapine pendant 6 ou 12 mois, mais pas chez ceux traités pendant seulement un mois, des cataractes nucléaires sont apparues à la jonction des sutures postérieures dans le cortex externe du cristallin, à une dose de 100 mg/kg, soit 4 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en mg/m². Ce phénomène pourrait être dû à l’inhibition de la biosynthèse du cholestérol par la quétiapine La quétiapine a entraîné une réduction, reliée à la dose, des taux de cholestérol plasmatiques, après l’administration de doses répétées chez des chiens et des singes, sans qu’il y ait toutefois de corrélation entre le taux de cholestérol plasmatique et les cataractes observées chez les chiens. Chez ces espèces, l’apparition du delta -8-cholestanol dans le plasma concorde avec l’inhibition d’une étape tardive dans la biosynthèse du cholestérol. Lors d’une étude spéciale portant sur des chiennes traitées par la quétiapine, une réduction de 25 % de la teneur en cholestérol du cortex externe du cristallin a été observée. Des cataractes d’origine médicamenteuse n’ont été notées chez aucune autre espèce, mais lors d’une étude d’une durée d’un an menée chez des singes, des striations de la surface antérieure du cristallin chez 2 femelles sur 7 ont été observées, à la dose de 225 mg/kg, soit 5,5 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en mg/m².

Toxicité aiguë : Des études à dose unique ont été menées chez les souris et les rats recevant de la quétiapine par voies orale et intrapéritonéale et chez les chiens traités par voie orale. Les principaux signes cliniques observés chez les souris, les rats et les chiens, étaient compatibles avec l’activité pharmacologique du médicament. Ces signes étaient les suivants : diminution de la motricité, ptose, perte du réflexe de redressement, tremblements, ataxie, prostration et convulsions. La dose de 250 mg/kg chez la souris et celle de 500 mg/kg chez le rat, administrées par voie orale, ont été les plus faibles doses entraînant le décès; chez les chiens, aucun animal n’est mort suivant l’administration par voie orale de la dose la plus élevée (750 mg/kg). Les doses parentérales non mortelles les plus élevées étaient de 100 mg/kg pour la souris et le rat.

Toxicité subaiguë et toxicité chronique : Lors d’études portant sur l’administration de plusieurs doses à des rats, à des chiens et à des singes (voir le tableau 6 pour connaître les détails de chaque étude), les effets prévus d’un antipsychotique sur le système nerveux central ont été observés avec la quétiapine (p. ex., sédation aux doses plus faibles et tremblements, convulsions ou prostration aux doses plus élevées).

L’hyperprolactinémie, induite par l’activité antagoniste de la quétiapine ou de l’un de ses métabolites sur le récepteur de la dopamine D₂, a varié en intensité d’une espèce à l’autre, mais a été la plus marquée chez le rat. Ce phénomène a entraîné divers effets, notamment l’hyperplasie mammaire, une augmentation du poids de la glande pituitaire, une diminution du poids de l’utérus et une croissance accrue des femelles, qui ont été observés au cours d’une étude de 12 mois.

Des effets réversibles sur le fonctionnement et la morphologie du foie, correspondant à une induction enzymatique hépatique, ont été observés chez la souris, le rat et le singe.

Une hypertrophie des cellules folliculaires de la thyroïde et des modifications concomitantes des concentrations plasmatiques d’hormones thyroïdiennes ont été observées chez le rat et le singe.

La pigmentation d’un certain nombre de tissus, en particulier la thyroïde, n’a pas été associée à aucun des effets morphologiques ou fonctionnels.

Des accélérations passagères de la fréquence cardiaque, sans répercussion sur la tension artérielle, ont été notées chez le chien.

Des cas de cataracte sous-capsulaire constatés au bout de 6 mois chez des chiens recevant 100 mg/kg/jour de quétiapine étaient compatibles avec une inhibition de la biosynthèse du cholestérol dans le cristallin. Aucune cataracte n’a été notée chez les rongeurs ou encore chez les macaques recevant jusqu’à 225 mg/kg/jour de quétiapine. Lors des études cliniques menées chez l’humain, la surveillance n’a révélé aucune opacité cornéenne d’origine médicamenteuse.

Les études de toxicité n’ont révélé aucune baisse des taux des polynucléaires neutrophiles ou d’agranulocytose.

Mutagénicité

Des études de toxicité génétique menées avec quétiapine montrent que ce composé n’est ni mutagène ni clastogène. On n’a décelé aucun signe de pouvoir mutagène dans des études sur la mutation directe (CHO-HGPRT) ou inverse (Salmonella typhimurium et E. coli) ou dans deux études sur les aberrations chromosomiques (étude sur la clastogenèse des lymphocytes du sang périphérique chez l’humain et test du micronoyau utilisant des érythrocytes de la moelle osseuse chez le rat).

Cancérogénicité

Les résultats des études d’une durée de deux ans sur le pouvoir cancérogène de la quétiapine, menées chez des rats et des souris (ainsi que des études d’observation chez les souris), sont présentés au tableau 7.

Lors d’une étude menée chez le rat (administration de doses de 0, 20, 75 et 250 mg/kg/jour), l’incidence des adénocarcinomes mammaires était accrue à toutes les doses chez les rats femelles, consécutive à une hyperprolactinémie de longue durée.

Chez le rat mâle (à la dose de 250 mg/kg/jour) et la souris mâle (aux doses de 250 et de 750 mg/kg/jour), une incidence accrue des adénomes bénins des cellules folliculaires de la thyroïde, compatible avec des mécanismes connus et propres aux rongeurs résultant d’une clairance hépatique accrue de la thyroxine a été constatée.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Les résultats des études sur la reproduction et la tératologie, menées chez des rats et des lapins ayant reçu la quétiapine, sont présentés au tableau 8.

Des effets liés aux taux élevés de prolactine (réduction marginale de la fertilité chez les mâles et des fausses gestations, prolongation de la phase diœstrus, prolongation de l’intervalle précoïtal et baisse du nombre de grossesses), ont été observés chez les rats, mais ces observations ne sont pas pertinentes chez l’humain, étant donné les différences existant entre les espèces relativement au contrôle des hormones dans la reproduction.

La quétiapine n’a exercé aucun effet tératogène.

Tableau 6 Principales études de toxicité portant sur plusieurs doses de quétiapine

Tableau 7 Études sur la cancérogénicité de la quétiapine (et étude d’observation chez les souris)

Tableau 8 Études sur la reproduction et la tératologie avec la quétiapine

M = Mâle, F = Femelle

* jour du frottis positif pour le sperme (rats)/jour d’accouplement (lapins) = jour 0 de la gestation ** jour de l’accouplement = 1^er jour de la gestation

† jour du frottis positif pour le sperme = 1^er jour de la gestation

‡ jour de la parturition = 1^er jour après la mise bas

§ jour de la mise bas = 1^er jour du post-partum

17 MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1.

   SEROQUEL® (comprimés de fumarate de quétiapine à libération-immédiate, 25 mg, 100 mg,

   200 mg & 300 mg), Numéro de contrôle #254368, Monographie de Produit. AstraZeneca Canada Inc. (29 novembre 2021)